MXPA05011304A

MXPA05011304A - Composiciones a base de peptidos de alfa timosina para el tratamiento y prevencion de infecciones virales respiratorias.

Info

Publication number: MXPA05011304A
Application number: MXPA05011304A
Authority: MX
Inventors: W Tuthill Cynthia
Original assignee: Sciclone Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2003-04-23
Filing date: 2004-04-23
Publication date: 2005-12-12
Also published as: JP2006524704A; AU2004232847B2; KR20060013515A; BRPI0409711A; US20070036744A1; NO20055512L; EA200501569A1; AU2004232847A1; EP1635854A2; EA009945B1; NZ543651A; EP1635854A4; WO2004094991A2; CA2522891A1; WO2004094991A3

Abstract

La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que contiene un peptido de timosina alfa, la cual se administra a un paciente que tiene o que esta en riesgo de contraer una infeccion viral respiratoria, infeccion por coronavirus y/o SARS.

Description

COMPOSICIONES A BASE DE PÉPTIDOS DE ALFA TIMOSINA PARA EL TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN DE INFECCIONES VIRALES RESPIRATORIAS Campo de la Invención La presente invención se refiere al campo del tratamiento de infecciones virales respiratorias.

Antecedentes de la Invención La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos de América con número de serie 60/464,645, presentada el 23 de abril de 2003, y de la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos de América con número de serie 60/470,420, presentada el 15 de mayo de 2003. El síndrome respiratorio agudo grave (SARS) es una enfermedad respiratoria viral causada por un coronavirus, denominado coronavirus asociado a SARS (SARS-CoV). El SARS se reporto por primera vez en Asia en febrero del 2003. Durante los siguientes pocos meses la enfermedad se disperso a más de dos docenas de países en América del Norte, América del Sur, Europa y Asia. En general, el SARS comienza con una fiebre elevada (temperatura mayor de 100.4 °F [<38.0 °C ]. Otros síntomas pueden incluir dolor de cabeza, un sentimiento general de incomodidad, y dolores en todo el cuerpo. Algunas personas también tienen síntomas respiratorios ligeros durante el surgimiento de la enfermedad. Aproximadamente del 10 al 20 por ciento de los pacientes tienen diarrea. Después de 2 a 7 días los enfermos de SARS pueden desarrollar una tos seca. La mayoría de los enfermos desarrollan neumonía. La forma principal mediante la cual parece que el SARS se dispersa es por el contacto cercano persona a persona. Se creé que el virus que causa el SARS se transmite con mayor facilidad mediante gotitas respiratorias (dispersión de gotas) que se producen cuando una persona infectada tose o estornuda. La dispersión de gotas puede suceder cuando las pequeñas gotas procedentes de la tos o del estornudo de una persona infectada son impulsadas a una corta distancia (generalmente hasta de un metro) a través del aire y se depositan en las membranas mucosas de la boca, nariz u ojos de las personas que se encuentran en las cercanías. El virus también se puede dispersar cuando una persona toca una superficie u objeto contaminado con gotas infecciosas y posteriormente toca su boca, nariz u ojo(s). Además es posible que el virus del SARS pudiera dispersarse más ampliamente a través del aire (dispersión transportada por aire) o mediante algunas otras maneras que a un no se conocen. De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (World Health Organization, WHO), un total de 8,098 personas en todo el mundo se enfermaron con el SARS durante el foco infeccioso del año 2003 , de éstas 774 murieron. Existe la necesidad de la técnica de un tratamiento o prevención de infecciones virales respiratorias tales como el SARS.

Compendio de la invención. De acuerdo con la presente invención, un método para el tratamiento o prevención de una infección viral respiratoria en un paciente comprende la administración a dicho paciente de una cantidad efectiva de un péptido de timosina alfa.

Descripción detallada de la invención. De acuerdo con una modalidad, la presente invención se refiere al tratamiento o prevención de infecciones virales respiratorias mediante la administración a un paciente de un péptido de timosina alfa. De acuerdo con otra modalidad, la invención se refiere al tratamiento o prevención de infecciones por coronavirus mediante la administración a un paciente de un péptido de timosina alfa. De acuerdo con una modalidad adicional, la invención se refiere al tratamiento o prevención del síndrome respiratorio agudo grave (SARS) en un paciente mediante la administración de un péptido de timosina alfa. La administración con miras a la prevención puede ser a personas que se encuentren en alto riesgo debido al contacto con portadores sospechosos de tener la enfermedad, o en portadores que son asintomáticos. Los péptidos de timosina alfa comprenden péptidos de timosina alfa 1 (TAI) incluyendo TAI que ocurre de manera natural así como también TAI sintética y TAI recombmante que tienen la secuencia de aminoácidos de la TAI que ocurre de manera natural, secuencias de aminoácidos substancialmente similares a ésta, o una forma de secuencia abreviada de la misma, y sus análogos biológicamente activos que tienen secuencias substituidas suprimidas, alargadas, reemplazadas o modificadas de alguna otra manera y las cuales poseen actividad biológica substancialmente similar a aquella de la TAI, por ejemplo un péptido derivado de TAI que tiene suficiente homología de aminoácidos con la TAI de forma tal que funciona substancialmente en la misma manera y substancialmente con la misma actividad que con la TAI. La administración puede ser mediante cualquier método adecuado, incluyendo la inyección, infusión periódica, infusión continua, y similares. Las dosis apropiadas del péptido de timosina alfa pueden estar en el intervalo de aproximadamente. 0.001 a 10 mg./kg./día. De acuerdo con un aspecto de esta modalidad de la presente invención, la dosis unitaria que comprende un péptido de timosina alfa se administra al paciente sobre una base rutinaria. Por ejemplo, la unidad de dosis puede ser administrada más de una vez por día, una vez al día, semanalmente, mensualmente, etc. La unidad de dosis puede ser administrada sobre una base bi-semanal, esto es, dos veces por semana, por ejemplo el martes y el sábado. La dosis unitaria de TAI puede ser administrada sobre una base de tres veces semanales, esto es, tres veces por semana. Debido a que la vida media en plasma de la TAI inyectada en forma subcutánea es de solamente aproximadamente dos horas, de acuerdo con una modalidad, un péptido de TAI tal como TAI se administra a un paciente que requiere de estimulación inmunitaria a fin de mantener de manera substancialmente continua una cantidad efectiva estimulante del sistema inmunitario, del péptido de TAI en el sistema circulatorio del paciente durante un periodo de tratamiento o prevención substancialmente más prolongado. Si bien se tienen contemplados periodos de tratamiento mucho más prolongados, de acuerdo con la presente invención, modalidades de la invención incluyen el mantener substancialmente en forma continua una cantidad efectiva estimulante del sistema inmunitario, del péptido de TAI en el sistema circulatorio del paciente durante periodos de tratamiento de cuando menos aproximadamente 6, 10, 12 horas o más. En otras modalidades, los periodos de tratamiento son por cuando menos aproximadamente un día, y aún por una pluralidad de días, por ejemplo, una semana o aún más. Sin embargo, se contempla que tratamientos, como se definieron anteriormente, en los que cantidades efectivas estimulantes del sistema inmunológico del péptido de TAI son mantenidas substancialmente en forma continua en el sistema circulatorio del paciente, pueden estar separados por periodos de no-tratamiento de duraciones similares o diferentes. De acuerdo con una modalidad, el péptido de TAI se somete a infusión continuamente al paciente, por ejemplo, mediante infusión intravenosa, durante el periodo de tratamiento, a fin de mantener substancialmente en forma continua una cantidad efectiva estimulante del sistema inmunológico del péptido de TAI en el sistema circulatorio del paciente. La infusión puede ser llevada a cabo mediante cualesquiera medios adecuados, tales como mediante una mini bomba. Alternativamente, un régimen de inyección del péptido de TAI puede mantenerse a fin de conservar de manera substancialmente continua una cantidad efectiva estimulante del sistema inmunológico del péptido de TAI en el sistema circulatorio de un paciente. Los regímenes de inyección adecuados pueden incluir una inyección cada 1, 2, 4, 6, etc. horas, a fin de mantener de manera substancialmente contmua la cantidad efectiva estimulante del sistema inmunológico, del péptido de timosina alfa 1 en el sistema circulatorio del paciente durante el periodo de tratamiento. Si bien se contempla que durante la infusión continua del péptido de TAI la administración será por una duración substancialmente más larga, de acuerdo con una modalidad la infusión continua del péptido de TAI es para un periodo de tratamiento de cuando menos aproximadamente 1 hora. Más preferiblemente, la infusión continua se lleva a cabo por periodos más largos, tales como periodos de cuando menos aproximadamente 6, 8, 10, 12 horas o aún más. En otras modalidades, la infusión continua es durante cuando menos aproximadamente un día, y aún por una pluralidad de días tales como una semana o más. En modalidades preferidas, el péptido de TAI está presente en un portador líquido farmacéuticamente aceptable, tal como agua para inyección, solución salina en concentraciones fisiológicas, o similares. La presente invención también comprende la administración de un conjugado fisiológicamente activo que comprende un péptido de TAI conjugado a un material que aumenta la vida media del péptido de TAI en suero de un paciente cuando dicho conjugado es administrado a un paciente. El material puede ser un polímero substancialmente no antigénico. Los polímeros adecuados tendrán un peso molecular dentro del intervalo de aproximadamente 200-300,000, preferiblemente dentro del intervalo de aproximadamente 1,000-100,000, más preferiblemente dentro de un intervalo de aproximadamente 5,000-35,000, y más preferiblemente dentro de un intervalo de aproximadamente 10,000-30,000, con un peso molecular de aproximadamente 20,000 siendo el que se prefiere de manera particular. Las substancias poliméricas incluidas también preferiblemente son solubles en agua a temperatura ambiente. Una lista, no limitativa, de tales polímeros incluye a homopolímeros del óxido de polialquileno tales como el polietilenglicol (PEG) o a los propilenglicoles, polioles polioxietilénicos, copolímeros de éstos y copolímeros de bloque de éstos, siempre que se mantenga la solubilidad en agua de los copolímeros de bloque. Entre los polímeros que son substancialmente no-antigénicos, se contempla a los óxidos de polialquileno (PAO's) con terminación alquilo, mono-activados, tales como los polietilen glicoles terminados en monometilo (mPEG's). Además de los mPEG, también pueden ser útiles los polímeros con terminación de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Como una alternativa a los polímeros de base PAO, también pueden utilizarse materiales que efectivamente no son antigénicos tales como el dextrano, polivinil pirrolidonas, poliacrilamidas, alcoholes de polivinilo, polímeros de base carbohidrato y similares. Aquellos con conocimientos ordinarios en la materia se darán cuenta que la lista precedente es sencillamente ilustrativa y que se contemplan aquí todos los materiales poliméricos que tengan las cualidades aquí descritas. Para propósitos de la presente invención, el término "efectivamente no antigénico" significa todo material que se comprende en la técnica como que no es tóxico y que no produce una respuesta inmunogénica apreciable en mamíferos. El polímero puede ser de cadena recta o ramificada. El polietilen glicol (PEG) es un polímero particularmente preferido. El polímero puede ser conjugado al péptido de TAI mediante cualquier método adecuado. En las patentes de los Estados Unidos de América números 4,179,337, 4,766,106, 4,917,888, 5,122,614 y 6,177,074; así como en la publicación internacional PCT número WO 95/13090, la totalidad de las cuales se incorporan a la presente como referencias, se describen métodos ejemplares para la conjugación de polímeros a péptidos. La Timosina alfa 1 tiene cinco sitios posibles y separados para la conjugación del grupo amino de un polímero, y el(los) polímero(s) puede(n) ser conjugado(s) en uno o una pluralidad de sitios. De acuerdo con una modalidad, PEG de peso molecular 20,000 se conjuga a un extremo de terminación N de TAI para formar un PEG-TA1. Este puede formarse mediante la síntesis de TAI de péptido en fase sólida en perlas de soporte polimérico insoluble, como se conoce en la técnica, con los grupos protectores de cadena lateral apropiados. Después de completar la síntesis del péptido de TAI en las perlas, la TAI protegida se separa de las perlas dejando la terminación N con un grupo amino libre, el cual es hecho reaccionar con PEG de peso molecular 20,000. Los grupos protectores de cadena lateral son entonces eliminados para formar un conjugado de acuerdo con esta modalidad de la invención. El asilamiento, caracterización y uso de los péptidos de TAI se describen, por ejemplo, en la patente de los Estados Unidos de América número 4,079,127; patente de los Estados Unidos de América número 4,353,821, patente de los Estados Unidos de América número 4,148,788 y patente de los Estados Unidos de América número 4,116,951. Las cantidades efectivas del péptido de TAI pueden determinarse mediante experimentos rutinarios de titulación de dosis. Se ha encontrado que la TAI es segura para los seres humanos cuando se administra en dosis tan elevadas como de 16 mg Kg de peso corporal/ día. Las dosis preferidas del péptido de TAI están dentro del intervalo de aproximadamente 0.001 mg/Kg de peso corporal/ día a aproximadamente 10 mg/Kg de peso corporal/ día. De acuerdo con una modalidad, las cantidades efectivas estimulantes del sistema inmunológico son en dosis que incluyen el péptido de TAI en una cantidad dentro de un intervalo de aproximadamente 0.1-20 mg. Las dosis preferidas incluyen el péptido de TAI en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 0.5 y 10 mg., más preferiblemente aproximadamente 1-5 mg., más preferiblemente aproximadamente 1.6-3.2 mg. Las dosis anteriores reflejan solo el péptido de TAI presente en la composición, y no el peso del polímero conjugado a éste, si existiese. La conjugación de un polímero a un péptido de TAI de acuerdo con la presente invención aumenta substancialmente la vida media del péptido en plasma.

El péptido de TAI también puede ser administrado con una cantidad efectiva de un interferón, tal como interferón alfa, en donde el interferón alfa-2b es el que se prefiere. Las dosis adecuadas del interferón alfa -2b pueden estar en el intervalo aproximadamente de 1-3 MU. El péptido de TAI también puede ser administrado con otros estimulantes del sistema inmune o agentes antivirales.

Claims

Reivindicaciones I. Una composición farmacéutica la cual comprende una cantidad efectiva de un péptido de timosina alfa, útil para prevenir o tratar una infección viral respiratoria en un individuo.
2. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde la infección viral respiratoria es el resultado de una infección por coronavirus.
3. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicha infección viral respiratoria es el SA S.
4. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicha cantidad de péptido de timosina alfa esta en un intervalo de aproximadamente 0.1 a 20 mg.
5. Una composición de conformidad con la reivindicación 4, en donde dicho intervalo es de aproximadamente 0.5 a 10 mg.
6. Una composición de conformidad con la reivindicación 4, en donde dicho intervalo es de aproximadamente de 1 a 5 mg.
7. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicho péptido de timosina alfa es timosina alfa 1.
8. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, la cual además incluye una cantidad efectiva de un interferón.
9. Una composición de conformidad con la reivindicación 8, en donde dicho interferón es interferón alfa.
10. Una composición de conformidad con la reivindicación 9, en donde dicha cantidad de dicho interferón es de aproximadamente 1 a 3 MU.
II. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicho péptido de timosina alfa está conjugado a un polímero.
12. Una composición de conformidad con la reivindicación 11, en donde dicho polímero es polietilen glicol (PEG).
13. Una composición de conformidad con la reivindicación 12, en donde dicho péptido de timosina alfa es PEG-TAl.
14. Una composición de conformidad con la reivindicación 13, en donde dicho PEG de dicho PEG-TAl tiene un peso molecular de aproximadamente 20,000.
15. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde la cantidad efectiva y estimulante del sistema inmunológico, de dicho péptido de timosina alfa es tal que el péptido de timosina alfa se mantiene en forma substancialmente continua en dicho individuo.
16. Una composición de conformidad con la reivindicación 15, en donde dicha composición se encuentra en una forma susceptible de ser administrada mediante infusión contmua.
17. Una composición de conformidad con la reivindicación 16, en donde dicho péptido de timosina alfa es TAI.
18. El uso de un péptido de timosina alfa en la manufactura de un medicamento útil para el tratamiento o prevención de una infección viral respiratoria en un individuo.
19. El uso de un péptido de timosina alfa de conformidad con la reivindicación 18, en donde la infección viral respiratoria es el resultado de una infección por coronavirus.
20. El uso de un péptido de timosina alfa de conformidad con la reivindicación 18, en donde dicha infección viral respiratoria es el SARS.
21. El uso de un péptido de timosina alfa de conformidad con la reivindicación 18, en donde dicha cantidad de péptido de timosina alfa esta en un intervalo de aproximadamente 0.1 a 20 mg.
22. El uso de un péptido de timosina alfa de conformidad con la reivindicación 21, en donde dicho intervalo es de aproximadamente 0.5 a 10 mg.
23. El uso de un péptido de timosina alfa de conformidad con la reivindicación 21, en donde dicho intervalo es de aproximadamente de 1 a 5 mg.
24. El uso de un péptido de timosina alfa de conformidad con la reivindicación 18, en donde dicho péptido de timosina alfa es timosina alfa 1.
25. El uso de un péptido de timosina alfa de conformidad con la reivindicación 23, la cual además incluye una cantidad efectiva de un interferón.
26. El uso de un péptido de timosina alfa de conformidad con la reivindicación 23, en donde dicho interferón es interferón alfa.
27. El uso de un péptido de timosina alfa de conformidad la reivindicación 24, en donde dicha cantidad de dicho interferón es de aproximadamente 1 a 3 MU.
28. El uso de un péptido de timosina alfa de conformidad con la reivindicación 18, en donde dicho péptido de timosina alta esta conjugado a un polímero.
29. El uso de un péptido de timosina alfa de conformidad con la reivindicación 28, en donde dicho polímero es polietilen glicol (PEG).
30. El uso de un péptido de timosina alfa de conformidad con la reivindicación 29, en donde dicho péptido de timosina alfa es PEG-TAl.
31. El uso de un péptido de timosina alfa de conformidad con la reivindicación 30, en donde dicho PEG de dicho PEG-TAl tiene un peso molecular de aproximadamente 20,000.
32. El uso de un péptido de timosina alfa de conformidad con la reivindicación 18, en donde la cantidad efectiva y estimulante del sistema inmunológico, de dicho péptido de timosina alfa es tal que el péptido de timosina alfa se mantiene en forma substancialmente continua en dicho individuo.
33. El uso de un péptido de timosina alfa de conformidad con la reivindicación 32, en donde dicha composición se encuentra en una forma susceptible de ser administrada mediante infusión continua.
34. El uso de un péptido de timosina alfa de conformidad con la reivindicación 33, en donde dicho péptido de timosina alfa es TAI.