NO330217B1 - Alfa-tymosinpeptid for beskyttelse av celler mot stralingsskade. - Google Patents
Alfa-tymosinpeptid for beskyttelse av celler mot stralingsskade. Download PDFInfo
- Publication number
- NO330217B1 NO330217B1 NO20052943A NO20052943A NO330217B1 NO 330217 B1 NO330217 B1 NO 330217B1 NO 20052943 A NO20052943 A NO 20052943A NO 20052943 A NO20052943 A NO 20052943A NO 330217 B1 NO330217 B1 NO 330217B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alpha
- thymosin
- peptide
- composition
- thymosin peptide
- Prior art date
Links
- 230000005855 radiation Effects 0.000 title claims abstract description 26
- 230000006378 damage Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- 108010078233 Thymalfasin Proteins 0.000 claims description 25
- 102400000800 Thymosin alpha-1 Human genes 0.000 claims description 24
- NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N thymalfasin Chemical group CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N 0.000 claims description 24
- 229960004231 thymalfasin Drugs 0.000 claims description 24
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 19
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 10
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 10
- 206010073306 Exposure to radiation Diseases 0.000 claims description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 7
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 claims description 6
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000004223 radioprotective effect Effects 0.000 claims description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims 1
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims 1
- 108010046075 Thymosin Proteins 0.000 abstract description 38
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 102000007501 Thymosin Human genes 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 230000003021 clonogenic effect Effects 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N thymosin Chemical compound SC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N 0.000 description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLMDJJTUQPXZFG-UHFFFAOYSA-N 1,4,10,13-tetraoxa-7,16-diazacyclooctadecane Chemical compound C1COCCOCCNCCOCCOCCN1 NLMDJJTUQPXZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064147 Gastrointestinal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000005025 clonogenic survival Effects 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000018925 gastrointestinal mucositis Diseases 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000009851 immunogenic response Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001583 poly(oxyethylated polyols) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- 108700016958 thymosin fraction 5 Proteins 0.000 description 1
- 239000000724 thymus hormone Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/57581—Thymosin; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Hematology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Skade på celler og/eller et individ forårsaket av strålning behandles eller forebygges ved administrering av et alfa tymosinpeptid.
Description
OPPFINNELSENS OMRÅDE
Foreliggende oppfinnelse vedrører teknologi egnet for beskyttelse av et individ, slik som et pattedyr og/eller celler derav, mot strålingsskade.
BESKRIVELSE AV KJENT TEKNIKK
Personer og celler derav kan eksponeres for strålning under behandling av cancer, og ved utilsiktet eller ondsinnet eksponering for strålning, slik som nukleære ulykker, krig eller terroristnukleære angrep. Forskjellige preparater er kjent innen teknikken for behandling av strålningsskade og det har vært mange forsøk på å behandle ødeleggelser forårsaket av strålningseksponering.
ASCO abstracts, Clinical Trials: Lung; vol.2, 1983, side 185 omtaler relatert teknologi. I denne publikasjonen blir det vist forbedret overlevelse og raskere gjenvinning av antall T celler og hjelpe T-celler, etter strålingsbehandling av en pasient med lungekreft, hvis pasienten før stråling blir administrert syntetisk tymosin alfa 1.
Videre er det i Proceedings of the American association for cancer research, vol. 26, 1985, nr. 1106 vist at tymosin alfa 1 kan redusere uønskede toksiske effekter av stråling i mus. Tilsvarende er og vist i Thymic hormones and lymphokines: basic clinical chemistry applications, 1984, side 925-438.
WO03037272 omtaler tymosin alfa 1 peptid konjugert til en polymer. Formålet med denne konjugeringen er å forlenge halveringstiden til nevnte virkestoff. Videre er nevnte konjugat foreslått anvendt etter behandling av et medikament slik som 5-fluoruracil.
Det er et behov innen teknikken for nye sammensetninger, fremgangsmåter og anvendelser som er egnet for å forebygge skade forårsaket av eksponering for stråling.
OPPSUMMERING
Et første aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av en strålningsbeskyttende mengde av et alfa-tymosinpeptid, for fremstilling av en sammensetning, for beskyttelse av celler i et individ mot strålingsskade når nevnte sammensetning administreres før eksponering for stråling, hvori nevnte sammensetning omfatter alfa-tymosin i en mengde som er effektiv for å beskytte celler mot skade fra stråling, hvori nevnte mengde er fra omtrent 0,001 - 10 mg/kg kroppsvekt.
Et andre aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører en sammensetning som omfatter en strålningsbeskyttende mengde av et alfa-tymosinpeptid, for beskyttelse av celler i et individ mot strålingsskade når nevnte sammensetning administreres før eksponering for stråling, hvori nevnte sammensetning omfatter alfa-tymosin i en mengde som er effektiv for å beskytte celler mot skade fra stråling, hvori nevnte mengde er fra omtrent 0,001 - 10 mg/kg kroppsvekt.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Oppfinnelsen baseres på oppdagelsen at alfa tymosinpeptider beskytter et individ og/eller celler til individet mot strålingsskade. Oppfinnelsen er anvendbar på tilstander hvor individet eller cellene eksponeres mot strålning og hvor individet behandles før eksponeringen, slik som under cancerbehandling. Oppfinnelsen er anvendbar til beskyttelse eller behandling av skade forårsaket av både ioniserende og ikke-ioniserende strålning.
Tymosiner er en klasse av polypeptidimmunmodifikatorer utledet fra thymus. Tymosinene har vist seg å utløse modning hos lymfocytter, å forsterke T-cellefunksjonen og fremme rekonstituering av immundefekter. Tymosin alfa 1 (noen ganger referert til som TA1) er et 28-aminosyrers thymus peptid med en molekylvekt på 3100, med immunomodulerende egenskaper, homolog til et naturlig produkt originalt isolert fra tymosinfraksjon 5 fra kalvethymus. Dets biologiske virkninger inkluderer forsterkning av T-lymfocyttfunksjoner og inkluderer modulering av interleukin-2 (IL-2), stimulering av interferon produksjon, induksjon av T-lymfocytter og NK celleaktivitet og simulering av thymopoiese. Tymosin alfa 1 har også vist seg å oppregulere MHC klasse 1 ekspresjon.
Alfa tymosin peptider omfatter tymosin alfa 1 (TA1) peptider inkludert det naturlig forekommende TA1 så vel som syntetisk TA1 og rekombinant TA1 med aminosyresekvensen naturlig forekommende hos TA1, aminosyresekvenser vesentlig lik disse, eller en forkortet sekvensform derav, og deres biologisk aktive analoger med substituerte, deleterte, elongerte, erstattede eller på annen måte modifiserte sekvenser som innehar bioaktivitet vesentlig lik TA1, for eksempel et TA1 derivert peptid med tilstrekkelig aminosyrehomologi med TA1 slik at det fungerer vesentlig på samme måte med vesentlig den samme aktivitet som TAL Et foretrukket alfa tymosin peptid er tymosin alfa 1.
Administrering kan være en hvilken som helst egnet metode, inkludert injeksjon, periodisk infusjon, kontinuerlig infusjon og dets like.
Fordi plasmahalveringstiden av subkutant injisert TA1 er bare omkring 2 timer, i henhold til en utførelsesform, administreres et alfa tymosin peptid slik som TA1 til en pasient slik at den effektive mengden av alfa tymosin peptid vesentlig vedlikeholdes i pasientens sirkulatoriske system under en vesentlig lenger behandlingsperiode. Selv om mye lengre behandlingsperioder er tenkt i henhold til den foreliggende oppfinnelsen, inkluderer utførelsesformer av oppfinnelsen vesentlig kontinuerlig vedlikehold av en effektiv mengde av alfa tymosin peptidet i pasientens sirkulatoriske system under behandlingsperioder på minst omkring 6, 10,12 timer eller lenger. I andre utførelsesformer er behandlingsperioder minst omkring 1 dag, og til og med for en pluralitet av dager, for eksempel en uke eller lenger. Det er imidlertid tenkt at behandlinger, som definert ovenfor, hvor den effektive mengden av alfa tymosinpeptidet vesentlig kontinuerlig vedlikeholdes i pasientens sirkulatoriske system, kan separeres av ikke-behandlingsperioder av lik eller forskjellig lengde.
I henhold til en utførelsesform tilføres alfa tymosinpeptidet kontinuerlig inn i pasienten, for eksempel ved intravenøs infusjon, under behandlingsperioden slik at en effektiv mengde av alfa tymosinpeptidet vesentlig kontinuerlig vedlikeholdes i pasientens sirkulatoriske system. Infusjonen kan utføres på en hvilken som helst egnet måte, slik som ved en minipumpe.
Alternativt kan et injeksjonsregime for alfa tymosinpeptidet vedlikeholdes for å vesentlig kontinuerlig vedlikeholde en effektiv mengde av alfa tymosinpeptidet i pasientens sirkulatoriske system. Egnede injeksjonsregimer kan inkludere en injeksjon hver 1., 2., 4., 6., etc. time, for å vesentlig kontinuerlig vedlikeholde en effektiv mengde av tymosin peptidet i pasientens sirkulatoriske system i behandlingsperioden.
Selv om det er tenkt at under kontinuerlig infusjon av alfa tymosinpeptidet at administrering vil ha en vesentlig lenger varighet, så er den kontinuerlige infusjonen av alfa tymosinpeptidet i en utførelsesform for en behandlingsperiode på minst omkring 1 time. Mer foretrukket utføres kontinuerlig infusjon for lengre perioder, slik som perioder på minst omkring 6, 8, 10,12 timer eller lenger. I andre utførelsesformer er kontinuerlig infusjon minst omkring 1 dag, og til og med for en pluralitet av dager slik som en uke eller mer.
I foretrukne utførelsesformer foreligger alfa tymosinpeptidet i en farmasøytisk akseptabel flytende bærer, slik som vann for injeksjon, saltløsning i fysiologiske konsentrasjoner, eller lignende.
Den foreliggende oppfinnelsen omfatter også administrering av et fysiologisk aktivt konjugat omfattende et alfa tymosinpeptid konjugert til et materiale som øker halveringstiden til alfa tymosinpeptidet i serum til en pasient når nevnte konjugat administreres til en pasient. Materialet kan være en vesentlig ikke-antigen polymer. Egnede polymerer vil ha en molekylær vekt innenfor området omkring 200 til 300.000, fortrinnsvis innenfor området omkring 1.000 til 100.000, mer foretrukket innenfor området omkring 5.000 til 35.000, og mest foretrukket innenfor området omkring 10.000 til 30.000, med en molekylær vekt på omkring 20.000 spesielt foretrukket.
De polymeriske substansene inkludert er også fortrinnsvis vannløselige ved romtemperatur. En ikke-begrensende liste av slike polymerer inkluderer polyalkylenoksid homopolymerer slik som polyetylenglykol (PEG) eller polypropylenglykoler, polyoksyetylerte polyoler, kopolymerer derav og blokk-kopolymerer derav, gitt at vannløseligheten til blokk-kopolymerene vedlikeholdes. Blant de vesentlig ikke-antigene polymerene er monoaktiverte, alkylterminerte polyalkylenoksider (PAO), slik som monometylterminerte polyetylenglykoler (mPEG) tiltenkt. I tillegg til mPEG kan også Cl-4 alkyl-terminerte polymerer være nyttige.
Som et alternativ til PAO-baserte polymerer, kan faktiske ikke-antigenmaterialer slik som dekstran, polyvinyl pyrrolidoner, polyakrylamider, polyvinylalkoholer, karbohydratbaserte polymerer og dets like anvendes. En fagmann innen feltet vil forstå at den foregående liste bare er illustrerende og at polymermaterialer med kvalitetene beskrevet heri er tiltenkt. Med hensyn på foreliggende oppfinnelse betyr "faktisk ikke-antigen" alle materialer kjent innen faget for å være ikke-toksiske og som ikke fremkaller en vesentlig immunogen respons hos pattedyr.
Polymeren kan være rettkjedet eller forgrenet, polyetylenglykoler (PEG) er en spesielt foretrukket polymer.
Polymeren kan være konjugert til alfa tymosinpeptidet ved en hvilken som helst egnet metode. Eksempler på metoder for konjugering av polymerer til peptider er fremlagt i US 4.179.337, 4.766.106, 4.917.888, 5.122.614 og 6.177.074, såvel som WO 95/13090.
Tymosin alfa 1 har fem separate mulige seter for aminogruppekonjugering til en polymer og en polymer (polymerer) kan konjugeres på ett eller en pluralitet av seter.
I henhold til en utførelsesform konjugeres 40.000 molekylvekt PEG til den N-teraiinale enden til et alfa tymosinpeptid, slik som tymosin alfa 1 (TA1). Dette kan dannes ved solid fase peptidsyntese på uløselige polymeriske supportkuler, kjent innen faget, med egnede sidekjedebeskyttende grupper.
Etter fullstendig syntese av alfa tymosinpeptidet på kulene kuttes det beskyttede peptidet fra kulene slik at N-terminus står med en fri aminogruppe som reageres med 40.000 molekylvekt PEG. Sidekjedebeskyttende grupper fjernes deretter for å danne et konjugat.
Isoleringen, karakteriseringen og anvendelsen av alfa tymosinpeptidet tyimosin alfa 1 (TA1) beskrives, for eksempel i US 5.079.127, 4.353.821, 4.148.788 og 4.116.951.
Egnede doser av alfa tymosinpeptider kan administreres i mengder så høye som 16 mg/kg kroppsvekt pr. dag, eller høyere. Foretrukne doser av alfa tymosinpeptid er i området fra rundt 0,001 mg/kg kroppsvekt/dag til omkring 10 mg/kg kroppsvekt/dag, med eksempelvis en dose på omkring 0,02 mg/kg kroppsvekt/dag.
I henhold til en utførelsesform er strålingsbeskyttende, effektive mengder i doser som inkluderer alfa tymosinpeptidet i en mengde innenfor området på omkring 0,1 til 10 mg, fortrinnsvis omkring 1 til 5 mg. Videre eksempler inkluderer alfa tymosin peptidet i en mengde på omkring 1,6 mg til 3,2 mg.
De ovenfor nevnte dosene reflekterer bare alfa tymosinpeptidet tilstede i sammensetningen og ikke vekten av polymeren konjugert til denne.
I foretrukne utførelsesformer finnes alfa tymosinpeptidet tilstede i en farmasøytisk akseptabel flytende bærer, slik som vann for injeksjon. Farmasøytiske doseringsenheter inneholdende alfa tymosinpeptidet kan imidlertid formuleres på en hvilken som helst egnet måte for administrering via en hvilken som helst egnet rute.
Når administrert til et individ før eksponering for strålning, administreres alfa tymosinpeptidet fortrinnsvis til individet minst omkring 3 timer før bestrålningen. I visse utførelsesformer administreres alfa tymosin peptidet til individet en pluralitet av tider før bestrålningen, for eksempel 2, 3,4 eller flere ganger før bestrålning.
Individet som skal behandles kan være et hvilket som helst pattedyrindivid som skal eksponeres for strålning, slik som humanindivider eller pasienter.
Oppfinnelsen er videre illustrert ved de følgende eksemplene som ikke er ment begrensende.
Eksempel 1
Strålingseksponering kan ødelegge eller drepe celler. Derfor ble stam- og klonogene celler til tynntarmen eksponert for strålning, behandlet og kontrollert for å observere behandlingens effektivitet. Man mener at det er mellom 4 og 16 faktiske stamceller i hver krypt i tynntarmen. Det er også en videre reserve av klonogene celler som er i stand til regenerering av krypten når de faktiske stamcellene har blitt drept. Overlevelse av disse klonogene cellene er derfor nøkkelen til overlevelse av krypten og restaurering av en intakt epitelkledning etter cytotoksisk skade (bare en klonogencelle trenger å overleve for å sikre overlevelse av krypten og derfor vedlikeholde et intakt epitel). Vekstfaktorer og beslektede molekyler kan anvendes for å manipulere sensitiviteten til disse cellene vis-å-vis cytotoksiske midler og derved redusere omfanget av gastrointestinal og oral mukositt. Faktorer gitt før et cytotoksisk angrep kan øke det klonogene cellenummeret (og derved øke sjansen for klonogen overlevelse) eller virke til å arrestere cellesyklus i slike celler (for derved å gjøre dem mer resistent mot skade eller død). Faktorer gitt etter angrepet kan initiere tidlig stamcelleamplifikasjon eller proliferering og følgelig påskynde regenerasjonsprosessen. En kombinasjon av begge protokollene kan gi maksimum beskyttelse av epitelet. Dette prosjektet undersøker derfor effektiviteten av tymosin i å beskytte homogene celler, og dermed krypter, fra strålingsindusert skade.
36 voksne mannlige BDF1 mus (10 -12 uker gamle) ble anvendt. Dyrene ble delt inn i 6 grupper og ble testet som følger: (1) Kontrollmus, (2) bestrålte, ubehandlede mus, (3) mus behandlet med 3 mg/kg tymosin ip 3 timer før bestrålning, (4) mus behandlet med bærer ip 3 timer før bestrålning, (5) mus behandlet med 3 mg/kg tymosin ip 3 ganger daglig i 3 dager før bestrålning, (6) mus behandlet med bærer ip 3 ganger daglig i 3 dager før bestrålning.
Injeksjonene ble gitt kl. 9:00 (3 gangers behandling) eller kl. 12:00 (1 gangs behandling). Klokken 3:00 på dag 3 ble tarmskaden indusert ved å bruke en enkel dose av 13 Gy (Gray) røntgenbestrålning. 4 dager etter bestrålning ble dyrene avlivet. Tynntarmen ble fjernet og fiksert i Carnoys fikseringsmiddel før prosessering for histologisk analyse. 3 um seksjoner ble kuttet og farget med hematoksylin og eosin. Overlevende krypter med en eller flere klonogene celler er klart synlige i de bestrålte seksjonene. I andre områder enn disse er mesenkymet fullstendig denudert - disse dyrene vil utvikle diaré og dø på grunn av mukositt hvis tillatt å leve utover 4 dager.
For hvert dyr ble 10 tarmcirkumferenser analysert (60 pr. gruppe). En cirkumferens er ekvivalent til en gitt lengde av tarmen og derfor en passende baseline lengdeenhet. Antall overlevende krypter pr. cirkumferens ble skåret og gjennomsnittet pr. gruppe bestemt. Bare krypter inneholdende mer enn 10 eller mer sterkt H&E fargede celler (ekskludert panettceller) og bare intakte cirkumferenser ikke inneholdende Peyers plakker ble skåret (Peyers plakker influerer både antall krypter i en normal cirkumferens og evnen til en krypt å overleve et angrep).
Gjennomsnittlig kryptvidde (målt på dens videste punkt) ble også målt for å korrigere scorefeil på grunn av kryptstørrelsesforskjell. Korreksjonen som anvendt: korrigerte antall krypter/cirkumferens = gjennomsnittlig kryptvidde hos ubehandlet kontroll/gjennomsnittlig kryptvidde hos behandlet dyr X gjennomsnittlig antall overlevende krypter i behandlingsgruppen.
Alle dyrene overlevde behandlingen og viste ingen åpenbare skadelige virkninger. I enkeltdosetymosingruppen var overlevelsesnivåene lik enkeltdosebæregruppen. Ett dyr i bærergruppen var litt mindre sensitiv vis-å-vis strålning med flere overlevende krypter (7,9, korrelert), noe som økte korreksjonsgruppesnittet fra 2,4 til 3,5. Hvis dette dyret
ble ekskludert, ville det være en liten positiv virkning med en dose av tymosin (2,4 mot 3,3). Ettersom det er en lignende variasjon i kryptoverlevelse i 13 Gy gruppen alene, og
trippeldosebæregruppen har et snitt på 3,0, så er imidlertid virkningen av enkeltdosebehandlingen liten eller ubetydelig.
Trippeldose-tymosinbehandlingen er av spesiell interesse. En korrigert kryptoverlevelse på 5,3 sammenlignet med 3 i kontrollen ble observert, lik en beskyttelsesfaktor på 1,77 (77% økning i overlevende krypter).
Claims (22)
1.
Anvendelse av en strålningsbeskyttende mengde av et alfa-tymosinpeptid, for fremstilling av en sammensetning, for beskyttelse av celler i et individ mot strålingsskade når nevnte sammensetning administreres før eksponering for stråling, hvori nevnte sammensetning omfatter alfa-tymosin i en mengde som er effektiv for å beskytte celler mot skade fra stråling, hvori nevnte mengde er fra omtrent 0,001 -10 mg/kg kroppsvekt.
2.
Anvendelse ifølge krav 1, hvor nevnte alfa-tymosinpeptid er tymosin alfa 1.
3.
Anvendelse ifølge krav 1, hvori nevnte sammensetning omfatter alfa-tymosinpeptid i en effektiv mengde, hvor nevnte effektive mengde er omtrent 0,1 - 10 mg/kg kroppsvekt.
4.
Anvendelse ifølge krav 1, hvori nevnte sammensetning omfatter alfa-tymosinpeptid i en dose på omkring 1-5 mg.
5.
Anvendelse ifølge krav 1, hvori nevnte sammensetning omfatter alfa-tymosinpeptid i en dose på omkring 1,6 mg.
6.
Anvendelse ifølge krav 1, hvori nevnte sammensetning omfatter alfa-tymosinpeptid i en dose på omkring 3,2 mg.
7.
Anvendelse ifølge krav 1, hvori nevnte sammensetning som omfatter alfa-tymosinpeptid er formulert for administrering ved injeksjon eller infusjon.
8.
Anvendelse ifølge krav 7, hvori nevnte alfa-tymosinpeptid er konjugert til en polymer for å øke peptidets plasmahalveringstid i nevnte individ.
9.
Anvendelse ifølge krav 1, hvori nevnte alfa-tymosinpeptid er konjugert til en vannløselig polymer valgt fra polyalkylenoksid homopolymerer, polyoksyetylenerte polyoler, kopolymerer derav og blokk-kopolymerer derav, for å øke peptidets plasmahalveringstid i nevnte individ.
10.
Anvendelse ifølge krav 9, hvori nevnte polymer er PEG.
11.
Anvendelse ifølge krav 1, hvori nevnte alfa-tymosin er syntetisk.
12.
Sammensetning som omfatter en strålningsbeskyttende mengde av et alfa-tymosinpeptid, for beskyttelse av celler i et individ mot strålingsskade når nevnte sammensetning administreres før eksponering for stråling, hvori nevnte sammensetning omfatter alfa-tymosin i en mengde som er effektiv for å beskytte celler mot skade fra stråling, hvori nevnte mengde er fra omtrent 0,001 - 10 mg/kg kroppsvekt.
13.
Sammensetning ifølge krav 12, hvor nevnte alfa-tymosinpeptid er tymosin alfa 1.
14.
Sammensetning ifølge krav 12, hvori nevnte sammensetning omfatter alfa-tymosinpeptid i en effektiv mengde, hvor nevnte effektive mengde er omtrent 0,1-10 mg/kg kroppsvekt.
15.
Sammensetning ifølge krav 12, hvori nevnte sammensetning omfatter alfa-tymosinpeptid i en dose på omkring 1-5 mg.
16.
Sammensetning ifølge krav 12, hvori nevnte sammensetning omfatter alfa-tymosinpeptid i en dose på omkring 1,6 mg.
17.
Sammensetning ifølge krav 12, hvori nevnte sammensetning omfatter alfa-tymosinpeptid i en dose på omkring 3,2 mg.
18.
Sammensetning ifølge krav 12, hvori nevnte sammensetning som omfatter alfa-tymosinpeptid er formulert for administrering ved injeksjon eller infusjon.
19.
Sammensetning ifølge krav 18, hvori nevnte alfa-tymosinpeptid er konjugert til en polymer for å øke peptidets plasmahalveringstid i nevnte individ.
20.
Sammensetning ifølge krav 12, hvori nevnte alfa-tymosinpeptid er konjugert til en vannløselig polymer valgt fra polyalkylenoksid homopolymerer, polyoksyetylenerte polyoler, kopolymerer derav og blokk-kopolymerer derav, for å øke peptidets plasmahalveringstid i nevnte individ.
21.
Sammensetning ifølge krav 12, hvori nevnte polymer er PEG.
22.
Sammensetning ifølge krav 12, hvori nevnte alfa-tymosin er syntetisk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US42874602P | 2002-11-25 | 2002-11-25 | |
| PCT/US2003/037469 WO2004048971A1 (en) | 2002-11-25 | 2003-11-25 | Methods of protecting against radiation damage using alpha thymosin |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20052943D0 NO20052943D0 (no) | 2005-06-16 |
| NO20052943L NO20052943L (no) | 2005-08-09 |
| NO330217B1 true NO330217B1 (no) | 2011-03-07 |
Family
ID=32393452
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20052943A NO330217B1 (no) | 2002-11-25 | 2005-06-16 | Alfa-tymosinpeptid for beskyttelse av celler mot stralingsskade. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7897567B2 (no) |
| EP (1) | EP1570269B1 (no) |
| JP (1) | JP2006507349A (no) |
| KR (1) | KR20050086819A (no) |
| CN (1) | CN100501400C (no) |
| AT (1) | ATE511852T1 (no) |
| AU (1) | AU2003295838B2 (no) |
| BR (2) | BR0316646A (no) |
| CA (1) | CA2506893A1 (no) |
| EA (1) | EA008059B1 (no) |
| MX (1) | MXPA05005538A (no) |
| NO (1) | NO330217B1 (no) |
| NZ (1) | NZ540847A (no) |
| PL (1) | PL377376A1 (no) |
| UA (1) | UA81932C2 (no) |
| WO (1) | WO2004048971A1 (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100311656A1 (en) * | 2003-04-23 | 2010-12-09 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Treatment or prevention of respiratory viral infections with alpha thymosin peptides |
| JP2007523878A (ja) * | 2003-07-18 | 2007-08-23 | リジェナークス・バイオファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド | 放射線被曝による損傷の処置または防止 |
| JP5307559B2 (ja) * | 2006-03-07 | 2013-10-02 | バイオテンプト ビー．ブイ． | 放射線障害の制御の為にペプチドを使用する方法 |
| CA2826875A1 (en) * | 2011-02-09 | 2012-08-16 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Thymosin alpha peptide for preventing, reducing the severity of, and treating infection |
| US20130296223A1 (en) * | 2012-03-30 | 2013-11-07 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Use of thymosin alpha for the treatment of sepsis |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1195980A (en) * | 1966-08-24 | 1970-06-24 | Univ Yeshiva | Hormone-Like Preparations Derived from Thymus Gland and Methods of Producing the Same. |
| US4179337A (en) | 1973-07-20 | 1979-12-18 | Davis Frank F | Non-immunogenic polypeptides |
| US4079127A (en) * | 1976-10-28 | 1978-03-14 | Board Of Regents Of The University Of Texas | Thymosin alpha 1 |
| US4116951A (en) | 1977-04-22 | 1978-09-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | [Asn2 ]-thymosin α1 and analogs thereof |
| US4148788A (en) | 1978-01-23 | 1979-04-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of thymosin α1 |
| DE2919592A1 (de) | 1979-05-15 | 1981-01-15 | Max Planck Gesellschaft | Verfahren zur herstellung von thymosin- alpha 1 und derivaten davon |
| US4917888A (en) | 1985-06-26 | 1990-04-17 | Cetus Corporation | Solubilization of immunotoxins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation |
| US4766106A (en) | 1985-06-26 | 1988-08-23 | Cetus Corporation | Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation |
| US5122614A (en) | 1989-04-19 | 1992-06-16 | Enzon, Inc. | Active carbonates of polyalkylene oxides for modification of polypeptides |
| CN1094310A (zh) | 1992-12-15 | 1994-11-02 | 托马斯·C·梅里根 | 人体免疫缺陷性病毒感染用组合式化学疗法 |
| TW252045B (no) * | 1993-10-07 | 1995-07-21 | Allan L Goldstein | |
| NZ276943A (en) | 1993-11-10 | 1998-02-26 | Schering Corp Substituted For | Alpha-interferon conjugated to a non-antigenic polymer (preferably a polyalkylene oxide) and its preparation |
| US5908621A (en) | 1995-11-02 | 1999-06-01 | Schering Corporation | Polyethylene glycol modified interferon therapy |
| US6197751B1 (en) | 1997-11-10 | 2001-03-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Thymosin α1 promotes tissue repair, angiogenesis and cell migration |
| US6309633B1 (en) * | 1999-06-19 | 2001-10-30 | Nobex Corporation | Amphiphilic drug-oligomer conjugates with hydroyzable lipophile components and methods for making and using the same |
| CN1303713A (zh) | 2000-01-07 | 2001-07-18 | 广州暨南大学医药生物技术研究开发中心 | 预防和治疗辐射损伤的保健组合物 |
| US6462017B1 (en) | 2000-05-01 | 2002-10-08 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Method of reducing side effects of chemotherapy in cancer patients |
| EP1353701B1 (en) | 2000-10-31 | 2011-12-21 | PR Pharmaceuticals, Inc. | Methods for producing compositions for enhanced delivery of bioactive molecules |
| UA78726C2 (en) * | 2001-11-01 | 2007-04-25 | Sciclone Pharmaceuticals Inc | Pharmaceutical composition of thymosin alpha 1 conjugated with polyethylene glycol, method for production, and method for treatment |
| UA80957C2 (en) * | 2001-11-01 | 2007-11-26 | Sciclone Pharmaceuticals Inc | Method of administering a thymosin alpha 1 peptide |
-
2003
- 2003-11-25 US US10/535,835 patent/US7897567B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-25 MX MXPA05005538A patent/MXPA05005538A/es unknown
- 2003-11-25 BR BR0316646-5A patent/BR0316646A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-11-25 NZ NZ540847A patent/NZ540847A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-11-25 EA EA200500773A patent/EA008059B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-11-25 WO PCT/US2003/037469 patent/WO2004048971A1/en active Application Filing
- 2003-11-25 UA UAA200506230A patent/UA81932C2/uk unknown
- 2003-11-25 BR BRPI0316646A patent/BRPI0316646A8/pt unknown
- 2003-11-25 PL PL377376A patent/PL377376A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2003-11-25 CA CA002506893A patent/CA2506893A1/en not_active Abandoned
- 2003-11-25 AT AT03787049T patent/ATE511852T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-11-25 AU AU2003295838A patent/AU2003295838B2/en not_active Ceased
- 2003-11-25 CN CNB200380104130XA patent/CN100501400C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-25 KR KR1020057009427A patent/KR20050086819A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-11-25 JP JP2004555637A patent/JP2006507349A/ja active Pending
- 2003-11-25 EP EP03787049A patent/EP1570269B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-06-16 NO NO20052943A patent/NO330217B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MXPA05005538A (es) | 2005-08-16 |
| EP1570269A1 (en) | 2005-09-07 |
| EP1570269A4 (en) | 2008-09-10 |
| EA008059B1 (ru) | 2007-02-27 |
| WO2004048971A1 (en) | 2004-06-10 |
| EA200500773A1 (ru) | 2005-12-29 |
| UA81932C2 (uk) | 2008-02-25 |
| EP1570269B1 (en) | 2011-06-08 |
| NZ540847A (en) | 2006-07-28 |
| CN1717587A (zh) | 2006-01-04 |
| NO20052943L (no) | 2005-08-09 |
| CN100501400C (zh) | 2009-06-17 |
| JP2006507349A (ja) | 2006-03-02 |
| BRPI0316646A8 (pt) | 2018-04-24 |
| PL377376A1 (pl) | 2006-02-06 |
| CA2506893A1 (en) | 2004-06-10 |
| US20060166877A1 (en) | 2006-07-27 |
| AU2003295838A1 (en) | 2004-06-18 |
| AU2003295838B2 (en) | 2008-05-22 |
| ATE511852T1 (de) | 2011-06-15 |
| US7897567B2 (en) | 2011-03-01 |
| KR20050086819A (ko) | 2005-08-30 |
| BR0316646A (pt) | 2005-10-11 |
| NO20052943D0 (no) | 2005-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102176900B (zh) | 药物组合物和相关的给药方法 | |
| EP1592384B1 (en) | Cop 1 for treatment of inflammatory bowel diseases | |
| NO330217B1 (no) | Alfa-tymosinpeptid for beskyttelse av celler mot stralingsskade. | |
| CN100536910C (zh) | 胸腺素α1肽/聚合物结合物 | |
| JP5031827B2 (ja) | 予防或いは肝損傷を治療するペプチッド | |
| DE69633919T2 (de) | Mehrzweckvakzine gegen umhüllte viren | |
| CN101559217A (zh) | 7p肽的口服给药途径及其在预防或治疗肾炎中的应用 | |
| Fayaz et al. | Booster effect of human diploid cell antirabies vaccine in previously treated persons | |
| EA009945B1 (ru) | Способ лечения или профилактики респираторной коронавирусной инфекции с использованием пептидов альфа-тимозина | |
| CN102178926A (zh) | 预防或治疗肝损伤的肽 | |
| WO2016160429A1 (en) | Glycoconjugate vaccine for leishmaniasis | |
| UA82097C2 (uk) | Спосіб лікування або профілактики респіраторної коронавірусної інфекції пептидом альфа-тимозину | |
| US20150011471A1 (en) | Regeneration of islet beta cells by hsp60 derived peptides | |
| US20030060413A1 (en) | Derivatives of pseudo-peptides, their preparation and their biological uses | |
| Root-Bernstein | A measles-derived peptide treats and vaccinates against adjuvant arthritis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |