NO330340B1 - Klatratkomplekser dannet ved hjelp av hyaluronsyrederivater, medikamenter inneholdende disse, hyaluronsyrederivater, fremgangsmate for fremstilling derav og medikament inneholdende hyaluronsyrederivat samt kontrastmedium - Google Patents
Klatratkomplekser dannet ved hjelp av hyaluronsyrederivater, medikamenter inneholdende disse, hyaluronsyrederivater, fremgangsmate for fremstilling derav og medikament inneholdende hyaluronsyrederivat samt kontrastmedium Download PDFInfo
- Publication number
- NO330340B1 NO330340B1 NO20024192A NO20024192A NO330340B1 NO 330340 B1 NO330340 B1 NO 330340B1 NO 20024192 A NO20024192 A NO 20024192A NO 20024192 A NO20024192 A NO 20024192A NO 330340 B1 NO330340 B1 NO 330340B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hyaluronic acid
- clathrate
- cyclodextrin
- acid derivative
- amantadine
- Prior art date
Links
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical class CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 title claims description 75
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title claims description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 48
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 31
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 23
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 claims description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 15
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical group CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 11
- IBVAQQYNSHJXBV-UHFFFAOYSA-N adipic acid dihydrazide Chemical group NNC(=O)CCCCC(=O)NN IBVAQQYNSHJXBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 9
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 6
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 5
- -1 alginic acid salts Chemical class 0.000 claims description 5
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 claims description 5
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 claims description 5
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 5
- IRHWMYKYLWNHTL-UHFFFAOYSA-M sodium 2-(N-morpholino)ethanesulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCN1CCOCC1 IRHWMYKYLWNHTL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 claims description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 4
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims description 4
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 3
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 claims description 3
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 claims description 3
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 3
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920003175 pectinic acid Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000000941 radioactive substance Substances 0.000 claims description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 claims description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 2
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 210000004409 osteocyte Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical group OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims description 2
- ALEBYBVYXQTORU-UHFFFAOYSA-N 6-hydrazinyl-6-oxohexanoic acid Chemical group NNC(=O)CCCCC(O)=O ALEBYBVYXQTORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 claims 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 claims 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 claims 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 229940072322 hylan Drugs 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N amantadine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1C(C2)CC3CC2CC1([NH3+])C3 WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 5
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 description 5
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 4
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 4
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007987 MES buffer Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 2
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 2
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 241000201841 Celosia Species 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010015943 Eye inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241001415846 Procellariidae Species 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000120569 Streptococcus equi subsp. zooepidemicus Species 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229910001573 adamantine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 1
- 239000011243 crosslinked material Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical group C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940052761 dopaminergic adamantane derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000002682 general surgery Methods 0.000 description 1
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940089982 healon Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000000569 multi-angle light scattering Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 231100000019 skin ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000001738 temporomandibular joint Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører klatratkomplekser med hyaluronsyrederivater oppnådd ved hjelp av fysisk-kjemisk tverrbinding av derivatene av hyaluronsyre med høy vekt eller salter derav. Oppfinnelsen vedrører videre medikamenter inneholdende klatratene, hyaluronsyrederivater, fremgangsmåte for fremstilling derav, medikament inneholdende hyaluronsyrederivat samt kontrastmedium.
Artritt er i dag én av de mest utbredte sykdommene innen den humane populasjonen. Blant ca. 100 forskjellige typer artritt, tilhører osteoartritt (OA) de sykdommer hvis behandling krever de største finansielle investeringer og som derved utgjør en hoved-byrde for økonomien [L. S. Simon, Osteoarthritis 25 (1999), 345].
I OA forekommer synovialfluidet i større mengder og er mindre viskøst, mens konsentrasjonen av synovialt hyaluron (HA) så vel som dets molekylvekt avtar [J. G. Peyron, J. Rheum. 20, Suppl. 39 (1993) 10]. Disse endringene holdes sammen ansvarlige for den etterfølgende akselererte nedbrytningen av brusken. Intraartikulær (injeksjons) administrering av HA med høy molekylvekt til pasientene (denne behandlingen be-tegnes i dag "viskosupplering") beskrives som en effektiv fremgangsmåte ved behandlingen av traumatiserte artrittiske ledd [T. Kikuchi et al., Osteoarthritis and Cartilage 4 (1996) 99].
Den gjennomsnittlige molekylvekten av synovial HA for friske mennesker ligger i området (1,6 -10,9) x IO6 Da; mens konsentrasjonen er lik 2-3 mg/ml [E. A. Balazs et al., Arthritis Rheum. 10 (1967) 357]. Molekylvektverdier for kommersielt tilgjengelige HA-preparater oppnådd fra forskjellige (naturlige) kilder, så som for eksempel bakteriene Streptococcus zooepidemicus eller Streptococcus equii, hanekammer og så videre, varierer i området fra hundretusener til ca. 1-2 millioner Da (Fig. 1). HA av høy molekylvekt, binder opp til 1 000 ganger mer vann enn sin egen masse og danner pseudoplastiske, elastoviskøse oppløsninger, som oppfører seg som myke geler som avslører såkalt skjæravhengig viskositet og frekvensavhengig elastisitet [N. E. Larsen og E. A. Balazs, Adv. Drug Delivery Rev. 7 (1991) 279]. Ved den lave størrelsen for skjærspenning avslører oppløsningene av HA med høy molekylvekt, høy viskositet og lav elastisitet; mens ved økende verdier for skjærspenning blir oppløsningene mer elastiske [L. S. Simon, Osteoarthritis 25 (1999) 345]. Slik ikke-Newtonsk oppførsel av synovial-fluid er vesentlig for smøringen av ledd under den (raske) bevegelsen. Bruskoverflaten er dekket av en tynn film av SF som glatter ut fine ujevnheter av den artikulære strukturen. Underskudd av dette laget fører til forøket friksjonskoeffisient mellom de bevegelige delene av leddet som resulterer i sterk smerte [M. Nishimura et al., Biochim. Biophys. Acta 1380 (1998) 1]. Ultrarene preparater (klare for injeksjonstilførsel) av de elastoviskøse oppløsningene av hyaluronnatriumsaltet (HEALON<®>; Pharmacia, Uppsala, Sverige), oppnådd fra hanekammer, har funnet omfattende anvendelse spesielt innenfor oftalmologi (viskokirurgi) [A. Nimrod et al., J. Ocular Pharmacol. 8 (1992) 161], så vel som innen reumatologi (viskosupplering) [J. G. Peyron, J. Rheumatology 20, Suppl. 39, (1993) 10; T. Kikuchi et al., Osteoarthritis and Cartilage 4 (1996) 99].
Nylig har et annet preparat for intraartikulær administrering til OA-pasienter blitt god-kjent i USA og visse andre land. Dette nye produktet som inneholder HA av høy molekylvekt, stammer fra hanekammer, nemlig HYLAN<®>(Biomatrix Inc., Ridgefield, NJ, USA), innbefattet i tillegg tverrbundet HA [L. S. Simon, Osteoarthritis 25 (1999) 345]. Den logiske forklaringen på denne fornyelsen er det faktum at tidsperioden hvorunder den intraartikulært avsatte hyaluronan utøver sin aktivitet, er relativt kort. Den biolog-iske halveringstiden av HA etter intraartikulær tilførsel i kaninkneledd, var -13 timer [T. J. Brown et al., Exp. Physiol. 76 (1991) 125]. (Omsetningen av endogent hyaluronan i leddene var 12-48 timer [J. Drobnik, Adv. Drug Delivery Rev. 7 (1991) 295].) Vann-oppløselige HYLAN<®->er med ultrahøy molekylvekt (gjennomsnittlig rundt 6 x IO<6>Da) som ble fremstilt ved kjemisk tverrbinding av HA med formaldehyd, avslører en signifikant lengre biologisk halveringstid [L. S. Simon, Osteoarthritis 25 (1999) 345]. HYLAN<®->er fremstilt på denne måten, det vil si ved å anvende en kjemisk tverrbinding, representerer de mest effektive viskosupplerings(bio)materialene. I de andre (vann-uoppløselige) HYLAN<®->preparatene (geler, membraner, mikropartikler) er HA tverrbundet ved innførte vinylsulfongrupper med resulterende dannelse av det "uendelige" poly(makro)molekylære nettverket [N. E. Larsen og E. A. Balazs, Adv. Drug Delivery Rev. 7 (1991) 279].
Ved å sammenfatte alle litteraturdata vedrørende prekliniske og kliniske forsøk som omfattet injeksjoner av HYLAN<®->oppløsninger [N. E. Larsen og E. A. Balazs, Adv. Drug Delivery Rev. 7 (1991) 279; S. Al-Assaf et al., Radiat. Phys. Chem. 46 (1995) 207; M. Wobig et al., Clin. Ther. 20 (1998) 410; L. S. Simon, Osteoarthritis 25 (1999) 345], kan man komme til den konklusjon at sammen med deres bemerkelsesverdige nyttige egenskaper, så som biokompatibilitet, (bio)nedbrytbarhet, fullstendig resorpsjon, ikke-immunogenisitet, meget lav og sjelden pyrogenisitet, er deres åpenbare ulempe en meget høy viskositet. På grunn av det faktum at intraartikulært (ved injeksjon) administrerte hyaluronaner (HYLAN®-er) av ultrahøy molekylvekt er enormt viskøse, pseudoplastiske geler, er deres evne til å trenge inn i de trange sprekkene/spaltene av den skadede, artikulære strukturen (åpenbart) sterkt hemmet.
Det foreligger derfor et behov for å tilveiebringe hyaluronsyre som har høy molekylvekt, med de ovenfor nevnte fordelene og som samtidig ikke har en for høy viskositet.
Søkerne har uventet funnet at det er mulig å overvinne de ovenfor nevnte ulempene ved å anvende en ny fremgangsmåte for fysisk-kjemisk tverrbinding av de egnede derivatene av hyaluronsyren med høy molekylvekt eller dens salter.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig et klatrat, dannet ved assosiasjon av:
et hyaluronsyrederivat (a),
et hyaluronsyrederivat (bl) forskjellig fra (a) og som er i stand til å danne et
klatrat med (a) og/eller
en forbindelse (b2) som ikke inneholder en hyaluronsyreenhet, men som er i
stand til å danne et klatrat med (a).
Den påkrevde økningen av molekylvekten av HA, eller dannelsen av det (tredimen-sjonale) polymere nettverket på grunn av dannelsen av klatratkomplekser, vil fortrinnsvis finne sted in situ ved setet for den ønskede virkningen. På denne måten kan det egnede fluidpreparatet for viskosupplering (for eksempel for OA-behandling) oppnås, eller en myk/elastisk eller sågar en fast/stiv gel, egnet for eksempel for "remodulering" av den manglende delen av et vev. Fremgangsmåten for fremstilling av de tidligere nevnte klatratkompleksene har med de såkalte (selv)assosierende supramolekylære forbindelsene å gjøre. Den mer effektive viskosuppleringsterapien vil oppnås ved å anvende en opprinnelig tilnærming som omfatter enten: i) to etterfølgende intraartikulære injeksjoner av de assosierte komponentene (a),
(bl) og/eller (b2). Som et resultat av forøket penetrerbarhet og permeabilitet av de lavviskøse, injiserte fluidene, dannes ved deres assosiering, et ønsket visko-suppleringsprodukt direkte i målposisjonen), eller
ii) den intraartikulære administreringen av de tidligere nevnte assosierende komponentene sammen med et egnet stoff av lav molekylvekt, nemlig en aktiv bestanddel, hvis primære rolle er å blokkere (konkurrere med) assosieringsprosessen. [Ved injeksjon av en slik "cocktail", vil molekyler av midlet (lav-
molekylvekt) innledningsvis fullstendig blokkere assosieringsprosessen, mens ved eliminering (utskillelse) av legemidlet fra det artikulære miljøet vil den ønskede ( in situ) selvassosieringen av polymerkomponentene finne sted.]
Foreliggende oppfinnelse vedrører derfor 2 forskjellige typer av farmasøytiske preparater, fortrinnsvis i form av injiserbare oppløsninger inneholdende som aktivt prinsipp (a), (bl) og/eller (b2) og et medikament inneholdende nevnte klatrat, eventuelt inneholdende en ytterligere aktiv bestanddel.
Fortrinnsvis gis dette medikamentet ved assosiasjonen av nevnte farmasøytiske preparater, og inneholder klatratet som dannes in situ, ved virkningssetet, idet nevnte medikament eventuelt inneholder en annen aktiv bestanddel. Figur 1 representerer den kjemiske strukturen av hyaluronsyre og P-syklodekstrin. Figur 2 angir den kjemiske strukturen (a) og en skjematisk romlig representasjon (A) av amantadin; den kjemiske strukturen (b) og den skjematiske romlige representasjonen (B) av P-syklodekstrin; skjematisk romlig representasjon (A-B) av klatratkomplekset derav.
Figur 3 representerer en skjematisk romlig representasjon av klatratkompleksene dannet ved hyaluronsyrederivat med P-syklodekstrin og hyaluronsyrederivatet med adamantin.
Foretrukne klatrater ifølge foreliggende oppfinnelse er de som er valgt fra gruppen bestående av: klatrat (A), hvor komponent (a) er et hyaluronsyrederivat med et syklodekstrin,
forbindelse (bl) er en hyaluronsyre med amantadin,
klatrat (B), hvor komponent (a) er en hyaluronsyre med syklodekstrin og (b2) er
en vannoppløselig naturlig, semisyntetisk og syntetisk polymer,
klatrat (C), hvor komponent (a) er hyaluronsyre med amantadin og komponent
(b2) er et polymerisert syklodekstrin.
Naturlige polymerer som kan anvendes som komponent (b2) i klatrat (B), er for eksempel kollagen, kopresipitater av kollagen og glykosaminoglykaner, cellulose, polysakkarider, så som kitin, kitosan, pektin eller pektinsyre, agarose, xantan, gellan, alginsyreester og salter derav, polymannan eller polyglykaner, stivelse, naturlige gummier.
De semisyntetiske polymerene som kan anvendes som komponent (b2) i klatrat (B), kan for eksempel velges fra gruppen bestående av kollagen tverrbundet med midler, så som aldehyder eller forstadier av samme, dikarboksylsyrer eller deres halogenider, diaminer, derivater av cellulose, hyaluronsyre, kitin, kitosan, gellan, xantan, pektin eller pektinsyre, polyglykaner, polymannan, agar, agarose, naturlig gummi, glykosaminoglykaner.
Til sist er eksempler på syntetiske polymerer som kan anvendes som komponent (b2) i klatrat (B), for eksempel de som er valgt fra gruppen bestående av poloksamerer.
Oppfinnelsen omfatter videre medikament som, som aktiv bestanddel, inneholder det ovenfor omtalte klatratkomplekset.
Klatrat er et innslutningskompleks dannet ved hjelp av et molekyl, nemlig gjesten inkludert i buret dannet ved hjelp av et annet molekyl, nemlig verten.
Spesielt omfatter teorien for "klatraf-dannelse en kompleksering mellom verts- og gjestemolekyler, beskrevet ved følgende ligning:
Dersom støkiometrien av de interagerende molekylene [VERT]:[GJEST] (hvor [] betegner deres molare konsentrasjon) er lik 1:1, så kan i tilfellet termodynamisk like-vekt, kompleksdannelseskonstanten - K - defineres som følger:
Denne ligningen medfører at i tilfellet ekvimolar blanding ([VERT] = [GJEST] = 1 mol/l), avhenger den (molare) konsentrasjonen av det dannede komplekset [VERT — GJEST] utelukkende av størrelsen av parameteren K.
Log-K-verdien for kompieksdannelsen av klatrat (A) mellom P-syklodekstrin (P-CD), hvor P-CD representerer en vert, med gjestemolekylet av amantadin, eller i form av 1- aminoadamantan-hydroklorid (AMANT), et legemiddel som tilhører medisineringen mot Parkinsons sykdom [C. J. Gean og F. H. Meyers, POCKET DRUG GUIDE - Second Ed., Williams & Wilkins, Baltimore, MD, USA, 19 ved 25 °C, pH 7,2), er lik 3,92 ± 0,02 eller 5,04 [M. V. Rekharsky og Y. Inoue, Chem. Rev. 98 (1998) 1875]. Kompleksdannelsesprosessen for amantadinmolekylet med et molekyl av P-CD, er angitt i figur 2.
Adamantylgruppen (tilnærmet sfærisk i form) er én av de beste gjestestrukturer som passer tett inn i vertskaviteten av P-CD-molekylet [W. C. Cromwell et al., J. Phys. Chem. 89 (1985) 326; C. Amiel og B. Sébille, J. Inclusion Phenom. Mol. Recognit. Chem. 25 (1996) 61]. Verdien av likevektskompleksdannelseskonstanten K for forskjellige adamantanderivater med ikke-substituerte og substituerte P-syklodekstriner, ligger i området 10<4->10<5>mol/l. (En av de høyeste K-verdiene, 7,8 ± 0,1 (ved 25 °C), oppnås med indolkompleksdannelse med a-CD [M. V. Rekharsky og Y. Inoue, Chem. Rev. 98
(1998) 1875].) Fig. 3 angir skjematisk assosiasjonsprosessen for de to derivatene av hyaluronan med høy molekylvekt. Deres makromolekylære kjeder bærer enten sub-stituenter av gjestetypen (AMANT) eller av vertstypen (P-CD), som er i stand til å fastgjøres/henge seg sammen meget tett (som krok og løkke). I tilfellet flere verts-gjest-fastgjøringer/sammenhektinger mellom hyaluronanderivatene som opptrer i tilfellet klatratkompleksene ifølge oppfinnelsen, vil det dannes et stabilt polymakromolekylært assosiat/aggregat. I klatratet ifølge foreliggende oppfinnelse er molforholdet mellom hyaluronsyrederivat med syklodekstrin til hyaluronsyrederivat med amantadin, fortrinnsvis holdt mellom 10:90 og 90:10, mer foretrukket mellom 80:20 og 50:50, mens molekylvekten av dette komplekset fortrinnsvis for myke geler holdes mellom 500 og 25 000 kDa, mer foretrukket mellom 2 000 og 20 000 kDa. For de harde gelene over-skrider denne verdien imidlertid den øvre grensen og kan ikke bestemmes.
Molekylvekten av utgangshyaluronsyren anvendt for fremstilling av klatratet ifølge foreliggende oppfinnelse utgjør fortrinnsvis mellom 100 og 2 000 kDa.
Hyaluronsyrederivatene med syklodekstriner er fortrinnsvis de som oppnås ved direkte forestring av karboksylsyregruppen av hyaluronsyre med syklodekstrin, mens substi-tusjonen finner sted på de primære hydroksylgruppene (-CH2-OH) av a-D-gluko-pyranosylenhetene av syklodekstrin med en fremgangsmåte som beskrevet i "Cyclodextrin derivative of hyaluronan" L. Soltes et al. (Carbohydrate Polymers 39 (1999), side 17-24).
Ifølge en annen foretrukket utførelsesform er hyaluronsyreesterne av syklodekstriner de som oppnås med syklodekstriner og hyaluronsyrer ved hjelp av en avstandsgiver, hvor avstandsgiveren er adipinsyre-di-hydrazid.
I dette tilfellet omfatter fremgangsmåten for fremstilling av hyaluronsyrederivatene med syklodekstrin ifølge foreliggende oppfinnelse: a) en innledende hydrazidgruppe(-CO-NH-NH)-dannelse mellom adipinsyredihydrazid (NH2-NHCO(CH2)4CONH-NH2) og karboksylsyregruppene av den
preaktiverte hyaluronsyren, og
b) en reaksjon mellom den andre hydrazidfunksjonen (NH2-NHCO-) av adipinsyredihydrazidderivatet av hyaluronsyre som kommer fra trinn (a) med et
preaktivert syklodekstrin.
I denne fremgangsmåten utføres trinn (a) fortrinnsvis i nærvær av en vandig buffer-oppløsning ved pH 5,5, bestående av natrium-2(N-morfolino)etansulfonat, og adipinsyre-dihydrazid tilsettes til hyaluronsyre aktivert med l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid. Hyaluronsyrederivatet med adipinsyre-di-hydrazid utvinnes fortrinnsvis fra reaksjonsblandingen ved dialyse og frysetørking. Trinn (b) utføres fortrinnsvis ved å tilsette adipinsyre-di-hydrazidderivat av hyaluronsyre til en vannoppløsning av syklodekstrin på forhånd aktivert med l-cyano-4-dimetyl-aminopyridiniumtetrafluoborat i acetonitril i nærvær av trietylamin, og reaksjonen stoppes ved å tilsette etanolamin. Produktet utvinnes ved dialyseultrafiltrering og ved en endelig frysetørking. Syklodekstriner for fremstillingen av hyaluronsyrederivatene anvendt i klatrat (A) og (B) er fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av: a-syklodekstrin, P-syklodekstrin, y-syklodekstrin, propyl-P-syklodekstrin, sulfobutyl-P-syklodekstrin, amino eller hydrazino-P-syklodekstrin.
Disse hyaluronsyrederivatene har fortrinnsvis en substitusjonsgrad av karboksyl-funksjonen (nemlig prosentdelen av karboksylgruppene av hyaluronsyre som reagerer med syklodekstrin, beregnet på basis av det samlede antallet karboksylsyrefunksjoner til stede i nevnte molekyl) fortrinnsvis holdt mellom 0,5 og 50, mer foretrukket mellom 2 og 20 %.
Fremgangsmåten for fremstilling av hyaluronsyrederivatene med amantadin anvendt for fremstilling av klatratene (A) og (C) ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter spesielt dannelsen av amidinbindingen mellom foraktivert hyaluronsyre og amantadin i en vandig oppløsning i nærvær av en buffer.
Ifølge en foretrukket utførelsesform er amantadinaktivatoren l-etyl-3-(3-dimetylamino-propyl)-karbodiimid og bufferen er natrium-2-(N-morfolino)-etansulfonat.
Hyaluronsyrederivatene med amantadin har fortrinnsvis en substitusjonsgrad (nærmere bestemt prosentdelen av karboksylsyregrupper av hyaluronsyre som reagerer med amantadin, beregnet på basis av det samlede antallet av karboksylfunksjon til stede i molekylet) som omfatter mellom 0,5 og 25, mer foretrukket mellom 2 og 10 %.
Foreliggende oppfinnelse vedrører spesielt hyaluronsyrederivat med amantadin.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre farmasøytiske preparater som som aktiv bestanddel inneholder et hyaluronsyrederivatet med amantadin i kombinasjon med egnede hjelpestoffer og/eller fortynningsmidler.
De farmasøytiske preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan være egnede for oral, parenteral og topisk behandling, og kan anvendes spesielt innenfor alle felter hvor gjen-oppretting av viskoelastisitet er påkrevd, og hvor enkel injeksjon også er viktig. De omfatter generell kirurgi (som materialer for å fylle kunstige proteser), maksillofaciell kirurgi (for eksempel som materialer for injeksjon for å fylle rynker, ved substitusjon av mykt vev og for veksten av vev), artroskopisk kirurgi (for eksempel som smørende materialer) eller viskosupplering av leddene, selv de av mindre størrelse, så som falanger, ankler, temporo-mandibulære ledd.
Videre kan HA-derivat med syklodekstrin med fordel anvendes for fremstilling av farmasøytiske former innbefattende transport eller kontrollert frigivelse av legemidler og/eller biologisk aktive stoffer anvendt i behandlingen av lidelser innenfor feltet dermatologi, oftalmologi, gynekologi, onkologi, angiologi, neurologi, ortopedi og reumatologi. Slike aktive stoffer kan være anti-infeksiøse midler, antimikrobielle midler antiinflammatoriske midler, cytostatiske midler, cytotoksiske midler, antivirale og anestetiske midler og vekstfaktorer. Derivatet, i assosiasjon med radioaktive stoffer og ikke-radioaktive stoffer, kan anvendes i kontrastsystemer, som merke for in vivo-diagnostikk, for å identifisere og behandle tumoralt eller skadet vev.
Preparater som kombinerer de HA-baserte biomaterialene ifølge foreliggende oppfinnelse med legemidler og/eller biologisk aktive stoffer, er egnede for en innovativ terapeutisk tilnærmelse hvori frigivelsen av den farmakologisk aktive bestanddelen følges ved in s#w-selv-assosiering av polymerkomponentene. Den farmakologiske aktiviteten av det frigitte stoffet er derfor assosiert med den smørende og vevsbeskyt-tende effekten av det in szfw-tverrbundne materialet. Denne tilnærmelsen er nyttig innenfor felter så som dermatologi, ortopedi og reumatologi (for eksempel for terapi av osteoartritt og reumatoid artritt), oftalmologi (for eksempel ved behandlingen av øye-infeksjon og inflammasjon).
Som angitt tidligere er de ovenfor nevnte farmasøytiske preparatene innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse, fortrinnsvis i form av injiserbare oppløsninger, og anvendes fortrinnsvis i assosiasjon, for derved å gi dannelsen av et medikament inneholdende klatratet ifølge foreliggende oppfinnelse, som er dannet in situ.
Medikamentet kan, ved siden av klatratet, også inneholde en aktiv bestanddel som fortrinnsvis er valgt fra gruppen bestående av ikke-steroidale eller steroidale, antiinflammatoriske legemidler, antibiotika, antitumormidler. Disse legemidlene av lav molekylvekt kan innledningsvis tjene som kompetitorer (blokkerere) av assosiasjon mellom de to hyaluronsyrederivatene, og blir gradvis utskilt og tillater klatratdannelse.
Spesielt foretrukket er medikamentet ifølge foreliggende oppfinnelse inneholdende piroksikam.
Medikamentet ifølge foreliggende oppfinnelse kan i tillegg eller alternativt til de ovenfor nevnte aktive bestanddelene inneholde et biologisk aktivt stoff valgt fra gruppen bestående av vekstfaktorer, cytokiner og/eller cellulært materiale valgt fra gruppen bestående av osteocytter, kondrocytter, stamceller og mesenkymalceller.
Det mest lovende anvendelsesområdet for klatrat(HA-baserte)-biomaterialer og medikamenter er i pasientbehandling så vel som i forbedring av deres helsetilstand ved diagnoser så som inflammasjon av ledd - artritt, øyeinflammasjon (konjunktivitt), ond-artede tumorer, hudsår og så videre.
Eksemplene angitt nedenfor illustrerer fremstillingen av hyaluronsyrederivatene med syklodekstrin og med amantadin, så vel som klatratdannelsen. 1 de følgende eksemplene 1 og 2 ble hyaluronsyren med høy molekylvekt anvendt, mens dens (natrium)salt ble anvendt i eksemplene 3-7.
De molekylære parametrene av den anvendte HA, var som følger: antallsmidlere (Mn), vektmidlere (Mw) og z-midlere (Mz) molekylvektsverdier: hhv. 350,7 (326,5) kDa, 647,1 (659,4; 666,0) kDa og 1 050,4 (1 066,1) kDa. Parametrer <Rgz<2>><1/2>, nemlig rotmidlere kvadratradius for gerering og A2, nemlig den andre viriale koeffisienten, bestemt i vandig NaCl (0,15 mol/l), var lik henholdsvis 97,4 (97,2) nm og 1,94 x 10"3 mol.ml/g<2>.
Eksempel 1
Fremstilling av HA-(3-CD-derivat ved anvendelse av en avstandsgiver:
HA (106 mg) oppløses i vandig bufferoppløsning av natrium-2-(N-morfolino)-etan-sulfonat (MES; 0,05 mol/l; 57 ml; pH 5,5). En avstandsgiver - adipinsyredihydrazid (ADH; 600 mg) og en aktivator (av HA-karboksylgruppene) - l-etyl-3-(3-dimetyl-aminopropyl)karbodiimid (EDC; 127 mg) ble deretter tilsatt til oppløsningen. Ved tilsetning av samlet EDC ble reaksjonsblandingen dialysert; og mellomproduktet HA-ADH ble oppnådd ved frysetørking.
Til vannoppløsningen av p-CD(100 mg/30 ml)-aktivator av hydroksylgruppene — ble 1-cyano-4-dimetylaminopyridiniumtetrafluorborat (CDAP; 20 mg) tilsatt i acetonitril-oppløsning (2 ml) med en tilsetning av trietylamin (0,2 mol; pH 7,8). Etter 2 minutter ble vandig oppløsning av HA-ADH (90 mg/10 ml) tilsatt. Reaksjonen ble stoppet etter 2 timer ved tilsetning av etanolamin (2 ml). Reaksjonsblandingen ble dialysert og produktet ble deretter renset ved gjentatt ultrafiltrering og endelig frysetørket. (Denne fremgangsmåten er egnet for innføring av eventuell homobifunksjonell avstandsgiver som inneholder (to) terminale amino- eller hydrazinogrupper.)
Eksempel 2
Fremgangsmåten er identisk som i eksempel 1, imidlertid anvendes i stedet for P-syklodekstrin a-CD, y-CD eller hvilke som helst av de substituerte syklodekstrinene, så som hydroksyetyl-P-CD, hydroksypropyl-P-CD (partielt substituert) sulfobutyl-P-CD og så videre.
Eksempel 3
Fremstilling av HA-p-CD-derivat ved anvendelse av binding gjennom amino- eller hydrazinogruppe: I denne søknaden benyttes amino- eller hydrazinoderivat av P-CD fremstilt ved ut-bytting, for eksempel for tosylgruppen. Omsetning av HA med amino- eller hydrazinoderivat av P-CD, utføres ved betingelsene identiske med de beskrevet i eksempel 1, det vil si ved å anvende aktivering av karboksylsyregruppene av HA med EDC.
Eksempel 4
Fremgangsmåten er identisk som i eksempel 3, imidlertid anvendes i stedet for P-syklodekstrin a-CD eller y-CD og så videre.
Eksempel 5
Fremstilling av HA-AMANT-derivat:
HA (130 mg) oppløses i MES-buffer (0,05 mol/l; 20 ml; pH 5,5). Til oppløsningen ved konstant omrøring tilsettes amantadin, det vil si 1 -amino-adamantanhydroklorid (AMANT; 270 mg), oppløst i 35 ml av den samme MES-bufferen og deretter ble det tilsatt EDC, aktivator av karboksylgrupper av HA (150 mg). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i ca. 20 timer. pH-verdien ble holdt i området 6,0-6,5 ved å anvende fortynnet HC1 (0,1 mol/l). Ved terminering av reaksjonen ble oppløsningen filtrert ved å anvende papirfilter "Whatman # 3", filtratet ble ytterligere renset ved å anvende en gjentatt (5 gangers) ultrafiltrering ved å anvende membranen "Amicon PM-10". Det resulterende produktet (HA-AMANT) ble oppnådd (utbytte 105 mg) ved frysetørking. De molekylære parametrene av det fremstilte HA-AMANT-derivatet er angitt i tabell I.
Eksempel 6
Assosiering/vert-gjest-kompleksdannelse av de to HA-derivatene (høy molekylvekt): HA-AMANT (syntetisert som beskrevet i eksempel 5) så vel som HA-P-CD [syntetisert som beskrevet i "Cyclodextrin derivative of hyaluronan" L. Soltes et al. (Carbohydrate Polymers 39 (1999) side 17-24)] ble oppløst i vandig NaCl (0,15 mol/l) og blandet på en slik måte at deres molforhold [HA-AMANT]/[HA-P-CD] var 80:20 eller 50:50. Verdien av den vektmidlere molekylvekten (Mw) oppnådd for den ekvimolare blandingen av de to biopolymerene ved anvendelse av MALLS, var 556,0 kDa, som var signifikant høyere enn Mw-verdiene for de individuelle komponentene, så vel som den enkle aritmetiske summen av deres verdier (tabell I). Tilsvarende var verdien <Rgz 2 >1/2 = 80,6 nm bestemt for den ekvimolare blandingen, vesentlig høyere enn de oppnådd for de separate, rene makrobiomolekylene, nemlig 23,8 (25,2) nm for HA-AMANT og 40,2 nm for HA-P-CD.
Eksempel 7
Fremgangsmåten er identisk med den beskrevet i eksempel 6, men i dette spesielle tilfellet blandes en oppløsning av prøven fremstilt som beskrevet i eksempel 6, med opp-løsningen av prøvene fremstilt ifølge en fremgangsmåte beskrevet i eksempler 1-5.
Eksempel 8
Assosiering/vert-gjest-kompleksdannelse av HA-alfa-CD-derivat med polyetylen-glykoldendrimer
HA-alfa-CD (syntetisert som beskrevet i eksempel 1) med MW =150 000 Da ble opp-løst i vandig NaCl (0,15 mol/l) og blandet med ytterligere 0,15 mol/l NaCl-oppløsning av polyetylenglykol(PEG)dendrimer (fremstilt av Shearwater, USA) av MW = 20 000 Da. Den vektmidlere molekylvekten av den ekvimolare blandingen av de to biopolymerene var 820 000 Da.
Eksempel 9
Assosiering/vert-gjest-kompleksdannelse av polymerisert beta-CD med HA-AMANT
Polymerisert beta-CD (fremstilt av CYCLOLAB, Ungarn) med MW = 135 000 Da, ble oppløst i vandig NaCl (0,15 mol/l) og blandet med ytterligere 0,15 mol/l NaCl-opp-løsning av HA-AMANT (fremstilt som beskrevet i eksempel 5) av MW = 91 200 Da. Den vektmidlere molekylvekten av den ekvimolare blandingen av de to biopolymerene, var 427 000 Da.
Fra det kvantitative aspektet overskred <Rgz<2>><1/2->verdier så vel som de for Mw bestemt for assosiatene etter blanding av begge biopolymerer i betydelig grad de funnet for de separat målte makromolekylære komponentene. Siden i tilfellet enkel additivitet ([1]+[1]) verdiene oppnådd for parametrene ville være: <Rgz<2>><1/2>= 64,0 (65,4) nm og Mw = 272,1 (276,5) kDa, er tendensen til å danne større aggregater ved kompleksdannelse av begge typer makromolekylære HA-derivater signifikant.
Claims (39)
1.
Klatrat, dannet ved assosiasjon av
et hyaluronsyrederivat (a),
et hyaluronsyrederivat (bl) forskjellig fra (a) og i stand til å danne et klatrat med (a) og/eller
en forbindelse (b2) som ikke har en hyaluronsyreenhet, men som er i stand til å
danne et klatrat med (a).
2.
Klatrat ifølge krav 1, valgt fra gruppen bestående av: klatrat (A), hvor komponent (a) er et hyaluronsyrederivat med et syklodekstrin,
forbindelse (bl) er en hyaluronsyre med amantadin, klatrat (B), hvor komponent (a) er en hyaluronsyre med syklodekstrin og (b2) er
en vannoppløselig, naturlig, semisyntetisk eller syntetisk polymer, klatrat (C), hvor komponent (a) er hyaluronsyre med amantadin og komponent
(b2) er et polymerisert syklodekstrin.
3.
Klatrat ifølge krav 2, hvor nevnte hyaluronsyrederivat med syklodekstrin er valgt fra gruppen bestående av den som oppnås ved direkte forestring av karboksylgruppene av hyaluronsyre med et syklodekstrin og den oppnådd ved hjelp av en avstandsgiver (spacer).
4.
Klatrat ifølge krav 3, hvor nevnte avstandsgiver er adipinsyredihydrazid.
5.
Klatrat ifølge hvilke som helst av krav 2-4, hvor syklodekstrinet er valgt fra gruppen bestående av: a-syklodekstrin, (3-syklodekstrin, y-syklodekstrin, propyl-(3-syklodekstrin, sulfobutyl-P-syklodekstrin, amino eller hydrazino-P-syklodekstrin.
6.
Klatrat ifølge hvilke som helst av krav 1-5, hvor hyaluronsyrederivatene har en substitusjonsgrad av karboksyl funksjonen som utgjør mellom 0,5 og 50 %.
7.
Klatrat ifølge krav 6, hvor substitusjonsgraden utgjør mellom 2 og 50 %.
8.
Klatrat ifølge krav 2, hvor hyaluronsyrederivatet med amantadin har en substitusjonsgrad som utgjør mellom 0,5 og 25 %.
9.
Klatrat ifølge krav 8, hvor hyaluronsyrederivatet har en substitusjonsgrad som utgjør mellom 2 og 10%.
10.
Klatrat ifølge hvilke som helst av krav 1-9, hvor utgangsreaktanthyaluronsyren som anvendes, har en molekylvekt mellom 100 og 2 000 kDa.
11.
Klatrat ifølge krav 2,karakterisert vedat det er klatratet (A).
12.
Klatrat ifølge krav 11, som har en molekylvekt mellom 500 og 25 000 kDa og molforholdet mellom hyaluronsyrederivatet og syklodekstrin til hyaluronsyrederivat med amantadin er mellom 10:90 og 90:10.
13.
Klatratkompleks ifølge krav 12, som har en molekylvekt mellom 2 000 og 20 000 kDa og et molforhold som utgjør mellom 80:20 og 50:50.
14.
Klatrat ifølge krav 2, valgt fra klatratet (B) og hvor nevnte naturlige polymerer som anvendes som komponent (b2), er valgt fra gruppen bestående av kollagen, kopresipitater av kollagen og glykosaminoglykaner, cellulose, polysakkarider, agarose, xantan, gellan, alginsyresalter eller estere derav, polymannan, polyglykaner, stivelse, naturgummier.
15.
Klatrat ifølge krav 14, hvor de semisyntetiske polymerene som skal anvendes som komponent ( bl) i klatrat (B), er valgt fra gruppen bestående av kollagen tverrbundet med tverrbindende midler, derivater av cellulose, hyaluronsyre, kitin, kitosan, gellan, xantan, pektin eller pektinsyre, polyglykaner, polymannan, agar, agarose, naturgummi, glykosaminoglykaner.
16.
Klatrat ifølge krav 2 for anvendelse som forbindelse (b2), hvor de syntetiske polymerene er valgt fra gruppen bestående av poloksamerer.
17.
Klatrat ifølge krav 16, hvor poloksameren er en polyetylenglykol som har en molekylvekt på 2 000 DA.
18.
Klatrat ifølge krav 2, valgt fra klatrat (C) og det polymeriserte syklodekstrinet er polymerisert P-syklodekstrin som har en molekylvekt på 91 200 Da.
19.
Medikament, omfattende som den aktive bestanddelen, klatratkomplekset ifølge hvilke som helst av krav 1-18.
20.
Medikament ifølge krav 19, videre omfattende en bestanddel av lav molekylvekt.
21.
Medikament ifølge krav 20, hvor den aktive bestanddelen er valgt fra gruppen bestående av ikke-steroidale eller steroidale antiinflammatoriske legemidler, antibiotika, antitumormidler.
22.
Medikament ifølge hvilket som helst av kravene 20 og 21, hvor den aktive bestanddelen er piroksikam.
23.
Medikament ifølge hvilket som helst av kravene 20-22, som alternativt til eller i tillegg til nevnte aktive bestanddel omfatter et biologisk aktivt stoff og/eller et cellulært materiale.
24.
Medikament ifølge krav 23, hvor det biologisk aktive stoffet er valgt fra gruppen bestående av vekstfaktorer, cytokiner.
25.
Medikament ifølge krav 24, hvor det cellulære materialet er valgt fra gruppen bestående av: osteocytter, kondrocytter, stamceller og mesenkymalceller.
26.
Hyaluronsyrederivat med syklodekstrin, oppnådd ved hjelp av en avstandsgiver,
hvor avstandsgiveren er adipinsyrehydrazid.
27.
Fremgangsmåte for fremstilling av hyaluronsyrederivatet ifølge krav 26, omfattende følgende trinn: a) en innledende hydrazidgruppe(-CO-NH-NH-CO-)dannelse mellom adipinsyredihydrazid (NH2-NHCO(CH2)4CONH-NH2) og karboksylsyregruppene av preaktivert hyaluronsyre, og b) en reaksjon mellom den andre hydrazidfunksjonen (NH2-NHCO-) av adipinsyredihydrazidderivatet av hyaluronsyre som kommer fra trinn (a) med et preaktivert syklodekstrin.
28.
Fremgangsmåte ifølge krav 27, hvor trinn (a) utføres i nærvær av en vandig buffer-oppløsning ved pH 5,5, bestående av natrium-2-(N-morfolino)etansulfonat og adipinsyredihydrazid tilsettes til hyaluronsyre aktivert med l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid.
29.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 27 eller 28, hvor trinn (b) utføres ved å tilsette hyaluronsyrederivat med adipinsyredihydrazid som kommer fra trinn (a) til vannoppløsning av syklodekstrin på forhånd aktivert med l-cyano-4-dimetyl-amino-pyridinium-tetrafluorborat i acetonitril i nærvær av trietylamin, og reaksjonen stoppes ved tilsetning av etanolamin.
30.
Hyaluronsyrederivat med amantadin.
31.
Fremgangsmåte for fremstilling av hyaluronsyrederivatet ifølge krav 30, omfattende dannelse av amidinbindingen mellom preaktivert hyaluronsyre og amantadin i en vandig oppløsning i nærvær av en buffer.
32.
Fremgangsmåte ifølge krav 31, hvor amantadinaktivatoren er l-etyl-3-(3-dimetylamino-propyl)karbodiimid og bufferen er natrium-2-(N-morfolino)etansulfonat.
33.
Farmasøytisk preparat inneholdende som aktiv bestanddel, et hyaluronsyrederivat ifølge krav 30 i kombinasjon med egnede hjelpestoffer og/eller fortynningsmidler.
34.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 33, egnet for oral, parenteral og topisk administrering.
35.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 34, i form av en injiserbar eller intraartikulær oppløsning.
36.
Medikament ifølge hvilket som helst av kravene 19-25,karakterisert vedat det oppnås ved assosiering av to farmasøytiske preparater i form av injiserbare oppløsninger inneholdende som aktiv bestanddel, henholdsvis et hyaluronsyrederivat med et syklodekstrin og et hyaluronsyrederivat med amantadin, for derved in situ å oppnå klatratet (A) ifølge krav 2.
37.
Medikament ifølge krav 36, videre inneholdende den aktive bestanddelen, det biologisk aktive stoffet og/eller det cellulære materialet koblet til syklodekstrin.
38.
Anvendelse av et hyaluronsyrederivat med et syklodekstrin som bærende middel for fremstilling av farmasøytisk preparat med kontrollert frigivelse, inneholdende en aktiv bestanddel eller et biologisk aktivt stoff ved behandlingen av lidelser innenfor feltet dermatologi, oftalmologi, gynekologi, onkologi, angiologi, neurologi, ortopedi og reumatologi.
39.
Kontrastmedie inneholdende radioaktivt stoff i assosiasjon med et hyaluronsyrederivat med et syklodekstrin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SK358-2000A SK282717B6 (sk) | 2000-03-10 | 2000-03-10 | Spôsob prípravy ultravysokomolekulových hyalurónanov |
| PCT/EP2001/002722 WO2001066601A1 (en) | 2000-03-10 | 2001-03-12 | Clathrate complexes formed by hyaluronic acid derivatives and use thereof as pharmaceuticals |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20024192D0 NO20024192D0 (no) | 2002-09-03 |
| NO20024192L NO20024192L (no) | 2002-09-03 |
| NO330340B1 true NO330340B1 (no) | 2011-03-28 |
Family
ID=20435814
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20024192A NO330340B1 (no) | 2000-03-10 | 2002-09-03 | Klatratkomplekser dannet ved hjelp av hyaluronsyrederivater, medikamenter inneholdende disse, hyaluronsyrederivater, fremgangsmate for fremstilling derav og medikament inneholdende hyaluronsyrederivat samt kontrastmedium |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7563824B2 (no) |
| EP (1) | EP1272530B1 (no) |
| JP (1) | JP2003525980A (no) |
| AU (2) | AU5218001A (no) |
| CA (1) | CA2402421C (no) |
| CZ (1) | CZ20023029A3 (no) |
| DE (1) | DE60123225T2 (no) |
| ES (1) | ES2272465T3 (no) |
| HU (1) | HUP0300163A3 (no) |
| NO (1) | NO330340B1 (no) |
| PL (1) | PL204330B1 (no) |
| SK (1) | SK282717B6 (no) |
| WO (1) | WO2001066601A1 (no) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI321054B (en) | 2000-12-19 | 2010-03-01 | California Inst Of Techn | Compositions containing inclusion complexes |
| JP2004018750A (ja) * | 2002-06-18 | 2004-01-22 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | 親水性を向上したヒアルロン酸誘導体の製造方法 |
| MXPA05002444A (es) | 2002-09-06 | 2005-09-30 | Insert Therapeutics Inc | Polimeros a base de ciclodextrina para el suministro de agentes terapeuticos. |
| CA2501132A1 (en) | 2002-10-09 | 2004-04-22 | Insert Therapeutics, Inc. | Cyclodextrin-based materials, compositions and uses related thereto |
| WO2004060404A1 (ja) * | 2002-12-27 | 2004-07-22 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 薬物担体 |
| US20050031652A1 (en) * | 2003-02-25 | 2005-02-10 | Allergan, Inc. | Compositions and methods comprising memantine and polyanionic polymers |
| US20050147584A1 (en) * | 2004-01-05 | 2005-07-07 | Allergan, Inc. | Compositions and methods comprising memantine and polyanionic polymers |
| EP1884231A1 (en) * | 2006-08-01 | 2008-02-06 | Auriga International S.A. | Cosmetic or pharmaceutical composition containing hyaluronic acid |
| US20080176958A1 (en) | 2007-01-24 | 2008-07-24 | Insert Therapeutics, Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery |
| US8966080B2 (en) * | 2007-04-13 | 2015-02-24 | Emc Corporation | Systems and methods of managing resource utilization on a threaded computer system |
| US8658148B2 (en) | 2007-06-22 | 2014-02-25 | Genzyme Corporation | Chemically modified dendrimers |
| US8211450B2 (en) | 2010-05-05 | 2012-07-03 | Senju Usa, Inc. | Ophthalmic composition |
| JP5890951B2 (ja) | 2010-09-13 | 2016-03-22 | ベヴ−アールエックス、インク． | 不快味マスキング剤を有する水性薬物送達システム |
| KR101383941B1 (ko) * | 2012-03-09 | 2014-04-10 | 동아에스티 주식회사 | 피록시캄 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염과 히알루론산 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 안정한 액상 조성물 및 그 제조방법 |
| US20140094432A1 (en) | 2012-10-02 | 2014-04-03 | Cerulean Pharma Inc. | Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles |
| AU2014280303A1 (en) * | 2013-06-14 | 2016-02-04 | Galderma S.A. | Compositions comprising cross-linked hyaluronic acid and cyclodextrin |
| ITMI20132116A1 (it) | 2013-12-18 | 2015-06-19 | Apharm Srl | Associazione di glicosamminoglicani e ciclodestrine |
| CN105153481B (zh) * | 2015-10-16 | 2017-06-16 | 南开大学 | 一种荧光超分子纳米粒子及其制备方法和应用 |
| EP3475312B1 (en) | 2016-06-23 | 2020-05-27 | Galderma S.A. | Cyclodextrin-grafted cross-linked hyaluronic acid complexed with active drug substances and uses thereof |
| CN106491526B (zh) * | 2016-11-14 | 2019-03-22 | 暨南大学 | 一种药物缓释型复合滴眼液及其制备方法与应用 |
| CN106759942B (zh) * | 2017-03-01 | 2022-07-01 | 邓剑涛 | 一种一体固化的无焊接销锁连接结构及其施工方法 |
| IT201800007683A1 (it) | 2018-07-31 | 2020-01-31 | Altergon Sa | Composizioni cooperative sinergiche utili per aumento del tessuto molle, rilascio di farmaco e campi correlati |
| IT201800009444A1 (it) * | 2018-10-15 | 2020-04-15 | Fidia Farm Spa | Coniugati tra acido ialuronico e amminobisfosfonati e loro impiego terapeutico |
| AU2020399792A1 (en) * | 2019-12-13 | 2022-07-21 | Folium Labs Inc. | Complexes comprising a carbohydrate polymer and an active ingredient and processes for their preparation |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6309669B1 (en) * | 1984-03-16 | 2001-10-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive materials encapsulated within a biodegradable-biocompatible polymeric matrix |
| US4636524A (en) * | 1984-12-06 | 1987-01-13 | Biomatrix, Inc. | Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels |
| GB8613688D0 (en) * | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
| KR0166088B1 (ko) * | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
| US5470512A (en) * | 1990-05-24 | 1995-11-28 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Process for producing microcapsules |
| FR2665158B1 (fr) * | 1990-07-30 | 1993-12-24 | Air Liquide | Clathrates de peroxyacides. |
| US5690961A (en) * | 1994-12-22 | 1997-11-25 | Hercules Incorporated | Acidic polysaccharides crosslinked with polycarboxylic acids and their uses |
-
2000
- 2000-03-10 SK SK358-2000A patent/SK282717B6/sk unknown
-
2001
- 2001-03-12 DE DE60123225T patent/DE60123225T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-12 WO PCT/EP2001/002722 patent/WO2001066601A1/en active IP Right Grant
- 2001-03-12 AU AU5218001A patent/AU5218001A/xx active Pending
- 2001-03-12 JP JP2001565765A patent/JP2003525980A/ja active Pending
- 2001-03-12 AU AU2001252180A patent/AU2001252180B2/en not_active Ceased
- 2001-03-12 US US10/220,934 patent/US7563824B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-12 EP EP01925420A patent/EP1272530B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-12 PL PL357557A patent/PL204330B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-03-12 ES ES01925420T patent/ES2272465T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-12 HU HU0300163A patent/HUP0300163A3/hu unknown
- 2001-03-12 CA CA002402421A patent/CA2402421C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-12 CZ CZ20023029A patent/CZ20023029A3/cs unknown
-
2002
- 2002-09-03 NO NO20024192A patent/NO330340B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60123225D1 (de) | 2006-11-02 |
| PL357557A1 (en) | 2004-07-26 |
| SK282717B6 (sk) | 2002-11-06 |
| ES2272465T3 (es) | 2007-05-01 |
| DE60123225T2 (de) | 2007-09-20 |
| US20040076680A1 (en) | 2004-04-22 |
| AU5218001A (en) | 2001-09-17 |
| US7563824B2 (en) | 2009-07-21 |
| CA2402421A1 (en) | 2001-09-13 |
| HUP0300163A3 (en) | 2003-09-29 |
| WO2001066601A1 (en) | 2001-09-13 |
| CA2402421C (en) | 2009-12-22 |
| PL204330B1 (pl) | 2010-01-29 |
| SK3582000A3 (en) | 2002-09-10 |
| NO20024192D0 (no) | 2002-09-03 |
| EP1272530B1 (en) | 2006-09-20 |
| EP1272530A1 (en) | 2003-01-08 |
| CZ20023029A3 (cs) | 2003-04-16 |
| AU2001252180B2 (en) | 2005-06-30 |
| JP2003525980A (ja) | 2003-09-02 |
| NO20024192L (no) | 2002-09-03 |
| WO2001066601A8 (en) | 2002-01-03 |
| HUP0300163A2 (hu) | 2003-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1272530B1 (en) | Clathrate complexes formed by hyaluronic acid derivatives and use thereof as pharmaceuticals | |
| AU2001252180A1 (en) | Clathrate complexes formed by hyaluronic acid derivatives and use thereof as pharmaceuticals | |
| CA2550718C (en) | Cohesive gels from cross-linked hyaluronan and/or hylan, their preparation and use | |
| Kumar et al. | Chitosan chemistry and pharmaceutical perspectives | |
| EP1753787B1 (en) | Method of covalently linking hyaluronan and chitosan | |
| US8524213B2 (en) | Polymeric materials, their preparation and use | |
| US10533061B2 (en) | Grafting of cyclodextrin by amide bonds to an ether cross-linked hyaluronic acid and uses thereof | |
| JP2008133474A (ja) | 架橋多糖類組成物 | |
| CA2914765A1 (en) | Compositions comprising cross-linked hyaluronic acid and cyclodextrin | |
| Phan et al. | Cellulose nanocrystals-incorporated thermosensitive hydrogel for controlled release, 3D printing, and breast cancer treatment applications | |
| Muntimadugu et al. | Polysaccharide biomaterials | |
| Soroush et al. | Polysaccharides-based nanofibrils: From tissue engineering to biosensor applications | |
| Ali et al. | Cellulose-based biocomposites | |
| Ruso et al. | Application of natural, semi-synthetic, and synthetic biopolymers used in drug delivery systems design | |
| Bonde et al. | A comprehensive review on recent progress in chitosan composite gels for biomedical uses | |
| Repetto et al. | Cellulose and starch nanoparticles: function and surface modifications for biomedical application | |
| Laavanya et al. | Polysaccharide-Based Self-Healing Hydrogels | |
| Azaam et al. | Pharmaceutical application of cellulose derivatives | |
| Malhotra et al. | 4 Water-soluble Biodegradable Polymers for Drug Delivery |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |