KR20140041843A

KR20140041843A - Ｒａ의 치료를 위한 칼시토닌의 용도

Info

Publication number: KR20140041843A
Application number: KR1020147003815A
Authority: KR
Inventors: 모이즈 아즈리아; 클라우스 크리스티얀센
Original assignee: 노파르티스 아게; 노르딕 바이오사이언스 에이/에스
Priority date: 2005-11-04
Filing date: 2006-11-03
Publication date: 2014-04-04
Also published as: RU2453330C2; AU2006310702A1; JP2017061572A; JP6118107B2; BRPI0618193A2; EP1945243B1; CA2632207C; EP1945243A1; ES2547379T3; KR101435689B1; CN101300025A; US8835389B2; US20120219603A1; WO2007051641A1; JP2009514912A; RU2008122185A; US20080226737A1; KR20080063819A; PL1945243T3; GB0522566D0

Abstract

본 발명은 류마티스 관절염에 대한 칼시토닌의 신규 용도, 및 류마티스 관절염 및 그와 관련된 질병을 앓는 포유동물, 특히 인간의 류마티스 관절염 및 그와 관련된 질병을 치료하고/거나 예방하는 방법에 관한 것이다. 특히, 류마티스 관절염을 예방하고/거나 치료할 필요가 있는 환자에게 치료적 유효량의 유리 형태 또는 염 형태인 칼시토닌 (예를 들어, 연어 칼시토닌)을 제약상 허용되는 경구 전달 형태로 투여하는 것을 포함하는, 류마티스 관절염의 예방 및/또는 치료 방법이 제공되며, 여기서 치료적 유효량의 칼시토닌은 칼시토닌 및 칼시토닌을 위한 전달제를 포함하는 조성물로써 경구로 전달된다.

Description

ＲＡ의 치료를 위한 칼시토닌의 용도 {Use of Calcitonin for the Treatment of RA}

본 발명은 류마티스 관절염에 대한 칼시토닌의 신규 용도, 및 포유동물, 특히 인간의 류마티스 관절염을 치료하고/거나 예방하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 칼시토닌 (예를 들어, 연어, (Asu 1-7)-뱀장어 또는 인간의 칼시토닌)은 포유동물의 갑상선의 소포곁세포(parafollicular cell) 및 조류 및 어류의 새후선(ultimobranchial gland)에 의해 분비되는 장쇄 폴리펩티드 호르몬 화합물이다. 칼시토닌은 주로, 파골세포의 골 부착 및 효소적 분해를 수반하는 파골성 골 흡수에 대한 강력한 억제제로 알려져 있다. 또한, 인간의 소아 특발성 관절염(Juvenile Idiopathic Arthritis) (Siamopoulou A. et al, 2001 , Calcif Tissue lnt 69: 25-30)과 인간의 류마티스 관절염의 골 미란 및 골 소실의 예방 (Sileghem A., 1992, Annals of Rheumatic Diseases 51: 761-764)에 대해 비강내 연어 칼시토닌이 효과가 있음이 밝혀졌다. 분해 과정은 다양한 프로테아제와 메탈로프로테이나제의 합성, 불활성 전구효소(proenyme)의 활성화 및 활성 효소의 억제를 수반한다 (Leloup G, 1994, J Bone Miner Res, 9, 891-902). 칼시토닌은 파골세포의 수축을 유도하고 (Zheng MH, et al., 1992, Exper Mole Pathol, 57: 105-115), 골 흡수의 효소적 과정의 적어도 몇 개의 단계를 방해하는 (Einhorn TA et al., 1991, Clin Orthop 262: 286-297) 것으로 알려져 있다. 관절의 연골에 대한 칼시토닌의 효과에 관하여 몇 가지 보고된 연구 결과가 있다. 시험관내에서, 칼시토닌은 동물 골단 연골 (Baxter et al., 1984, Endocrinology 114: 1196-1202) 및 토끼와 인간 연골 (Franchimont P, 1989, J Clin End Metab 69: 259-266)에서 프로테오글리칸과 콜라겐의 합성을 촉진하는 것으로 밝혀졌다.

본 발명에 따르면, 놀랍게도 본 발명에 이르러 칼시토닌 (예를 들어, 연어, (Asu 1-7)-뱀장어 또는 인간의 칼시토닌)을 경구로 전달하는 것이 포유동물, 특히 인간의 류마티스 관절염의 예방 및 치료에 있어서 유용하다는 것이 밝혀졌다.

놀랍게도, 상기된 바와 같이 칼시토닌을 경구로 전달하는 것이 다른 전달 경로에 비해 보다 우수한 결과를 나타내므로, 경구 전달 경로를 선택함으로써 높은 신뢰도로 흡수되고, 편리하며, 비교적 용이하고, 일반적으로 통증이 없어, 다른 전달 방식에 비해 환자들의 복약순응도가 높아진다.

놀랍게도, 상기된 바와 같이 칼시토닌을 경구로 전달하는 것이 보다 우수한 흡수도를 나타내므로, 약물동력학 프로파일 (PK 프로파일)이 보다 적합하고, 편차가 낮다.

류마티스 관절염 (RA)은 만성, 전신성, 염증성 자가면역질환이며, 1차 표적이 활액 조직이다. 상기 질환을 억제하지 않을 경우, 실질적인 신체장애 및 조기 사망을 초래한다. 이는 전세계 성인의 약 0.8％가 걸리는 질환이며, 여성에게 보다 흔하고 (3:1의 비율로), 여성의 발병이 더 빨리 나타나며, 대체로 가임 기간에 시작된다.

관절 손상은 류마티스 관절염의 진행 초기에 나타난다. 환자의 30％는 진단시에 골 미란의 방사선 소견이 있으며, 상기 비율은 2년 후 60％로 증가한다. 진단은 단일 임상 검사 또는 절차만으로 확진될 수 없으나, 임상적 인자를 확증하는 7가지 진단 기준을 사용하여 보조될 수 있으므로, 임상의의 통찰력 있는 문진 및 주로 미묘한 초기 신체 소견을 인지하는데 달려있다. 진단 기준은 조조경직, 셋 이상의 관절 부위의 관절염, 손 관절의 관절염, 대칭적인 관절염, 류마티스 소결절, 혈청 류마티스 인자 수준의 증가, 및 방사선 변화의 존재이다. 몇 주간 지속되는 자가-억제 바이러스성 질병을 비롯한 다른 여러 증후군이 류마티스 관절염과 흡사하다.

류마티스 관절염은 골관절, 특히 사지 소 관절의 염증 및 부종을 특징으로 하는 질환이며, 연골 및 골의 미란 및 파괴를 초래한다. 본 발명은 류마티스 관절염에 수반되는 연골 및 골의 미란 및 파괴를 억제하거나, 정지시키거나, 심지어 역행시키고, 통증을 감소시키기 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 특정 발견에 따르면,

1.1 류마티스 관절염의 예방 또는 치료가 필요한 환자에게 치료적 유효량의 유리 형태 또는 염 형태인 칼시토닌 (예를 들어, 연어 칼시토닌)을 제약상 허용되는 경구 전달 형태로 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 예방 또는 치료 방법 (여기서, 치료적 유효량의 칼시토닌은 칼시토닌 및 칼시토닌에 대한 전달제를 포함하는 조성물로서 경구로 전달됨)

1.2 류마티스 관절염의 예방 또는 치료가 필요한 환자에게 치료적 유효량의 유리 형태 또는 염 형태인 칼시토닌 (예를 들어, 연어 칼시토닌)을 제약상 허용되는 경구 전달 형태로 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 예방 또는 치료 방법 (여기서, 치료적 유효량의 칼시토닌은 중합체 분자에 공액된 칼시토닌을 포함하는 조성물로서 경구로 전달됨)

*1.3 관절의 염증 억제가 필요한 환자에게 치료적 유효량의 유리 형태 또는 염 형태인 칼시토닌 (예를 들어, 연어 칼시토닌)을 제약상 허용되는 경구 전달 형태로 경구 투여하는 것을 포함하는, 관절의 염증 억제 방법

1.4 골관절의 부종 억제가 필요한 환자에게 치료적 유효량의 유리 형태 또는 염 형태인 칼시토닌 (예를 들어, 연어 칼시토닌)을 제약상 허용되는 경구 전달 형태로 경구 투여하는 것을 포함하는, 골관절의 부종 억제 방법

1.5 연골 및 골의 미란 및 파괴를 억제하거나, 정지시키거나, 심지어 역행시킬 필요가 있는 환자에게 치료적 유효량의 유리 형태 또는 염 형태인 칼시토닌 (예를 들어, 연어 칼시토닌)을 제약상 허용되는 경구 전달 형태로 경구 투여하는 것을 포함하는, 연골 및 골의 미란 및 파괴를 억제하거나, 정지시키거나, 심지어 역행시키는 방법

1.6 류마티스 관절염이 수반하는 통증을 감소시킬 필요가 있는 환자에게 치료적 유효량의 유리 형태 또는 염 형태인 칼시토닌 (예를 들어, 연어 칼시토닌)을 제약상 허용되는 경구 전달 형태로 경구 투여하는 것을 포함하는, 류마티스 관절염이 수반하는 통증을 감소시키는 방법

1.7 치료적 유효량의 유리 형태 또는 염 형태인 칼시토닌 (예를 들어, 연어 칼시토닌)의 제약상 허용되는 경구 전달 형태와 제2 약물 물질의 병용-투여를 포함하는, 상기 정의된 방법 [적합한 제2 약물 물질로는 기원이 다른 칼시토닌, 예를 들어 연어, (Asu 1-7)-뱀장어 또는 인간의 칼시토닌, 칼시토닌 유사체 또는 그의 유도체, COX-2 억제제, 예를 들어 루미라콕시브(lumiracoxib) (프렉시즈(Prexige)(등록상표)), 셀레콕시브(celecoxib) (세레브렉스(Celebrex)(등록상표)), 로페콕시브(rofecoxib) (바이옥스(Vioxx)(등록상표)), 발데콕시브(valdecoxib) (벡스트라(Bextra)(등록상표)), 에토리콕시브(etoricoxib) (아콕시아(Arcoxia)(등록상표)), 또는 COX-1과 COX-2 혼합 억제제, 예를 들어 디클로페낙(diclofenac), 에타너셉트(Etanercept), (엔브렐(Enbrel)(등록상표)), 진통제 (예를 들어, 아스피린(Aspirin), 파라세타몰(Paracetamol)), 골 형성제 및 골 항흡수제가 포함될 수 있음]

1.8 치료적 유효량의 유리 형태 또는 염 형태인 칼시토닌 (예를 들어, 연어 칼시토닌)의 제약상 허용되는 경구 전달 형태와 유리 형태 또는 염 형태인 연어, (Asu 1-7)-뱀장어 또는 인간의 칼시토닌, 칼시토닌 유사체 또는 그의 유도체인 제2 약물 물질의 병용-투여를 포함하는, 상기 정의된 방법

1.9 치료적 유효량의 유리 형태 또는 염 형태인 칼시토닌 (예를 들어, 연어 칼시토닌)의 제약상 허용되는 경구 전달 형태, 및 유리 형태 또는 염 형태의 COX-2 억제제, 예를 들어 루미라콕시브 (프렉시즈(등록상표)), 셀레콕시브 (세레브렉스(등록상표)), 로페콕시브 (바이옥스(등록상표)), 발데콕시브 (벡스트라(등록상표)), 에토리콕시브 (아콕시아(등록상표))인 제2 약물 물질의 병용-투여를 포함하는, 상기 정의된 방법

2. 치료적 유효량의 유리 형태 또는 염 형태인 칼시토닌 (예를 들어, 연어 칼시토닌)의 제약상 허용되는 경구 전달 형태, 및 유리 형태 또는 염 형태의 COX-1과 COX-2 혼합 억제제 (예를 들어, 디클로페낙)인 제2 약물 물질을 병용-투여하는 것을 포함하는, 상기 정의된 방법

2.1 치료적 유효량의 유리 형태 또는 염 형태인 칼시토닌 (예를 들어, 연어 칼시토닌)의 제약상 허용되는 경구 전달 형태, 및 유리 형태 또는 염 형태의 진통제 (예를 들어, 아스피린, 파라세타몰)인 제2 약물 물질을 병용-투여하는 것을 포함하는, 상기 정의된 방법

2.2 치료적 유효량의 유리 형태 또는 염 형태인 칼시토닌 (예를 들어, 연어 칼시토닌)의 제약상 허용되는 경구 전달 형태, 및 유리 형태 또는 염 형태의 에타너셉트, (엔브렐(등록상표))인 제2 약물 물질을 병용-투여하는 것을 포함하는, 상기 정의된 방법 [에타너셉트 (엔브렐(등록상표))는 인간의 75 kDa 종양 괴사 인자 수용체(TNFR)의 세포외 리간드-결합 부분으로 이루어진 2량체성 융합 단백질이다. 이는 TNF 수용체에 특이적으로 결합하고, 세포 표면 TNF 수용체와의 상호 작용을 차단하는 항TNF제임]

[또다른 국면에서, 본 발명은 유효하고, 내약성이 좋은 (즉, 환자가 복용하기에 안전한) 칼시토닌 (예를 들어, 연어 칼시토닌)의 특정한 투여량을 제공한다. 환자, 예를 들어 인간 (예를 들어, 약 70 kg의 보통 인간)에 대한 연어 칼시토닌의 투여량은 0.4 내지 2.5 mg이 바람직하다. 약 0.8 mg, 예를 들어 0.6 내지 1.2 mg의 투여량이 보다 바람직하다. 또한, 1 mg 미만, 0.4 mg 초과의 투여량이 바람직하다. 약 0.6 내지 0.8 mg, 예를 들어 0.8 mg의 투여량이 보다 더 바람직하다. 투여가 필요한 환자에게 약 0.8 mg, 예를 들어 0.8 내지 1.2 mg의 투여량을 1일 1회 투여하는 것이 가장 바람직하다. 본 발명에 따른 상기 투여량을 포함하는 제약 조성물은 경구 전달에 적합하다. 투여 요법은 1일 1회이거나 1일 2회, 바람직하게는 아침에 1회 및 저녁에 1회임]

2.3 류마티스 관절염의 예방 또는 치료가 필요한 환자에게 0.4 내지 2.5 mg, 바람직하게는 0.6 내지 1.2 mg의 칼시토닌 (예를 들어, 연어 칼시토닌)을 포함하는 제약 조성물을 경구로 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 예방 및/또는 치료 방법

2.4 류마티스 관절염의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서, 0.4 내지 2.5 mg, 바람직하게는 0.6 내지 1.2 mg의 칼시토닌 (예를 들어, 연어 칼시토닌)을 포함하는, 경구 투여되는 제약 조성물로 제공되는 칼시토닌 (예를 들어, 연어 칼시토닌)의 용도

2.5 0.4 내지 2.5 mg, 바람직하게는 0.6 내지 1.2 mg의 칼시토닌 (예를 들어, 연어 칼시토닌)을 포함하는, 류마티스 관절염의 치료 및/또는 예방을 위한 경구용 제약 조성물

이 제공된다.

본원에 사용된 용어 "병용-투여" 또는 "조합 투여" 등은 단일 환자에 대한 선택된 치료제의 투여를 포함하며, 작용제를 반드시 동일한 투여 경로 또는 동시에 투여하지는 않는 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다.

상기에 대해 별도로, 본 발명은 또한 다음을 제공한다.

2.6. 상기 1.1 내지 2.3에 정의된 바와 같은 임의의 방법에 사용하기 위한, 제약상 허용되는 경구 전달 형태의 유리 형태 또는 염 형태인 칼시토닌 (예를 들어, 연어, (Asu 1-7)-뱀장어 또는 인간의 칼시토닌).

2.7. 상기 1.1 내지 1.6에 정의된 바와 같은 임의의 적응증에 대한 의약의 제조에 사용하기 위한, 제약상 허용되는 경구 전달 형태의 유리 형태 또는 염 형태인 칼시토닌 (예를 들어, 연어, (Asu 1-7)-뱀장어 또는 인간의 칼시토닌).

2.8. 유리 형태 또는 염 형태인 칼시토닌 (예를 들어, 연어, (Asu 1-7)-뱀장어 또는 인간의 칼시토닌)의 제약상 허용되는 경구 전달 형태와 하나 이상의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는, 상기 1.1 내지 1.6에 정의된 바와 같은 임의의 적응증에 사용하기 위한 제약 조성물.

2.9. a) 유리 형태 또는 염 형태인 칼시토닌 (예를 들어, 연어, (Asu 1-7)-뱀장어 또는 인간의 칼시토닌)의 제약상 허용되는 경구 전달 형태인 제1 작용제, 및

b) 예를 들어, 상기 개시된 바와 같은 연어, (Asu 1-7)-뱀장어 또는 인간의 칼시토닌, 칼시토닌 유사체 또는 그의 유도체, COX-2 억제제, 예를 들어 루미라콕시브 (프렉시즈(등록상표)), 셀레콕시브 (세레브렉스(등록상표)), 로페콕시브 (바이옥스(등록상표)), 발데콕시브 (벡스트라(등록상표)), 에토리콕시브 (아콕시아(등록상표)), 또는 COX-1과 COX-2 혼합 억제제, 예를 들어 디클로페낙, 에타너셉트 (엔브렐(등록상표)), 진통제 (예를 들어, 아스피린, 파라세타몰), 골 형성제 및 골 항흡수제로 이루어진 군으로부터 선택된 병용-작용제

를 포함하는 제약 조성물.

3. a) 유리 형태 또는 염 형태인 칼시토닌 (예를 들어, 연어, (Asu 1-7)-뱀장어 또는 인간의 칼시토닌)의 제약상 허용되는 경구 전달 형태인 제1 작용제, 및

b) 연어, (Asu 1-7)-뱀장어 또는 인간의 칼시토닌, 칼시토닌 유사체 또는 그의 유도체, COX-2 억제제, 예를 들어 루미라콕시브 (프렉시즈(등록상표)), 셀레콕시브 (세레브렉스(등록상표)), 로페콕시브 (바이옥스(등록상표)), 발데콕시브 (벡스트라(등록상표)), 에토리콕시브 (아콕시아(등록상표)), 또는 COX-1과 COX-2 혼합 억제제, 예를 들어 디클로페낙, 에타너셉트 (엔브렐(등록상표)), 진통제 (예를 들어, 아스피린, 파라세타몰, 골 형성제 및 골 항흡수제로 이루어진 군으로부터 선택된 병용-작용제

를 포함하는, 류마티스 관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 부분품들의 키트.

특히, 본 발명은 류마티스 관절염 또는 그와 관련된 질병, 예컨대 관절의 염증, 골관절의 부종, 연골 및 골의 미란 및 파괴를 예방하거나 치료할 필요가 있는 환자에게 치료적 유효량의 유리 형태 또는 염 형태인 칼시토닌, 특히 연어 칼시토닌, (Asu 1-7)-뱀장어 또는 인간의 칼시토닌, 보다 구체적으로 연어 칼시토닌, 및 칼시토닌에 대한 전달제를 경구로 투여하는 것을 포함하는, 류마티스 관절염 또는 그와 관련된 질병, 예컨대 관절의 염증, 골관절의 부종, 연골 및 골의 미란 및 파괴를 예방하거나 치료하는 방법에 관한 것이다.

*본 발명의 한 실시양태에서는, 류마티스 관절염과 관련된 통증을 감소시킬 필요가 있는 환자에게 치료적 유효량의 유리 형태 또는 염 형태인 칼시토닌 및 칼시토닌에 대한 전달제를 경구로 투여하는 것을 포함하는, 류마티스 관절염과 관련된 통증을 감소시키는 방법을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염 또는 그와 관련된 질병을 예방하거나 치료할 필요가 있는 환자에게 치료적 유효량의 유리 형태 또는 염 형태의 칼시토닌 (특히, 연어 칼시토닌), 및 하기 화학식 1의 화합물과 그의 이나트륨 염, 수화물 및 알코올 용매화물인 칼시토닌에 대한 전달제를 경구로 투여하는 것을 포함하는, 류마티스 관절염 또는 그와 관련된 질병을 예방하거나 치료하는 방법에 관한 것이다.

상기 식에서,

R¹, R², R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, -OH, -NR⁶R⁷, 할로겐, C₁-C₄알킬 또는 C₁-C₄알콕시이고;

R⁵는 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₁₆알킬렌, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₁₆알케닐렌, 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₁₂알킬(아릴렌), 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴(C₁-C₁₂알킬렌)이고;

R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 수소, 산소, 또는 C₁-C₄ 알킬이다.

특히, 상기 전달제는 5-CNAC, SNAD 및 SNAC, 및 이들의 제약상 허용되는 염의 군으로부터 선택되며, 특히 5-CNAC의 이나트륨 염, SNAD의 이나트륨 염, 및 SNAC의 이나트륨 염으로부터 선택된다.

또다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 방법에 사용되는 전달제는 마이크로화된 형태, 특히, 40 ㎛ 미만, 특히 20 ㎛ 미만, 보다 구체적으로 10 ㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는 마이크로화된 형태로 제공된다.

또다른 실시양태에서, 본 발명에 따르면 치료적 유효량의 칼시토닌이 중합체 분자에 공액된 칼시토닌을 포함하는 조성물로서 경구로 전달되는 방법을 제공한다.

추가 실시양태에서, 본 발명에 따르면 치료적 유효량의 칼시토닌이, 칼시토닌, 하나 이상의 제약상 허용되는 pH-저하제, 하나 이상의 흡수 증진제 및 장용 코팅을 포함하는 치료적 유효 단위 투여 형태로 전달되는 방법을 제공한다.

특히, 본 발명은 류마티스 관절염 또는 그와 관련된 질병의 예방 또는 치료가 필요한 환자, 예를 들어 인간 (예를 들어, 약 70 kg의 보통 인간)에게 치료적 유효량의 유리 형태 또는 염 형태인 칼시토닌 (특히, 연어 칼시토닌) 0.4 mg 내지 2.5 mg의 투여량을 칼시토닌에 대한 전달제와 함께 경구로 투여하는 것을 포함하는, 류마티스 관절염 또는 그와 관련된 질병의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 방법에서, 보다 구체적으로 약 0.8 mg, 예를 들어 0.6 내지 1.2 mg의 투여량, 보다 구체적으로 1 mg 미만, 0.4 mg 초과의 투여량 (예컨대, 약 0.6 내지 0.8 mg, 예를 들어 0.8 mg의 투여량)이 사용될 수 있으며, 특히 약 0.8 mg, 예를 들어 0.8 내지 1.2 mg이 사용될 수 있다. 상기 투여량은 단일 투여 형태 또는 다회 투여 형태로 투여되며, 특히 1일 1회, 또는 별법으로 1일 2회 투여된다.

추가 실시양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염의 예방 또는 치료가 필요한 환자에게 치료적 유효량의 유리 형태 또는 염 형태의 칼시토닌, 특히 연어 칼시토닌, (Asu 1-7)-뱀장어 또는 인간의 칼시토닌, 보다 구체적으로 연어 칼시토닌, 및 특히 하기 화학식 1의 화합물과 그의 이나트륨 염, 수화물 및 알코올 용매화물인 칼시토닌에 대한 전달제를 포함하는 경구 투여용 의약의 제조에 대한 칼시토닌의 용도에 관한 것이다.

<화학식 1>

상기 식에서,

R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 수소, 산소, 또는 C₁-C₄ 알킬이다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 전달제는 마이크로화된 형태로, 특히 40 ㎛ 미만, 보다 구체적으로 20 ㎛ 미만, 보다 구체적으로 10 ㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는 마이크로화된 형태로 제공된다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, 칼시토닌은 중합체에 공액된 형태로 사용된다.

또다른 실시양태에서, 칼시토닌은 하나 이상의 제약상 허용되는 pH-저하제, 하나 이상의 흡수 증진제 및 장용 코팅과 함께 사용된다.

특히, 칼시토닌은 환자, 예를 들어 인간 (예를 들어, 약 70 kg의 보통 인간)에 대해 치료적 유효량인 유리 형태 또는 염 형태의 칼시토닌 0.4 mg 내지 2.5 mg의 투여량으로 칼시토닌에 대한 전달제와 함께 사용된다. 본 발명에 따른 방법에서, 보다 구체적으로 약 0.8 mg, 예를 들어 0.6 내지 1.2 mg의 투여량, 보다 구체적으로 1 mg 미만, 0.4 mg 초과의 투여량 (예를 들어, 약 0.6 내지 0.8 mg, 예를 들어 0.8 mg의 투여량)이 사용될 수 있으며, 특히 약 0.8 mg, 예를 들어 0.8 내지 1.2 mg이 사용될 수 있다. 상기 투여량은 단일 또는 다회 투여 형태로 투여되며, 특히 1일 1회, 또는 별법으로 1일 2회 투여된다.

본 발명의 또다른 실시양태에서는, 유리 형태 또는 염 형태인 칼시토닌, 특히 연어 칼시토닌, (Asu 1-7)-뱀장어 또는 인간의 칼시토닌, 보다 구체적으로 연어 칼시토닌 및 칼시토닌에 대한 전달제를 하나 이상의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 류마티스 관절염 또는 그와 관련된 질병의 경구 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 사용하기 위한 제약 조성물을 제공한다.

특히, 본 발명은 본 발명에 따르고, 본원에 상기 개시된 바와 같이 전달제가 하기 화학식 1의 화합물과 그의 이나트륨 염, 수화물 및 알코올 용매화물인 제약 조성물에 관한 것이다.

<화학식 1>

상기 식에서,

R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 수소, 산소, 또는 C₁-C₄ 알킬이다.

보다 구체적으로, 본 발명은 본 발명에 따르며, 상기 개시된 바와 같이 전달제가 5-CNAC, SNAD 및 SNAC, 및 이들의 제약상 허용되는 염의 군으로부터 선택되며, 특히 5-CNAC의 이나트륨 염, SNAD의 이나트륨 염, 및 SNAC의 이나트륨 염으로부터 선택된 것인 제약 조성물에 관한 것이다.

또다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 방법에 사용되는 전달제는 마이크로화된 형태로, 특히 40 ㎛ 미만, 보다 구체적으로 20 ㎛ 미만, 보다 구체적으로 10 ㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는 마이크로화된 형태로 제공된다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 중합체 분자에 공액된 치료적 유효량의 칼시토닌을 포함하는, 본 발명에 따른 경구 전달용 제약 조성물에 관한 것이다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 칼시토닌과 하나 이상의 제약상 허용되는 pH-저하제, 하나 이상의 흡수 증진제 및 장용 코팅을 포함하는, 본 발명에 따른 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 또다른 실시양태에서는, 치료적 유효량의 유리 형태 또는 염 형태인 칼시토닌 0.4 mg 내지 2.5 mg의 투여량을 칼시토닌에 대한 전달제와 함께 포함하는, 류마티스 관절염 또는 그와 관련된 질병의 예방 및 치료가 필요한 환자를 위한 제약 조성물이 제공된다. 보다 구체적으로, 상기 제약 조성물은 약 0.8 mg, 예를 들어 0.6 내지 1.2 mg, 보다 구체적으로 1 mg 미만, 0.4 mg 초과의 투여량 (예를 들어, 약 0.6 내지 0.8 mg, 예를 들어 0.8 mg의 투여량), 특히 약 0.8 mg, 예를 들어 0.8 내지 1.2 mg의 투여량의 칼시토닌을 포함한다. 상기 투여량은 단일 또는 다회 투여 형태로 투여되며, 특히 1일 1회, 또는 별법으로 1일 2회 투여된다.

다른 실시양태에서, 본 발명은,

a. 투여량 0.4 내지 2.5 mg의 칼시토닌, 특히 연어 칼시토닌, (Asu 1-7)-뱀장어 또는 인간의 칼시토닌, 보다 구체적으로 연어 칼시토닌인 제1 작용제, 및

b. 연어, (Asu 1-7)-뱀장어 또는 인간의 칼시토닌; 칼시토닌 유사체 또는 그의 유도체; COX-2 억제제, 예를 들어 루미라콕시브 (프렉시즈(등록상표)), 셀레콕시브 (세레브렉스(등록상표)), 로페콕시브 (바이옥스(등록상표)), 발데콕시브 (벡스트라(등록상표)), 에토리콕시브 (아콕시아(등록상표)); 또는 COX-1과 COX-2 혼합 억제제, 예를 들어 디클로페낙; 에타너셉트 (엔브렐(등록상표)); 진통제 (예를 들어, 아스피린, 파라세타몰); 골 형성제 및 골 항흡수제로 이루어진 군으로부터 선택된 병용-작용제

를 포함하는, 류마티스 관절염의 경구 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 사용하기 위한 제약 조합물을 제공한다.

본원에 사용된 용어 "경구"는 임의의 종류의 경구 전달 경로 (구강 경로 및 설하 경로를 포함)를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "전달제"는 치료제의 경구 전달에 유용한 담체 화합물 또는 담체 분자를 지칭한다. "전달제"를 "담체"로 대체하여 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 경구 투여 형태에 제공된 바와 같은 "치료적 유효량"의 칼시토닌은 인간 또는 동물 환자의 류마티스 관절염과 관련된 질병의 임상적으로 유의한 개선, 예컨대 관절의 염증 또는 골관절의 부종의 억제, 연골 및 골의 미란 및 파괴의 억제, 정지 및/또는 역행, 및/또는 통증의 감소를 달성하기에 충분한 양의 칼시토닌 또는 상기 질병의 발병을 예방하기에 충분한 양의 칼시토닌으로 이해되어야 한다.

본원에 사용된 용어 "환자"는 류마티스 관절염을 치료하거나 예방할 필요가 있거나, 상기 1.1 내지 2.3에 정의된 바와 같은 임의의 방법이 필요한 환자를 의미하며, 포유동물, 예컨대 설치류, 소, 돼지, 개, 고양이 및 영장류, 특히 인간을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "제약 조합물"은 1종 초과의 활성 성분을 혼합하거나 조합하여 수득되는 생성물을 의미하며, 상기 활성 성분의 고정된 조합물 및 비-고정된 조합물 둘 모두를 포함한다.

용어 "고정된 조합물"은 활성 성분 (예를 들어, 연어 칼시토닌 및 병용-작용제) 둘 모두가 동시에 환자에게 투여되는 단일체 또는 단일 투여량의 형태를 의미한다.

용어 "비-고정된 조합물"은 활성 성분 (예를 들어, 연어 칼시토닌 및 병용-작용제) 둘 모두가 동시에, 같이 또는 구체적인 시간 제한 없이 순차적으로 환자에게 투여되는 분리체를 의미하며, 상기 투여는 환자의 체내에서 두 화합물의 치료적으로 유효한 수준을 제공한다. "경구 단위-투여 형태"는 인간 및 동물 사용에 적합하고, 당업계에 공지된 바와 같이 개별적으로 포장된, 물리적으로 분리된 단위를 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 치료적 유효량의 칼시토닌 및 전달제를 포함하는 본 발명의 투여 형태가 치료 효과를 달성하기 위한 하나 이상의 단위 투여형 (예를 들어, 정제, 캡슐제)을 포함할 수 있다는 것을 고려한다.

용어 "다회 투여"는 치료적 유효량의 칼시토닌 및 전달제를 포함하는, 특히 경구 단위 투여 형태인 본 발명에 따른 제약 조성물이 상기 조성물에 적합한 투여 간격에 따라 인간 또는 동물 환자에게 2회 이상 투여될 것임을 의미한다.

용어 "단일 투여"는 치료적 유효량의 칼시토닌 및 전달제를 포함하는, 특히 경구 단위 투여 형태인 본 발명에 따른 제약 조성물이 인간 또는 동물 환자에게 1회 투여될 것임을 의미한다.

바람직하게는, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태인 칼시토닌 (예를 들어, 연어 칼시토닌)은 프로테아제 억제제, 예를 들어 카텝신 억제제 (예를 들어, 카텝신 K 억제제)와 병용-투여된다.

1.1 내지 1.10에 정의된 바와 같은 임의의 방법에 사용하기 위한 제약상 허용되는 경구 전달 형태 또는 본원에 상기 개시된 바와 같은 임의의 제약 조성물 중의 유리 형태 또는 염 형태인 칼시토닌 (예를 들어, 연어 칼시토닌)의 유용성은 동물 실험 방법 및 임상 실험에서 증명될 수 있다.

본 발명의 실시양태에서는, 유리 형태 또는 염 형태의 칼시토닌, 특히 연어 칼시토닌과 칼시토닌에 대한 전달제, 및 임의로 통상적인 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 류마티스 관절염 또는 그와 관련된 질병의 경구 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 사용하기 위한 제약 조성물이 제공된다.

상기 칼시토닌은 천연, 합성 또는 재조합 공급원을 비롯한 임의의 칼시토닌 및 칼시토닌 유도체, 예컨대 1,7-Asu-뱀장어 칼시토닌일 수 있다. 조성물은 단일 칼시토닌을 포함하거나, 2종 이상의 칼시토닌의 임의의 조합물을 포함할 수 있다. 바람직한 칼시토닌은 합성 연어 칼시토닌이다.

연어, 돼지 및 뱀장어 칼시토닌을 비롯한 다양한 칼시토닌은 상업적으로 입수가능하거나, 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다.

경구 투여를 위한 투여 형태에는, 정제, 캡슐제, 로젠지제, 환제, 카세제(wafer), 과립, 경구 액제 (예컨대, 시럽제, 현탁제, 용액제, 에멀젼), 재구성을 위한 분말이 있다.

본 발명의 목적을 위한 치료적 유효 투여량은 일반적으로 약 0.4 mg/일 내지 약 2.5 mg/일, 특히 약 0.6 mg/일 내지 약 1.2 mg/일, 보다 구체적으로 약 0.6 mg/일 내지 약 0.8 mg/일 또는 약 0.8 mg/일 내지 약 1.2 mg/일일 것이며, 이는 환자, 예를 들어 인간 (예를 들어, 약 70 kg의 보통 인간)에게 1회 투여 또는 다회 투여로, 특히 1일 1회 또는 1일 2회로 투여될 수 있다.

약리상 활성제가 연어 칼시토닌인 경우, 적합한 투여량은, 예를 들어 숙주 및 치료되는 질병의 성질 및 중증도에 따라 물론 달라질 것이다. 특히 임의의 특정한 환자를 위한 본 발명의 화합물의 구체적인 투여 수준은, 다양한 인자 (예컨대, 연령, 성별, 체중, 일반적인 건강 상태, 식이 습관, 치료받는 환자의 개별 반응 투여 시간, 치료되는 질환의 중증도, 투여되는 특정 화합물의 활성, 투여 형태, 투여 방식 및 병용 약물 요법)에 따라 달라질 것이다. 주어진 상황에 따른 치료적 유효량은 일상적인 시험법에 의해 용이하게 결정될 것이며, 통상적 임상의 또는 내과의의 숙련도 및 판단 범위 내에 있다.

그러나, 일반적으로 약 0.5 μg/동물 체중kg 내지 약 10 μg/동물 체중kg, 바람직하게는 1 μg/체중kg 내지 약 6 μg/체중kg을 매일 전신적으로 투여하면 만족스러운 결과가 얻어질 것이다. 약 70 kg의 보통 인간에 적용하면, 이는 1일 투여량으로 약 0.035 내지 0.7 mg, 특히 약 0.07 mg 내지 약 0.42 mg이다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, 치료적으로 유효한 칼시토닌의 투여량은 일반적으로 약 0.035 mg/일 내지 0.7 mg/일, 특히 약 0.07 mg/일 내지 약 0.42 mg/일, 특히 약 0.42 mg/일 내지 약 0.7 mg/일일 것이다. 칼시토닌의 경구 제제에 사용되는 제약상 허용되는 불활성 부형제로는, 예를 들어 본 발명에 의해 의도된 고체 경구 투여 형태의 제제화 또는 제조를 보조하거나, 위-장관 환경에서 고체 경구 조성물의 방출을 보조할 수 있는 중합체 및 불활성 화합물이 포함된다. 상기에서 언급된 제약상 불활성 성분으로는, 예를 들어 임의로 크로스포비돈 및 포비돈이 포함될 수 있으며, 모든 종류의 크로스포비돈과 포비돈이 가능하다. 크로스포비돈은 1,000,000 이상의 분자량을 갖는 N-비닐-2-피롤리돈 (1-에테닐-2-피롤리디논이라고도 불림)의 합성 가교된 단일 중합체이다. 상업적으로 입수가능한 크로스포비돈으로는, ISP로부터 입수가능한 폴리플라스돈(Polyplasdone) XL, 폴리플라스돈 XL-10, 폴리플라스돈 INF-10, BASF 코퍼레이션으로부터 입수가능한 콜리돈(Kollidon) CL이 있다. 바람직한 크로스포비돈은 폴리플라스돈 XL이다. 포비돈은 일반적으로 2,500 내지 3,000,000의 분자량을 갖는 직쇄 1-비닐-2-피롤리디논 기들로 이루어진 합성 중합체이다. 상업적으로 입수가능한 포비돈에는 BASF 코퍼레이션으로부터 입수가능한 콜리돈 K-30, 콜리돈 K-90F 및 ISP로부터 입수가능한 플라스돈(Plasdone) K-30 및 플라스돈 K-29/32가 있다. 상기 언급된 바와 같이, 크로스포비돈 및 포비돈은 상업적으로 입수가능하다. 별법으로, 공지된 방법에 의해 이들을 합성할 수 있다. 크로스포비돈, 포비돈 또는 이들의 조합물은 일반적으로, 전체 제약 조성물의 총 중량에 대해 0.02 내지 50 중량％의 양으로, 특히 0.5 내지 50 중량％의 양으로, 바람직하게는 2 내지 25 중량％의 양으로, 보다 바람직하게는 5 내지 20 중량％의 양으로 존재하며, 특히 제약 조성물의 총 중량에 대해 3 내지 7 중량％의 양으로 존재한다.

제제 (예를 들어, 경구 제제)에서 유용한 전달제는 특정 약리상 활성제를 전달하는데 유용한 임의의 작용제이다. 적합한 전달제는 미국 특허 제5,866,536호에 개시된 개질된 아미노산 중 어느 하나 또는 미국 특허 제5,773,647호에 기재된 변형된 아미노산 중 어느 하나 또는 이들의 임의의 조합물이다. 미국 특허 제5,773,647호 및 제5,866,536호에 언급된 내용은 그의 전문이 이 거명에 의해 본원에 포함된다. 또한, 상기 전달제는 상기 임의의 개질된 아미노산의 이나트륨 염, 및 이들의 에탄올 용매화물 및 수화물일 수 있다. 적합한 화합물로는 하기 화학식 1의 화합물, 및 그의 수화물 및 알코올 용매화물이 포함된다.

<화학식 1>

상기 식에서,

R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 수소, 산소, 또는 C₁-C₄ 알킬이다.

화학식 1의 화합물과 그의 이나트륨 염, 및 이들의 알코올 용매화물 및 수화물은 WO 00/059863에 이들의 제조 방법과 함께 기재되어 있다.

이나트륨 염은 무수 이나트륨 염을 형성하는 당업계에 공지된 방법에 의해 에탄올 용매화물을 증발시키거나 건조시킴으로써 에탄올 용매화물로부터 제조할 수 있다. 건조는 일반적으로 약 80 내지 약 120℃의 온도에서, 바람직하게는 약 85 내지 약 90℃의 온도에서, 가장 바람직하게는 약 85℃에서 수행된다. 건조 단계는 일반적으로 26" Hg 이상의 압력에서 수행된다. 무수 이나트륨 염은 일반적으로 무수 이나트륨 염의 총 중량 100％를 기준으로, 약 5 중량％ 미만의 에탄올, 바람직하게는 약 2 중량％ 미만의 에탄올을 함유한다. 또한, 전달제의 이나트륨 염은 물에서 전달제의 슬러리를 만들고, 수산화나트륨, 알콕시화 나트륨 등의 수용액 2 몰 당량을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 적합한 알콕시화 나트륨으로는 메톡시화 나트륨, 에톡시화 나트륨, 및 이들의 조합물이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 이나트륨 염을 제조하는 추가 방법은 전달제를 수산화나트륨의 1 몰 당량과 반응시켜 이나트륨 염을 수득하는 것이다. 이나트륨 염은 진공 증류에 의해 이나트륨 염을 함유하는 용액을 고점성 반죽으로 농축시켜 고체로서 단리될 수 있다. 상기 반죽을 진공 오븐에서 건조시켜 전달제의 이나트륨 염을 고체로 수득할 수 있다. 또한, 이나트륨 염의 수용액을 분무 건조시켜 고체를 단리할 수 있다. 전달제는, 당업계에 공지된 방법에 의해, 예를 들어 상기에서 언급된 바와 같이 미국 특허 제5,773,647호 및 제5,866,536호에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 언급된 WO 00/059863에 기재된 바와 같이, 에탄올 용매화물로는 전달제의 이나트륨 염의 분자 또는 이온과 에탄올 용매의 분자 또는 이온의 분자 또는 이온 복합체가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 전형적으로, 에탄올 용매화물은 전달제의 이나트륨 염의 한 분자에 대해 약 1개의 에탄올 분자 또는 이온을 함유한다. 전달제의 이나트륨 염의 에탄올 용매화물은 에탄올 중에 전달제를 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 전형적으로, 전달제 1 g은 약 1 내지 약 5O mL의 에탄올, 일반적으로 약 2 내지 약 10 mL의 에탄올 중에 용해된다. 이어서, 전달제/에탄올 용액을 전달제에 대해 몰 과량의 나트륨 함유 염, 예컨대 일나트륨 함유 염과 반응시켜 (즉, 전달제 1몰 당 1몰 초과의 나트륨 양이온을 반응시켜) 에탄올 용매화물을 수득한다. 적합한 일나트륨 염으로는 수산화나트륨; 알콕시화 나트륨 (예컨대, 메톡시화 나트륨 및 에톡시화 나트륨); 및 상기의 임의의 조합물이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 약 2 몰 당량 이상의 일나트륨 함유 염을 에탄올 용액에, 즉 전달제 1 몰 당 약 2 몰 이상의 나트륨 양이온을 첨가한다. 일반적으로, 반응은 혼합물의 환류 온도 이하, 예컨대 주변 온도에서 수행된다. 이어서, 에탄올 용매화물을 당업계에 공지된 방법, 예컨대 생성된 슬러리를 상압 증류에서 농축시키고, 농축된 슬러리를 냉각시키고 고체를 여과하여 회수한다. 이어서, 회수된 고체를 진공 건조시켜 에탄올 용매화물을 수득할 수 있다. 전달제의 이나트륨 염의 수화물은 에탄올 용매화물을 건조시켜 상기된 바와 같이 무수 이나트륨 염을 형성하고, 무수 이나트륨 염을 수화시킴으로써 제조될 수 있다. 바람직하게는, 이나트륨 염의 일수화물이 형성된다. 무수 이나트륨 염은 매우 흡습성이므로, 대기의 습기에 노출 시 수화물을 형성한다. 일반적으로, 수화 단계는 약 주변 온도 내지 약 50℃, 바람직하게는 주변 온도 내지 약 3O℃에서, 50％ 이상의 상대 습도를 갖는 환경에서 수행된다. 별법으로, 무수 이나트륨 염은 증기에 의해 수화될 수 있다.

바람직한 전달제는 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산 (5-CNAC), N-(10-[2-히드록시벤조일]아미노)데칸산 (SNAD), N-(8-[2-히드록시벤조일]아미노)카프릴산 (SNAC) 및 이들의 제약상 허용되는 염, 바람직하게는 이들의 일나트륨 및 이나트륨 염, 이들의 나트륨 염의 에탄올 용매화물 및 이들의 나트륨 염의 일수화물, 및 이들의 임의의 조합물이다.

가장 바람직한 전달제는 5-CNAC의 이나트륨 염 및 그의 일수화물이다. 바람직하게는, 이나트륨 염은 조성물 내에 존재하는 5-CNAC의 총 중량 당 90 중량％ 초과량으로 존재한다.

전달제에 대한 활성 성분의 비율은 특히 각각 1/25 내지 1/600, 보다 구체적으로 1/25 내지 1/400, 보다 구체적으로 1/200 내지 1/300 및 1/400 내지 1/600이며, sCT/5-CNAC 조성물의 경우, 0.5 mg 내지 1 mg의 sCT 대 200 mg 내지 300 mg의 5-CNAC 이나트륨 염이 가장 바람직하다.

전달제인 5-CNAC, SNAD 및 SNAC는 매우 수용성이므로, 마이크로화된 형태 또는 조대(coarse) 형태로 소화됨에 관계 없이 거의 모두 (즉, 90％를 초과) 위-장관으로 흡수된다. 그러나, 놀랍게도 상기 담체 작용제 중 하나의 마이크로화된 형태가 조성물에 사용되는 경우, 본 발명의 약리상 활성제가 혈류로 보다 완전하게 흡수된다는 것이 밝혀졌다. 본 발명의 고체 경구 투여 형태의 제조에 사용되는 마이크로화된 형태의 담체 작용제는, 약리상 활성제 및 제약상 불활성 성분의 혼합된 본 발명의 조성물에 첨가되는 경우, 40 ㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는 담체 작용제로 정의된다. 바람직하게는, 본 발명의 담체 작용제는 20 ㎛ 미만의 평균 입자 크기로 정의되는 마이크로화된 형태를 갖는다. 더욱 흥미롭게도, 본 발명의 담체 작용제는 10 ㎛ 미만의 평균 입자 크기로 정의되는 마이크로화된 형태를 갖는다. 마이크로화된 형태의 본 발명의 담체 작용제는, 제약 성분을 분쇄하기에 적합하고, 제약 성분 및/또는 담체 작용제를 미세하고 균일한 마이크로화된 입자 크기로 분쇄할 수 있는 분쇄밀(grinding mill) 중에서 분쇄함으로써 제조될 수 있다. 상기 분쇄밀의 예로는 에어 제트 밀 젬 T(Air Jet Mill Gem T) (등록상표) (영국 노팅엄 소재 코플리 사이언티픽 리미티드(Copley Scientific, Ltd.) 제품)가 있다. 이어서, 미세하게 분쇄된 담체 작용제를 별도로, 또는 미세하게 분쇄된 담체 작용제 + 본 발명의 미세하게 분쇄된 추가 성분의 임의의 조합물을, 예를 들어 적당한 구멍을 갖는 메시 스크린을 통해 스크리닝하여 필요한 입자 크기를 갖는 성분만 통과하도록 하여 본 발명에 사용하기 위해 수집되도록 할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 전형적으로 전달 유효량 (즉, 원하는 효과를 위해 활성제를 전달하기에 충분한 양)의 하나 이상의 전달제를 함유한다. 일반적으로, 전달제는 2.5 중량％ 내지 99.4 중량％, 보다 바람직하게는 25 중량％ 내지 50 중량％의 양으로 존재한다.

바람직하게는, 유리 형태 또는 염 형태의 칼시토닌 (예를 들어, 연어 칼시토닌)은 칼시토닌 및 칼시토닌에 대한 전달제를 포함하는 경구 제약 조성물로 전달된다. 보다 바람직하게는, 상기 경구 제약 조성물은 5-CNAC, SNAD 및 SNAC의 군으로부터 선택된 전달제를 포함한다. 보다 바람직하게는, 상기 경구 제약 조성물은 5-CNAC의 이나트륨 염, SNAD의 이나트륨 염, 및 SNAC의 이나트륨 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 전달제를 포함한다. 보다 바람직하게는, 상기 경구 제약 조성물은 마이크로화된 형태의 전달제를 포함한다.

제약상 허용되는 경구 전달 형태의 본 발명에 따른 조성물은 추가로 희석제를 포함할 수 있다.

희석제는, 예를 들어 아비셀(Avicel) PH 102 또는 101일 수 있다. 희석제는 조성물 전량에 기초하여 제약 조성물 내에 90 wt％까지 존재할 수 있거나, 원하는 제약 조성물과 실제 최종 제약 조성물 질량 간의 차이를 보충하기 위해 사용될 수 있으며, 이는 예를 들어, 600mg 이하 (예를 들어, 500mg)일 수 있다. 바람직하게는, 결합제는 조성물 전량에 기초하여 20 내지 70 wt％, 예를 들어 40 내지 60 wt％, 예를 들어 50 wt％의 양으로 존재한다. 최종 제약 조성물 중량이 500mg인 경우, 상기 결합제는, 예를 들어 100 mg 내지 350 mg에 해당한다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 희석제는 미세결정성 셀룰로스이다.

별법으로, 칼시토닌은 WO 94/26778; US 5,359,030; US 5,438,040; US 5,681,811; US 6,191,105; US 6,309,633; US 6,380,405; US 6,436,990; US 6,458,776 및 US 6,479,692 (이들 내용은 그 전문이 이 거명에 의해 본원에 포함됨)에 기재된 기술과 같은 다른 기술에 의해서도 경구로 전달될 수 있다. 요컨대, 상기 경구 제제는 일반적으로 공액-안정화된 (폴리)펩티드 및 단백질 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 상기 경구 전달 형태는 한 광범위한 조성물 국면에서 공유적으로 공액된 칼시토닌 복합체에 관한 것이며, 여기서 칼시토닌은 필수적인 부분으로서 친수성 잔기 (예를 들어, 직쇄 폴리알킬렌 글리콜)를 혼입하고 있는 하나 이상의 중합체 분자에 공유적으로 결합되어 있고, 여기서 상기 중합체는 필수적인 부분으로서 친유성 잔기를 혼입하고 있다. 하나의 특정한 국면에서, 상기 경구 전달 형태는, (i) 직쇄 폴리알킬렌 글리콜 잔기 및 (ii) 친유성 잔기를 포함하는 중합체와 공유적으로 커플링된 생리학상 활성 펩티드를 포함하는 생리학상 활성 칼시토닌 조합물에 관한 것으로, 여기서 펩티드인 직쇄 폴리알킬렌 글리콜 잔기 및 친유성 잔기는, 생리학상 활성 칼시토닌 조성물 중 생리학상 활성 펩티드가 효소적 분해에 대하여 생리학상 활성 칼시토닌 단독 (즉, 칼시토닌에 커플링된 중합체가 없는 공액되지 않은 형태)에 비해 증진된 생체내 저항성을 갖도록 서로 구조적으로 배열되어 있다. 또다른 국면에서, 상기 경구 전달 형태는, (i) 직쇄 폴리알킬렌 글리콜 잔기 및 (ii) 친유성 잔기를 포함하는 폴리소르베이트 복합체와 공유적으로 커플링된 생리학상 활성 칼시토닌을 포함하는 3차원 구조의 생리학상 활성 칼시토닌 조성물에 관한 것으로서, 여기서 생리학상 활성 칼시토닌, 직쇄 폴리알킬렌 글리콜 잔기 및 친유성 잔기는 (a) 친유성 잔기가 외부적으로 3차원 구조가 가능하고, (b) 생리학상 활성 칼시토닌 조성물 중의 생리학상 활성 칼시토닌이 효소적 분해에 대하여 생리학상 활성 칼시토닌 단독에 비해 증진된 생체내 저항성을 갖도록 서로 구조적으로 배열되어 있다. 추가 국면에서, 상기 경구 전달 형태는, 트리글리세리드 골격 잔기의 탄소 원자에 결합된 폴리알킬렌 글리콜 스페이서(spacer) 기를 통해 트리글리세리드 골격 잔기와 공유적으로 커플링된 생활성(bioactive) 칼시토닌; 및 트리글리세리드 골격 잔기의 탄소 원자에 직접 공유결합되거나 폴리알킬렌 글리콜 스페이서 잔기를 통해 공유결합된 하나 이상의 지방산 잔기를 갖는, 트리글리세리드 골격 잔기를 포함하는 다중리간드 공액된 칼시토닌 복합체에 관한 것이다. 상기 다중리간드 공액된 칼시토닌 복합체에서, 트리글리세리드 생활성 잔기의 d 및 B 탄소 원자는 직접적으로 공유결합에 의해 결합된 지방산 잔기를 갖거나, 폴리알킬렌 글리콜 스페이서 잔기를 통해 간접적으로 공유결합된 지방산 잔기를 가질 수 있다. 별법으로, 지방산 잔기는 트리글리세리드 골격 잔기의 a 및 d 탄소에 직접 공유결합되거나 또는 폴리알킬렌 글리콜 스페이서 잔기를 통해 공유결합될 수 있으며, 생활성 칼시토닌은 직접 공유결합되거나 폴리알킬렌 스페이서 잔기를 통해 간접적으로 결합되어 트리글리세리드 골격 잔기의 13-탄소와 공유적으로 커플링된다. 상기 다중리간드 공액된 칼시토닌 복합체에서, 생활성 칼시토닌은 유리하게는 알킬 스페이서 기를 통해, 또는 별법으로 본 발명의 넓은 범위 내의 다른 허용되는 스페이서 기를 통해 개질된 트리글리세리드 골격 잔기와 공유적으로 커플링될 수 있다. 상기 문맥에 사용된 바와 같이, 스페이서 기의 허용가능성은 입체적, 조성적, 그리고 최종 사용 용도에 특이적인 허용가능성을 의미한다. 또다른 국면에서, 상기 경구 전달 형태는 트리글리세리드 골격을 포함하는 폴리소르베이트 잔기와 관능기를 포함하는 폴리소르베이트 복합체에 관한 것이며, 상기 관능기에는 (i) 지방산 기; 및 (ii) 생리학상 활성 잔기가 공유결합된 (예를 들어, 생리학상 활성 잔기가 폴리에틸렌 글리콜 기의 적합한 관능기에 공유결합된) 폴리에틸렌 글리콜 기가 포함된다.

상기 공유결합은 직접적인 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 기의 히드록시 말단 관능기에) 결합이거나, 별법으로 간접적인 (예를 들어, 말단 카르복시 관능기 스페이서 기를 갖는 폴리에틸렌 글리콜 기의 히드록시 말단을 반응적으로 캡핑하여 생성된 캡핑된 폴리에틸렌 글리콜 기가, 생리학상 활성 잔기가 공유결합될 수 있는 말단 카르복시 관능기를 갖도록) 결합일 수 있다. 추가 국면에서, 상기 경구 전달 형태는, 생리학상 상용성인 폴리에틸렌 글리콜 개질된 당지질 잔기에 공유적으로 커플링된 생리학상 활성 칼시토닌을 포함하는, 안정하고, 수용성이고, 공액된 칼시토닌 복합체에 관한 것이다. 상기 복합체에서, 생리학상 활성 칼시토닌은 폴리펩티드의 티(tee) 아미노산 기에서 불안정한 공유결합에 의해 생리학상 상용성인 폴리에틸렌 글리콜 개질된 당지질 잔기에 공유적으로 커플링될 수 있다. 생리학상 상용성인 폴리에틸렌 글리콜 개질된 당지질 잔기는 유리하게는 폴리소르베이트 중합체 (예를 들어, 모노팔미테이트, 디팔미테이트, 모노라우레이트, 디라우레이트, 트리라우레이트, 모노올레에이트, 디올레에이트, 트리올레에이트, 모노스테아레이트, 디스테아레이트 및 트리스테아레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 지방산 에스테르를 포함하는 폴리소르베이트 중합체)를 포함할 수 있다. 상기 복합체에서, 생리학상 상용성인 폴리에틸렌 글리콜 개질된 당지질 잔기는 적합하게는 지방산의 폴리에틸렌 글리콜 에테르 및 지방산의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 중합체를 포함할 수 있으며, 여기서 지방산에는, 예를 들어 라우르산, 팔미트산, 올레산 및 스테아르산으로 이루어진 군으로부터 선택된 지방산이 포함된다. 상기 복합체에서, 생리학상 활성 칼시토닌은 인슐린, 칼시토닌, ACTH, 글루카곤, 소마토스타틴, 소마토트로핀, 소마토메딘, 부갑상선 호르몬, 에리트로포이에틴, 시상하부 방출 인자, 프로락틴, 갑상선 자극 호르몬, 엔돌핀, 엔케팔린, 바소프레신, 비-천연 발생 오피오이드, 수퍼옥사이드 디스뮤타제, 인터페론, 아스파라기나제, 아르기나제, 아르기닌 데아미나제, 아데노신 데아미나제 리보뉴클레아제, 트립신, 케모트립신 및 파파인으로 이루어진 군으로부터 선택된 칼시토닌을 예로서 포함할 수 있다. 또다른 국면에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체, 및 생리학상 상용성인 폴리에틸렌 글리콜 개질된 당지질 잔기에 공유적으로 커플링된 인슐린 또는 전구인슐린(proinsulin)을 포함하는 안정하고 수용성이며 공액된 인슐린 복합체를 포함하는, 인슐린 결핍 조정을 위한 경구 투여 형태에 관한 것이다.

또한, 본 발명에 따라 사용될 수 있는 추가의 제2 별도 경구 전달 투여 형태는 WO 97/33531, US 5,912,014 및 US 608618 (이들 내용은 그 전문이 이 거명에 의해 본원에 포함됨)에 기재된 기술이다. 요컨대, 상기 추가 경구 전달 형태는 칼시토닌이 위장관을 통과하는 과정에서 산성 환경 및 소화 효소로부터 칼시토닌을 보호하며, 혈류로의 유입을 촉진시킨다. 일단 혈류로 안전하게 도달하면, 칼시토닌은 그의 치료 효과를 발휘할 수 있다. 상기 경구 전달 형태는, 예를 들어 (A) 치료적 유효량의 상기 연어 칼시토닌; (B) 하나 이상의 제약상 허용되는 pH-저하제; (C) 상기 연어 칼시토닌의 생물학적 이용도를 높일 수 있는 하나 이상의 흡수 증진제; 및 (D) 장용 코팅을 포함하는 연어 칼시토닌의 경구 전달용 제약 조성물이며, 여기서 상기 pH-저하제는 0.1 M 탄산수소나트륨 수용액 10 ml에 첨가될 경우, 상기 용액의 pH를 5.5 이하로 낮추기에 충분한 양으로 상기 제약 조성물 내에 존재한다. 상기 제약 조성물에서, 상기 장용 코팅은 상기 장용 코팅을 제외한 상기 제약 조성물의 나머지 중량의 20％이하의 중량으로 존재한다. 상기 제약 조성물에서, 상기 장용 코팅은 상기 장용 코팅을 제외한 상기 제약 조성물의 나머지 중량의 5 내지 15％ 이하의 중량으로 존재한다.

류마티스 관절염의 치료에 있어서 칼시토닌의 유용성이 입증된 경구 제약 조성물은 연질 겔 캡슐제를 비롯한 캡슐제, 정제, 캐플릿제, 기타 고체 경구 투여 형태로 제공될 수 있으며, 이들 모두 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 고체 제약 조성물은 먼저 담체 작용제만을 또는 담체 작용제를 본 발명의 조성물의 추가 성분의 임의의 조합물과 함께 마이크로화된 입자 크기로 분쇄하여 제조될 수 있다. 이어서, 마이크로화된 담체 작용제 또는 마이크로화된 담체 작용제 + 마이크로화된 본 발명의 추가 성분을 통상적인 방법 (예를 들어, 활성제 또는 활성제들, 전달제, 크로스포비돈 또는 포비돈 및 기타 성분의 혼합물을 블렌딩하고, 반죽하고, 캡슐제로 충진하거나, 캡슐제로 충진하는 대신 성형한 다음, 추가로 정제화 또는 압축-성형하여 정제를 수득함)에 의해 추가로 가공할 수 있다. 또한, 고체 분산제를 공지된 방법에 의해 형성한 다음, 추가로 가공하여 정제 또는 캡슐을 형성할 수 있다.

하기 실시예들은 발명을 추가로 예시하기 위한 것이며, 당업자에 의해 쉽게 이해될 것이다. 어떠한 방식으로든 실시예들에 의해 본 발명이 제한되지 않는다.

도 1은 다양한 경도를 갖는 정제의 붕해 시간 및 용해 프로파일이다.
도 2는 대조군, CIA 및 CIA + 칼시토닌에 대한 혈청 CTX-II(대조군의 %)를 나타낸다.

A. 제제예

실시예 1 : 제제 1 (3개의 배치)

마이크로화된 5-CNAC의 제조: 마이크로화된 조대 5-CNAC를 지름 8 cm, 6 바 질소 압력, 0.5 mm 노즐, 80 세라믹 팬 케이크 제트 밀을 이용하고, 약 700 g/시간의 수동 공급 속도를 갖는 제트 밀 (에어 제트 밀 젬 T (등록상표), 영국 노팅엄 코플리 사이언티픽 리미티드 제품)에 첨가하였다. 조대 5-CNAC를 제트 밀링하고, 원하는 마이크로화된 입자 크기 평균이 얻어지는지 확인하기 위하여 주기적으로 샘플링하여 현미경 아래에서 기준 자로 측정하였다. 3개의 상이한 배치를 분쇄하여 평균 입자 크기, 즉 D50 = 6 ㎛, 35 ㎛ 및 46 ㎛ 배치를 생성시켰다. 이어서, 별도의 마이크로화된 배치를, U10, 813 ㎛ 원추형 시브, 둥근 비터(beater)가 장착되어 있고, 1500 rpm에서 작동하며, 처리량이 약 150 kg/h인 원추형 시브(sieve) 밀 (콰드로 코밀(Quadro Comil), 캐나다 N2V 1A1 온타리오 워털루 콜비 드라이브 613 소재 콰드라 엔지니어링 인코퍼레이티드(Quadra Engineering Incorporated) 제품)을 이용하여 각각 시빙하였다.

제제 1의 제조: 3종의 상이한 마이크로화된 5-CNAC 이나트륨을 이용하여 3종의 상이한 정제 배치를 제조하였으며, 한 정제 배치의 평균 5-CNAC 이나트륨 입자 크기는 46 ㎛ (배치 A), 두번째 정제 배치의 평균 5-CNAC 이나트륨 입자 크기는 6 ㎛ (배치 B), 세번째 정제 배치의 평균 5-CNAC 이나트륨 입자 크기는 35 ㎛ (배치 C)였다. 40 메시 스크린을 통해 사전-스크리닝한 연어 칼시토닌 0.50 g, 35 메시 스크린을 통해 스크리닝한 마이크로화된 5-CNAC 이나트륨 염 57.0 g, 및 폴리플라스돈 XL (크로스포비돈, NF, 미국 07470 뉴저지주 웨인 알프스 로드 1361 소재 인터내셔널 스페셜티 프라덕츠(International Specialty Products) 제품) 10 g을 500 mL 병에서 합하고, 터뷸라(Turbula) 믹서를 이용하여 46 rpm의 속도로 100 회전 동안 혼합하였다. 35 메시 스크린을 통해 스크리닝한 추가 마이크로화된 5-CNAC 이나트륨 염 57.0 g 및 아비셀 PH 102 (등록상표) 36.75 g을 병에 넣고, 46 rpm의 속도로 500 회전 동안 혼합하였다. 추가 아비셀 PH 102 (등록상표) 36.75 g을 병에 넣고, 46 rpm의 속도로 추가 100 회전 동안 혼합하였다. 마그네슘 스테아레이트 2.0 g을 35 메시 스크린을 이용하여 스크리닝하여 병에 넣고, 46 rpm의 속도로 1분 동안 블렌딩하였다. 최종 블렌드를 마네스티 B3B 정제 프레스(Manesty B3B tablet press)를 이용하여 정제로 압축하였다. 정제 중량은 약 400 mg이었다.

실시예 2: 제제 2-3의 제조

별법으로, 추가 제제를 제공하였다.

5-CNAC 이나트륨 염으로 열거된 단위 중량 (a + b)은 5-CNAC 유리 산 200 mg의 합한 중량에 해당한다.

아비셀 PH 101 (I) 및 (II)의 단위 중량 (a + b)은 아비셀 PH 101의 합한 중량에 해당한다.

5-CNAC 이나트륨 염으로 열거된 단위 중량 (a + b + c)은 5-CNAC 유리 산 200 mg의 합한 중량에 해당한다.

상기 제제의 제조 방법은 실시예 1에 기재된 것과 유사하다. 그러나, 하기 기재된 몇 가지 차이점이 존재한다.

1 sCT DS 0.25g을 칭량한다.

2 제I 부의 5-CNAC와 블렌딩한다.

3 단계 2로부터 블렌딩된 재료를 #60 (0.25 mm) 스크린을 통해 시빙한다.

4 단계 3으로부터의 스크린을 제II 부의 5-CNAC로 세정한다.

5 에어로실 200 PH 및 제I 부의 아비셀을 #20 (0.85 mm) 메시 스크린을 통해 시빙한다.

6 아비셀 PH 101 (제II 부), 단계 5로부터의 시빙된 재료, 5-CNAC (제III 부), 단계 4로부터의 시빙된 재료, 크로스포비돈을 확산 블렌더에 넣고, 150 회전 동안 블렌딩한다.

7 #20 메시 (0.85 mm) 스크린을 통해 블렌딩된 재료를 시빙한다.

8 Mg 스테아레이트를 #20 메시 (0.85 mm) 스크린을 통해 시빙하고, 단계 7로부터의 블렌드에 첨가한다.

9 50 회전 동안 활택제로 처리한다.

10 상기 블렌드를 NVR/984 엠보싱에 의해 12 mm 둥근 FFBE 정제로 압축한다.

사용된 모든 장치는 실시예 1에 기술된 것과 동일하다.

실시예 3: 제제 4의 제조

상기 언급된 제제 2를 상이한 압축력을 사용하는 마네스티 베타 프레스 또는 페트 3090을 이용하여 다양한 경도를 갖는 정제로 압축하였다. 상이한 용해 프로파일을 갖는 생성물인 정제를 sCT의 경구 흡수에 대해 레서스 원숭이(Rhesus Monkey)로 실험하였다. 정제 및 이들의 물리적 특성을 하기 표 1 및 표 2에 열거하였다.

상기 표에서,

RSD는 상대 표준 편차이고,

DT는 하기 도 1에 도시된 바와 같은 붕해 시간 및 용해 프로파일이다.

실시예 4: 관절염의 유도 및 평가

설치류에 유형 II 콜라겐 (CII)을 전신적으로 투여하여 유도된 관절염이 RA에 대한 많은 유사점을 갖는 실험적 모델로서, 질환 진행을 연구하는데 널리 사용된다 (문헌 [Wooley PH, Chapedelaine JM. lmmunogenetics of collagen-induced arthritis. Crit Rev Immunol 1987; 8: 1-22] 및 [Trentham DE. Collagen arthritis as a relevant model for rheumatoid arthritis. Arth Rheum 1982; 25: 911-6] 참조).

완전 프로인드 아주반트(complete Freund's adjuvant) 중 정제된 CII로 면역화시킨 경우, 일반적으로 설치류의 감수성주가 관절염을 발현하였으며, 이는 CII에 대한 세포적, 체액적 면역 반응을 특징으로 하였다. RA와 유사하게, 콜라겐-유도된 관절염 (CIA)은 관절 염증의 신속한 발병에 이은 연골 및 골의 미란을 특징으로 하였다.

고도로 정제된 소 CIA 유형 II 콜라겐을 콘드렉스 인코퍼레이티드(Chondrex, Inc., 미국 98052 워싱턴주 레드몬드 151st 플레이트 엔이 2607 소재) 사로부터 얻을 수 있었다.

8 내지 10주령인 동물 (수컷 루이스 랫트 또는 수컷 DBA/1 J 마우스 (H-2^q)) (영국 옥스퍼드 소재 할란 래브러토리즈 UK(Harlan Laboratories UK))의 꼬리 기부에 완전 프로인드 아주반트 (미국 미시건주 디트로이트 소재 디프코(Difco)) 중에 에멀젼화시킨 CII 100 μg을 단회 피내로 주사하였다.

면역화 1주 후, 매일 동물의 관절염 징후를 모니터링하고, 임상 스코어 시스템을 적용하여, 다리 각각에 대해 부종 및/또는 홍반의 시각적 징후에 기초하여 문헌 [Malfait AM, Butler DM, Presky DH et al. Blockade of IL-12 during the induction of collagen-induced arthritis (CIA) markedly attenuates the severity of the arthritis. Clin Exp Immunol 1998; 111 : 377-83]에 앞서 기재된 대로 다음과 같이 임상 스코어를 부여하였다 [0 = 정상, 1 = 발의 기부에 약간의 부종 및/또는 홍반, 2 = 발 전체가 관련된 명백한 부종 및 홍반, 2.5 = 사지 운동성 불능을 초래하는 현저한 부종 및 홍반, 3 = 강직].

동물 마리당 최대 가능한 스코어를 12로 하여, 다리 각각을 상기 방식으로 등급화하였다. 또한, 발의 부종에 대하여 캘리퍼(calliper) (감지가능한 최소 변화 = 0.1 mm, 독일 쉴루흐테른 소재 크뢰플린(Kroeplin))를 이용하여 매일 뒷 발을 측정하였다.

본 연구에서는, 돼지 콜라겐 유형 II를 피내로 주사하여 루이스 랫트(8 내지 9 주령)의 콜라겐 유도된 관절염 모델 (CIA-모델)에서 류마티스 관절염을 유도하였다.

처리되지 않은 콜라겐-주사된 군 (CIA-군)에서는, 11 내지 14일째에 질환이 발생하였다.

처리 군 랫트에서는 5-CNAC 50 mg/kg 또는 5-CNAC 50 mg/kg + 칼시토닌 2 mg/kg으로 1일 2회 처리하였다.

도 2에서는, 콜라겐 주사 후 21일째의 상이한 군 (대조군, CIA 및 CIA + 칼시토닌)에 대한 유형 II 콜라겐 (혈청 CTX-II)의 혈청 c-말단 텔로펩티드를 대조군의 ％로 나타낸 결과를 도시하였다.

CIA-군에서, 질환이 유형 II 콜라겐 (혈청 CTX-II)의 혈청 c-말단 텔로펩티드의 유의한 증가 (대조군과 비교)에 의해 검출되었다. 칼시토닌에 의한 치료는 이를 33％만큼 감소시킬 수 있었다.

Claims

류마티스 관절염의 예방 또는 치료가 필요한 환자에게 치료적 유효량의 유리 형태 또는 염 형태인 칼시토닌 및 칼시토닌에 대한 전달제를 경구로 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 예방 또는 치료 방법.