RU2453330C2 - Применение кальцитонина для лечения ревматоидного артрита - Google Patents
Применение кальцитонина для лечения ревматоидного артрита Download PDFInfo
- Publication number
- RU2453330C2 RU2453330C2 RU2008122185/15A RU2008122185A RU2453330C2 RU 2453330 C2 RU2453330 C2 RU 2453330C2 RU 2008122185/15 A RU2008122185/15 A RU 2008122185/15A RU 2008122185 A RU2008122185 A RU 2008122185A RU 2453330 C2 RU2453330 C2 RU 2453330C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- calcitonin
- agent
- delivery
- salt
- oral
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/609—Amides, e.g. salicylamide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/23—Calcitonins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к ревматологии, и может быть использовано для профилактики или лечения ревматоидного артрита у пациента. Для этого пациенту перорально вводят терапевтически эффективное количество кальцитонина в свободной форме или в форме соли и агента для доставки, выбранного из группы, включающей N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловой кислоты (5-CNAC), N-(10-[2-гидроксибензоил]амино)декановой кислоты (SNAD), N-(8-[2-гидроксибензоил]амино)каприловой кислоты (SNAC) и их фармацевтически приемлемые соли. Пероральное введение способствует улучшению абсорбции, более приемлемому фармакокинетическому и фармакодинамическому профилю и меньшей степени изменчивости кальцитонина, по сравнению с другими способами доставки, что обеспечивает уменьшение разрушения хряща. 7 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 табл., 4 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к новому применению кальцитонина для лечения ревматоидного артрита и способам лечения и/или профилактики ревматоидного артрита у млекопитающих, прежде всего у человека.
Кальцитонины, например кальцитонин лосося, угря (Asu 1-7) или человека по настоящему изобретению, являются длинноцепочечными полипептидными гормонами, секретируемыми парафолликулярными клетками щитовидной железы млекопитающих, ультимобранхиальными железами рыб и птиц. Кальцитонин известен в качестве эффективного ингибитора остеокластной резорбции костной ткани, которая включает присоединение остеокластов и ферментативную деградацию в костной ткани. Кроме того, установлено, что интраназальный кальцитонин лосося оказывает влияние на ювенильный идиопатический ревматоидный артрит у человека (Siamopoulou А. и др., Calcif Tissue Int, 69, сс.25-30 (2001)) и предотвращает эрозию и потерю костной ткани при ревматоидном артрите у человека (Sileghem A., Annals of Rheumatic Diseases, 51, cc.761-764 (1992)). Процесс деградации связан с синтезом различных протеаз и металлопротеиназ, активацией неактивных проферментов и ингибированием активных ферментов (Leloup G, J. Bone Miner. Res., 9, cc.891-902 (1994)). Установлено, что кальцитонин вызывает ретракцию остеокластов (Zheng М.Н. и др., Exper. Mole Pathol, 57, cc.105415 (1992)) и оказывает влияние по крайней мере на несколько стадий ферментативного процесса резорбции костной ткани (Einhorn Т.А. и др., Clin. Orthop., 262, cc.286-297 (1991)). Опубликовано несколько работ, посвященных изучению влияния кальцитонина на суставный хрящ. Установлено, что кальцитонин in vitro стимулирует синтез протеогликана и коллагена в эпифизарном хряще у животных (Baxter и др., Endocrinology, 114, cc.1196-1202 (1984)), а кроме того, у кроликов и человека (Franchimont Р, J. Clin, end Metab., 69, cc.259-266 (1989)).
В настоящем изобретении неожиданно было установлено, что пероральное введение кальцитонина, например кальцитонина лосося, угря (Asu 1-7) или человека, можно использовать для профилактики и лечения ревматоидного артрита у млекопитающих, прежде всего у человека.
Неожиданно было установлено, что при указанном пероральном введении кальцитонина наблюдается улучшенный эффект по сравнению с другими способами введения и, следовательно, пероральный способ является предпочтительным способом введения, поскольку стабильная абсорбция, удобный и простой способ доставки практически без боли способствуют согласию пациентов с курсом лечения по сравнению с другими способами доставки.
Было установлено, что при пероральном введении кальцитонина неожиданно наблюдается улучшенная абсорбция и более приемлемый фармакокинетический профиль (ФК профиль) и меньшая степень изменчивости.
Ревматоидный артрит (РА) является хроническим, системным, воспалительным аутоиммунным заболеванием, при котором мишенью в первую очередь являются синовиальные ткани. Если заболевание не лечить, то это приводит к потере трудоспособности и преждевременному летальному исходу. Во всем мире заболевание развивается приблизительно у 0,8% взрослого населения, чаще встречается у женщин (в отношении 3:1) и в большинстве случаев развивается в детородном возрасте.
Поражение суставов происходит на ранней стадии развития ревматоидного артрита, у 30% пациентов в ходе установления диагноза заболевания при рентгеновском обследовании наблюдается эрозия костей, и в течение двух лет указанная величина увеличивается до 60%. Диагноз нельзя установить на основании результатов одного лабораторного анализа или процедуры и рекомендуется использовать семь диагностических критериев, подтверждающих клинические проявления и, следовательно, диагностика зависит от задаваемых врачом вопросов и выявления ранних, часто незначительных физических симптомов. Диагностические критерии включают ощущение скованности по утрам, поражение артритом трех и более суставов, артрит суставов кисти, симметричное поражение суставов, присутствие ревматических узелков, повышенный ревматоидный фактор в сыворотке и рентгенографические изменения. Множество других факторов, включая самоизлечивающееся вирусное заболевание, развивающееся в течение нескольких недель, имитируют ревматоидный артирит.
Ревматоидный артрит является заболеванием, которое характеризуется воспалением и опуханием скелетных суставов, прежде всего мелких суставов конечностей, приводящим к эрозии и разрушению хряща и кости. Настоящее изобретение можно использовать для подавления, остановки или даже обращения эрозии и разрушения хряща и кости и для уменьшения боли, возникающей при ревматоидном артрите.
В соответствии с установленными в настоящем изобретении открытиями предлагается:
1.1 Способ профилактики и/или лечения ревматоидного артрита у пациента, нуждающегося в таком лечении, который заключается во введении указанному пациенту терапевтически эффективного количества кальцитонина, например кальцитонина лосося в свободной форме или в форме соли в виде фармацевтически приемлемой пероральной формы, при этом терапевтически эффективное количество кальцитонина вводят перорально в виде композиции, включающей кальцитонин и агент для доставки кальцитонина.
1.2 Способ профилактики и/или лечения ревматоидного артрита у пациента, нуждающегося в таком лечении, который заключается во введении указанному пациенту терапевтически эффективного количества кальцитонина, например, кальцитонина лосося в свободной форме или в форме соли, в виде фармацевтически приемлемой пероральной формы, при этом терапевтически эффективное количество кальцитонина вводят перорально в виде композиции, включающей кальцитонин в составе конъюгата с молекулой полимера.
1.3 Способ подавления воспаления суставов у пациента, нуждающегося в таком лечении, который заключается во введении перорально указанному пациенту терапевтически эффективного количества кальцитонина, например кальцитонина лосося в свободной форме или в форме соли, в виде фармацевтически приемлемой пероральной формы.
1.4 Способ подавления опухания скелетных суставов у пациентов, нуждающихся в таком лечении, который заключается во введении перорально указанному пациенту терапевтически эффективного количества кальцитонина, например кальцитонина лосося в свободной форме или в форме соли, в виде фармацевтически приемлемой пероральной формы.
1.5 Способ подавления, приостановки и даже обращения эрозии и разрушения хрящей и костной ткани и у пациента, нуждающегося в таком лечении, который заключается во введении перорально указанному пациенту терапевтически эффективного количества кальцитонина, например кальцитонина лосося в свободной форме или в форме соли, в виде фармацевтически приемлемой пероральной формы.
1.6 Способ снижения боли, связанной с ревматоидным артритом, у пациента, нуждающегося в таком лечении, который заключается во введении перорально указанному пациенту терапевтически эффективного количества кальцитонина, например кальцитонина лосося в свободной форме или в форме соли, в виде фармацевтически приемлемой пероральной формы.
1.7 Описанный выше способ, который заключается в совместном введении терапевтически эффективного количества кальцитонина, например кальцитонина лосося в свободной форме или в форме соли, в виде фармацевтически приемлемой пероральной формы и второй лекарственной субстанции.
Пригодные вторые лекарственные субстанции включают кальцитонин различного происхождения, например кальцитонин лосося, кальцитонин угря (Asu 1-7) или человека, аналог кальцитонина или его производное, ингибиторы СОХ-2, например люмиракоксиб (Prexige®), целекоксиб (Celebrex®), рофекоксиб (Vioxx®), вальдекоксиб (Bextra®), эторикоксиб (Arcoxia®) или смесь ингибиторов СОХ-1 и СОХ-2, например диклофенак, этанерцепт (Enbrel®), обезболивающие средства (например, аспирин, парацетамолд), агенты, формирующие костную ткань, и агенты против резорбции костной ткани.
1.8 Описанный выше способ, который заключается в совместном введении терапевтически эффективного количества кальцитонина, например кальцитонина лосося в свободной форме или в форме соли, в виде фармацевтически приемлемой пероральной формы и второй лекарственной субстанции, которой является кальцитонин лосося, кальцитонин угря (Asu 1-7) или человека, аналог или производное кальцитонина в свободной форме или в форме соли.
1.9 Описанный выше способ, который заключается в совместном введении терапевтически эффективного количества кальцитонина, например кальцитонина лосося в свободной форме или в форме соли, в виде фармацевтически приемлемой пероральной формы и второй лекарственной субстанции, которой является ингибитор СОХ-2, например люмиракоксиб (Prexige®), целекоксиб (Celebrex®), рофекоксиб (Vioxx®), вальдекоксиб (Bextra®), эторикоксиб (Arcoxia®) в свободной форме или в форме соли.
2. Указанный выше способ, который заключается в совместном введении терапевтически эффективного количества кальцитонина, например кальцитонина лосося в свободной форме или в форме соли, в виде фармацевтически приемлемой пероральной формы и второй лекарственной субстанции, которой является смесь ингибиторов СОХ-1 и СОХ-2, например диклофенак в свободной форме или в форме соли.
2.1 Указанный выше способ, который заключается в совместном введении терапевтически эффективного количества кальцитонина, например кальцитонина лосося в свободной форме или в форме соли, в виде фармацевтически приемлемой пероральной формы и второй лекарственной субстанции, которой является обезболивающий агент (например, аспирин, парацетамол) в свободной форме или в форме соли.
2.2 Указанный выше способ, который заключается в совместном введении терапевтически эффективного количества кальцитонина, например кальцитонина лосося в свободной форме или в форме соли, в виде фармацевтически приемлемой пероральной формы и второй лекарственной субстанции, которой является этанерцепт (Enbrel®) в свободной форме или в форме соли.
Этанерцепт (Enbrel®) является димерным гибридным белком, включающим лиганд-связывающий внеклеточный фрагмент рецептора фактора некроза опухоли человека (TNFR) с ММ 75 кДа. Такой анти-TNF специфически связывается с рецепторами TNF и блокирует его взаимодействие с рецепторами TNF на поверхности клетки.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается предпочтительный диапазон доз кальцитонина, например кальцитонина лосося, которые проявляют эффективность и достаточно высокую переносимость, т.е. являются безопасными при введении пациентам. Предпочтительным является интервал от 0,4 до 2,5 мг кальцитонина лосося для пациента, например человека, т.е. среднего человека с массой тела приблизительно 70 кг. Более предпочтительной является доза приблизительно 0,8 мг, например от 0,6 до 1,2 мг. Кроме того, предпочтительной является доза менее 1 мг, но более 0,4 мг. Еще более предпочтительной является доза приблизительно 0,6-0,8 мг, например 0,8 мг. Наиболее предпочтительной является доза приблизительно 0,8 мг, например от 0,8 до 1,2 мг, при введении один раз в сутки пациенту, нуждающемуся в лечении. Фармацевтические композиции, включающие указанные дозы по настоящему изобретению, пригодны для перорального введения. Курс лечения включает введение один или два раза в сутки, предпочтительно один раз утром и один раз вечером.
2.3 Способ профилактики и/или лечения ревматоидного артрита у пациента, нуждающегося в таком лечении, который заключается во введении перорально указанному пациенту фармацевтической композиции, включающей от 0,4 до 2,5 мг, предпочтительно от 0,6 до 1,2 мг кальцитонина, например кальцитонина лосося.
2.4 Применение кальцитонина, например кальцитонина лосося, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики ревматоидного артрита, и указанный кальцитонин включен в состав фармацевтической композиции для перорального введения, включающей от 0,4 до 2,5 мг, предпочтительно от 0,6 до 1,2 мг кальцитонина, например кальцитонина лосося.
2.5 Фармацевтическая композиция для перорального введения для лечения и/или профилактики ревматоидного артрита, включающая от 0,4 до 2,5 мг, предпочтительно от 0,6 до 1,2 мг кальцитонина, например кальцитонина лосося.
Термин «совместное введение» и т.п., использованный в данном контексте, означает введение выбранных терапевтических агентов одному пациенту и означает курсы лечения, при которых агенты не обязательно вводят одинаковыми способами и/или в одно и тоже время.
В другом варианте в настоящем изобретении, кроме того, предлагается
2.6 Кальцитонин, например кальцитонин лосося, кальцитонин угря (Asu 1-7) или человека в свободной форме или в форме соли в виде фармацевтически приемлемой формы для перорального введения, предназначенный для применения в любом из способов, описанных выше в п.п.1.1-2.3, или
2.7 Кальцитонин, например кальцитонин лосося, угря (Asu 1-7) или человека в свободной форме или в форме соли в виде фармацевтически приемлемой формы для перорального введения, предназначенный для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, описанных выше в п.п.1.1-1.6 или
2.8 Фармацевтическая композиция для применения при лечении заболеваний, описанных выше в п.п.1.1-1.6, включающая кальцитонин, например кальцитонин лосося, угря (Asu 1-7) или человека в свободной форме или в форме соли в виде фармацевтически приемлемой формы для перорального введения в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями.
2.9 Фармацевтическая комбинация, включающая
а) первый агент, которым является кальцитонин, например кальцитонин лосося, угря (Asu 1-7) или человека в свободной форме или в форме соли в виде фармацевтически приемлемой формы для перорального введения и
б) совместный агент, который выбирают из группы, включающей кальцитонин лосося, угря (Asu 1-7) или человека, аналог или производное кальцитонина, ингибиторы СОХ-2, например, люмиракоксиб (Prexige®), целекоксиб (Celebrex®), рофекоксиб (Vioxx®), вальдекоксиб (Bextra®), эторикоксиб (Arcoxia®) или смесь ингибиторов СОХ-1 и СОХ-2, например диклофенак, этанерцепт (Enbrel), обезболивающие агенты (например, аспирин, парацетамол), агенты, формирующие костную ткань, и агенты против резорбции костной ткани, например, указанные выше.
3. Набор компонентов для профилактики и/или лечения ревматоидного артрита, включающий:
а) первый агент, которым является кальцитонин, например кальцитонин лосося, угря (Asu 1-7) или человека в свободной форме или в форме соли в виде фармацевтически пригодной формы для перорального введения и
б) совместный агент, который выбирают из группы, включающей кальцитонин лосося, угря (Asu 1-7) или человека, аналог или производное кальцитонина, ингибиторы СОХ-2, например люмиракоксиб (Prexige®), целекоксиб (Celebrex®), рофекоксиб (Vioxx®), вальдекоксиб (Bextra®), эторикоксиб (Arcoxia®) или смесь ингибиторов СОХ-1 и СОХ-2, например диклофенак, этанерцепт (Enbrel®), обезболивающие агенты (аспирин, парацетамол, агенты, формирующие костную ткань, и агенты против резорбции костной ткани).
Прежде всего, настоящее изобретение относится к способу профилактики или лечения ревматоидного артрита или связанных с ним состояний, таких как воспалительные заболевания суставов, опухание скелетных суставов, эрозия и разрушение хрящей и костной ткани, у пациентов, нуждающихся в таком лечении, и указанный способ заключается во введении указанному пациенту перорально терапевтически эффективного количества кальцитонина, прежде всего кальцитонина лосося, угря (Asu 1-7) или человека, более предпочтительно кальцитонина лосося в свободной форме или в форме соли и агента для доставки кальцитонина.
В другом варианте изобретение относится к способу снижения боли, связанной с ревматоидным артритом, у пациента, нуждающегося в таком лечении, который заключается во введении перорально указанному пациенту терапевтически эффективного количества кальцитонина в свободной форме или в форме соли, и агента для доставки кальцитонина.
В другом варианте настоящее изобретение относится к способу профилактики или лечения ревматоидного артрита или связанных с ним состояний у пациента, нуждающегося в таком лечении, который заключается во введении перорально указанному пациенту терапевтически эффективного количества кальцитонина, прежде всего кальцитонина лосося, в свободной форме или в форме соли и агента для доставки кальцитонина и агента для доставки, означает соединение формулы I
где
R1, R2, R3 и R4 независимо означают водород, -ОН, -NR6R7, галоген, C1-С4алкил или С1-С4алкокси,
R5 означает замещенный или незамещенный С2-С16алкилен, замещенный или незамещенный С2-С16алкенилен, замещенный или незамещенный С1-С12алкил(арилен) или замещенный или незамещенный арил(С1-С12алкилен), а
R6 и R7 независимо означают водород, кислород или C1-С4алкил, его двунатриевую соль, гидраты и спиртовые сольваты.
Прежде всего агент для доставки выбирают из группы, включающей 5-CNAC, SNAD, SNAC и их фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно из группы, включающей двунатриевую соль 5-CNAC, двунатриевую соль SNAD и двунатриевую соль SNAC.
В другом варианте агент для доставки по настоящему изобретению используют в тонко измельченном виде, предпочтительно со средним размером частиц менее 40, более предпочтительно менее 20, еще более предпочтительно менее 10 мкм.
В еще одном варианте настоящего изобретения предлагается способ, который заключается во введении перорально терапевтически эффективного количества кальцитонина в составе композиции, включающей кальцитонин в составе конъюгата с молекулой полимера.
В другом варианте предлагается способ, который заключается во введении перорально терапевтически эффективного количества кальцитонина в составе стандартной лекарственной формы, включающей кальцитонин, по крайней мере один фармацевтически приемлемый агент для снижения pH, по крайней мере один усилитель абсорбции и энтеросолюбильное покрытие.
Прежде всего настоящее изобретение относится к способу профилактики или лечения ревматоидного артрита или связанных с ним состояний у пациента, нуждающегося в таком лечении, который заключается во введении перорально указанному пациенту терапевтически эффективного количества кальцитонина, прежде всего кальцитонина лосося, в свободной форме или в форме соли и агента для доставки кальцитонина, при этом терапевтически эффективное количество кальцитонина составляет от 0,4 мг до 2,5 мг для пациента, например, человека с массой тела, например, 70 кг, совместно с агентом для доставки кальцитонина. Более предпочтительно используемая в способе по настоящему изобретению доза составляет приблизительно 0,8 мг, например, от 0,6 мг до 1,2 мг, еще более предпочтительно используют дозы менее 1 мг, но более 0,4 мг, например, дозы от приблизительно 0,6 мг до 0,8 мг, например, 0,8 мг, прежде всего дозы приблизительно 0,8 мг, например, от 0,8 до 1,2 мг. Указанные дозы вводят в виде однократных или многократных лекарственных форм, прежде всего один раз в сутки или в другом варианте два раза в сутки.
В еще одном варианте настоящее изобретение относится к применению кальцитонина для получения лекарственного средства для перорального введения, включающего терапевтически эффективное количество кальцитонина, прежде всего, кальцитонина лосося, угря (Asu 1-7) или человека, более предпочтительно кальцитонина лосося в свободной форме или в форме соли, и агента для доставки кальцитонина, предназначенного для профилактики или лечения ревматоидного артрита у пациента, нуждающегося в таком лечении, и, прежде всего, агент для доставки означает соединение формулы I
где
R1, R2, R3 и R4 независимо означают водород, -ОН, -NR6R7, галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси,
R5 означает замещенный или незамещенный С2-С16алкилен, замещенный или незамещенный С2-С16алкенилен, замещенный, или незамещенный C1-С12алкил(арилен) или замещенный или незамещенный арил (С1-С12алкилен), а
R6 и R7 независимо означают водород, кислород или С1-С4алкил,
его двунатриевую соль, гидрат и спиртовой сольват.
Прежде всего агент для доставки выбирают из группы, включающей 5-CNAC, SNAD и SNAC и их фармацевтически приемлемые соли, прежде всего двунатриевую соль 5-CNAC, двунатриевую соль SNAD и двунатриевую соль SNAC.
В еще одном варианте настоящего изобретения агент для доставки по настоящему изобретению используют в тонко измельченном виде, предпочтительно со средним размером частиц менее 40, более предпочтительно менее 20, еще более предпочтительно менее 10 мкм.
В другом варианте настоящего изобретения используют кальцитонин в составе конъюгата с молекулой полимера.
В еще одном варианте кальцитонин используют в смеси по крайней мере одним фармацевтически приемлемым агентом для снижения pH, по крайней мере одним усилителем абсорбции и энтеросолюбильным покрытием.
Прежде всего кальцитонин используют в терапевтически эффективном количестве в свободной форме или в форме соли в количестве от приблизительно 0,4 мг до 2,5 мг для введения пациенту, например человеку с массой тела, например, 70 кг, в смеси с агентом для доставки кальцитонина. Более предпочтительно в способе по настоящему изобретению используют дозу приблизительно 0,8 мг, например от 0,6 до 1,2 мг, более предпочтительно используют дозу менее 1 мг, но более 0,4 мг, например, приблизительно 0,6-0,8 мг, например, 0,8 мг, наиболее предпочтительно доза составляет приблизительно 0,8 мг, например от 0,8 до 1,2 мг. Указанные дозы вводят в виде однократной или многократной форм, прежде всего один раз в сутки или, в другом варианте, два раза в сутки.
В еще одном варианте фармацевтическая композиция, предназначенная для перорального введения при лечении или профилактике ревматоидного артрита или связанных с ним состояний у пациентов, нуждающихся в таком лечении, включает, прежде всего, кальцитонин лосося, угря (Asu 1-7) или человека, более предпочтительно кальцитонин лосося в свободной форме или в форме соли и агент для доставки кальцитонина в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями.
Прежде всего, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции по настоящему изобретению и, как указано выше, агент для доставки означает соединение формулы I
где
R1, R2, R3 и R4 независимо означают водород, -ОН, -NR6R7, галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси,
R5 означает замещенный или незамещенный С2-С16алкилен, замещенный или незамещенный С2-С16алкенилен, замещенный или незамещенный С1-С12алкил(арилен) или замещенный, или незамещенный арил(С1-C12алкилен), а
R6 и R7 независимо означают водород, кислород или С1-С4алкил, его двунатриевую соль, гидрат и алкоголь-сольваты.
Более предпочтительно настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой, как указано выше, агент для доставки выбирают из группы, включающей 5-CNAC, SNAD и SNAC и их фармацевтически приемлемые соли, прежде всего двунатриевую соль 5-CNAC, SNAD и SNAC.
В еще одном варианте агент для доставки по настоящему изобретению используют в тонко измельченном виде, предпочтительно со средним размером частиц менее 40, более предпочтительно менее 20, еще более предпочтительно менее 10 мкм.
В другом варианте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция для перорального введения, включающая терапевтически эффективное количество кальцитонина в составе конъюгата с молекулой полимера.
В еще одном варианте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество кальцитонина, по крайней мере один фармацевтически приемлемый агент для снижения pH, по крайней мере один усилитель абсорбции и энтеросолюбильное покрытие.
В другом варианте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики или лечения ревматоидного артрита или связанных с ним состояний у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающей терапевтически эффективное количество кальцитонина в свободной форме или в форме соли в дозе от приблизительно 0,4 мг до приблизительно 2,5 мг в смеси с агентом для доставки кальцитонина. Более предпочтительно фармацевтическая композиция включает кальцитонин в дозе от приблизительно 0,8 мг, например от 0,6 до 1,2 мг, более предпочтительно в количестве менее 1 мг, но более 0,4 мг, например, в дозе от 0,6 до 0,8 мг, например, 0,8 мг, наиболее предпочтительно в количестве приблизительно 0,8 мг, например, от 0,8 до 1,2 мг. Указанные дозы вводят в виде однократной или многократной лекарственных форм, предпочтительно один раз в сутки, или, в другом варианте два раза в сутки.
В еще одном варианте настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации для применения при лечении или профилактике ревматоидного артрита у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающей:
а. первый агент, которым является кальцитонин, прежде всего, кальцитонин лосося, угря (Asu 1-7) или человека, более предпочтительно кальцитонин лосося, в дозе от приблизительно 0,4 до 2,5 мг, и
б. совместный агент, выбранный из группы, включающей кальцитонин лосося, угря (Asu 1-7) или человека, аналог или производное кальцитонина, ингибиторы СОХ-2, например, люмиракоксиб (Prexige®), целекоксиб (Celebrex®), рофекоксиб (Vioxx®), вальдекоксиб (Bextra®), эторикоксиб (Arcoxia®) или смесь ингибиторов СОХ-1 и СОХ-2, например, диклофенак, этанерцепт (Enbrel), обезболивающий агент (например, аспирин, парацетамол), агенты, формирующие костную ткань, и агенты против резорбции.
Термин «перорально», использованный в настоящем контексте, включает любые виды пероральной доставки (например, буккальный и подъязычный).
Термин «агент для доставки», использованный в настоящем контексте, относится к соединениям-носителям или молекулам-носителям, используемым для пероральной доставки терапевтических агентов. Термин «агент для доставки» в данном контексте используется взаимозаменяемо с термином «носитель».
Термин «терапевтически эффективное количество» кальцитонина в составе пероральной лекарственной формы по настоящему изобретению означает количество кальцитонина, достаточное для достижения клинически значимого улучшения состояния, связанного с ревматоидным артритом, у человека или животного, например, подавление воспаления или опухания суставов, подавление, приостановка и/или обращение эрозии и деструкции хряща и костной ткани и/или уменьшение боли, или количество, достаточное для профилактики развития указанных состояний.
Термин «пациент», использованный в настоящем изобретении, означает пациента, нуждающегося в лечении или профилактике ревматоидного артрита, или любой способ, указанный в п.п.1.1-2.3 выше, и пациент означает млекопитающее, например грызунов, крупный рогатый скот, свиней, собак, кошек и приматов, прежде всего человека.
Термин «фармацевтическая комбинация», использованный в данном контексте, означает продукт, который получают при смешивании или комбинировании нескольких активных ингредиентов, и включает фиксированные и нефиксированные комбинации активных ингредиентов.
Термин «фиксированная комбинация» означает, что активные ингредиенты, например кальцитонин лосося, и совместный агент вводят пациенту одновременно в виде единого препарата или лекарственной формы.
Термин «нефиксированная комбинация» означает, что активные ингредиенты, например кальцитонин лосося, и совместный агент вводят пациенту в составе различных лекарственных форм одновременно или последовательно без ограничений по времени, и указанное введение обеспечивает терапевтически эффективный уровень обоих соединений в организме пациента.
Термин «пероральная стандартная лекарственная форма» относится к дискретной форме, пригодной для введения человеку или животному, упакованной индивидуально, как известно в данной области техники. В настоящем изобретении подразумевается, что лекарственная форма по настоящему изобретению включает терапевтически эффективные количества кальцитонина, а агент для доставки необязательно включает одну или более стандартную лекарственную форму (например, таблетки или капсулы), которые обеспечивают терапевтический эффект.
Термин «многократная доза» означает, что фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, включающую терапевтически эффективные количества кальцитонина и агента для доставки, прежде всего в виде стандартной пероральной лекарственной формы, вводят человеку или животному в виде по крайней мере двух доз в соответствии с интервалом доз, пригодным для данной композиции.
Термин «однократная доза» означает, что фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, включающую терапевтически эффективные количества кальцитонина и агента для доставки, прежде всего в виде стандартной пероральной лекарственной формы, вводят человеку или животному в виде единой дозы.
Предпочтительно кальцитонин, например кальцитонин лосося в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли вводят совместно с ингибитором протеаз, например ингибитором катепсина, например ингибитором катепсина К.
Применимость кальцитонина, например кальцитонина лосося, в свободной форме или в форме соли в составе фармацевтически приемлемой пероральной лекарственной формы, предназначенной для введения по любому из способов, описанных в п.п.1.1-1.10, или в составе любой фармацевтической композиции, как описано выше в данном контексте, можно иллюстрировать с использованием моделей животных и клинических испытаний.
В одном варианте фармацевтическая композиция для применения в виде пероральной формы при лечении или профилактике ревматоидного артрита или связанных с ним состояний у пациентов, нуждающихся в таком лечении, включает кальцитонин, прежде всего, кальцитонин лосося в свободной форме или в форме соли, агент для доставки кальцитонина и необязательно пригодный фармацевтчески приемлемый экципиент.
Кальцитонином является любой кальцитонин, включая природный, синтетический или рекомбинантный, а кроме того, производные кальцитонина, такие как кальцитонин угря 1,7-Asu. Композиции включают один вид кальцитонина или комбинацию двух или более кальцитонинов. Предпочтительным видом кальцитонина является синтетический кальцитонин лосося.
Различные виды кальцитонина, включая кальцитонин лосося, свиньи и морского угря, являются коммерческими препаратами или их синтезируют по известным методикам.
Лекарственные формы для перорального ведения включают таблетки, капсулы, пилюли, пластинки, гранулы, жидкости для перорального введения, такие как сиропы, суспензии, эмульсии и порошки для получения лекарственных растворов или суспензий.
Согласно настоящему изобретению терапевтически эффективные дозы в основном составляют от приблизительно 0,4 мг/сут до приблизительно 2,5 мг/сут, предпочтительно от приблизительно 0,6 мг/сут до приблизительно 1,2 мг/сут, еще более предпочтительно от приблизительно 0,6 мг/сут до приблизительно 0,8 мг/сут или от приблизительно 0,8 мг/сут до приблизительно 1,2 мг/сут, в виде однократной или многократных доз, прежде всего один или два раза в сутки для пациента, например человека, например человека с массой тела 70 кг.
Если фармакологически активным агентом является кальцитонин лосося, пригодная доза изменяется в зависимости, например, от конкретного пациента и природы, и тяжести состояния, подлежащего лечению. Прежде всего, дозировка соединения по настоящему изобретению для любого пациента зависит от различных факторов, таких как возраст, пол, масса тела, общее состояние здоровья, диета, индивидуальная ответная реакция пациента, время введения, степень тяжести заболевания, подлежащего лечению, активность применяемого соединения, лекарственная форма, способ введения и сопутствующее лечение. Терапевтически эффективное количество для конкретного случая определяется экспериментально лечащим врачом или терапевтом.
Однако в общем случае удовлетворительные результаты достигаются при системном введении суточных доз от приблизительно 0,5 мкг/кг до приблизительно 10 мкг/кг массы тела, предпочтительно от приблизительно 1 мкг/кг до приблизительно 6 мкг/кг массы тела. Для среднего человека массой 70 кг суточная доза составляет от приблизительно 0,035 до 0,7 мг, предпочтительно от приблизительно 0,07 мг до приблизительно 0,42 мг.
В другом варианте терапевтически эффективная доза кальцитонина составляет от приблизительно 0,035 мг/сут до приблизительно 0,7 мг/сут, прежде всего от приблизительно 0,07 мг/сут до приблизительно 0,42 мг/сут, наиболее предпочтительно от приблизительно 0,42 мг/сут до приблизительно 0,7 мг/сут.
Фармацевтически приемлемые неактивные эксципиенты, используемые для получения пероральных составов кальцитонина, включают полимеры и неактивные соединения, например, используемые в качестве вспомогательных соединений для обработки или получения твердых пероральных лекарственных форм по настоящему изобретению, или в качестве агентов для высвобождения лекарственного средства из твердой пероральной композиции в желудочно-кишечном тракте. Фармацевтически неактивные ингредиенты, упомянутые выше, например, необязательно включают кросповидоны и повидоны, которые включают любые кросповидоны и повидоны. Кросповидон является синтетическим сшитым гомополимером N-винил-2-пирролидона, так называемым 1-этенил-2-пирролидиноном, с молекулярной массой 1000000 или более. Коммерческие кросповидоны включают Polyplasdone XL, Polyplasdone XL-10, Polyplasdone INF-10, выпускаемые фирмой ISP, Kollidon CL, выпускаемый фирмой BASF Corporation. Предпочтительным кросповидоном является Polyplasdone XL. Повидоном является синтетический линейный полимер, включающий прямые группы 1-винил-2-пирролидинона, с молекулярной массой от 2500 до 3000000. Коммерческие повидоны включают Kollidon К-30, Kollidon K-90F, выпускаемые фирмой BASF Corporation, и Plasdone К-30 и Plasdone К-29/32, выпускаемые фирмой ISP. Как упомянуто выше, кросповидоны и повидоны являются коммерческими препаратами. В другом варианте их получают по известным методикам. Кросповидоны, повидоны и их комбинации обычно включают в композицию в количестве от приблизительно 0,02 до 50 мас.%, прежде всего от приблизительно 0,5 до 50 мас.% в расчете на общую массу фармацевтической композиции, предпочтительно от приблизительно 2 до 25 мас.%, более предпочтительно от 5 до 20 мас.%, наиболее предпочтительно от 3 до 7 мас.% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.
Агентами для доставки, использованными для получения составов, например, перорального состава, являются любые агенты для доставки конкретного фармакологически активного агента. Пригодные агенты для доставки включают любые модифицированные аминокислоты, описанные в упомянутом патенте US 5866536, или любые модифицированные аминокислоты, описанные в упомянутом патенте US 5773647 или любые их комбинации. Содержание упомянутых выше патентов US 5773647 и 5866536 включено в данный контекст в качестве ссылки. Кроме того, агентом для доставки является двунатриевая соль любой из перечисленных выше аминокислот, а также этанол-сольваты и гидраты. Пригодные соединения включают соединения формулы I
где
R1, R2, R3 и R4 независимо означают водород, -ОН, -NR6R7, галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси,
R5 означает замещенный или незамещенный С2-С16алкилен, замещенный или незамещенный С2-С16алкенилен, замещенный или незамещенный C1-С12алкил(арилен) или замещенный или незамещенный арил(С1-С12алкилен), а
R6 и R7 независимо означают водород, кислород или С1-С4алкил, их гидраты и спиртовые сольваты. Соединения формулы I и их двунатриевые соли и спиртовые сольваты и гидраты, а также способы их получения описаны в заявке WO 00/059863.
Двунатриевые соли получают из этанольных сольватов упариванием или высушиванием по известным методикам, при этом получают безводные двунатриевые соли. Высушивание обычно проводят при температуре от приблизительно 80 до приблизительно 120°С, предпочтительно при приблизительно от 85 до приблизительно 90°С, наиболее предпочтительно при приблизительно 85°С. Стадию высушивания обычно проводят при давлении 26 мм рт.ст. или более. Безводные двунатриевые соли обычно включают менее 5 мас.% этанола, предпочтительно менее 2 мас.% этанола в расчете на 100% общей массы безводной двунатриевой соли. Двунатриевую соль агента для доставки, кроме того, получают при суспендировании агента для доставки в воде и добавлении двух молярных эквивалентов водного гидроксида натрия, алкоксида натрия и т.п. Пригодные алкоксиды натрия включают, без ограничения перечисленным, метоксид натрия, этоксид натрия и их смеси. Еще один способ получения двунатриевой соли включает взаимодействие агента для доставки с одним молярным эквивалентом гидроксида натрия, при этом получают двунатриевую соль. Двунатриевую соль выделяют в виде твердого вещества концентрированием раствора двунатриевой соли до состояния густой пасты при перегонке в вакууме. Полученную пасту высушивают в вакуумном шкафу, при этом получают двунатриевую соль агента для доставки в виде твердого вещества. Твердое вещество выделяют при высушивании водного раствора двунатриевой соли в сушилке с распылителем. Агент для доставки получают по известным методикам, например, как описано в патентах US 5773647 и 5866536. Этанольные сольваты, как описано в заявке WO 00/059863, включают, без ограничения перечисленным, молекулярные или ионные комплексы молекул или ионов этанола с молекулами или ионами двунатриевой соли агента для доставки. Обычно этанольные сольваты включают приблизительно одну молекулу или ион этанола на каждую молекулу двунатриевой соли агента для доставки. Этанольные сольваты двунатриевой соли агента для доставки получают растворением агента для доставки в этаноле. Обычно 1 г агента для доставки растворяют в приблизительно от 1 до 50 мл этанола, или в общем случае в от приблизительно 2 до приблизительно 10 мл этанола. Раствор агента для доставки в этаноле затем взаимодействует с молярным избытком натриевой соли, например, мононатриевой соли, в отношении агента для доставки, т.е. на каждый моль агента для доставки добавляют более одного моля катионов натрия, при этом получают этанольный сольват. Пригодные мононатриевые соли включают, без ограничения перечисленным, гидроксид натрия, алкоксиды натрия, такие как метоксид натрия и этоксид натрия, и любую их комбинацию. Предпочтительно по крайней мере приблизительно два молярных эквивалента мононатриевой соли добавляют в раствор этанола, т.е. на каждый моль агента для доставки добавляют по крайней мере приблизительно два моля катионов натрия. В общем случае реакцию проводят при температуре кипения смеси или ниже, например, при КТ. Этанольный сольват затем выделяют по известным методикам, таким как концентрирование полученной суспензии при перегонке в атмосферных условиях, охлаждение концентрата и отделение твердого вещества фильтрованием. Полученное твердое вещество высушивают в вакууме и получают этанольный сольват. Гидраты двунатриевых солей агентов для доставки получают высушиванием этанольных сольватов с образованием безводной двунатриевой соли, как описано выше, и гидратацией безводной двунатриевой соли. Предпочтительно образуется моногидрат двунатриевой соли. Поскольку безводная двунатриевая соль является чрезвычайно гигроскопичной, гидрат образуется под действием влаги из атмосферы. В общем случае стадию гидратации проводят при температуре от КТ до приблизительно 50°С, предпочтительно при температуре от КТ до приблизительно 30°С и при относительной влажности окружающей среды по крайней мере 50%. В другом варианте безводную двунатриевую соль гидратируют паром.
Предпочтительными агентами для доставки являются N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловая кислота (5-CNAC), N-(10-[2-гидроксибензоил]амино)каприновая кислота (SNAD), N-(8-[2-гидроксибензоил]амино)каприловую кислоту (SNAC) и их фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно мононатриевые и двунатриевые соли, этанольные сольваты натриевых солей и моногидраты натриевых солей и любые комбинации указанных соединений.
Наиболее предпочтительным агентом для доставки является натриевая соль 5-CNAC и ее моногидрат. Предпочтительно количество двунатриевой соли составляет более 90 мас.% в расчете на общую массу 5-CNAC в составе композиции.
Соотношение активный ингредиент/агент для доставки составляет приблизительно от 1:25 до 1:600, более предпочтительно от 1:25 до 1:400, еще более предпочтительно от 1:200 до 1:300 и от 1:400 до 1:600, соответственно, наиболее предпочтительное соотношение в случае композиции sCT/5-CNAC составляет 0,5-1 мг sCT на 200-300 мг двунатриевой соли 5-CNAC.
Агенты для доставки 5 CNAC, SNAD и SNAC обладают высокой растворимостью в воде и практически полностью, т.е. более чем на 90%, абсорбируются в желудочно-кишечном тракте после проглатывания в виде тонко измельченных или крупных частиц. Однако неожиданно было установлено, что, если в композиции используется тонко измельченная форма одного из агентов-носителей, фармакологически активный агент в составе настоящей композиции более полно абсорбируется в кровотоке. Тонко измельченная форма агента-носителя, использованная для получения твердой пероральной лекарственной формы по настоящему изобретению, означает агент-носитель, который при добавлении в смесь фармакологически активного агента и фармацевтически неактивных ингредиентов характеризуется средним размером частиц менее 40 мкм. Предпочтительно агент-носитель по настоящему изобретению используют в тонко измельченной форме, в которой средний размер частиц составляет менее 20 мкм. Более предпочтительно агент-носитель по настоящему изобретению используют в тонко измельченной форме, в которой средний размер частиц составляет менее 10 мкм. Агент-носитель в тонко измельченной форме по настоящему изобретению получают при его размалывании в мельнице, пригодной для измельчения фармацевтических ингредиентов и для измельчения фармацевтических ингредиентов и/или агента-носителя до тонкодисперсной и однородной смеси частиц. Примеры таких мельниц включают Air Jet Mill Gem T® (Copley Scientific, Ltd., Nottingham, UK). Тонкодисперсный агент-носитель в отдельности или в смеси с любой комбинацией тонкодисперсных дополнительных ингредиентов по настоящему изобретению затем просеивают, например, через сито с соответствующими ячейками и отделяют только прошедшие через сито ингредиенты с требуемым размером частиц для применения в настоящем изобретении. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению обычно включают эффективное количество одного или более агентов для доставки, то есть количество, достаточное для доставки активного агента и обеспечения ожидаемого эффекта. Обычно агент для доставки содержится в количестве от 2,5 мас.% до 99,4 мас.%, более предпочтительно от 25 мас.% до 50 мас.%.
Предпочтительно кальцитонин, например кальцитонин лосося в свободной форме или в форме соли, доставляют в виде пероральной фармацевтической композиции, включающей кальцитонин и агент для доставки кальцитонина. Более предпочтительно указанная пероральная фармацевтическая композиция включает агент для доставки, выбранный из группы, включающей 5-CNAC, SNAD и SNAC. Более предпочтительно указанная пероральная фармацевтическая композиция включает агент для доставки, выбранный из группы, включающей двунатриевую соль 5-CNAC, двунатриевую соль SNAD и двунатриевую соль SNAC. Еще более предпочтительно указанная пероральная фармацевтическая композиция включает агент для доставки в тонко измельченной форме.
Фармацевтически приемлемая пероральная форма композиции по настоящему изобретению, кроме того, включает разбавитель.
В качестве разбавителя можно использовать, например Avicel РН 102 или 101. Разбавитель составляет до 90 мас.% в расчете на общую массу фармацевтической композиции или используется для компенсации различия между требуемой и реальной массой полученной фармацевтической композиции, которая составляет, например, до 600 мг, например, 500 мг. Предпочтительно связующий агент составляет от 20 до 70 мас.% в расчете на общую массу композиции, например, от 40 до 60 мас.%, например, 50 мас.%. Если конечная масса фармацевтической композиции составляет 500 мг, количество разбавителя составляет, например от 100 мг до 350 мг.
В предпочтительном варианте настоящего изобретения разбавителем является микрокристаллическая целлюлоза.
В другом варианте кальцитонин доставляют перорально в другой форме, как описано в заявках и патентах W0 94/26778, US 5359030, US 5438040, US 5681811, US 6191105, US 6309633, US 6380405, US 6436990, US 6458776 и US 6479692 (содержание которых включено в данное описание в качестве ссылок). Такие пероральные композиции в основном относятся к стабилизированным конъюгатам полипептидов и белков.
В широком объекте настоящего изобретения такие формы для перорального введения относятся к ковалентным конъюгированным комплексам кальцитонина, в которых кальцитонин ковалентно связан с одной или более молекул полимера, включающего гидрофильный фрагмент, например, линейный полиалкиленгликоль, и в которых указанный полимер, кроме того, включает липофильный фрагмент. В одном объекте указанные пероральные формы для доставки включают физиологически активную композицию кальцитонина, включающую физиологически активный пептид, ковалентно связанный с полимером, включающим (1) фрагмент линейного полиалкиленгликоля и (2) липофильный фрагмент, в котором пептид, фрагмент линейного полиалкиленгликоля и липофильный фрагмент совместно образуют конформацию, которая повышает устойчивость к ферментативной деградации in vivo физиологически активного пептида в составе физиологически активной композиции кальцитонина по сравнению с одним физиологически активным кальцитонином (т.е. в неконъюгированной форме без полимера). В другом объекте такие формы для перорального введения относятся к физиологически активной композиции кальцитонина в трехмерной конформации, включающей физиологически активный кальцитонин, ковалентно связанный с полисорбатным комплексом, который включает (1) фрагмент линейного полиалкиленгликоля и (2) липофильный фрагмент, в котором физиологически активный кальцитонин, фрагмент линейного полиалкиленгликоля и липофильный фрагмент образуют следующую конформацию: (а) липофильный фрагмент находится на поверхности трехмерной конформации и (б) повышается устойчивость к ферментативной деградации in vivo физиологически активного кальцитонина в составе композиции, включающей физиологически активный кальцитонин, по сравнению с одним физиологически активным кальцитонином. В еще одном объекте такие пероральные формы для доставки относятся к мультилигандным конъюгированным комплексам кальцитонина, включающим триглицерид в качестве основного фрагмента, и биоактивный кальцитонин, ковалентно связанный с триглицеридным фрагментом через полиалкиленгликолевую группу, присоединенную к атому углерода триглицеридного фрагмента, и по крайней мере один остаток жирной кислоты, ковалентно связанный с атомом углерода триглицеридного фрагмента напрямую или через полиалкиленгликолевую группу. В таком мультилигандном конъюгированном комплексе кальцитонина углеродные атомы d и В триглицеридного биоактивного фрагмента включают остатки жирной кислоты, ковалентно присоединенные напрямую или через полиалкиленгликолевую группу. В другом варианте остаток жирной кислоты ковалентно присоединен напрямую или через полиалкиленгликолевую группу к атомам углерода a и d триглицеридного остатка, а биоактивный кальцитонин ковалентно связан с атомом углерода 13 триглицеридного фрагмента напрямую или через полиалкиленовую группу. В таком мультилигандном конъюгированном комплексе кальцитонина биоактивный кальцитонин предпочтительно ковалентно связан с модифицированным фрагментом триглицерида через алкильную группу или в другом варианте через другие пригодные спейсерные группы, включенные в объем настоящего изобретения. В настоящем контексте пригодность спейсерной группы определяется стерическими и композиционными параметрами, а также назначением композиции.
В еще одном объекте такие пероральные композиции относятся к полисорбатному комплексу, включающему полисорбатный остаток, триглицеридный фрагмент и функциональные группы, включающие:
(1) остаток жирной кислоты и (2) фрагмент полиэтиленгликоля, включающий ковалентно связанный физиологически активный остаток, например, физиологически активный остаток, ковалентно связанный с пригодной функциональной группой в составе фрагмента полиэтиленгликоля.
Такая ковалентная связь является прямой, например, через концевую гидроксильную группу полиэтиленгликоля, или в другом варианте физиологически активный остаток присоединен, например, через фрагмент полиэтиленгликоля с защищенной концевой гидроксильной группой в составе спейсерной группы со свободной карбоксильной группой, таким образом, защищенная группа полиэтиленгликоля содержит концевую карбоксильную группу, к которой можно ковалентно присоединять физиологически активный остаток. Такие пероральные формы для доставки относятся к стабильным, водорастворимым, конъюгированным комплексам кальцитонина, включающим физиологически активный кальцитонин, ковалентно связанный с физиологически совместимым фрагментом полиэтиленгликоля, модифицированным гликолипидным остатком. В таком комплексе физиологически активный кальцитонин ковалентно связан с физиологически совместимым полиэтиленгликолем, модифицированным гликолипидным остатком, через лабильную ковалентную связь с боковым остатком аминокислоты в составе полипептида. Физиологически совместимый полиэтиленгликоль, модифицированный гликолипидным остатком, кроме того, предпочтительно включает полисорбат, например, полисорбат, включающий остатки сложных эфиров жирной кислоты, выбранных из группы, включающей монопальмитат, дипальмитат, монолаурат, дилаурат, трилаурат, моноолеат, диолеат, триолеат, моностеарат, дистеарат и тристеарат. В таком комплексе физиологически совместимый полиэтиленгликоль, модифицированный гликолипидным остатком, также включает полимер, выбранный из группы, включающей простые и сложные эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот, а жирные кислоты, например, выбирают из группы, включающей лауриновую, пальмитиновую, олеиновую и стеариновую кислоты. В вышеупомянутом комплексе физиологически активный кальцитонин в качестве примера включает кальцитонин, выбранный из группы, включающей инсулин, кальцитонин, АСТН, глюкагон, соматостатин, соматотропин, соматомедин, паратиреоидный гормон, эритропоэтин, гипоталамические факторы, пролактин, тиреотропный гормон, эндорфины, энкефалины, вазопрессин, опиоиды неприродного происхождения, супероксиддисмутазу, интерферон, аспарагиназу, аргиназу, аргинидеаминазу, аденозин-деаминазарибонуклеазу, трипсин, химотрипсин и папаин. В другом объекте настоящее изобретение относится к пероральным лекарственным формам для лечения недостатка инсулина, включающим фармацевтически приемлемый носитель и стабильный, водорастворимый, конъюгированный комплекс инсулина, включающий инсулин или проинсулин, ковалентно связанный с физиологически совместимым полиэтиленгликолем, модифицированным гликолипидным остатком.
Кроме того, другая пероральная лекарственная форма, которую можно использовать в настоящем изобретении, описана в заявке W0 97/33531, патентах US 5912014 и US 608618 (включенных в данное описание в качестве ссылки). Такие пероральные формы защищают кальцитонин от действия кислотной среды и пищеварительных ферментов при прохождении через желудок и кишечник и способствуют его проникновению в кровоток. В кровотоке кальцитонин оказывает терапевтический эффект. Такой пероральной формой является, например, фармацевтическая композиция для перорального введения кальцитонина лосося, включающая: (А) терапевтически эффективное количество кальцитонина лосося, (Б) по крайней мере один фармацевтически приемлемый агент для снижения pH, (В) по крайней мере один усилитель абсорбции, повышающий биодоступность кальцитонина лосося и (Г) энтеросолюбильное покрытие, при этом указанный агент для снижения pH в составе указанной фармацевтической композиции присутствует в количестве, при добавлении которого в 10 мл 0,1 М водного раствора бикарбоната натрия значение pH указанного раствора снижается до величины не более 5,5. Фармацевтическая композиция включает указанное энтеросолюбильное покрытие в количестве не более 20 мас.% в расчете на массу фармацевтической композиции за исключением массы указанного покрытия. Описанная выше фармацевтическая композиция включает энтеросолюбильное покрытие в количестве не более 5-15 мас.% в расчете на массу указанной фармацевтической композиции за исключением указанного энтеросолюбильного покрытия.
Пероральные фармацевтические композиции, включающие кальцитонин, предназначенные для лечения ревматоидного артрита, получают в виде капсул, включая мягкие гелевые капсулы, таблетки, микротаблетки, другие твердые пероральные лекарственные формы, которые получают по известным методикам.
Твердые фармацевтические композиции по настоящему изобретению получают при измельчении агента-носителя или агента-носителя в смеси с любой комбинацией дополнительных ингредиентов настоящей композиции до образования тонко измельченных частиц. Тонко измельченный агент-носитель или агент-носитель в смеси с тонко измельченными дополнительными ингредиентами по настоящему изобретению затем перерабатывают пригодными способами, например, перемешиванием смеси активного агента или нескольких активных агентов, агента для доставки, кросповидона или повидона и других ингредиентов, и смесью наполняют капсулы, или смесь прессуют или формируют в таблетки. Кроме того, твердую дисперсию получают по известным методикам с последующей переработкой в таблетки или капсулы.
Приведенные ниже примеры представлены для иллюстрации настоящего изобретения и представляются очевидными для специалиста в данной области. Данные примеры не ограничивают объем настоящего изобретения.
Примеры
А. Примеры составов
Пример 1 Состав 1 (3 партии)
Получение измельченного 5-CNAC: крупные частицы 5-CNAC, предназначенные для измельчения, помещали в струйную мельницу (Air Jet Mill Gem T® Copley Scientific, Ltd., Nottingham, UK), использовали 80 керамических бегунов диаметром 8 см, стержень №2, 6 выпускных отверстий размером 0,5 мм, сырье загружали вручную со скоростью приблизительно 700 г/ч. Крупные частицы 5-CNAC измельчали и размер периодически контролировали под микроскопом, оснащенным линейкой, до образования частиц требуемого размера. Измельчали три различных партии и получали частицы среднего размера, например, D50=6 мкм, 35 мкм и 46 мкм. Каждую партию просеивали с использованием конической ситовой мельницы (Quadro Comil, Quadro Engineering Incorporated 613 Colby Drive, Waterloo, Ontario, Canada N2V 1A1) с коническим ситом U10, 813 мкм, круглым молотком, при скорости 1500 об/мин, производительность приблизительно 150 кг/ч.
Состав 1-3. Состав смеси кальцитонина лосося и 5-CNAC с различным размером частиц
| Ингредиент | Количество (мг) | Процентное содержание (%) |
| Кальцитонин лосося | 1 | 0,25 |
| Тонко измельченный 5-CNAC | 228 | 57 |
| Avicel РН 102® | 147 | 36,75 |
| Кросповидон NF | 20 | 5 |
| Стеарат магния | 4 | 1 |
| Общее количество | 400 | 100 |
Получение состава 1:
Три различных партии таблеток получали, используя три различные партии тонко измельченного 5-CNAC в виде двунатриевой соли, в одной партии таблеток средний размер частиц двунатриевой соли 5-CNAC составлял 46 мкм (партия А), во второй партии средний размер частиц двунатриевой соли 5-CNAC составлял 6 мкм (партия В), а в третьей партии - 35 мкм (партия С).
Кальцитонин лосося (0,50 г), предварительно просеянный через сито с диаметром ячеек 40 мкм, 57 г тонко измельченной двунатриевой соли 5-CNAC, просеянной через сито с диаметром ячеек 35 мкм, и 10 г Polyplasdone XL (кроссповидон, NF, International Specialty Products, 1361 Alps Road, Wayne, New Jersey, 07470, USA) смешивали в сосуде объемом 500 мл и перемешивали в смесителе Turbula (100 оборотов при скорости 46 об/мин). Затем в сосуд добавляли 57 г тонко измельченной двунатриевой соли 5-CNAC, просеянной через сито с диаметром ячеек 35 мкм, и 36,75 г Avicel РН 102® и перемешивали (500 оборотов при скорости 46 об/мин). Добавляли еще 36,75 г Avicel РН 102® и перемешивали (100 оборотов при скорости 46 об/мин). В сосуд добавляли стеарат магния (2,0 г), просеянный через сито с диаметром ячеек 35 мкм, и перемешивали в течение еще 1 мин при скорости 46 об/мин. Смесь прессовали в таблетки на прессе для таблетирования Manesty В3В. Масса таблетки составляла приблизительно 400 мг.
Пример 2 Составы 2-3
В другом варианте получали следующие составы:
| Состав 2: | ||
| Ингредиент | % в партии | мг на таблетку |
| Рекомбинантный | 0,12 | 0,6 |
| кальцитонин лосося | ||
| 5-CNAC (I) | 0,24а | 1,2 |
| 5-CNAC (II) | 45,36b | 226,8 |
| Avicel РН 101 (I) | 3а | 15а |
| Avicel РН 101 (II) | 44,9b | 224,9b |
| Кросповидон NF | 5 | 25 |
| Аэросил 200 РН | 0,3 | 1,5 |
| Стеарат магния | 1,0 | 5 |
| Общая масса таблетки (мг) | 100 | 500 |
Масса (а+b), указанная для двунатриевой соли 5-CNAC, соответствует общей массе 200 мг 5-CNAC в виде свободной кислоты.
Масса (а+b), указанная для Avicel РН 101 (I) и (II), соответствует общей массе Avicel РН 101.
| Состав 3: | ||
| Ингредиент | % в партии | мг на таблетку |
| Рекомбинантный | 0,16 | 0,8 |
| кальцитонин лосося | ||
| 5-CNAC (I) | 2,1а | 4,8а |
| 5-CNAC (II) | 2,1b | 4,8b |
| 5-CNAC (III) | 41,4 с | 218,4 с |
| Avicel РН 101 (I) | 3а | 15а |
| Avicel РН 101 (II) | 44,9b | 224,7b |
| Кросповидон | 5 | 25 |
| Аэросил 200 РН | 0,3 | 1,5 |
| Стеарат магния | 1,0 | 5 |
| Общая масса таблетки (мг) | 100 | 500 |
Масса (a+b+с), указанная для двунатриевой соли 5-CNAC, соответствует общей массе 200 мг 5-CNAC в виде свободной кислоты.
Масса (a+b), указанная для Avicel РН 101 (I) и (II), соответствует общей массе Avicel РН 101.
Описанные выше составы получали аналогично тому, как описано в примере 1. Некоторые изменения методики описаны ниже.
1. Взвешивали 0,25 г sCT DS
2. Смешивали с 5-CNAC (партия I)
3. Просеивали смесь, полученную на стадии 2, через сито #60 (0,25 мм)
4. Промывали сито после стадии 3 5-CNAC (партия II)
5. Просеивали Аэросил 200 РН и Avicel PHI01 (партия I) через сито #20 (0,85 мм)
6. Добавляли Avicel PH101 (партия II), просеянный материал, полученный на стадии 5, 5-CNAC (партия III), просеянный материал, полученный на стадии 4, и кросповидон в диффузионный смеситель и перемешивали (150 вращений)
7. Просеивали смесь через сито #20 (0,85 мм)
8. Просеивали стеарат магния через сито #20 (0,85 мм) и добавляли к смеси, полученной на стадии 7
9. Смешивали с замасливателем (стеарат Mg) (50 вращений)
10. Смесь прессовали в круглые таблетки диаметром 12 мм, FFBE с тиснением NVR/984.
Использовали оборудование, описанное в примере 1.
Пример 3 Получение состава 4
Описанный выше состав 2 прессовали в таблетки различной твердости, используя пресс Manesty Beta или пресс Fette 3090 с различной силой прессования. Полученные таблетки с различным профилем растворения испытывали с использованием макак-резус на пероральную абсорбцию sCT. Таблетки и их физические свойства описаны ниже в табл.1 и 2.
| Таблица 1 | |||||||
| 0,6 мг | |||||||
| Производительность: 197600 табл/ч Скорость: 27 об/мин |
|||||||
| Сила (кН) | Масса (мг) | Масса±ОСО | Толщина (мм) | Твердость (килофунты) | Диапазон твердости | Время распадаемос ти |
Хрупкость |
| 5,5 | 500,58 | 0,58 | 4,95 | 5,88 | 5,7-6,1 | 30 с | |
| 6 | 504,15 | 0,89 | 4,86 | 6,79 | 5,7-7,7 | 40 с | 0,73 |
| 7,1 | 503,68 | 1,01 | 4,6 | 9,41 | 8,3-10,4 | 2 мин 30 с-2 мин 15 с | 0,25 |
| 8 | 499,68 | 0,69 | 4,52 | 10,24 | 9,8-10,9 | 3 мин 40 с-5 мин 35 с | 0,52 |
| 8,5 | 502,04 | 0,93 | 4,47 | 11,7 | 11,2-12,8 | 4 мин 30 с-5 мин 46 с | 0,25 |
| 9 | 505,74 | 0,62 | 4,43 | 12 | 11,7-12,6 | 6 мин 15 с-7 мин 55 с | 0,14 |
| 10,2 | 504,8 | 0,57 | 4,31 | 13,74 | 12,8-14,6 | 7 мин 19 с-8 мин 8 с | |
| Таблица 2 | |||||||
| 0,8 мг | |||||||
| Производительность: 329400 табл./ч Скорость: 45 об/мин | |||||||
| Сила (кН) | Масса (мг) | Масса±ОСО | Толщина (мм) | Твердость (килофун ты) |
Диапазон твердости | Время распадаемос ти |
Хрупкость |
| 5,1 | 497,01 | 0,67 | 4,88 | 2,94 | 2,4-3,1 | 20 с | 1,1 (сильное отслаивание) |
| 6,4 | 497,97 | 0,75 | 4,66 | 4,22 | 3,7-4,7 | 30-35 с | 0,38 (сильное отслаивание) |
| 7 | 499,49 | 1 | 4,5 | 5,26 | 4,6-6,0 | 1 мин 10 с | 0,44 |
| 8 | 496,66 | 0,57 | 4,43 | 6,51 | 6,0-7,1 | 2 мин 42 с | 0,14 |
| 9,1 | 497,56 | 0,55 | 4,31 | 7,87 | 7,5-8,3 | 2 мин 35 с-3 мин 59 с | 0,1 |
| 10 | 503,16 | 0,71 | 4,25 | 8,34 | 8-8,9 | 3 мин 40 с-4 мин 30 с | 0,05 |
| 11,2 | 503,21 | 0,66 | 4,18 | 9,65 | 9,3-10,1 | 5 мин 40 с-6 мин 55 с | 0,03 |
| 12,1 | 502,76 | 0,39 | 4,05 | 11-5 | 10,9-11,8 | 8 мин 34 с | |
где
ОСО - относительное стандартное отклонение
Профили растворения приведены ниже на фиг.1.
Пример 4 Индукция и оценка артрита
Артрит, индуцированный у грызунов системным введением коллагена типа II (СII), является экспериментальной моделью, по многим признакам напоминающей ревматоидный артрит, которую используют для изучения развития заболевания (см. Wooley Р.Н., Chapedelaine J.M., Immunogenetics of collagen-induced arthritis, Crit. Rev. Immunol., 8, cc.1-22 (1987) и Trentham D.E., Collagen arthritis as a relevant model for rheumatoid arthritis, Arth. Rheum. 25, cc.911-916 (1982).
После иммунизации очищенным СII в полном адъюванте Фрейнда, у генетически восприимчивых видов грызунов развивается артрит, который характеризуется клеточным и гуморальным иммунным ответом на СII. Подобно ревматоидному артриту, вызванный коллагеном артрит (CIA) характеризуется быстрым развитием воспаления суставов с последующей эрозией хрящей и кости.
Высоко очищенный бычий коллаген типа II (CIA) выпускается фирмой Chondrex, Inc., 2607 151 st Place NE, Redmond, Washington 98052, USA.
Животным (самцы крыс Lewis или мышей DBA/1 J (H-2q) (Harlan Laboratories UK, Oxford, UK) в возрасте 8-10 недель вводили внутрикожно в основание хвоста при однократном введении 100 мкг СII, в виде эмульсии в полном адъюванте Фрейнда (Difco, Detroit, MI, USA).
Животных ежедневно обследовали на наличие признаков артрита через одну неделю после иммунизации по принятой клинической системе, при этом каждую конечность оценивали с использованием визуальной оценки отечности и/или покраснения в баллах: 0=нормально, 1=слабое опухание и/или покраснение в области лап, 2=явное опухание и покраснение всей конечности, 2·5=ярко выраженное опухание и покраснение, приводящее к потере подвижности лапы, 3=анкилоз, как описано в статье Malfait A.M., Butler D.M., Presky D.H. и др., Blockade of IL-12 during the induction of collagen-induced arthritis (CIA) markedly attenuates the severity of the arthritis, Clin. Exp.Immunol. Ill, cc.377-383 (1998).
Таким образом оценивали каждую лапу, максимально возможная оценка для каждого животного составляла 12. Задние лапы ежедневно обследовали на наличие опухоли с помощью штангенциркуля (минимально определяемое изменение=0·1 мм, Kroeplin, Schluchtern, Германия).
В настоящих испытаниях ревматоидный артрит индуцировали с использованием модели индуцированного коллагеном артрита (модель CIA) у крыс Lewis (8-9 недель) при внутрикожном введении свиного коллагена типа II.
В группе животных с индуцированным коллагеном (группа CIA), которым не вводили лекарственное средство, заболевание развивалось в дни 11-14.
В группе, которой вводили лекарственное средство, крысам дважды в сутки вводили 50 мг/кг 5-CNAC или 50 мг/кг 5-CNAC+2 мг/кг кальцитонина.
Полученные результаты приведены на фиг.2, где показано количество с-концевого телопептида коллагена типа II в сыворотке (сывороточный СТХ-II) в % от контрольного значения в день 21 после введения коллагена для различных групп (контрольная группа, CIA и CIA+кальцитонин).
В группе CIA заболевание оценивали по значительному повышению концентрации с-концевого телопептида коллагена типа II в сыворотке (сывороточный ТХ-II) по сравнению с контрольной группой. Лечение кальцитонином снижает этот показатель на 33%.
Claims (8)
1. Способ профилактики или лечения ревматоидного артрита у пациента, нуждающегося в таком лечении, который заключается во введении перорально указанному пациенту терапевтически эффективного количества кальцитонина в свободной форме или в форме соли и агента для доставки кальцитонина, где агент для доставки выбирают из группы, включающей N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминоакриловую кислоту, N-(10-[2-гидроксибензоил]амино)декановую кислоту, N-(8-[2-гидроксибензоил]амино)каприловую кислоту и их фармацевтически приемлемые соли.
2. Способ по п.1, где указанным кальцитонином является кальцитонин лосося.
3. Способ по п.1 или 2, где агент для доставки означает двунатриевую соль, спиртовый сольват или гидрат.
4. Способ по п.1 или 2, где фармацевтическая композиция включает агент для доставки, выбранный из группы, состоящей из динатриевой соли N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминоакрила, динатриевой соли N-(10-[2-гидроксибензоил] амино)декановой кислоты и динатриевой соли N-(8-[2-гидроксибензоил]амино)каприловой кислоты.
5. Способ по п.1 или 2, где указанная фармацевтическая композиция включает агент для доставки в микронизированной форме.
6. Способ по п.5, где указанный агент для доставки в микронизированной форме характеризуется средним размером частиц менее 20 мкм.
7. Способ по п.1 или 2, где количество кальцитонина в свободном виде или в форме соли составляет от 0,6 мг до 1,2 мг.
8. Способ по п.5, где количество кальцитонина в свободном виде или в форме соли составляет от 0,6 мг до 1,2 мг.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0522566.9 | 2005-11-04 | ||
| GBGB0522566.9A GB0522566D0 (en) | 2005-11-04 | 2005-11-04 | Organic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008122185A RU2008122185A (ru) | 2009-12-10 |
| RU2453330C2 true RU2453330C2 (ru) | 2012-06-20 |
Family
ID=35516376
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008122185/15A RU2453330C2 (ru) | 2005-11-04 | 2006-11-03 | Применение кальцитонина для лечения ревматоидного артрита |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8835389B2 (ru) |
| EP (1) | EP1945243B1 (ru) |
| JP (3) | JP2009514912A (ru) |
| KR (2) | KR101435689B1 (ru) |
| CN (1) | CN101300025A (ru) |
| AU (1) | AU2006310702B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0618193A2 (ru) |
| CA (1) | CA2632207C (ru) |
| ES (1) | ES2547379T3 (ru) |
| GB (1) | GB0522566D0 (ru) |
| PL (1) | PL1945243T3 (ru) |
| PT (1) | PT1945243E (ru) |
| RU (1) | RU2453330C2 (ru) |
| WO (1) | WO2007051641A1 (ru) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0522566D0 (en) * | 2005-11-04 | 2005-12-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US11759477B2 (en) | 2007-02-26 | 2023-09-19 | Heartbeet Ltd. | Compositions of nitrates and methods of use thereof |
| US10821132B2 (en) | 2007-02-26 | 2020-11-03 | Heartbeet Ltd | Compositions of nitrates and methods of use thereof |
| PT2124638T (pt) | 2007-02-26 | 2017-03-13 | Heartbeet Ltd | Composição de aperfeiçoamento de desempenho e utilização da mesma |
| US10842813B2 (en) | 2007-02-26 | 2020-11-24 | Heartbeet Ltd | Compositions of nitrates and methods of use thereof |
| US20120071410A1 (en) | 2010-09-21 | 2012-03-22 | Unigene Laboratories Inc. | Calcitonin products and therapies for treating inflammatory or degenerative diseases |
| KR20150116665A (ko) | 2014-04-08 | 2015-10-16 | 현대모비스 주식회사 | 프라이머리 옵틱 렌즈 및 이를 구비한 차량용 램프 |
| CN104888198A (zh) * | 2015-04-21 | 2015-09-09 | 徐志强 | 降钙素在制造延缓脑老化药物的新用途 |
| JP6989746B2 (ja) | 2017-03-27 | 2022-01-12 | 学校法人 新潟科学技術学園 | 変異型２－デオキシ－シロ－イノソース合成酵素 |
| US11274158B2 (en) * | 2018-01-30 | 2022-03-15 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Methods and compositions for treating inflammatory or autoimmune diseases or conditions using calcitonin receptor activators |
| CN112494637B (zh) * | 2020-12-08 | 2023-05-23 | 中山大学附属第七医院(深圳) | 一种鲑鱼降钙素在制备用于治疗抑郁症药物中的应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2016580C1 (ru) * | 1990-12-10 | 1994-07-30 | Ижевский Государственный Медицинский Институт | Способ лечения осложненного ревматоидного артрита |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5912014A (en) | 1996-03-15 | 1999-06-15 | Unigene Laboratories, Inc. | Oral salmon calcitonin pharmaceutical products |
| IL145546A0 (en) | 1999-04-05 | 2002-06-30 | Emisphere Tech Inc | Disodium salts, monohydrates, and ethanol solvates for delivering active agents |
| US7049283B2 (en) * | 2000-12-06 | 2006-05-23 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions for the oral delivery of pharmacologically active agents |
| KR20040007617A (ko) | 2001-06-01 | 2004-01-24 | 노파르티스 아게 | 부갑상선 호르몬 및 칼시토닌의 경구 투여 |
| PT1420827E (pt) * | 2001-08-17 | 2009-12-15 | Novartis Ag | 5-cnac como agente de administração oral de fragmentos da hormona paratiróide |
| EP1461031B1 (en) * | 2001-11-29 | 2016-06-29 | Emisphere Technologies, Inc. | Formulations for oral administration of cromolyn sodium |
| US7189851B2 (en) | 2002-03-06 | 2007-03-13 | Smithkline Beecham Corporation | Condensed heterocyclic compounds as calcitonin agonists |
| TWI307279B (en) | 2002-08-01 | 2009-03-11 | Novartis Ag | Oral administration of calcitonin |
| JP5032844B2 (ja) | 2003-07-11 | 2012-09-26 | ノバルティス アーゲー | 微粉末形態の送達物質を含む経口投与用医薬組成物 |
| BRPI0412265A (pt) * | 2003-07-23 | 2006-09-05 | Novartis Ag | uso de calcitonina em osteoartrite |
| US7184851B2 (en) * | 2005-06-28 | 2007-02-27 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Co., Ltd. | Method of providing cassettes containing control wafers to designated processing tools and metrology tools |
| GB0522566D0 (en) * | 2005-11-04 | 2005-12-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2009019307A2 (en) * | 2007-08-09 | 2009-02-12 | Novartis Ag | Oral calcitonin compositions and applications thereof |
-
2005
- 2005-11-04 GB GBGB0522566.9A patent/GB0522566D0/en not_active Ceased
-
2006
- 2006-11-03 KR KR1020087010696A patent/KR101435689B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-11-03 EP EP06806679.4A patent/EP1945243B1/en not_active Not-in-force
- 2006-11-03 ES ES06806679.4T patent/ES2547379T3/es active Active
- 2006-11-03 JP JP2008539312A patent/JP2009514912A/ja not_active Withdrawn
- 2006-11-03 AU AU2006310702A patent/AU2006310702B2/en not_active Ceased
- 2006-11-03 RU RU2008122185/15A patent/RU2453330C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-11-03 WO PCT/EP2006/010576 patent/WO2007051641A1/en active Application Filing
- 2006-11-03 US US12/091,978 patent/US8835389B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-11-03 CA CA2632207A patent/CA2632207C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-11-03 KR KR1020147003815A patent/KR20140041843A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-11-03 CN CNA2006800408175A patent/CN101300025A/zh active Pending
- 2006-11-03 PL PL06806679T patent/PL1945243T3/pl unknown
- 2006-11-03 PT PT68066794T patent/PT1945243E/pt unknown
- 2006-11-03 BR BRPI0618193-7A patent/BRPI0618193A2/pt not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-03-01 US US13/410,100 patent/US20120219603A1/en not_active Abandoned
- 2012-12-28 JP JP2012288014A patent/JP6118107B2/ja active Active
-
2016
- 2016-12-26 JP JP2016251801A patent/JP2017061572A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2016580C1 (ru) * | 1990-12-10 | 1994-07-30 | Ижевский Государственный Медицинский Институт | Способ лечения осложненного ревматоидного артрита |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| БАЖЕНОВ А.Н. и др. Ревматоидный артрит и остеопороз. - Клиническая медицина, 1998, №7, с.15-20. TANKO LB et al. Safety and efficacy of a novel salmon calcitonin (sCT) technology-based oral formulation in healthy postmenopausal women: acute and 3-month effects on biomarkers of bone turnover. // Bone Miner Res. 2004 Sep; 19(9): 1531-8. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2006310702A1 (en) | 2007-05-10 |
| JP2017061572A (ja) | 2017-03-30 |
| JP6118107B2 (ja) | 2017-04-19 |
| BRPI0618193A2 (pt) | 2011-08-23 |
| EP1945243B1 (en) | 2015-07-15 |
| CA2632207C (en) | 2014-12-23 |
| EP1945243A1 (en) | 2008-07-23 |
| ES2547379T3 (es) | 2015-10-05 |
| KR101435689B1 (ko) | 2014-09-01 |
| CN101300025A (zh) | 2008-11-05 |
| US8835389B2 (en) | 2014-09-16 |
| KR20140041843A (ko) | 2014-04-04 |
| US20120219603A1 (en) | 2012-08-30 |
| WO2007051641A1 (en) | 2007-05-10 |
| JP2009514912A (ja) | 2009-04-09 |
| RU2008122185A (ru) | 2009-12-10 |
| US20080226737A1 (en) | 2008-09-18 |
| KR20080063819A (ko) | 2008-07-07 |
| PL1945243T3 (pl) | 2015-12-31 |
| GB0522566D0 (en) | 2005-12-14 |
| CA2632207A1 (en) | 2007-05-10 |
| PT1945243E (pt) | 2015-10-12 |
| AU2006310702B2 (en) | 2009-11-12 |
| JP2013075908A (ja) | 2013-04-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2453330C2 (ru) | Применение кальцитонина для лечения ревматоидного артрита | |
| RU2368390C2 (ru) | Применение кальцитонина при остеоартрите | |
| JP5032844B2 (ja) | 微粉末形態の送達物質を含む経口投与用医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20181104 |