NO333779B1

NO333779B1 -

Info

Publication number: NO333779B1
Application number: NO20060443A
Authority: NO
Inventors: Malcom Walden; Geoff Hayes; Hassan Mohammad; Harjit Tamber; Steve Whitelock; Vincenzo Martinelli
Original assignee: Euro Celtique Sa
Priority date: 2003-06-27
Filing date: 2006-01-27
Publication date: 2013-09-16
Also published as: EA013424B1; CA2530385A1; TW200510000A; HRP20140635T1; MXPA05013799A; ES2337468T3; JP2007520429A; IL172730A0; IL172730A; PL1644002T3; DE602004024888D1; JP5960089B2; PE20050286A1; SI1889621T1; BRPI0411901A; ATE453394T1; ES2490598T3; CY1109917T1; NZ544181A; JP5348841B2

Abstract

Multi-partikulære materialer av oksykodon kan fremstilles ved ekstrusjon av en blanding som egnet inneholder (a) oksykodon, (b) vannuløselig ammoniummetakrylatkopolymer, (c) mykgjører, (d) smøremiddel og (e) vannpermeabilitetsmodifiserer.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår multipartikulære materialer, og særlig ekstruderte multipartikulære materialer som gir kontrollert frigivelse av oksykodon.

Oksykodon er 4, 5-epoksy-14-hydroksy-3-metoksy-17-metylmorfinan-6-on og er avledet fra opiumet alkaloidtebain. Den er et rent agonistopioid hvis hovedvirkning er smertestillende, og blir vanligvis administrert som oksykondonhydroklorid. Hydrokloirdsaltet av oksykondon er et hvitt, luktløst krystallinsk pulver som lett løses i vann (1 g i 6 til 7 ml).

Oksykondon er indikert for behandling av moderat til alvorlig smerte. Kontrollerte frigivelsesoksykondonprodukter er i stand til å lindre smerte ved en kontinuerlig og vedvarende levering av smertestillende middel er nødvendig for en utvidet tidsperiode.

Formuleringer av oksykondon som gir kontrollert frigivelse av oksykondon er beskrevet for eksempel i WO 9310765. En granuleringsprosedyre blir typisk utført. I eksempel 3 blir en tablett som inneholder 10 mg oksykondonhydroklorid fremstilt fra en blanding av oksykondonhydroklorid, laktose, povidon, Eudragit RS 30 D, triacetin, stearylalkohol, talkum og magnesiumstearat. De samme ingrediensene i justerte mengder anvendes i eksempel 4 for fremstilling av tabletter som inneholder 20 mg oksykondonhydroklorid. De resulterende produktene fremviser forskjellige farmakokinetiske og farmodynamiske egenskaper.

Illustrativt, er in vitro frigivelsesgrader av 10 mg og 20 mg oksykondontabletter gitt i WO 9310765 som følger:

Tabletter av denne typen og med slike frigivelsesgrader danner basis for et kommersielt produkt. Kontrollerte frigivelsesoksykodontabletter er tilgjengelige som OxyContin

(Registrert varemerkenavn) tabletter, som er designet for å gi kontrollert frigivelse av oksykodon i løpet av 12 timer.

Oksykodon blir godt absorbert fra OxyContin® tabletter med en oral biotilgjengelighet på 60% til 87%. Den relative orale biotilgjengeligheten av OxyContin® tabletter for umiddelbar frigivelsesorale doseringsformer er 100%. Etter gjentagende dosering av normale frivillige i farmakokinetiske studier ble likevektsnivåer oppnådd i løpet av 24-36 timer.

Doseproporsjonalitet ble etablert for 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg og 160 mg tablett-styrker med hensyn til både topplasmanivåer (Cmaks) og grad av absorpsjon (biotilgjengelighet), AUC, som indikert ved følgende data:

Middelverdi [% koeffisientvariasjon]

<*>for enkeltdose AUC = AUCo-inf, for multippeldose AUC =AUCo-t

<**>data oppnådd når frivillige mottok naltrekson som kan øke absorpsjon

Oksykodon blir i stor grad metabolisert og eliminert først og fremst i urinen som både konjugerte og ikke-konjugerte metabolitter. Den tilsynelatende elimineringshalverings-tiden til oksykodon etterfølgende administrasjon av OxyContin® tabletter var 4,5 timer sammenlignet med 3,2 timer for umiddelbar frigivelse oksykodon.

Ca. 60% til 87% av en oral dose av oksykodon når sentraldelen sammenlignet med en parenteral dose. Denne høye orale biotilgjengeligheten er på grunn av lav pre-systemisk og/eller første-passeringsmetabolisme. Hos normale frivillige er tø for absorpsjon 0,4 timer for umiddelbar-frigivelse oral oksykodon. Til forskjell fra dette fremviser OxyContin® tabletter et bifase absorpsjonsmønster med to tilsynelatende absorpsjons-halveringstider på 0,6 og 6,9 timer, som beskriver den initiale frigivelsen av oksykodon fra tabletten etterfølgende en forlenget frigivelse.

Alternative teknikker eksisterer for fremstilling av oksykodonformuleringer, i tillegg til granuleringen som anvendes i eksemplene i WO 9310765. Således kan multipartikulære materialer med enhetlige dimensjoner med modifisert legemiddelfrigivelsesegenskaper fremstilles ved en teknikk referert til som smelteekstrusjonsteknologi. Smelteekstrusjon er en løsemiddelfri én-trinnsprosess for fremstilling av multipartikulære materialer ved å ekstrudere en mykgjort blanding, og er særlig anvendelig for legemiddelfrigivelses-modifikasjon. Ved valg av egnede polymerer og additiver kan smeltekstrusjons-teknologi anvendes både for å forbedre løselighet, og etterfølgende biotilgjengelighet av de dårlige vannløselige legemidlene så vel som å retardere legemiddelfrigivelse for å moderere svært vannløselige legemidler for kontrollerte frigivelsesprodukter.

Ryggraden i smelteekstrusjonsteknologien er anvendelsen av termoplastiske materialer som virker som bindemidler for å nedsenke legemidler i løsning eller dispersjonsform i matriksen. Termoplastiske polymerer med lave glassomdanningstemperaturer (Tg) er foretrukket for prosessering ved smelteekstrusjon. Lave prosesstemperaturer er også foretrukket med hensyn til stabiliteten til de varme sensitive legemidlene og andre nødvendige eksipienter. Polymerglassomvandlingstemperaturer kan også ytterligere reduseres for å lette prosessering ved lave temperaturer med eventuell tilsetning av mykgj ørere.

Illustrativt tilveiebringer WO 9614058 en vedvarende frigivelsesfarmasøytisk formulering som innbefatter en smelteekstrudert blanding av et terapeutisk aktivt middle, et eller flere materialer valgt fra gruppen som består av alkylcelluloser, akryl-og metakrylsyrepolymerer og kopolymerer, shellak, zein, hydrogenert kastorolje, hydrogenert vegetabilsk olje og blandinger derav; og en eller flere hydrofobe smeltbare bærere som gir en ytterligere retardanteffekt og er valgt fra gruppen som består av naturlige eller syntetiske vokser, fettsyrer, fettalkoholer og blandinger derav, den smeltbare bæreren har et smeltepunkt fra 30 til 200°C. Den smelteekstruderte blandingen deles i en enhetsdose som inneholder en effektiv mengde av nevnte terapeutisk aktive middel for å gi en ønsket terapeutisk effekt og for å tilveiebringe en vedvarende frigivelse av nevnte terapeutisk aktive middel i en tidsperiode på fra ca. 8 til ca. 24 timer.

Videre beskriver WO 9614058 en fremgangsmåte for fremstilling av et vedvarende-frigivelse farmasøytisk ekstrudat egnet for oral administrasjon. Fremgangsmåten innbefatter: blande et terapeutisk aktivt middel sammen med (1) et materiale valgt fra gruppen som består av alkylcelluloser, akryl- og metakrylsyrepolymerer og kopolymerer, shellak, zein, hydrogenert kastorolje, hydrogenert vegetabilsk olje og blandinger derav og (2) en smeltbar bærer valgt fra gruppen som består av naturlige og syntetiske vokser, fettsyrer, fettalkoholer og blandinger derav; nevnte retardantmateriale har et smeltepunkt mellom 30-200°C og er inkludert i en mengde tilstrekkelig til ytterligere å redusere frigivelsen av det terapeutisk aktive midlet;

varme opp nevnte blanding til en temperatur tilstrekkelig til å mykgjøre blandingen tilstrekkelig til å ekstrudere samme;

ekstrudere nevnte oppvarmede blanding som en streng som har en diameter fra 0,1-3 mm; avkjøle nevnte streng; og dele opp nevnte streng for å danne ikke-sfæroidale multi-partikulære materialer av nevnte ekstrudat som har en lengde på fra 0,1 - 5 mm; og

dele opp nevnte ikke-sfæroidale multi-partikulære materialer i enhetsdoser som inneholder en effektiv mengde av nevnte terapeutisk aktive middel, nevnte enhetsdose gir en vedvarende frigivelse av nevnte terapeutisk aktive middel i en tidsperiode på fra ca. 8 til ca 24 timer.

Denne fremgangsmåten kan anvendes på oksykodon, et opioidsmertestillende middel, og anvende typisk et Eudragit polymetakrylat som hovedretarderende polymer i matriksen. Eudragit polymetakrylatene blir i stor grad anvendt i farmasøytiske sammensetninger, særlig for å kontrollere frigivelse av en aktiv ingrediens. Således, i noen av eksemplene i WO 9614058, blir kontrollerte frigivelseskapsler eller tabletter med 20 mg oksykodonhydroklorid fremstilt ved ekstrusjon av en blanding. I eksemplene 11 og 13 blir oksykodonhydrokloridet blandet med Eudragit RS PO, Eudragit L 100 og stearinsyre. Blandingen i eksempel 12 inneholder i tillegg talkum.

Et behov eksisterer for å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av multi-partikulære materialer oksykodon som kan anvendes for å fylle en kapsel som kan nærme seg noen eller alle de farmakokinetiske og farmakodynamiske karakteristikkene til OxyContin® tabletter. Et relatert formål ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av en oksykodonfarmasøytisk sammensetning som tilveiebringer en oksykodon irt vitro frigivelsesprofil som nærmer seg den til eksempler 3 og 4 i WO 9310765.

Foreliggende oppfinnelse omfatter Smelteekstrudert multipartikulært materiale med kontrollert frigivelse som inneholder (a) oksykodon, (b) vannuløselig ammoniummetakrylatkopolymer, (c) mykgjører, (d) smøremiddel og (e) vannpermeabilitetsmodifiserer, kjennetegnet ved at vannpermeabilitetsmodifisereren er en vannpermeabel

ammoniummetakrylatkopolymer, hydroksypropylmetylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose, kroskarmellose natrium, krospovidon eller natriumstivelseglykollat.

Videre omfatter foreliggende oppfinnelse farmasøytisk sammensetning i enhetsdoseirngsform, kjennetegnet ved at den innbefatter multipartikulære materialer ifølge et hvilket som helst av de foregående krav.

Omfattet av oppfinnelsen er også fremgangsmåte for fremstilling av multipartikulære materialer ifølge krav 1, kjennetegnet ved at den innbefatter fremstilling av en blanding som inneholder (a) oksykodon, (b) vannuløselig ammoniummetakrylatkopolymer, (c) mykgjører, (d) smøremiddel og (e) vannpermeabilitetsmodifiserer, hvori vannpermeabilitetsmodifisereren er en vannpermeabel ammoniummetakrylatkopolymer, hydroksypropylmetylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose, kroskarmellose natrium, krospovidon eller natriumstivelseglykollat; og ekstrudere blandingen.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således et antall partikulære materialer av

oksykodon, referert til som oksykodon multi-partikulære materialer.

I et aspekt er det tilveiebrakt oksykodon multi-partikulære materialer med en høy initial frigivelse av oksykodon og en høy total frigivelse av oksykodon. Frigivelses-egenskapene kan uttrykkes som frigivelse av oksykodon under kontrollerte in vitro betingelser som for eksempel simulerer humane magefluider eller det humane intestinale miljøet. Frigivelse ved en fysiologisk pH, for eksempel en pH på ca. 1,2 eller ca. 6,8, kan testes. Testfremgangsmåter kan også designes for å reflektere en switch fra magen til tarm i løpet av passering gjennom kroppen.

Spesielt er det blitt funnet at inklusjon av en vannpermeabilitetsmodifiserer kan tillate ekstrusjon av multi-partikulære materialer av oksykodon som viser noen grad av bioekvivalens med OxyContin® tabletter. De multi-partikulære materialene kan ha farmakokinetiske og/eller farmakodynamiske egenskaper tilnærmet de til OxyContin® tablettene. Spesielt kan de multi-partikulære materialene ha in vitro frigivelsesgrader tilnærmet de til OxyContin® tabletter.

I et relatert aspekt er det tilveiebrakt oksykodon multi-partikulære materialer som innbefatter oksykodon vanligvis i form av et farmasøytisk akseptabelt salt, en ammoniummetakrylat kopolymer, en mykgjører, et smøremiddel og en vannpermeabilitetsmodifiserer. Typisk tjener vannpermeabilitetensmodifiseren til å modifisere vann- permeabiliteten og øke legemiddelfrigivelsen, særlig i senere trinn i oppløsningen. Vannpermeabilitetsmodifiseren kan også tjene til å modulere utskillelseshastigheten av legemidlet.

oksykodonry kan være i form av et farmasøytisk akseptabelt salt, foretrukket hydrokloridet, eller den frie basen.

De multi-partikulære materialene blir foretrukket oppnådd ved ekstrusjon av en ekstruderbar blanding. En slik ekstrusjon kan være av typen beskrevet i WO 9614058 og referert til som en smelteekstrusjon. I praksis mykgjøres polymeren, men trenger ikke i praksis å smelte.

De multi-partikulære materialene ifølge oppfinnelsen kan anvendes som et fyllstoff i en kapsel. Således tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en kapsel egnet for en eller to ganger daglig dosering. Andre doseringsformer av den kontrollerte frigivelsesformu-leringen kan tilveiebringes. Foretrukket doseringsform er en enhetsdoseringsform, og viser foretrukket noen grad av bioekvivalens med OxyContin® tabletter. Doseringsformen kan ha farmakokinetiske og/eller farmakodynamiske egenskaper tilnærmet de til OxyContin® tabletter. Spesielt kan doseringsformen ha in vitro frigivelsesgrader som er tilnærmet de til OxyContin® tabletter.

Det er mulig å tilveiebringe en fremgangsmåte for behandling av en pasient med en kontrollert frigivelsesformulering ifølge oppfinnelsen. Fremgangsmåten inkluderer administrering av en doseringsform ifølge oppfinnelsen til en pasient som trenger oksykodon smertestillende behandling.

I et relatert aspekt er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av oksykodon multi-partikulære materialer som innbefatter ekstrusjon av en ekstruderbar blanding av oksykodon vanligvis i form av et farmasøytisk akseptabelt salt. Blandingen inkluderer en vannpermeabilitetsmodifiserer for å modifisere vannpermeabiliteten, og innbefatter egnet en ammoniummetakrylat kopolymer, en mykgjører, et smøremiddel og vannpermeabilitetsmodifisereren.

De oksykodon multi-partikulære materialene ifølge oppfinnelsen gir foretrukket in vitro frigivelsesgrader som er tilnærmet de til OxyContin® tabletter. Frigivelsesgraden til OxyContin® tabletters bemerker seg med en høy initial frigivelse, og en høy total frigivelse. Frigivelse av oksykodon kan i det vesentlige være uavhengig av pH i pH-området rundt 1 til rundt 7.1 denne sammenheng kan i det vesentlige pH-uavhengig frigivelse bety at for en gitt formulering når testet i simulert intestinalfluid ved pH 6,8, er frigivelsen på et gitt tidspunkt av mengden av oksykodon som prosent av opprinnelig mengde oksykodon i formuleringen i det vesentlige lik med prosent mengde oksykodon frigivelse basert på den opprinnelige mengden oksykodon i formuleringen når testet i simulert magefluid ved pH 1,2. Frigivelsen er i det vesentlige lik når de respektive mengdene er forskjellig med ± 30%, mer foretrukket ± 20% og mest foretrukket ± 15%.

Med mindre annet er indikert, blir frigivelsesgradene malt med en spesifikk fremgangsmåte som involverer anvendelse av Ph.Eur. kurvoppløsningsapparatur ved 37°C, 100 rpm i 900 ml USP simulert magefluid ved pH 1,2 uten enzym. I en variasjon er oppløsningsmediet simulert intestinalfluid ved pH 6,8 uten enzym.

For simulert magefluid ved pH 1,2 frigir oksykodone multi-partikulære materialer ifølge oppfinnelsen typisk minst 15% oksykodon etter 1 time, som reflekterer en høy initial frigivelse. Foretrukket frigir de minst 20%, mer foretrukket minst 25% og mest foretrukket minst 35% av oksykodonet etter 1 time.

De oksykodone multi-partikulære materialene ifølge oppfinnelsen kan frigi minst 30% oksykodon etter 2 timer, som reflekterer en høy initial frigivelse. Foretrukket frigir de minst 40%, mer foretrukket minst 50% og mest foretrukket minst 55% av oksykodonet etter 2 timer.

De oksykodone multi-partikulære materialene ifølge oppfinnelsen frigir typisk minst 60% oksykodon etter 4 timer, som reflekterer en høy initial frigivelse. Foretrukket frigir de minst 70%, mer foretrukket minst 75% og mest foretrukket minst 80% av oksykodonet etter 4 timer.

De oksykodone multi-partikulære materialene ifølge oppfinnelsen frigir typisk minst 75% oksykodon etter 10 timer, som reflekter en høy total frigivelse. Foretrukket frigir de minst 80%, mer foretrukket minst 90% og mest foretrukket minst 95% av oksykodonet etter 10 timer.

Videre er minst 85% frigivelse av oksykodon etter 8 timer foretrukket. De oksykodon-multi-partikulære materialene ifølge oppfinnelsen kan frigi 100% oksykodon etter 12 timer, som reflekterer en høy total frigivelse.

De foretrukne multi-partikulære materialene ifølge oppfinnelsen inneholder (a) oksykodon, (b) vannuløselig ammoniummetakrylat kopolymer, (c) mykgjører, (d) smøremiddel og (e) vannpermeabel modifiserer. Med dette valg av ingredienser er det mulig å fremstille multi-partikulære materialer og således kapsler som inneholder oksykodon og som etterligner irt vitro og foretrukket in vivo frigivelseskarakteristikkene til OxyContin® tabletter. Spesielt muliggjør kombinasjonen som inkluderer en vannpermeabilitetsmodifiserer en adekvat initial frigivelse av oksykodon (tidlige timer) mens det opprettholdes en høy total frigivelse av den aktive ingrediensen i de senere timene av oppløsningen.

Oksykodonhydroklorid er den foretrukne formen av oksykodon, selv om andre farmasøytisk akseptable salter kan anvendes.

Den vannuløselige ammoniummetakrylat kopolymeren, også referert til som en vann-uløselig ammoniometakrylat kopolymer, er egnet Eudragit RS PO (Ammonio

Metakrylat Kopolymer, type B). Dette gir følgende egenskaper:

o uløselig til dårlig vannløselighet,

o lav vandig porøsitet eller permeabilitet,

o kompatibelt med legemidlet og andre additiver,

o ekstruderbar ved moderate temperaturer eller ved lavere temperaturer under

nærvær av en egnet mykgjører,

o stabil i den tiltenkte lagringstiden og lagringsbetingelsene,

o termisk stabilitet.

Spesielt er Eudragit RS PO en termoplastisk polymer med lav vannpermeabilitet som signifikant kan retardere frigivelse av nedsenket oksykodon i dens matriks. Den er beskrevet som et pH-uavhengig polymerpulver med lav permeabilitet for matriksformuleringer. Den er en kopolymer av akryl- og metakyrylssyreestere, med et lavt innhold av kvaternære ammoniumgrupper for å kontrollere permeabiliteten, og en gjennomsnittlig molekylvekt på rundt 150.000.

Mykgjøreren tjener til og mykgjøre den uløselige ammoniummetakrylat kopolymeren for å gjøre det enklere å ekstrudere polymeren. På denne måten er den typiske mykgjøreren blandbar med den uløselige ammoniummetakrylat kopolymeren for å gi en reduksjon i strekkstyrke, en lavere mykgjøringstemperatur og en reduksjon i glassomvandlings-temperaturen, Tg, til polymeren. Den tjener til å redusere kohesjon ved å tilveiebringe en intern smøring av polymeren. Mykgjøreren blir normalt valgt fra vannløselige faste stoffer slike som cetylalkohol, stearylalkohol og cetostearylalkohol; vannløselige faste stoffer slike som sorbitol og sukrose og høymolekylvekt polyetylenglykol; vannuløse-lige væsker slike som dibutylsebacat og tributylcitrate og vannløselige væsker slike som trietylcitrat, propylenglykol og lavmolekylvekt polyetylenglykol. Stearylalkohol er en foretrukket mykgjører. En annen foretrukket mykgjører er en høymolekylvekt polyetylenglykol, foretrukket med en molekylvekt i området 4000 til 10000, slik som PEG 6000.

Smøremidlet er et prosesshjelpemiddel som reduserer friksjon mellom den mykgjorte polymerblanding og den indre overflaten til ekstruderen. Den er normalt et faststoff, og blir hensiktsmessig valgt fra stearinsyre, glycerylbehenat (først og fremst glyceryl dibehenat), magnesiumstearat, kalsiumstearat, talkum og silisiumdiolsid (damputfelt silika). Tilstedeværelsen av et smøremiddel i ekstrusjonsformuleringen forbedrer sammenblanding, knaing og transport og reduserer adhesjonskrefter. Jevnt smurt ekstrusjon ved lave til moderate temperaturer forbedrer batch til batchreproduserbar-heten og reduserer belastning både på produktet og utstyr. Stearinsyre, mulig i form av et salt, er et foretrukket smøremiddel. Et annet foretrukket smøremiddel er glyceryl behenat, som gir mindre pH sensitivitet for in vitro frigivelse av oksykodon.

Mygjørere kan ofte virke som et smøremiddel, og smøremidler kan ofte virke som en myk<g>jører.

Valg av mykgjører og smøremiddel vil vanligvis ha en effekt på egenskapene til de resulterende ekstruderte multi-partikulære materialer. For eksempel, der mykgjøreren er stearylalkohol og smøremidlet er stearinsyre, kan mengdene og forholdene med hensyn til hverandre og relativt til ammoniummetakrylatkopolymer signifikant modifisere frigivelseshastigheten av legemidlet. Vi har funnet at høyere nivåer av stearyl- alkohol reduserer Tg til polymerblandingen og antar at denne reduksjonen berører legemiddelfrigivelseshastighete. Imidlertid kan høyere nivåer av stearinsyre også forbedre sammenblanding, knaing og ekstrusjon så vel som forandre frigivelseshastigheten av oksykodon. Vi har funnet at høyere andeler stearinsyre kun på bekostning av stearylalkohol viser en signifikant reduksjon av hastighet og total oksykodonfrigivelse.

Vannpermeabilitetsmodifiseren modulerer sekresjon av legemidlet fra doseringsformen. Typisk tjener vannpermeabilitetsmodifisereren til å forsterke legemiddelfrigivelsen, særlig i senere trinn av oppløsningen, selv om også vannpermeabilitetsmodifisereren i noen tilfeller kan spille en rolle når det gjelder å redusere hastigheten på frigivelsen. Eksempler på midler anvendt for å modifisere vannpermeabiliteten til de ekstruderte multi-partikulære materialene inkluderer et uløselig hydrofilt vekemiddel, et geleringsmiddel som hydratiserer for å danne en gel for å kontrollere vannbevegelse, en høymolekylvekt polyetylenglykol slik som PEG 6000, eller en vannpermeabel ammoniummetakrylatkopolymer slik som Eudragit RL PO, også referert til som en ammoniometakrylatkopolymer. Eudragit RL PO er beskrevet som et svært permeabelt pH-uavhengig polymerpulverer for matriksformuleringer. Den er en kopolymer av akryl- og metakyrylsyreestere, med et innhold av kvaternære ammoniumgrupper for å gi permeabilitet og en gjennomsnittlig molekylvekt på rundt 150.000.

For eksempel kan mikrokrystallinskcellulose, høymolekylvekt hydrogeler slik som høy viskositets hydroksypropylmetylcellulose og høyviskositets poly(etylenoksid), og vannpermeable ammoniummetakrylatkopolymerer anvendes for å øke total frigivelse av det aktive materialet. I dette henseendet er ammoniummetakrylatkopolymeren som anvendes som middel (e) for å modifisere vannpermeabiliteten ikke samme polymeren som den vannuløselige ammoniummetakrylatkopolymeren anvendt som ingrediens (b), som er mer vannpermeabel på grunn av forskjellig grad av substitusjon av kvaternære ammoniumgrupper.

Mikrokrystallisk cellulose forbedrer vanndiffuskon og utbytting og således øker legemiddelfrigivelsen. Den mikrokrystallinske cellulosen virker som et uløselig, men hydrofilt vekemiddel. Alternativer til mikrokrystallinsk cellulose er kroskarmellose natrium, krospovidon eller natriumstivelseglykollat.

Høymolekylvektskvalitet (høyviskose) hydroksypropylmetylcellulose (HPMC) hydrerer først for å danne en tykk gel for å kontrollere vannbevegelse. Den hydratiserte gelen løses deretter gradvis og/eller eroderer over tid som etterlater en porøs og svært permeabel struktur. I henhold til denne hypotesen antas det at høyviskositets HPMC ikke signifikant øker legemiddelfrigivelse tidlig, men forsterker frigivelsen på senere tidspunkter. Andre geleringsmidler er kandidater, som inkluderer polyetylenoksid, pektin, lokustbønnegummi eller xantangummi.

Eudragit RL PO er en svært vannpermeabel analog og kan signifikant øke frigivelseshastigheten og total legemiddelfrigivelse.

Egnede prosentuelle mengder av ingrediensene (a) til (e) er gitt i følgende tabell, basert på totaltvekt av de fem ingrediensene:

Andre additiver kan også anvendes for å gi multi-partikulære materialer innenfor et sett av forhåndsbestemte spesifikasjoner. Drøyemidler, for eksempel laktose, mikrokrystallinsk cellulose og kalsiumfosfat, er farmasøytiske eksipienter som anvendes i stor grad og kan anvendes ifølge foreliggende oppfinnelse for å modifisere frigivelseshastigheter og/eller total frigivelse. Andre frigivelsesmodifiserende midler kan også tas i betraktning for å modulere frigivelseshastighet og/eller forbedre total frigivelse.

Den foretrukne formuleringen inneholder oksykodon, foretrukket som hydrokloridsaltet, Eudragit RS PO som vannuløselig ammoniummetakrylatkopolymer, stearylalkohol som mykgjører, glycerylbehenat som smøremiddel, og Eudragit RL PO som vannpermeabilitetsmodifiserer.

For fremstilling av de multi-partikulære materialene ifølge oppfinnelsen blir ingrediensene blandet og ekstrudert. Detaljer når det gjelder slike fremgangsmåter er gitt i WO 9614058.

For foreliggende oppfinnelse anvendes foretrukket en dobbeltskrueekstruder, som kan ha ko-roterende eller mot-roterende skruer. Essensielt blir blanding som et pulver matet med en mater inn i det første segmentet til fatet vanligvis ved relativt lav temperature, for eksempel 10-20°C, for å forsikre om en konstant pulverstrøm til høytemperatur-fatene. Materen tilveiebringer en enhetlig strøm av blandingen til ekstruderen. Konsistens er ønskelig, idet irregularitet og variabel innmatingshastighet kan gi multi-partikulære materialer med forskjellige fysiske egenskaper, slik som tetthet og porøsistet.

Den foretrukne ekstruderen er designet med doble skruer, foretrukket mot-roterende skruer, for formålet med å transportere, blande, sammenpresse, varme opp og mykgjøre blandingen. Avhengig av valg av komponentene i blandingen og ekstrusjons-betingelsene, kan det være at blandingen vil smelte så vel som mykgjøres. Skruene som utfører en signifikant del av denne ekstrusjonsprosessen er bygget av forskjellige mindre elementer valgt fra et antall skruelementer og knaelementer. Blandings- og knatid kan signifikant forandres ved å forandre type, lengde og konfigurasjon av skru-elementene og mulige knaelementer. Korte oppholdstider og moderat til lave skjærkrefter bidrar til sikker prosessering og stabilt produkt selv med varmesensitive legemidler. Eksempler på egnede ekstrudere inkluderer de som markedsføres av Leistritz, Brabender, Randcastle og Kurimoto Co. Ltd.

Skruroteringshastighetene kan spille en rolle når det gjelder kvaliteten av de multi-partikulære materialene som produseres. Høye rotasjonshastigheter uten passende kompensasjon når det gjelder blandingsinnmatingshastighet kan gi svært porøse multi-partikulære materialer med en variabel legemiddelfrigivelseshastighet. På den annen side vil langsom skrurotering indusere unødvendig lang oppholdstid. Vakuum forbundet med ekstruderkaret er ønskelig for å fjerne innfanget luft i den mykgjorte blandingen og således produsere tette ikke-porøse multi-partikulære materialer.

Ekstrusjonshodet er typisk designet for å gi multipartikulære strenger med fiksert diameter. Antallet, form og diameter til åpningene kan forandres for å tilpasse en forhåndsbestemt spesifikasjon.

I tillegg til skruhastighet er de andre hovedinnflytelsesparametrene skrukorrosjons-moment, individuell fattemperatur og ekstrusjonshodetrykktemperatur.

I henhold til kuttefremgangsmåten ifølge oppfinnelsen blir de ekstruderte strengene tatt med bort fra dysehodet på et transportbånd. Strengdiameteren påvirkes av blandings-innmatingshastigheten, dysehodeåpningsdiameter, skruhastighet, fattemperatur, nip-rullehastighet og transporthastighet. Transporteringen er passende for å ta med den ekstruderte strengen til et lasermålerinstrument eller annen måleinnretning for å oppnå en ønsket diameter slik som 1,0 mm. I løpet av transportprosessen blir strengene kjølt ned gradvis, men holder seg i det vesentlige fleksible. Fleksible strenger opprettholder integritet ved lasermåleinnretningen, mellom de pelletiserte innmatnings-niprullene og i løpet av inngangen til pelletisereren. Raskt avkjølte strenger, avhengig av formuleringen, kan miste integriteten og gå i stykker i løpet av passeringen gjennom niprullene og pelletisere til ikke-likt formede og irregulær-størrelse multi-partikulære materialer.

Strengene mates inn i pelletisereren med nipruller. Pelletisereren kutter de innmatede strengene, for eksempel ved anvendelse av en roterende knivkutter, til en forhåndsbestemt lengde, for eksempel 1,0 mm. Innmatingshastigheten av strengene og pelletisererkutterhastigheten bestemmer lengden av de multi-partikulære materialene.

Totalt er koordineringen/interaksjonen mellom pulverinnmateren, ekstruderen, transportbåndet, lasermåleinstrumentet og pelletisereren en viktig parameter som påvirker kvantiteten, kvaliteten og reproduserbarheten av de endelige multi-partikulære produktene.

Multi-partikulære materialer fremstilt ved denne kuttefremgangsmåten hvor de

ekstruderte strengene tas med bort fra dysehodet har typisk form av sylindere.

I en annet foretrukket kutteprosedyre kutter et kutteapparat den ekstruderte blandingen når den emergerer under trykk og fremdeles myk fra åpningene av dyseplaten. Kutte-apparatet er egnet et rotasjonskutteapparat med et eller flere blader som sveper over overflaten til dysehodet som passerer åpningene. To diametrisk motsatte blader er foretrukket. Ideelt er indre og ytre overflategrenser til ekstrusjonsåpningene belagt med et ikke-klebrig materiale, for eksempel et polytetrafluoroetylen (PTFE). Idet de kuttede ekstrudatpartiklene ekspanderer og avkjøler, tenderer de til å danne avrundede overflater. Ved passende justering av ekstrusjonstrykket, ekstrusjonshastighet og hastigheten på kuttebladet, er det mulig å oppnå sfæriske eller ikke-sfæriske multi-partikulære materialer. Alternativt kan denne prosessen gjøres for å fremstille staver hvis ønskelig. I en utførelsesform blir en luftstrøm rettet mot overflaten til dysehodet, hvor luften er ved redusert temperatur for å avkjøle ekstrudatet og hastigheten på størkningen.

Sfæriske multi-partikulære materialer fremstilt ved denne fremgangsmåten gir et antall mulige fordeler:

bedre batch til batch-reproduserbarhet

enklere belegging og lavere beleggvekt påkrevet

bedre kapselfylling og høyere utbytte

bedre stabilitet ved hevet temperatur

bedre pakkeresistens

redusert nedstrømsprosessering

Reduksjon eller eliminering av noen av problemene som oppstår ved transport og pelletisering av strengene slik som strengødeleggelse til pellets av forskjellig lengde og statisk ladning.

De multi-partikulære materialene kan deles i enhetsdoser slik at hver individuelle enhetsdose inkluderer en dose oksykodon tilstrekkelig til å gi en smertelindrende effekt til et pattedyr, foretrukket en menneskepasient. En egnet dose av oksykodon er 5 til 400 mg, særlig 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg eller 160 mg enhetsdoseringer. I dette henseendet inneholder en enhetsdose en effektiv mengde av et terapeutisk aktivt middel for å gi smertelindring og/eller smertestillende effekt til pasienten. Dosen av oksykodon som administreres til en pasient vil variere på grunn av flere faktorer, som inkluderer vekt til pasienten, alvorlighet av smerten, den metabolittiske statusen og eventuelt andre

terapeutisk midler som administreres.

I en foretrukket utførelsesform fylles de multi-partikulære materialene i harde gelatinkapsler som hver inneholder en enhetsdose. Fyllevekten i kapselen er foretrukket i området 80 til 500 mg, mer foretrukket 120 til 500 mg. I en variasjon av foreliggende oppfinnelse kan enhetsdosene av de multi-partikulære materialene inkorporeres i andre faste farmasøytiske doseringsformuleringer, for eksempel ved anvendelse av sammenpressing eller forming til tabletter, eller ved å forme det ekstruderte produktet til en stikkpilleform.

Kapslene eller andre enhetsdoseringsformer ifølge oppfinnelsen er foretrukket designet for administrasjon ved intervaller på ca. 12 timer. Her har enhetdoseformen egnet en oksykodonoppløsningshastighet in vitro, når den måles med USP Paddle Method (se U.S. Pharmacopoeia XXII 1990) ved 100 rpm i 900 ml vandig buffer (pH mellom 1,6 og 7,2) ved 37°C på melloml2,5 og 42,5% (i forhold til vekt) oksykodonfrigivelse etter 1 time , mellom 25 og 56% (i forhold til vekt) oksykodon frigitt etter 2 timer, mellom 45 og 75% (i forhold til vekt) oksykodon frigitt etter 4 timer og mellom 55 og 85% (i forhold til vekt) oksykodon frigitt etter 6 timer. Videre er det foretrukket at topp-plasmanivået av oksykodon oppnådd in vivo skjer mellom 2 og 4,5 timer etter administrasjon av doseringsformen.

Mer informasjon når det gjelder ønskede karakteristikker av slike oksykodonformuleringer er gitt i WO 9310765.

Ved anvendelse av vår spesifikke fremgangsmåte ved pH 1,2, simulert magesaft, er frigivelseshastighetene egnet som følger:

Foretrukne grenser

Mer foretrukne grenser Mest foretrukne grenser

Ved anvendelse av vår spesifikke fremgangsmåte ved pH 6,8, simulert tarmfluid, er frigivelseshastighetene egnet som følger:

Foretrukne grenser

Mer foretrukne grenser Mest foretrukne grenser

Som et alternativ til å administrere ved intervaller ved ca. 12 timer, blir kapslene eller andre enhetsdoseringsformer ifølge oppfinnelsen designet for administrasjon ved intervaller på ca. 24 timer. Her har enhetsdoseformen egnet en oksykodonoppløsnings-hastighet in vitro, når den måles ved "the USP Basket Method" ved 100 rpm i 900 ml vandig buffer ved en pH mellom 1,6 og 7,2 ved 37°C på fra 0% til ca. 40% ved 1 time, fra ca. 8% til ca. 70% ved 4 timer, fra ca. 20% til ca. 80% ved 8 timer, fra ca. 30% til ca. 95% ved 12 timer, fra ca. 35% til ca. 95% ved 18 timer, og mer enn ca. 50% ved 24 timer. Videre foretrekkes det at topplasmanivået av oksykodon oppnådd in vivo nås ved ca. 2 timer til ca. 17 timer etter administrasjon ved likevektinnstilling av doseringsformen.

Mer informasjon når det gjelder ønskede karakteristikker for slike oksykodonformuleringer er gitt i WO 02087512.

I en variasjon tilveiebringer foreliggende oppfinnelse enhetsdoser som inneholder oksykodon og en oksykodonantagonist effektiv til å hindre fortetting. I dette henseendet refereres det til WO 0313433. Spesielt kan enhetsdosen inneholde oksykodon og naltrekson. Andre opioidantagonister som er kjente i litteraturen kan anvendes, for eksempel nalokson.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer ekstruderte multi-partikulære materialer av oksykodon, og ekstruderte multi-partikulære materialer av oksykodonantagonist slik som for eksempel naltrekson. Naltrekson multi-partikulære materialer frigir ikke naltrekson ved vanlig administrasjon, og har for eksempel et ikke-frigivende belegg. Begge populasjonene er foretrukket visuelt og fysisk identiske.

Et viktig aspekt ved foreliggende oppfinnelse er en kapsel med et enhetsdosefyll på mindre enn 500 mg, som innbefatter opp til ca. 350 mg oksykodon multi-partikulære materialer, og opp til ca. 200 mg ikke-fortettende oksykodonantagonist multi-partikulære materialer. For eksempel kan det være fra 120 til 300 mg oksykodon multi-partikulære materialer, og 125 til 175 mg ikke-fortettende oksykodonantagonist multi-partikulære materialer.

Referanse gjøres i følgende eksperimentelle del til ledsagende tegninger, hvori:

Figur 1 er en skjematisk fremstilling av en av skruerekkene av Leistritz 18 dobbeltskrueekstruderen anvendt i eksemplene. Figur 2 viser effekten av stearylalkohol: stearinsyreforhold på frigivelseshastigheten av oksykodonekstrusjons multi-partikulære materialer. Figur 3 viser effekten av Eudragit RL PO på frigivelseshastighten av oksykodon hydroklorid fra ekstruderte multi-partikulære materialer som inneholder 8,3% vekt/vekt oksykodon. Figur 4 viser effekten av Eudragit RL PO på frigivelseshastigheten av oksykodon hydroklorid fra ekstruderte multi-partikulære materialer som inneholder 25% vekt/vekt oksykodon. Figur 5 viser effekten av mikrokrystallinsk cellulose på frigivelseshastigheten av oksykodonhydroklorid fra ekstruderte multi-partikulære materialer som inneholder 8,3% vekt/vekt oksykodon. Figur 6 viser effekten av mikrokrystallinsk cellulose på frigivelseshastigheten av oksykodonhydroklorid fra ekstruderte multi-partikulære materialer som inneholder 25% vekt/vekt oksykodon. Figur 7 viser effekten av høyviskositet HPMC på frigivelseshastigheten av oksykodon hydroklorid fra ekstruderte multi-partikulære materialer som inneholder 8,3% vekt/vekt oksykodon. Figur 8 vise effekten av høyviskositet HPMC på frigivelseshastigheten av oksykodon hydroklorid fra ekstruderte multi-partikulære materialer som inneholder 25% vekt/vekt oksykodon. Figur 9 gir noen in vitro oppløsningsdata fra tre batcher av multi-partikulære materialer ifølge oppfinnelsen og det kommersielle produktet OxyContin® tabletter. Figur 10 til 16 gir in vivo data for de tree batchene i figur 9 og for det kommersielle produktet OxyContin® tabletter.

Figur 17 til 19 gir noen ytterligere in vitro oppløsningskurver.

For følgende eksperimentelle arbeid, ble standardiserte betingelser etablert for ekstrusjon av oksykodonhydrokloridblandinger. Ekstruderen var en Leistritz 18 ved 140 rpm, med en innmatningshastighet på 2,6 kg/t som ga pellets på 1 mm diameter og 1 mm lengde.

Designet av skruen er vist i figur 1 ved anvendelse av komponenter indikert i produsent-kodene til distributøren Leistritz USA. Siktemålet er å optimalisere blandingen ved å tilsette ekstra blandeelementer 'GGC2' eller 'ZS' for å unngå blandeproblemer, og å øke oppholdstiden ved å inkludere 'FD' elementer for å unngå fukteproblemer.

Ekstruderen innbefatter ti soner, med sone 1 som strekker seg fra 0 til 5D på figur 1; sone 2 som strekkser seg fra 5D til 10D på figur 1, og så videre opp til sone 8 som strekker seg fra 35D til 40D, og deretter soner 9 og 10 som er ved ekstruderhodet.

Typiske batchsonetemperaturer ble som følger (°C):

For eksempler 9 til 11 ble temperaturene hevet signifikant. Innmatningshastigheten og skruhastigheten ble generelt holdt konstant selv om transporthastigheten, nipvalse-hastigheten og pelletisererhastigheten ble forandret i henhold til egenskapene til ekstrudatet når det emergerte fra dyseeplaten (dette var i stor grad avhengig av måten ekstrudatet ekspanderte og således vanskelig å korrelere med tidligere batcher).

To legemiddeltilsetninger (8,3 og 25 vekt-%) oksykodonekstrudete multi-partikulære formuleringer (se tabeller) ble planlagt å dekke doser på 10 mg og 40 mg.

For 8,3% oksykodontilsetning ble følgende forsøksbatcher fremstilt, hvor vektandelene er mg pr. enhetsdose.

For 25% oksykodontilsetning ble følgende forsøksbatcher fremstilt, hvor vektandelene er mg pr. enhetsdose.

Oksykodonekstruderte multi-partikulære materialer i eksempler 1 til 19 ble testet for oppløsning ved anvendelse av Ph.Eur. kurvoppløsningsapparatur ved 37°C, 100 rpm i 900 ml USP simulert magefluid ved pH 1,2 uten enzym. Standard HPLC prosedyrer ble anvendt for undersøkelse. 1 tillegg ble oksykodonekstruderte multi-partikulære materialer i eksempel 9 testet for oppløsning ved anvendelse av Ph.Eur. kurvoppløsningsapparatur ved 37°C, 100 rpm i 900 ml simulert tarmfluid ved pH 6,8 uten enzym. Igjen ble standard HPLC prosedyrer anvendt for undersøkelse.

In vitro frigivelseshastighetene ble målt, og ga resultatene plottet i etterfølgende figurer 2 til 9 og 17 til 19.

Eudragit RL PO

Med tilsetning av 8,3 % oksykodonhydroklorid økte tilstedeværelsen i de ekstruderte multi-partikulære materialene av 5, 8 eller 20 mg Eudragit RL PO/120 mg signifikant frigivelseshastigheten (se figur 3). Tilsvarende,med 25% oksykodontilsatte multi-partikulære materialer, viste 3 og 5 mg Eudragit RL PO/160 mg en sammenligningsvis effekt på frigivelseshastigheten (se figur 4).

Mikrokrystallinsk cellulose

10 og 13 mg/120 mg oksykodonekstruderte multi-partikulære materialer og 8 og 12 mg/ 160 mg oksykodonekstruderte multi-partikulære materialer ble anvendt i 8,3% og 25% oksykodonhydrokloridtilsatte formuleringer respektivt. Effekten av den mikrokrystallinske cellulosen på frigivelseshastigheten og total frigivelse av oksykodon hydroklorid er presentert i figur 5 og 6 for 8,3% og 25% legemiddeltilsetning, respektivt.

Hydroksypropylmetylcellulose

Høyviskositet HPMC (HPMC K100M) ved nivåer på 8 og 12 mg/120 mg og 8 og 12 mg/160 mg ble anvendt for 8,3% og 25% legemiddeltilsetningsekstruderte multi-partikulære materialer, respektivt. Oppløsnings frigivelsesstudien indikerer at mer uttalt total frigivelse av oksykodonhydroklorid ble oppnådd på senere tidspunkter (se figur 7 og 8).

Glycerylbehenat

Oppløsningsdata for formuleringene i eksempler 9 til 11 er git i figurene 17 til 19, og viser at inklusjon av glycerylbehenat kan gi ønsket høy initial frigivelse kombinert med høy total frigivelse. I figur 17 indikerer SGF resultater for simulert magefluid, og SIF indikerer resultater for simulert tarmfluid. Det fremgår at frigivelse av oksykodon er vesentlig uavhengig av pH.

De foretrukne produktene er eksemplene 9,10 og 1 l,med eksempel 10 og 11 som mest foretrukket.

Formuleringene i eksempler 2,5 og 8 ble undersøkt sammen med OxyContin®

tabletter i en Fase I biotilgjengelighetsstudie, hvor de ble identifisert respektivt som B, A og C. Studien var en fire-periode randomisert ikke-fullstendig blokkrysset studie, som involverer 24 friske subjekter av hannkjønn og hunnkjønn. En enkel dose av 2 x 10 mg kapsler (20 mg total) av eksempel 2, eksempel 5, eksempel 8 eller en 20 mg OxyContin® tablett ble administrert til subjectene. Hver testformulering ble administrert etter fasting over natten, eller etterfølgende inntak av en høyt fettholdig frokost.

Middelverdi av in vivo plasmaprofiler fra denne studien er illustustrert i figurene 10 til 16, og middelverdiparametrene er summert i følgende tabell. In vitro oppløsningsdata for disse formuleringene og for OxyContin® tabletter er vist i figur 9. Med unntak av eksempel 8 ga oksykodonformuleringene en ekvivalent biotilgjengelighet av oksykodon når det gjelder av AUCtog AUOnf, relativt til OxyContin® tabletter og relativt til hverandre. Figur 10 viser at alle tre formuleringene har tilsvarende midlere plasma oksykodonkonsentrasjoner ved 12 timer, som viser at alle tre formuleringene viser potentiale for å bli utviklet som et 12 timer produkt. Figur 11 viser at eksempel 5 fastende var mest tilsvarende OxyContin® tabletter når det gjaldt AUCt, AUCinf og C^.

Eksempel 20: Et kombinasjonstilstopningsresistent produkt

Ko-innkapsling av ekstruderte oksykodon multi-partikulære materialer og ekstruderte naltrekson eller nalokson multi-partikulære materialer kan anvendes for et tilstopningsresistent kombinasj onsprodukt.

Oksykodon multi-partikulære materialer og naltrekson multi-partikulære materialer som beskrevet i WO 03013433 kan fylles i kapsler ved anvendelse av en enkelt eller dobbelt- trinnsfylleprosess. Mengden naltrekson multi-partikulære materialer som kan fylles er 150 mg, som inneholder 8 mg naltrekson. De anbefalte fyllevektene av oksykodon multi-partikulære materialer for å oppnå oksykodondoser varierende fra 10 mg til 40 mg er som følger (se også følgende tabell): 1. 120 mg og 240 mg av 8,3% (v/v) legemiddeltilsatte multi-partikulære

materialer for oksykodondoser på 10 mg og 20 mg, respektivt.

2a. 120 mg av 33,3% (v/v) legemiddeltilsatte multi-partikulære materialer for en

oksykodondose på 40 mg eller

2b. 160 mg 25% (v/v) legemiddeltilsatte multi-partikulære materialer for en oksykodondose på 40 mg.

I tillegg kan 5 mg og 80 mg oksykodondoser også komme i betraktning, med respektive kapselfyllevekter som følger: 1. 60 mg av 8,3% (v/v) legemiddeltilsatte multi-partikulære materialer for

en oksykodondose på 5 mg.

2a. 240 mg av 33,3% (v/v) legemiddeltilsatte multi-partikulære materialer

for en oksykodondose på 80 mg eller

2b. 320 mg av 25% (v/v) legemiddeltilsatte multi-partikulære materialer for en oksykodondose på 80 mg.

For legemidlet tilsatt med 33,3% (v/v) ble følgende forsøksformuleringer indikert 20.A og 20.B fremstilt, hvor vektandelene er mg pr. enhetsdose:

Disse to formuleringene ble først fremstilt for å vise prinsippet for et høystyrkeprodukt, og uten Eudragit RL PO. Oppløsningsprofilene fra disse formuleringene var langsommere enn påkrevet og kan lett modifiseres ved anvendelse av en vannpermeabilitetsmodifiserer i henhold til oppfinnelsen.

Kapselfylling av de påkrevde andelene oksykodon og naltrekson multi-partikulære materialer kan oppnås ved anvendelse enten av en én-trinns prosess eller foretrukket en dobbeltrinns fylleprosess. I enkelttrinn fylleprosessen kan de respektive andelene av multi-partikulære materialer forhåndsblandes og fylles i kapsler enten manuelt eller foretrukket automatisert. Ved den foretrukne dobbelttrinn fylleprosessen, kan en type multi-partikulære materialer fylles i et første trinn, enten manuelt eller foretrukket automatisk. Den andre typen multi-partikulære materialer kan deretter fylles i det andre fylletrinnet, igjen enten manuelt eller foretrukket automatisk.

De teoretiske fyllevektene for et område av kapselstyrke basert på legemiddeltilsetning er gitt i følgende tabell.

<*>vekt under antatt minimum mulig kapselfyllevekt.

+ Inkludert som en illustrasjon av muligheter, hvis lavere eller høyere styrker i området er påkrevet.

0 120 mg naltrekson multi-partikulære materialer + 20% belegg.

Eksempel 21: Alternativ kuttefremgangsmåte

For dette eksempelet ble en alternativ kuttefremgangsmåte anvendt. Ekstrudatet emergerer fra tolv åpninger i dysehodet vist i figur 8 i en Leistritz 18 ekstruder. En rotasjonskutter med to blader anvendes for å kutte den ekstruderte blandingen, idet den emergerer under trykk og fremdeles smeltet fra åpningene i dyseplaten. Bladene sveiper over overflaten til dysehodet og passerer åpningene. Idet de ekspanderer og avkjøles, tenderer de kuttede ekstrudatpartiklene til å danne avrundede overflater.

Følgende formuleringer ble anvendt.

Ved passende justering av ekstrusjonsparametrene, som inkluderer temperaturer og avkjølingshastigheter, kan sfæriske eller i det vesentlige sfæriske multi-partikulære materialer oppnås.

Claims

1. Smelteekstrudert multipartikulært materiale med kontrollert frigivelse som inneholder (a) oksykodon, (b) vannuløselig ammoniummetakrylatkopolymer, (c) mykgjører, (d) smøremiddel og (e) vannpermeabilitetsmodifiserer,karakterisert vedat vannpermeabilitetsmodifisereren er en vannpermeabel ammoniummetakrylatkopolymer, hydroksypropylmetylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose, kroskarmellose natrium, krospovidon eller natriumstivelseglykollat.

2. Multipartikulært materiale ifølge krav 1,karakterisertv e d at oksykodon er tilstede som et farmasøytisk akseptabelt salt.

3. Multipartikulært materiale ifølge krav 2,karakterisertv e d at oksykodon er tilstede som oksykodonhydroklorid.

4. Multipartikulært materiale ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3,karakterisert vedat mykgjøreren er valgt fra cetylalkohol, stearylalkohol, cetostearylalkohol, sorbitol, sukrose, høymolekylvekt polyetylenglykol, dibutylsebacat, tributylcitrat, trietylcitrat, propylenglykol og lav molekylvekt polyetylenglykol.

5. Multipartikulært materiale ifølge krav 4,karakterisertv e d at mykgjøreren er stearylalkohol.

6. Multipartikulært materiale ifølge krav 4,karakterisertv e d at mykgjøreren er høymolekylvekt polyetylenglykol.

7. Multipartikulært materiale ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6,karakterisert vedat smørmidlet er valgt fra glycerylbehenat, talkum og silisiumdioksid.

8. Multipartikulært materiale ifølge krav 7,karakterisertv e d at smøremidlet er glycerylbehenat.

9. Multipartikulært materiale ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6,karakterisert vedat smøremidlet er stearinsyre eller et stearatsalt.

10. Multipartikulært materiale ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9,karakterisert vedat vannpermeabilitetsmodifisereren er en vannpermeabel ammonium- metakrylatkopolymer.

11. Multipartikulært materiale ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10,karakterisert vedatvannpermeabilitetsmodifisererener Ammonio Metakrylat Kopolymer, type A.

12. Multipartikulært materiale ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9,karakterisert vedat vannpermeabilitetsmodifisereren er mikrokrystallinsk cellulose.

13. Multipartikulært materiale ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 12,karakterisert vedat prosentuelle mengder av ingrediensene (a) til (e) er som gitt i følgende tabell, basert på totalvekten av de fem ingrediensene:

14. Multipartikulært materiale ifølge krav 13,karakterisertv e d at prosentuelle mengder av ingrediensene (a) til (e) er som gitt i følgende tabell, basert på totalvekten av de fem ingrediensene:

15. Multipartikulært materiale ifølge krav 13,karakterisertv e d at prosentuelle mengder av ingrediensene (a) til (e) er som gitt i følgende tabell, basert på totalvekten av de fem ingrediensene:

16. Multipartikulært materiale ifølge krav 1,karakterisertv e d at det inneholder oksykodon, Ammonio Metakrylat Kopolymer, type B, stearylalkohol, glycerylbehenat og Ammonio Metakrylat Kopolymer, type A.

17. Farmasøytisk sammensetning i enhetsdoseringsform,karakterisert vedat den innbefatter multipartikulære materialer ifølge et hvilket som helst av de foregående krav.

18. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 17,karakterisertv e d at enhetsdosen tilveiebringer en dose oksykodon tilstrekkelig til å gi en smertestillende effekt hos en menneskepasient.

19. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 18,karakterisertved at den er bioekvivalent med kontrollert frigivelse 4,5-epoksy-14-hydroksy-3-metoksy-17-metylmorfinan-6-on hydrokloridtabletter.

20. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 18 eller 19,karakterisert vedat enhetsdosen av oksykodon er 5 til 400 mg.

21. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 20,karakterisertv e d at enhetsdosen av oksykodon er 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg eller 160 mg.

22. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 17 til 21,karakterisert vedat den er i form av en kapsel med en fylling av nevnte multipartikulære materialer.

23. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 22,karakterisertved at de multipartikulære materialene fylles i harde gelatinkapsler som hver inneholder en enhetsdose.

24. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 23,karakterisertved at fyllevekten i kapselen er i området 120 til 500 mg.

25. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 17 til 24,karakterisert vedat de er tiltenkt administrasjon ved intervaller på ca. 12 timer.

26. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 17 til 24,karakterisert vedat den er tiltenkt administrasjon ved intervaller på ca. 24 timer.

27. Farmasøytisk sammensetning i enhetsdoseform,karakterisertv e d at den innbefatter multipartikulære materialer ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 16, og multipartikulære materialer av oksykodonantagonist.

28. Fremgangsmåte for fremstilling av multipartikulære materialer ifølge krav 1,karakterisert vedat den innbefatter fremstilling av en blanding som inneholder (a) oksykodon, (b) vannuløselig ammoniummetakrylatkopolymer, (c) mykgjører, (d) smøremiddel og (e) vannpermeabilitetsmodifiserer, hvori vannpermeabilitetsmodifisereren er en vannpermeabel ammoniummetakrylatkopolymer, hydroksypropylmetylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose, kroskarmellose natrium, krospovidon eller natriumstivelseglykollat; og ekstrudere blandingen.

29. Sammensetning i følge et hvilket som helst av kravene 17-27, for bruk som et legemiddel.

30. Sammensetning i følge et hvilket som helst av kravene 17-27, for bruk til smertelindring.

31. Sammensetning i følge et hvilket som helst av kravene 17-27, for bruk til analgetikum.

32. Multipartikulært materiale ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 16, forbruk som legemiddel.

33. Multipartikulært materiale i følge et hvilket som helst av kravene 1-16, for bruk til smertelindring.

34. Multipartikulært materiale i følge et hvilket som helst av kravene 1-16, for bruk til analgetikum.