KR20050086819A - 알파 티모신을 사용한 방사능 손상에 대한 보호방법 - Google Patents

알파 티모신을 사용한 방사능 손상에 대한 보호방법 Download PDF

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KR20050086819A
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신씨아 더블유. 투틸
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시클론 파마수티컬 인코포레이티드
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Abstract

조사에 의해 야기되는 세포 및/또는 피험체에 대한 손상은 알파 티모신 펩티드를 투여함으로써 치료된다.

Description

알파 티모신을 사용한 방사능 손상에 대한 보호방법{METHODS OF PROTECTING AGAINST RADIATION DAMAGE USING ALPHA THYMOSIN}
본 출원은 2002년 11월 25일 출원된 미국 가출원 No.60/428,746의 혜택을 주장한다.
본 발명은 방사능 손상에 대해 포유동물 및/또는 이들의 세포와 같은 피험체를 보호하거나, 방사능에 의해 유발된 손상을 처리하는 분야에 관한 것이다.
사람 및 이들의 세포는 암 치료동안의 방사능 노출과, 핵 사고, 전시 또는 테러리스트의 핵 공격과 같은 동안의 우연하거나 악의있는 방사능 노출을 경험할 수 있다. 방사능 손상의 치료를 위해 당업계에서는 다양한 제제가 공지되어 있고, 방사능 노출에 의해 발생되는 손상을 치료하기 위한 다양한 시도들이 있어왔다.
방사능 노출에 의해 야기되는 손상을 치료하거나 예방하기 위한 개선된 방법 및 조성물에 대한 요구가 남아 있다.
본 발명에 따르면, 방사능 손상에 대한 피험체 및/또는 피험체의 세포를 보호하는 방법은 치료가 필요한 피험체에 알파 티모신 펩티드의 방사능-보호 및/또는 방사능-치료량을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 알파 티모신 펩티드가 방사능 손상에 대해 피험체 및/또는 피험체의 세포를 보호한다는 발견에 기초한다. 또한, 본 발명은 피험체 또는 세포가 방사능에 노출되는 경우와, 피험체가 암 치료 동안과 같은 노출의 전에 처리되는 경우에 적용가능하다. 또한, 본 발명은 적용대상자가 방사능에 노출되고, (핵 사고, 전시 또는 테러리스트의 핵 공격과 같은) 노출후에 치료되는 조건에 적용가능하다.
본 발명은 이온화 및 비-이온화 방사능에 의해 야기되는 손상의 보호 또는 치료에 적용가능하다.
티모신은 흉선으로부터 유래된 폴리펩티드 면역 조절자의 하나의 클래스(class)이다. 티모신은 림프구에서의 성숙을 유도하여, T-세포 기능을 증대시키고, 면역 결점을 재구성하는 것을 촉진하는 것으로 알려져 왔다. 티모신 알파 1(종종 TA 1으로 명명됨)은 분자량이 3100이고, 면역조절 특성을 갖고, 송아지 가슴샘의 티모신 분획 5로부터 본래 분리한 천연 생성물과 상동성을 갖는, 28-아미노산 가슴샘 펩티드이다. 이의 생물학적 효과는 T-림프구 기능의 증대를 포함하고, 인터루킨-2(IL-2)의 조절, 인터페론 생산의 자극, T-림프구 및 NK 세포 활성화의 유도 및 가슴샘화의 촉진을 포함한다. 또한, 티모신 알파 1은 MHC 클래스 I 발현을 상향조절(up-regulate)하는 것으로 나타났다.
일실시예에 따르면, 본 발명은 알파 티모신 펩티드의 방사능-보호량을 포함하는 조성물을 치료가 필요한 피험체에 투여하는 것을 포함하는, 방사능 손상에 대한 피험체의 세포를 보호하는 치료방법이다.
알파 티모신 펩티드는, 자연적으로 발생하는 TA1, 합성 TA1 및 자연적으로 발생하는 TA1의 아미노산 서열, 이들과 실질적으로 유사한 아미노산 서열, 또는 이들로부터의 생략된 서열을 갖는 재조합 TA1, 및 TA1의 것과 실질적으로 유사한 생물활성을 갖는 치환, 결실, 연장, 대체 또는 다른 방식으로 변형된 서열을 갖는 이들의 생물학적으로 활성인 유사체, 예를 들어, TA1과 실질적으로 동일한 활성을 가지면서 실질적으로 동일한 방식으로 기능하게 하는, TA1과 충분히 유사한 아미노산 상동성을 갖는 TA1 유래 펩티드를 포함하는 티모신 알파 1 (TA 1)을 포함한다. 바람직한 알파 티모신 펩티드는 티모신 알파 1이다.
투여는 주사(injection), 주기적 주입(infusion), 연속적 주입 등과 같은 임의의 적합한 방법에 의해 가능하다.
피하적으로 주사된 TA1의 혈장 반감기는 약 2시간이기 때문에, 본 발명의 일 실시예에 따르면, TA1과 같은 알파 티모신 펩티드는, 실질적으로 더욱 긴 기간의 치료기간 동안 환자의 순환계내에서 알파 티모신 펩티드의 유효량을 실질적으로 연속적으로 유지하도록 환자에게 투여한다. 본 발명에 따르면 더욱 장기간의 치료기간이 고려되지만, 본 발명의 일실시예는 적어도 6, 10, 12 시간 또는 이보다 장기간의 치료기간동안 환자의 순환계내에서의 알파 티모신 펩티드의 유효량을 실질적으로 연속적으로 유지하는 것을 포함한다. 다른 실시예에서는, 치료기간은 적어도 약 하루, 수일, 예를 들어 한 주 또는 더 장기간에 대한 것이다. 그러나, 상기에서 정의한 바와 같이, 환자의 순환계내에서 알파 티모신 펩티드의 유효량이 실질적으로 연속적으로 유지되는 치료가, 유사하거나 상이한 기간동안의 비-치료기간에 의해 분리되는 것이 고려될 수 있다.
일 실시예에 따르면, 환자의 순환계내에서 알파 티모신 펩티드의 유효량을 실질적으로 연속적으로 유지하기 위해서, 치료기간동안, 예를 들어 정맥내 주입에 의해 환자내로 연속적으로 주입된다. 주입은 미니펌프와 같은 임의의 적합한 수단으로 수행될 수 있다.
선택적으로, 알파 티모신 펩티드의 주입계획은 환자의 순환계내에서 알파 티모신 펩티드의 유효량을 실질적으로 연속적으로 유지하도록 유지될 수 있다. 적합한 주입계획은, 치료기간동안에 환자의 순환계내에서 티모신 펩티드의 유효량을 실질적으로 연속적으로 유지하도록, 매 1, 2, 4, 6 등의 시간 동안의 주입을 포함할 수 있다.
알파 티모신 펩티드의 연속적인 주입 동안, 투여는 실질적으로 더욱 장기간의 기간이 될 수 있지만, 본 발명의 일 실시예에 따르면, 알파 티모신 펩티드의 연속적인 주입은 적어도 약 1시간의 치료기간이다. 더욱 바람직하게는, 연속적인 주입은 적어도 약 6, 8, 10, 12 시간 또는 더욱 장기간과 같은 더욱 장기간 동안 수행된다. 다른 실시예에서, 연속적인 주입은 적어도 약 1일, 1주 또는 그 이상과 같은 다수일 동안이다.
바람직한 실시예에서, 알파 티모신 펩티드는, 주사용 물, 생리학적 농도의 염수 또는 이와 유사물과 같은 약리학적으로 허용되는 액체 담체내에 존재한다.
본 발명은, 환자에게 투여되었을 때, 환자의 혈청내에서 알파 티모신 펩티드의 반감기를 증가시키는 물질에 콘쥬게이트된 알파 티모신 펩티드를 포함하는 생리학적으로 활성인 콘쥬게이트의 투여를 포함한다. 상기 물질은 실질적으로 비-항원성(non-antigenic) 폴리머일 수 있다. 적합한 폴리머는 약 200 - 300,000의 범위의, 바람직하게는 약 1,000 - 100,000의 범위의, 더욱 바람직하게는 약 5,000 - 35,000의 범위의, 가장 바람직하게는 약 10,000 - 30,000의 범위의, 특히 바람직하게는 약 20,000의 분자량을 가질 수 있다.
포함되는 폴리머성 물질은 상온에서 바람직하게는 수용해성이다. 이러한 폴리머의 비제한적 목록은, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌네이티드 폴리올, 이들의 코폴리머 및 블록 코폴리머의 수용해도가 유지된다는 조건에서 이들의 블록 코폴리머와 같은 폴리알킬렌 옥사이드 호모 폴리머를 포함한다. 실질적으로 비-항원성 폴리머중에서, 모노메틸-말단화된 폴리에틸렌 글리콜(mPEG's)와 같은 모노 활성화된, 알킬-말단화 폴리알킬렌 옥사이드(PAO's)가 고려된다. mPEG외에, C1-4 알킬-말단화 폴리머가 유용할 수 있다.
PAO-기초 폴리머에 대체물로서, 덱스트란, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 알코올, 탄수화물-기초 폴리머 등과 같은, 효율성 있는 비-항원성 물질이 사용될 수 있다. 당업자는 상기 목록은 단지 예시적인 것이며, 여기에 설명된 특질을 갖는 모든 폴리머 물질이 고려된다는 것을 이해할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, "효율성 있는 비-항원성"은 비독성이고 포유동물에서 상당한 정도의 면역반응을 유도하지 않는 것으로 이해되는 모든 물질을 의미한다.
폴리머는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜(PEG)이 특히 바람직한 폴리머이다. 폴리머는 임의의 적합한 방법에 의해 알파 티모신 펩티드에 콘쥬게이트될 수 있다. 폴리머를 펩티드에 콘쥬게이트시키는 예시적인 방법은 미국특허 4,179,337, 4,766,106, 4,917,888, 5,122,614 및 6,177,074 및 PCT 국제공개공보 No. WO 95/13090에 개시되어 있고, 이들의 모든 부분이 참조로서 본 문헌에 삽입된다.
티모신 알파 1은 폴리머의 아미노기 콘쥬게이션을 위한 5개의 분리된 가능한 부위를 갖고, 폴리머(들)은 하나 또는 다수의 부위에 콘쥬게이트될 수 있다.
일 실시예에 따르면, 40,000 분자량의 PEG가 티모신 알파 1(TA1)과 같은 알파 티모신 펩티드의 N-말단에 콘쥬게이트된다. 이는, 적합한 측쇄 보호기와 함께, 당업계에서 공지된 바와 같이, 불용성 폴리머 지지 비드상에서 고체상 펩티드 합성에 의해 형성될 수 있다.
비드상에서의 알파 티모신 펩티드의 합성이 완성된 후, 보호된 펩티드는 비드로부터 쪼개져 나오면서 자유 아미노기를 갖는 N-말단을 남기고, 이는 40,000 분자량의 PEG와 반응된다. 이어서, 측쇄 보호기가 제거되어 본 발명의 일 실시예에 따른 콘쥬게이트를 형성한다.
알파 티모신 펩티드 티모신 알파 1의 분리, 특성분석 및 이용은, 예를 들어 미국특허 No.4,079,127, No.4,353,821, No.4,148,788 및 No.4,116,951에 기술되어 있다.
알파 티모신 펩티드의 적합한 투여량은 16mg/kg체중 또는 이보다 높은 양으로 투여될 수 있다. 알파 티모신 펩티드의 바람직한 투여량은 약 0.001mg/kg체중/1일 내지 약 10mg/kg체중/1일의 범위이고, 예시적인 투여량은 약 0.02mg/kg체중/1일이다.
일 실시예에 따르면, 방사능-보호 유효량은 약 0.1 - 10mg, 바람직하게는 1 - 5mg내의 범위의 양으로 알파 티모신 펩티드를 포함하는 투여량이다. 추가의 예시적 투여량은 약 1.6mg 내지 3.2mg의 양으로 알파 티모신 펩티드를 포함한다.
상기 투여량은 조성물내에 존재하는 알파 티모신 펩티드만을 반영하는 것이고, 이에 콘쥬게이트된 폴리머의 중량은 반영하지 않는다.
바람직한 실시예에서, 알파 티모신 펩티드는 약리학적으로 허용되는 액체 담체, 예를 들어 주사용 물내에 존재한다. 그러나, 알파 티모신 펩티드를 포함하는 약리학적 투여단위는 임의의 적합한 경로에 의한 투여에 대한 임의의 적합한 방식으로 제형화될 수 있다.
방사능에 노출되기 전에 피험체에 투여될 때, 알파 티모신 펩티드는 바람직하게는 조사(irradiation)전 적어도 약 3시간 전에 피험체에 투여된다. 특정의 실시예들에서, 알파 티모신 펩티드는 조사전에 피험체에 수회, 예를 들어 2, 3, 4 또는 이 이상의 회수로 투여된다.
조사후에 피험체에 투여되는 때에는, 알파 티모신 펩티드는 바람직하게는 조사 후에 가능한 신속히 투여되고, 바람직하게는 조사후에 다수회 투여된다. 예를 들어, 알파 티모신 펩티드는 조사후에 즉시 투여되고, 매 2, 3, 4, 5 또는 6 시간, 1일 3회, 1일 2회, 매일, 1주에 3회, 1주에 2회, 1주에 1회 등으로 투여된다. 투여는 주사, 주입 또는 다른 방법으로 행해질 수 있다.
이러한 실시예에 따르면, 본 발명은, 피험체의 세포에 가해진 방사능 조사의 손상의 치유를 향상시키기 위해 알파 티모신 펩티드를 피험체에 투여하는 치료방법이다.
치료될 피험체는, 인간 피험체 또는 환자와 같은, 조사에 노출된 또는 노출될 임의의 포유동물 피험체일 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예에 의해 더욱 예시되고, 이는 제한적인 의미는 아니다.
실시예 1
조사는 세포에 손상을 가하거나 세포를 죽일 수 있다. 따라서, 소장의 줄기(stem) 및 클론발생적(clonogenic) 세포를 조사에 노출시키고, 처리하고, 처리의 효과를 관찰하기 위해 모니터링하였다. 소장의 각 막힌틈(crypt)내에서의 4 내지 16개의 사실상의 줄기세포가 존재하는 것으로 생각된다. 모든 사실상의 줄기세포가 죽은 때에 막힌틈을 재생할 수 있는 클론발생적 세포의 추가 보유물이 있다. 따라서, 이러한 클론발생적 세포의 생존이, 막힌틈의 생존 및 세포 독성적 상처에 뒤따른 완전한 상피 안쪽 부위의 재복구(오직 하나의 클론발생적 세포만이 막힌틈의 생존을 보장하기 위해 생존하고, 이에 따라서 완전한 상피조직의 유지를 위해 필요하다)에 필수적이다. 성장인자 및 관련된 분자는 이들 세포의 세포독성 작용제에 대한 민감도를 조절하여, 위장관 및 경구 점막의 위중성을 감소시키는데 사용될 수 있다. 세포독성 손상전에 주어진 인자는 클론발생적 세포수를 증가시키거나(이에 의해 클론발생적 생존의 가능성을 증가시킴), 이러한 세포에서의 세포 사이클을 정지시킬 수 있다(이에 의해 이들을 손상이나 죽음에 대해 더욱 내성을 갖도록 함). 손상후에 주어진 인자는 초기의 줄기세포 증폭 또는 증식을 개시할 수 있고, 따라서 재생의 과정을 촉진할 수 있다. 양 프로토콜을 조합하면 상피에 대한 최대의 보호를 줄 수 있다. 따라서, 이러한 프로젝트는, 조사에 의해 유도된 손상으로부터의 클론발생적 세포 및 이에 따른 막힌틈을 보호하는 티모신의 유효성을 검사한다.
36마리의 성체 수컷 BDF1 마우스(10 - 12주)를 사용하였다. 이러한 동물을 6개의 그룹으로 나누었고, 다음과 같이 처리하였다 : (1) 대조군 마우스, (2) 조사된, 비처리 마우스, (3) 조사 3시간 전에 3mg/kg 티모신 ip를 받은 마우스, (4) 조사 3시간 전에 부형제 ip를 받은 마우스, (5) 조사전 3일 동안 1일 3회 3mg/kg 티모신 ip를 받은 마우스, (6) 조사전 3일 동안 1일 3회의 부형제 ip를 받은 마우스.
주사는 9:00에서 (3회 처리) 또는 12:00에서 (1회 처리)로 주어졌다. 3일째 3:00에, 13Gy(Gray)의 X-조사 단독 용량을 사용하여 소장에 손상을 가하였다. 조사후 4일째에 동물을 발췌하였다. 소장을 제거해 내고, 조직학적 분석의 과정전에 Carnoy's 고정액에서 고정하였다. 3um의 섹션을 잘라내고 헤마톡실린(haematoxylin) 및 에오신(eosin)으로 염색하였다. 하나 이상의 클론발생적 세포를 갖는 생존하는 막힌틈이 조사된 섹션내에서 명확하게 보였다. 그 이외의 부분은 중간엽이 완전히 벗겨졌고, 이러한 동물은 설사로 발전하여 4일을 초과하여 생존하도록 두면 점막 염증 때문에 사망하였다.
각 동물에 대해 10개의 소장 주변을 분석하였다(그룹당 60). 주변은 소장의 주어진 길이에 동등하였고, 따라서, 길이의 근접한 기저 단위에 동등하였다. 주변당 생존하는 막힌틈의 수를 기록하고 그룹당 평균을 결정하였다. 10 이상의 강하게 H&E 염색된 세포(페네스(paneth) 세포를 제외한다)를 함유하는 막힌틈과 페이어스 패치(Peyers patch)를 함유하지 않는 완전한 주변부만이 기록되었다(페이어스 패치는 정상 주변부에서의 막힌틈의 수 및 손상에도 생존할 수 있는 막힌틈의 능력 모두에 영향을 미친다).
막힌틈의 평균 너비(이의 가장 넓은 점에서 측정함)는 막힌틈의 크기 차이에 기인한 측정 오차를 보정하기 위해서 측정된다. 따라서, 적용된 보정은 : 막힌틈의 보정된 수/주변부 = 비처리 대조군에서의 평균 막힌틈 너비/처리된 동물에서의 평균 막힌틈 너비 ×처리 그룹에서의 생존 막힌틈의 평균 수.
처리로 생존한 모든 동물은 명확히 역효과는 나타내지 않았다. 티모신 단일 투여량 그룹에서 생존 수준은 부형제 단일 투여량 그룹과 유사하였다. 부형제 그룹에서의 하나의 동물은, 더욱 큰 막힌틈 생존율을 가지고, 2.4 에서 3.5로 보정된 그룹 평균이 증가하면서, 조사에 대해 약간 덜 민감하였다(7.9, 보정됨). 이러한 동물이 여기에서 제외된다면, 티모신의 하나의 투여량을 갖는 보호효과의 힌트가 될 수 있다.(2.4 vs 3.3). 그러나, 13Gy 단독 그룹내에서 막힌틈 생존율에서의 유사한 변화량이 있고, 3회 투여량 부형제 그룹이 3.0의 평균값을 갖기 때문에, 단일 투여량 치료의 효과는 작거나 무시할 수 있다.
3회 투여량 티모신 처리가 특별한 관심의 대상이다. 대조군에서의 3과 비교하여, 5.3의 보정된 막힌틈의 생존율이 나타났고, 이는 1.77의 보호인자(생존 막힌틈에서의 77% 증가)에 대응하는 것이다.

Claims (19)

  1. 알파 티모신 펩티드(alpha thymosin peptide)의 방사능 보호량을 포함하는 조성물을 치료가 필요한 피험체에 투여하는 것을 포함하는, 방사능 손상에 대해 피험체 세포를 보호하기 위한 처리방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 알파 티모신 펩티드는 티모신 알파 1인 처리방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 알파 티모신 펩티드를 약 0.001 - 10mg/kg체중으로 상기 피험체에 투여하는 처리방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 알파 티모신 펩티드를 약 1 - 5 mg의 투여량으로 상기 피험체에 투여하는 처리방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 알파 티모신 펩티드를 약 1.6mg의 투여량으로 투여하는 처리방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 알파 티모신 펩티드를 약 3.2mg의 투여량으로 투여하는 처리방법.
  7. 제1항에 있어서, 조사(irradiation)하기 적어도 약 3시간 전에, 상기 알파 티모신 펩티드를 투여하는 처리방법.
  8. 제1항에 있어서, 조사하기전에, 상기 알파 티모신 펩티드를 다수회 투여하는 처리방법.
  9. 제1항에 있어서, 조사하기전에, 상기 알파 티모신 펩티드를 적어도 3회 투여하는 처리방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 피험체의 세포에 대한 방사능 손상의 치유를 촉진하기 위해, 상기 알파 티모신 펩티드를 상기 피험체에 투여하는 처리방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 알파 티모신 펩티드는 티모신 알파 1인 처리방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 알파 티모신 펩티드를 약 0.001 - 10mg/kg환자체중의 투여량으로 상기 환자에게 투여하는 처리방법.
  13. 제10항에 있어서, 상기 알파 티모신 펩티드를 약 1 - 5mg의 투여량으로 상기 환자에게 투여하는 처리방법.
  14. 제10항에 있어서, 상기 알파 티모신 펩티드를 약 1.6mg의 투여량으로 투여하는 처리방법.
  15. 제10항에 있어서, 상기 알파 티모신 펩티드를 약 3.2mg의 투여량으로 투여하는 처리방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 알파 티모신 펩티드를 주사(injection) 또는 주입(infusion)에 의해 투여하는 처리방법.
  17. 제10항에 있어서, 상기 알파 티모신 펩티드를 주사 또는 주입에 의해 투여하는 처리방법.
  18. 제16항에 있어서, 상기 피험체내에서 펩티드의 혈장 반감기를 증가시키기 위해, 상기 알파 티모신 펩티드를 폴리머에 콘쥬게이트시키는 처리방법.
  19. 제17항에 있어서, 상기 피험체내에서 펩티드의 혈장 반감기를 증가시키기 위해, 상기 알파 티모신 펩티드를 폴리머에 콘쥬게이트시키는 처리방법.
KR1020057009427A 2002-11-25 2003-11-25 알파 티모신을 사용한 방사능 손상에 대한 보호방법 KR20050086819A (ko)

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