NO328611B1 - Nytt peptid med angiotensinkonvertasehemmende effekt - Google Patents
Nytt peptid med angiotensinkonvertasehemmende effekt Download PDFInfo
- Publication number
- NO328611B1 NO328611B1 NO20042601A NO20042601A NO328611B1 NO 328611 B1 NO328611 B1 NO 328611B1 NO 20042601 A NO20042601 A NO 20042601A NO 20042601 A NO20042601 A NO 20042601A NO 328611 B1 NO328611 B1 NO 328611B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- angiotensin
- peptide
- converting enzyme
- present
- enzyme
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 69
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title description 21
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 title 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 title 1
- 108010022588 methionyl-lysyl-proline Proteins 0.000 claims abstract description 18
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 16
- IRVONVRHHJXWTK-RWMBFGLXSA-N Met-Lys-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N IRVONVRHHJXWTK-RWMBFGLXSA-N 0.000 claims description 17
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 claims description 11
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 claims description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000005018 casein Substances 0.000 abstract description 24
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 24
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 abstract description 24
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract description 8
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 3
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 abstract 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 abstract 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 24
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 24
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 23
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 23
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 20
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 20
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 20
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 19
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 19
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 13
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 10
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 8
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 8
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 8
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 6
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 6
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 5
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 5
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 235000013611 frozen food Nutrition 0.000 description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 4
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 108010067035 Pancrelipase Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 3
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 108010043393 protease N Proteins 0.000 description 3
- 235000014102 seafood Nutrition 0.000 description 3
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 3
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 2
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 2
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 2
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 2
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 244000294411 Mirabilis expansa Species 0.000 description 2
- 235000015429 Mirabilis expansa Nutrition 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 2
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 2
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-CSCXCSGISA-N Teprotide Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-CSCXCSGISA-N 0.000 description 2
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 2
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 2
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 2
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 2
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 2
- 235000011850 desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 235000013410 fast food Nutrition 0.000 description 2
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 2
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 2
- 229960004279 formaldehyde Drugs 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 235000020124 milk-based beverage Nutrition 0.000 description 2
- 235000013536 miso Nutrition 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 2
- 235000013580 sausages Nutrition 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000014214 soft drink Nutrition 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- NZCTZTWRZJGYDN-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-azanylformaldehyde Chemical compound [N]C=O NZCTZTWRZJGYDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAXWBCKQYLBQKY-IRXDYDNUSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[(2-benzamidoacetyl)amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CN=CN1 AAXWBCKQYLBQKY-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- 241000186046 Actinomyces Species 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000555825 Clupeidae Species 0.000 description 1
- 241001137251 Corvidae Species 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 108010082495 Dietary Plant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010028690 Fish Proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000019733 Fish meal Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- FQYQMFCIJNWDQZ-CYDGBPFRSA-N Ile-Pro-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 FQYQMFCIJNWDQZ-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- 238000007696 Kjeldahl method Methods 0.000 description 1
- 125000001176 L-lysyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000393 L-methionino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C(SC([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- FOBUGKUBUJOWAD-IHPCNDPISA-N Leu-Leu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FOBUGKUBUJOWAD-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 108010045759 Teprotide Proteins 0.000 description 1
- 108090001109 Thermolysin Proteins 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- DOFAQXCYFQKSHT-SRVKXCTJSA-N Val-Pro-Pro Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DOFAQXCYFQKSHT-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 235000021120 animal protein Nutrition 0.000 description 1
- 235000008452 baby food Nutrition 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 235000012813 breadcrumbs Nutrition 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 235000012970 cakes Nutrition 0.000 description 1
- 235000013574 canned fruits Nutrition 0.000 description 1
- 235000014613 canned/preserved soup Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013353 coffee beverage Nutrition 0.000 description 1
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012495 crackers Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 235000021438 curry Nutrition 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 235000015071 dressings Nutrition 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 229940066758 endopeptidases Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000004467 fishmeal Substances 0.000 description 1
- 235000021554 flavoured beverage Nutrition 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000004186 food analysis Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000012020 french fries Nutrition 0.000 description 1
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 235000011868 grain product Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 1
- 108010016268 hippuryl-histidyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 235000008446 instant noodles Nutrition 0.000 description 1
- 235000014109 instant soup Nutrition 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 108010031424 isoleucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000020888 liquid diet Nutrition 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000013310 margarine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003264 margarine Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 235000021485 packed food Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000021110 pickles Nutrition 0.000 description 1
- 235000015108 pies Nutrition 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 235000013324 preserved food Nutrition 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000734 protein sequencing Methods 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 235000015504 ready meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 235000019685 rice crackers Nutrition 0.000 description 1
- 235000019991 rice wine Nutrition 0.000 description 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019512 sardine Nutrition 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000013555 soy sauce Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 235000011496 sports drink Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229950010186 teprotide Drugs 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 108010015385 valyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 1
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4732—Casein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/081—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Abstract
Et peptid Met-Lys-Pro som er oppnådd ved kjemisk syntese eller hydrolyse av kasein, blir benyttet som aktiv ingrediens av angiotensinomdannende enzymbemmere eller hypotensive stoffer.
Description
Teknisk fagfelt
Foreliggende oppfinnelse vedrører et nytt peptid, en angiotensinomdannende enzymhemmer inneholdende peptidet og et hypotensiv agens inneholdende peptidet. Den angiotensinomdannende enzymhemmeren kan benyttes som matprodukter, for og farmasøytiske stoffer.
Tidligere kjent teknikk
Angiotensinomdannende enzym (ACE) er et enzym som påvirker angiotensin I som blir fremstilt fra angiotensinogen ved fordøyelse med renin og omdanner det til angiotensin II ved å frigjøre to aminosyrer ved C-terminusen derav. Det angiotensinomdannende enzymet fungerer både for å produsere angiotensin II som har en sterk hypertensiv effekt, men fungerer også for å inaktivere bradykinin som har en hypertensiv effekt. Gjennom disse effekter har angiotensinomdannende enzymhemmere vært benyttet som terapeutiske agenser for høyt blodtrykk, og, for eksempel Captopril (produ-sert av Sankyo Co., Ltd) og Renivase (fremstilt av Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.) har vært kjent som kommersielt tilgjengelige medisiner. I tillegg er det kjent at angiotensinomdannende enzymhemmere kan føre til regresjon av kardiac hypertrofi.
På den annen side har peptider med angiotensinomdannende enzymhemmende effekter vært funnet i naturlige produkter eller i enzymdegraderte produkter av dyreproteiner slik som kasein og gelatin, vegetabilske proteiner slik som de fra hvete, ris og mais, og fiskeproteiner slik som de fra sar-diner. Kjente peptider funnet i naturlige produkter inkluderer for eksempel teprotid (nonapeptid, SQ20881) og meta-bolitten IS83 i Actinomyces bacterium som tilhører genuset Streptomyces (JP 58-177920 A). I tillegg inkluderer de kjente enzymdegraderte produktene peptider erholdt ved å dekomponere kasein med trypsin (JP 58-109425 A, JP 59-44323 A, JP 59-44324 A, JP 61-36226 A og JP 61-36227 A, peptider erholdt ved å hydrolysere kasein med termolysin (JP 6-277090 A, JP 6-277091 A, JP 6-279491 A, JP 7-101982 A og JP 7-101985 A, peptider erholdt ved å hydrolysere kasein eller lignende med laktiske bakterier eller en kombinasjon av proteinaser og peptidaser (JP 6-197786 A, JP 6-40944 A og JP 2001-136995 A, som heretter refereres til som henholds-vis "Referansene 1 til 3"). Peptidene ifølge referansene 1 til 3 blir benyttet i matvarer som spesielt helsekost som har den hypotensive effekten.
Blant peptidene beskrevet over viser peptidet beskrevet i JP 7-101982 A (heretter kalt "referanse 4") den høyeste hemmende aktiviteten mot angiotensinomdannende enzym og har til sammenligning en enkel tripeptidstruktur.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Som beskrevet over har flere angiotensinomdannende enzymhemmende peptider tidligere vært kjent på fagområdet. Disse peptidene er imidlertid fortsatt utilstrekkelige i sin hemmende aktivitet mot angiotensinomdannende enzym som en funksjon i matprodukter. Det har således vært ønskelig å skaffe et peptid avledet fra et naturlig produkt som har en høyere hemmende aktivitet mot angiotensinomdannende enzym, som også har en enkel struktur, og å bruke et slikt peptid i matprodukter, farmasøytiske stoffer og lignende.
Oppfinnerne av foreliggende oppfinnelse har gjennomført omfattende studier for å løse ovennevnte problemer, og som et resultat, har de funnet at hydrolyse av kasein med et bestemt enzym danner et nytt peptid som har en høy hemmende aktivitet mot angiotensinomdannende enzym i hydrolysatet og peptidet har en sekvens representert ved Met-Lys-Pro, og derved blir foreliggende oppfinnelse ferdigstilt.
Dvs. at foreliggende oppfinnelse vedrører et peptid bestående av Met-Lys-Pro (heretter referert til som "peptidet ifølge foreliggende oppfinnelse").
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre angiotensinomdannende enzymhemmer inkludert et peptid bestående av Met-Lys-Pro som en effektiv ingrediens.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre et hyptoten-siv agens som inkluderer et peptid bestående av Met-Lys-Pro som en effektiv ingrediens.
Heretter vil foreliggende oppfinnelse bli beskrevet i detalj.
Peptidet ifølge foreliggende oppfinnelse har en sekvens representert ved Met-Lys-Pro. I tillegg kan peptidet ifølge foreliggende oppfinnelse være saltene av peptidet.
I foreliggende oppfinnelse står Met for L-metioninresiduet, Lys står for et L-lysinresidu og Pro står for et L-prolin-residu.
Peptidet ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved å hydrolysere et protein slik som kasein med en egnet hydrolase.
Heretter vil en fremgangsmåte for å hydrolysere et protein med en hydrolase fremstilles som et eksempel.
Til hydrolysen av et protein med et enzym, selv om fremgangsmåten for behandling kan variere avhengig av protei-nets egenskaper, vil materialproteinet bli dispergert i kaldt eller varmt vann og oppløst deri når proteinet er oppløselig. Når proteinet er lite oppløselig blir det blandet med varmt vann og homogenisert under kraftig om-røring .
Proteinet er ikke spesielt begrenset så lenge det inneholder en sekvens representert ved Met-Lys-Pro og produser-er peptidet ifølge foreliggende oppfinnelse når det blir fordøyd med en egnet hydrolase. Således kan ethvert protein som stammer fra et dyr eller en bakterie benyttes. Nærmere bestemt er et foretrukket protein kasein som er tilgjengelig i store kvanta.
Det er ønskelig å sterilisere en løsning inneholdende proteinet ved 70 til 90°C i ca. 15 sekunder til 10 minutter med tanke på å hindre at den blir dårlig på grunn av bakte-riell smitte.
Følgelig er det foretrukket å justere pH til den proteinin-neholdende løsningen for å optimalisere pH til en hydrolase som benyttes, eller en pH som er nær til den samme ved å tilsette en basisk eller en syrlig agens til løsningen.
Den basiske eller syrlige agensen benyttet i fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan være enhver basisk eller syrlig agens såfremt den er akseptabel i matvare-produkter eller farmasøytiske stoffer. Spesielle eksempler på basiske agenser inkluderer natriumhydroksid, kalium-hydroksid og kaliumkarbonat, og syreagenser inkluderer saltsyre, sitronsyre, fosforsyre og eddiksyre.
Deretter blir en forhåndsbestemt mengde hydrolase tilsatt til proteinløsningen for å utøve en reaksjon ved en temperatur på omtrent 10 til 85°C i 0,1 til 48 timer.
Hydrolasen er fortrinnsvis en endopeptidase, selv om den ikke er spesielt begrenset såfremt hydrolasen kan hydrolysere proteinet for å fremstille peptidet i den foreliggende oppfinnelse. Endopeptidaser inkluderer en protease med opphav fra Bacillus bakterier og en protease med opphav fra dyrebukspyttkjertler. Disse enzymene er kommersielt tilgjengelige. Foretrukket protease har sitt opphav fra Bazillus bakterier og kan eksemplifiseres ved Biopuraze sp-20 (fremstilt av Nagase Biochemical Industry Inc.) og Protease N (fremstilt av Amano Enzyme Inc.), mens fore-trukne proteaser har sitt opphav fra dyrebukspyttkjertler og kan eksemplifiseres ved PTN6.0S (fremstilt av Novozymes Japan Ltd.). Proteasen som stammer fra Bacillus bakterier er fortrinnsvis tilsatt ved en hastighet på 100 til 5000 aktive enheter per gram protein. På den annen side har proteasen sitt opphav fra dyrebukspyttkjertler fortrinnsvis tilsatt ved en hastighet på 3000 til 8000 aktive enheter per gram protein.
Hydrolasen benyttet i foreliggende oppfinnelse kan være en type hydrolase eller en kombinasjon av to eller flere typer. Når to eller flere hydrolaser benyttes kan enzymreak-sjonene utføres samtidig eller uavhengig av hverandre. I den foreliggende oppfinnelse er det spesielt foretrukket å benytte en blanding av Biopuraze sp- 20, Protease N og PTN6. OS.
I en løsning der et enzym blir tilsatt, blir enzymet erholdt ved en egnet temperatur avhengig av enzymtypen, for eksempel 30 til 60°C, fortrinnsvis 45 til 55°C for å starte hydrolysen til proteinet. Avhengig av reaksjonstiden for hydrolysen fortsetter reaksjonen inntil en foretrukket nedbrytningshastighet blir oppnådd, mens nedbrytningshastigheten til reaksjonen blir overvåket. For å oppnå peptidet ifølge foreliggende oppfinnelse er en nedbrytningshastighet på 20 til 30 % ønskelig.
Ved en fremgangsmåte for å beregne nedbrytningshastigheten til proteinet blir totalnitrogeninnholdet til en prøve bestemt ved Kjeldahl-metoden (The Japanese Society for Food Science and Technology, Ed., "Food Analysis Method", side 102, KORIN Publishing Co., Ltd., 1984) og innholdet av for-molnitrogen i prøven blir bestemt ved formoltitreringsmeto-den (Manda et al., Ed., "Laboratory Manuals of Food Engi-neering", vol. 1, side 547, Yokendo Co., Ltd., 1970), etterfulgt av å beregne nedbrytningshastigheten med følgende ligning ved anvendelse av målene angitt ovenfor.
Nedbrytningshastighet (%) =
(Formolnitrogeninnhold/total nitrogeninnhold) x 100
Avslutningen av enzymreaksjonen blir for eksempel utført ved å deaktivere enzymet i hydrolyseløsningen. Den kan ut-føres ved varmedeaktivering ved anvendelse av den generelle metoden. Forholdene for tilstrekkelig deaktivering kan passende bestemmes hva gjelder oppvarmingstemperaturen og holdetiden for varmedeaktivering med hensyn til termisk stabilitet til enzymet som benyttes. Den kan for eksempel utføres ved et temperaturområde mellom 80 og 130°C for en holdetid på 30 minutter til 2 sekunder.
Fra den ovenfor nevnte hydrolyseløsning blir fortrinnsvis peptidet ifølge foreliggende oppfinnelse isolert og renset. Rensingen av peptidet blir generelt utført på samme utfø-relsesmåte som den benyttet ved rensingen av et oligopeptid som, for eksempel ved å kombinere forskjellige typer kromatografi inkludert ionebyttekromatografi, absorpsjonskroma-tografi, revers fasekromatografi, distribuert kromatografi og gelfiltreringskromatografi, løsemiddelpresipitering, ekstraksjon ved salting og distribusjon mellom to liquidfa-ser, etc. Ved rensing av peptidet ifølge foreliggende oppfinnelse blir fraksjoner som inneholder gjenstandsmateria-ler bestemt basert på en angiotensinomdannende enzymhemmende effekt som beskrevet nedenfor. Aktive ingredienser i disse fraksjonene kan identifiseres ved massespektrometri.
Videre kan peptidene ifølge foreliggende oppfinnelse også fremstilles ved kjemisk syntese. Den kjemiske syntesen til peptidet ifølge foreliggende oppfinnelse kan utføres ved en flytende fasemetode eller en fastfasemetode, som generelt benyttes for syntese av oligopeptider. Det syntetiserte peptidet blir debeskyttet om nødvendig, og deretter blir ureagerte reagenser, biprodukter, osv. fjernet. En slik peptidsyntese kan utføres ved anvendelse av kommersielt tilgjengelig peptidsyntetiseringsinstrument. Produksjonen av gjenstandspeptidet kan bekreftes basert på en angiotensinomdannende enzymhemmende effekt.
Peptidet ifølge foreliggende oppfinnelse kan benyttes som en effektiv ingrediens i en angiotensinomdannende enzymhemmer. Peptidet ifølge foreliggende oppfinnelse har en hemmende effekt på angiotensinomdannende enzym, og en hemmende effekt på bradykinin inaktivering, og oppviser en hypotensiv effekt. Det kan derfor benyttes som en profylaktisk agens eller en terapeutisk agens mot forskjellige sykdommer avledet fra hypertensjon, slik som hjerneblødning, hjerne-infarkt, angina pektoris, hjerteinfarkt og nyreinsuffisi-ens, nærmere bestemt kan det benyttes som en hypotensiv agens eller lignende. Det er i tillegg kjent at den angiotensinomdannende enzymhemmeren også har effekter på in-stinkt hypertensjon hvis effekt er ukjent, slik at peptidet ifølge foreliggende oppfinnelse også forventes å vise en terapeutisk eller preventiv effekt på den instinktive hypertensjon. I tillegg kan det benyttes som et terapeutisk eller preventivt stoff for andre sykdommer slik som hjerte-hypertrofi og angina sykdom, sykdommer der angiotensinomdannende enzymhemmer anses å være effektiv.
Angiotensinomdannende enzymhemmer ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres enten oralt eller parenteralt, men oral administrasjon er foretrukket. Parenteral administrasjon inkluderer intravenøs injeksjon, intrarektal administrasjon og inhalasjon. De farmasøytiske formene for oral administrasjon inkluderer en tablettform, kapselform, en drogéform, en sirupform, en granulform, en pulverform og en salveform. Ved farmasøytisk formulering kan andre ingredienser enn myseprotein, slik som en eksipiens, en pH-re-gulator, et fargestoff og et smakskorrigerende stoff for medikamenter, som vanligvis blir benyttet for konvensjonell farmasøytisk formulering, benyttes. Videre kan enhver me-disin kjent på fagområdet eller som i fremtiden vil bli oppdaget, og som har en angiotensinomdannende enzymhemmende effekt bli benyttet sammen.
Peptidet ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli inkludert som en effektiv ingrediens i en matvare, og som en utfø-reise av angiotensinomdannende enzymhemmere, og bearbeides i en matvare som har en angiotensinomdannende enzymhemmende effekt. Uavhengig av formene av liquid, pasta, fast stoff og pulver, etc. inkluderes disse matproduktene: i tillegg til sukkertøy, flytende dietter og for (inkludert de for kjæledyr), hvetemelprodukter slik som brød, makaroni, spagetti, nudler, brødblanding, pommes frites-blanding og brødsmuler; hurtigmat slik som hurtignudler, nudler i kopp, destillert pakket matvarer, klargjorte matvarer, boksemat, middager klargjort for mikrobølgeovn, hurtigsuppe eller gryte, hurtig misosuppe eller japansk ren suppe "Japanese clean soup", suppe på boks, frysetørkede matvarer og andre hurtigmatvarer; bearbeidede produkter fra landbruket slik som gårdsprodukter på boks, frukt på boks, syltetøy eller marmelade, pickles, kokte bønner, tørrvarer fra landbruket, og kornsorter (kornbearbeidede produkter); bearbeidede marinprodukter slik som marinprodukter på boks, fiskesteker eller pølser, fiskepasta, marinprodukt-canapeer "dainties", og tsukudanis; kvegfarmbearbeidede produkter slik som kvegavlede produkter på boks, pastaer og kvegavlet fleskesteker eller pølser; melk og melkeprodukter slik som bearbeidet melk, melkedrikker, yoghurt, laktisk syrebakte-riedrikker, ost, iskrem, modifisert tørrmelk, krem og andre melkeprodukter; fett og fettaktige oljer slik som smør, margarin og vegetabilske oljer; enkle smakstilsetninger slik som soyasaus, miso, sauser, tomatbearbeidede smakstilsetninger, søte risviner til matlaging, og eddik; komplekse smakstilsetninger og matvarer slik som matlagingsblanding-er, karri ferdigblanding, sjysauser, dressinger, nuddelsup-per, krydder og andre komplekse smakstilsetninger; frosne matvarer slik som materialfrosne matvarer, halvveis fremstilt frossenmat og frosne matvarer klar for steking; suk-kertøy slik som karameller, sukkertøy, tyggegummi, sjoko-lade, småkjeks, kjeks, kaker, paier, snacks, ostekjeks, japanske desserter, riskjeks, bønnesukkertøy, desserter og andre søtstoffer; drikker med smak av brus, ekte frukt-juice, fruktjuicedrikke, læskedrikke som inneholder frukt-juice, fruktkjøttdrikke, fruktdrikke som inneholder bær, vegetabilsk drikke, soyabønnemelk, soyabønnemelkdrikke, kaffedrikke, tedrikke, pulverdrikke, konsentrert drikke, sportsdrikke, næringsdrikke og alkoholholdige drikker og andre drikker med smak; og andre matprodukter på markedet slik som babymat, fiskemel og kokt ris med tepasta.
Innholdet av peptidet ifølge foreliggende oppfinnelse i den angiotensinomdannende enzymhemmeren er fortrinnsvis minst 0,001 vektprosent i forhold til sluttsammensetningen av den angiotensinomdannende enzymhemmeren.
Doseringen av den angiotensinomdannende enzymhemmeren iføl-ge foreliggende oppfinnelse varierer avhengig av alder, symptomer og lignende. Generelt blir imidlertid hemmeren administrert med en dosering på 0,001 til 3000 mg/dag, fortrinnsvis 0,01 til 30 mg/dag, og kan videre bli administrert enten en gang daglig eller to eller tre ganger daglig.
Kort beskrivelse av tegningen
Figur 1 illustrerer resultater av en MS/MS analyse av et peptid ifølge foreliggende oppfinnelse.
Foretrukket utførelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vil nå bli beskrevet i detalj med eksempler.
Eksempel 1 Fremstilling av peptid med enzymdegradering av kasein
<1> Enzymdegradering av kasein
900 g vann ble tilsatt til 100 g kommersielt tilgjengelig kasein (fremstilt av New Zealand Dairy Board) og kaseinet ble dispergert godt deri. Deretter ble pH av den resulte-rende løsningen justert til 7,0 ved tilføyelse av natriumhydroksid for å løse kaseinet fullstendig, og deretter ble
det fremstilt en vandig løsning av kasein med konsentrasjon på omtrent 10 %. Den vandige løsningen av kasein ble var-mesterilisert ved 85°C i 10 minutter og deretter justert til en temperatur på 50°C etterfulgt av justering av pH derav til 9,5 ved tilføyelse av natriumhydroksid. Deretter ble det tilsatt 100800 aktive enheter (1200 aktive enheter per gram protein) Biopuraze sp-20 (fremstilt av Nagase Biochemical Industry Inc.), 168000 aktive enheter (2000 aktive enheter per gram protein) Protease N (fremstilt av Amano Enzyme Inc.), og 588000 aktive enheter (7000 aktive enheter per gram protein) av PTN6.OS (fremstilt av Novozymes Japan Ltd.) til løsningen for å starte en hydrolysereaksjon. Når nedbrytningshastigheten av kasein nådde 24,1 % ble enzymet deaktivert ved oppvarming til 80°C i 6 minutter for å av-slutte enzymreaksjonen, og ble deretter fulgt av nedkjøling til 10°C. Denne hydrolyseløsningen ble ekstrafiltrert med en ekstrafiltreringsmembran (fremstilt av Asahi Kasei Cor-poration) av en fraksjon molekylvekt på 3000, og ble deretter konsentrert og etterfulgt av frysetørking som resul-terte i 85 g av et frysetørket produkt.
<2> Isolering av peptid ved HPLC
Kaseinhydrolysatet ble separert ved en revers fase HPLC. Forholdene til HPLC er beskrevet i HPLC betingelser 1 som angitt nedenfor.
[HPLC betingelser 1]
Et hydrolysat ble skilt ut under det lineære gradientforholdet fra 100 % eluat A til 100 % eluat B etter 40 minutter .
For hver eluert fraksjon ble angiotensiomdannende enzymhemmende evne bestemt ved fremgangsmåten beskrevet nedenfor. Følgelig ble et peptid som hadde angiotensinomdannende enzymhemmende evne eluert ved en retensjonstid på 22 minutter. For å rense peptidet ble det videre renset ved HPLC. Disse betingelsene er angitt nedenfor som HPLC betingelse 2.
[HPLC betingelse 2]
Den sterke angiotensinomdannende enzymhemmende evne ble observert ved en topp av en retensjonstid på 13 minutter under det lineære gradientforholdet fra 100 % eluat A til 100 % eluat B etter 15 minutter. Den angiotensin-I-omdannende enzymhemmende evne ved denne toppen var slik at IC50 [en konsentrasjon (^g/ml) nødvendig for å hemme 50 % av angiotensinomdannende enzymaktivitet] = 0,18 ^g/ml.
Forbindelsen av aktivitetstoppen beskrevet over ble identifisert ved proteinsekvensering (Modell-473A) av Applied Biosystems Ltd. Som et resultat ble det funnet at forbindelsen hadde en ny struktur av Met-Lys-Pro. Videre ble molekylvekten (M) identifisert som 374,2 ved anvendelse av massespektrometer LCQ fra Thermoquest Co., Ltd., og datter-ioner av m/z = 260, 215, og 129, etc. ble detektert ved MS/MS-analyse med et foreldreion av m/z = 375,2 (MH+) som vist i figur 1.
Det ble følgelig funnet ut at strukturen av peptidet som har en angiotensinomdannende enzymhemmende evne var H-Met-Lys-Pro-OH. 42,5 mg av et tripeptid Met-Lys-Pro var inneholdt i det frysetørkede produktet (85 g).
Eksempel 2 Kjemisk syntese av peptid
Ved anvendelse av peptidsyntesizer (Modell 433A, Applied Biosystems Ltd.) og også ved anvendelse av Fmoc-L-Met (Applied Biosystems Ltd.), Fmoc-Lys (Boe) (Applied Biosystems Ltd.), og Fmox-Pro-TrtA-PEG Resin (Watanabe Kagaku Kogyo K.K.) som råmaterialer ble et tripeptid Met-Lys-Pro syntetisert ved en fastfase syntesemetode. Utførelsen var i samsvar med bruksanvisningen til Applied Biosystems Ltd., etterfulgt av debeskyttelse. Peptidet ble renset under HPLC forhold 1 som beskrevet over. Som et resultat av målingen av angiotensinomdannende enzymhemmende evne ved anvendelse av dette materialet, ble nesten den samme verdien (IC50 = 0,19 ug/ml) som den ekstrahert fra det kaseindegra-derte produktet erholdt i eksempel 1 oppnådd.
Molekylvekten (M) til det oppnådde tripeptidet ble målt til 374,2 ved massespektrometri. Nesten det samme spekteret som i figur 1 ble oppnådd ved MS/MS-analyse med foreldre-ionet på mz = 375,2 (MH+).
Eksempel 3 Angiotensinomdannende enzymhemmende effekt av peptidet
Målingen av den angiotensinomdannende enzymhemming ble ut-ført ifølge fremgangsmåten til Cushman et al. [Biochemical Pharmacology vol. 20, sider 1637-1648 (1971)].
Peptidene (Met-Lys-Pro) oppnådd i eksemplene 1 og 2, peptider (Val-Pro-Pro, Ile-Pro-Pro) beskrevet i referanser 1 til 3, og peptid (Leu-Leu-Trp) beskrevet i referanse 4 ble benyttet som prøver. Hvert av disse peptidene ble kjemisk syntetisert på samme måte som i eksempel 2.
Prøven ble oppløst i en 0,1 M boratbuffer (inneholdende 0,3M NaCl, pH 8,3) og 0,08 ml derav ble tilsatt i et rør. Deretter ble 0,2 ml av et enzymsubstrat (Hippuryl-histidyl-leucin, fremstilt av Sigma Co., Ltd.) justert til 5 mM med 0,1M boratbuffer (inneholdende 0,3M NaCl, pH 8,3) ble tilsatt og deretter inkubert i 3 minutter ved 37°C. Deretter ble 0,02 ml kaninlungeangiotensinomdannende enzym (fremstilt av Sigma Co., Ltd.) justert til 0,1 U/ml ved å tilsette destillert vann reagert ved 37°C i 30 minutter.
Følgelig ble reaksjonen avsluttet ved å tilsette 0,25 ml IN saltsyre. Deretter ble 1,7 ml etylacetat tilsatt og bland-ingen ble ristet kraftig i 20 sekunder og sentrifugering ble utført ved 3000 rpm i 10 minutter, etterfulgt av opp-samling av 1,4 ml av et etylacetatlag. Etter fjerning av et løsemiddel ved oppvarming av det erholdte etylacetatla-get, ble 1,0 ml destillert vann tilsatt og absorpsjonen (228 nm adsorbans) av den ekstraherte hippursyre ble målt og definert som en enzymaktivitet.
Fra den følgende faktor ble hemmingsaktiviteten kalkulert og deretter ble IC50 [konsentrasjon (^g/ml eller ^M) nød-vendig for å hemme 50 % angiotensinomdannende enzymaktivitet] definert. Resultatene er gitt i tabell 1.
A: Enzymaktivitet (228 nm absorbans) i tilfellet der ingen prøve (peptid) er til stede.
B. Enzymaktivitet (228 nm absorbans) når prøven ble tilsatt .
C: Enzymaktivitet (228 nm absorbans) når enzymet og prø-ven ikke ble tilsatt.
Eksempel 4 Hypotensiv effekt av peptid hos dyr
<1> Undersøkelsesmetode
Tolv 10-ukers gamle SHR/Hos hannrotter (kjøpt fra Japan SLC, Inc.) ble først holdt i en uke og deretter ble blodtrykk hos rottene målt ved anvendelse av ikke-invasiv auto-matisk blodtrykksmåler for små dyr (MK-2000, fremstilt av Muromachi Kikai Co., Ltd.).
Rottene ble delt i to grupper hver bestående av 6 dyr basert på et systolisk blodtrykk slik at det gjennomsnittlige systoliske blodtrykket til hver gruppe bør være omtrent den samme verdien før administrasjonen. Deretter ble rottene fastet i omtrent 16 timer. For testgruppen ble det enzymdegraderte produktet av kasein erholdt i seksjon
<1> av eksempel 1 oppløst i vann for injeksjon og administrert deretter oralt ved en hastighet på 10 ml/kg kroppsvekt (100 mg/kg kroppsvekt for det enzymdegraderte produktet av kasein og 0,05 mg/kg kroppsvekt for peptidet (Met-Lys-Pro) ifølge foreliggende oppfinnelse). Blodtrykket hos rotter ble målt 2 timer etter administrasjonen. For kontrollgruppen ble samme verdi for injeksjon administrert oralt i stedet for den vandige løsningen inneholdende det enzymdegraderte produktet av kasein. Blodtrykket til rottene ble målt to timer etter administrasjonen.
<2> Testresultater
Resultatene er vist i tabell 2. Det er åpenbart fra tabell 2 at et blodtrykksfall ble observert i denne testgruppen. Dette ble på den annen side ikke observert i kontrollgruppen. Det ble derfor funnet at det enzymdegraderte produktet av kaseinholdig peptid (Met-Lys-Pro) av foreliggende oppfinnelse hadde en hypotensiv effekt på et dyr.
Eksempel 5 Hypotensiv effekt av peptidet på mennesker
<1> Undersøkelsesmetode
Ni av forsøksobjektene var frivillige menn i alderen 30 år eller høyere og under 58 år som led av mild hypertensjon og som viste systolisk blodtrykk på 140 til 165 mmHg ved screeningstidspunktet (medisinske undersøkelse av en dok-tor) 3 uker før starten av opptak og som ikke fikk behandling med hypotensive agenser.
Pasientene ble delt i testprøve opptaksgrupper på fem pasienter og en kontrollgruppe på fire pasienter slik at blod-trykksverdiene ble målt ved screeningstidspunktet, røykeva-ner og alder kunne likestilles mellom gruppene. 3 g enzymdegradert produkt av kasein erholdt i avsnitt <1> av eksempel 1 (inneholdende 1,5 mg av peptidet (Met-Lys-Pro) ifølge foreliggende oppfinnelse) ble tatt som test-prøve en gang daglig, og 3 g dekstrin ble tatt som en kont-roll en gang daglig. Blodtrykksmål (0-3 uker) ble utført ved omtrent samme tid.
De erholdte numeriske verdiene (systolisk blodtrykk) ble vist i tabell 3 og 4.
De erholdte numeriske verdiene (systolisk blodtrykk) ble analysert i forhold til den signifikante forskjellen derav ved en veis variasjonsanalyse (se for eksempel Kiyoshi Ichihara, "Statistics for Bioscience", femte utgave, Nan-kodo Co., Ltd., 20 november 1991, s. 150-151) med en signi-fikansverdi på 5 % ved anvendelse av den statistiske analy-sepakken SPSS (laget av SPSS Inc.). Når det var en signifikant forskjell i verdiene var gjennomsnittsverdiene sam-menlignet ved Dunnett's multippel sammenligningsmetode (se for eksempel Kei Takeuchi et al., red. "Statistics Dictio-nary", Toyo Keizai Inc., 4 desember 1989, s. 399).
<2> Testresultater
Resultatene av analysen med den statistiske software-SPSS viste at det var ingen signifikant forskjell i kontrollgruppen i det hele tatt ved den første, andre og tredje uken etter administrasjon i forhold til før administrasjon (uke 0), mens det ble oppnådd resultater som viste signifikante forskjeller ved den andre og tredje uken etter administrasjon i testprøveopptaksgruppen. Det ble derfor vist at det enzymdegraderte produktet av kasein som inneholdt peptidet (Met-Lys-Pro) ifølge foreliggende oppfinnelse hadde en hypotensiv effekt på mennesker.
Industriell anvendbarhet
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt et nytt peptid nyttig som en angiotensinomdannende enzymhemmer. Peptidet ifølge foreliggende oppfinnelse er avledet fra et naturlig produkt og viser lav toksisitet og høyt trygghets-nivå. Peptidet ifølge foreliggende oppfinnelse kan således også være omfattet som en aktiv ingrediens i matvarer og som en utførelse av den hypotensive agensen, bearbeidet i matvarer som har hypotensive effekter.
Claims (3)
1. Et peptid bestående av Met-Lys-Pro.
2. En angiotensinomdannende enzymhemmer omfattende et peptid bestående av Met-Lys-Pro som en effektiv ingrediens.
3. Et hypotensiv agens omfattende et peptid bestående av Met-Lys-Pro som en effektiv ingrediens.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001355923 | 2001-11-21 | ||
| PCT/JP2002/012197 WO2003044044A1 (fr) | 2001-11-21 | 2002-11-21 | Nouveau peptide exerçant un effet inhibiteur d'angiotensine convertase |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20042601L NO20042601L (no) | 2004-08-18 |
| NO328611B1 true NO328611B1 (no) | 2010-03-29 |
Family
ID=19167543
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20042601A NO328611B1 (no) | 2001-11-21 | 2004-06-21 | Nytt peptid med angiotensinkonvertasehemmende effekt |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7022676B2 (no) |
| EP (1) | EP1457498B9 (no) |
| JP (1) | JP3816921B2 (no) |
| KR (1) | KR100615844B1 (no) |
| CN (1) | CN1240711C (no) |
| AT (1) | ATE353336T1 (no) |
| AU (1) | AU2002366037B2 (no) |
| BR (1) | BR0214299A (no) |
| CA (1) | CA2468039C (no) |
| CY (1) | CY1106557T1 (no) |
| DE (1) | DE60218064T2 (no) |
| DK (1) | DK1457498T3 (no) |
| ES (1) | ES2281567T3 (no) |
| HK (1) | HK1076114A1 (no) |
| MX (1) | MXPA04004805A (no) |
| NO (1) | NO328611B1 (no) |
| NZ (1) | NZ533544A (no) |
| PT (1) | PT1457498E (no) |
| WO (1) | WO2003044044A1 (no) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101115560B1 (ko) | 2003-08-01 | 2012-03-13 | 칼피스가부시키가이샤 | 생체내 비분해성 펩티드, 안지오텐신 변환효소 저해제, 의약 및 기능성 식품 |
| CN1894273B (zh) * | 2003-12-01 | 2011-01-12 | 明治乳业株式会社 | 血管紧张素转化酶抑制肽 |
| CN102304169B (zh) * | 2011-08-05 | 2013-03-20 | 成都中医药大学 | 降血压多肽及其用途 |
| CN102276690B (zh) * | 2011-08-05 | 2013-03-20 | 成都中医药大学 | 降血压功能性多肽及其用途 |
| WO2013125622A1 (ja) * | 2012-02-22 | 2013-08-29 | 森永乳業株式会社 | ジペプチジルペプチダーゼ－ｉｖ阻害剤 |
| JP5832049B2 (ja) | 2012-03-09 | 2015-12-16 | 森永乳業株式会社 | ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤 |
| US9289461B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-03-22 | Mead Johnson Nutrition Company | Reducing the risk of autoimmune disease |
| US9345727B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-05-24 | Mead Johnson Nutrition Company | Nutritional compositions containing a peptide component and uses thereof |
| US8889633B2 (en) | 2013-03-15 | 2014-11-18 | Mead Johnson Nutrition Company | Nutritional compositions containing a peptide component with anti-inflammatory properties and uses thereof |
| US9345741B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-05-24 | Mead Johnson Nutrition Company | Nutritional composition containing a peptide component with adiponectin simulating properties and uses thereof |
| US9138455B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-09-22 | Mead Johnson Nutrition Company | Activating adiponectin by casein hydrolysate |
| US9352020B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-05-31 | Mead Johnson Nutrition Company | Reducing proinflammatory response |
| JP6344796B2 (ja) * | 2014-09-30 | 2018-06-20 | 森永乳業株式会社 | 高齢者用アルツハイマー型認知症改善剤 |
| JP2018057346A (ja) * | 2016-10-07 | 2018-04-12 | 森永乳業株式会社 | カゼイン酵素処理物及びその製造方法 |
| CN107337710A (zh) * | 2017-07-26 | 2017-11-10 | 盐城卫生职业技术学院 | 一种抗高血压活性肽The‑The‑Pro及应用和药物组合物 |
| JP7358239B2 (ja) | 2017-09-19 | 2023-10-10 | 森永乳業株式会社 | エネルギー消費促進用組成物 |
| EP3753569A4 (en) | 2018-02-16 | 2021-12-15 | Morinaga Milk Industry Co., Ltd. | COMPOSITION FOR LOWERING BLOOD PRESSURE AND / OR FOR LOWERING NEUTRAL FATS |
| JP6589011B2 (ja) * | 2018-05-17 | 2019-10-09 | 森永乳業株式会社 | 脳機能障害改善用経口組成物 |
| CN113321719B (zh) * | 2021-05-20 | 2022-03-18 | 澳优乳业（中国）有限公司 | 一种寡肽及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07313185A (ja) * | 1992-08-20 | 1995-12-05 | Marino Forum 21 | ぺプチドの製造方法 |
| JP3040389B2 (ja) * | 1999-01-18 | 2000-05-15 | 日本合成化学工業株式会社 | ペプチドの製造法 |
-
2002
- 2002-11-21 BR BR0214299-6A patent/BR0214299A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-11-21 DK DK02803562T patent/DK1457498T3/da active
- 2002-11-21 JP JP2003545680A patent/JP3816921B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-21 NZ NZ533544A patent/NZ533544A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-21 DE DE60218064T patent/DE60218064T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-21 CN CNB028270266A patent/CN1240711C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-21 CA CA2468039A patent/CA2468039C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-21 AU AU2002366037A patent/AU2002366037B2/en not_active Expired
- 2002-11-21 KR KR1020047007652A patent/KR100615844B1/ko active IP Right Grant
- 2002-11-21 AT AT02803562T patent/ATE353336T1/de active
- 2002-11-21 WO PCT/JP2002/012197 patent/WO2003044044A1/ja active IP Right Grant
- 2002-11-21 US US10/496,200 patent/US7022676B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-21 EP EP02803562A patent/EP1457498B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-21 PT PT02803562T patent/PT1457498E/pt unknown
- 2002-11-21 ES ES02803562T patent/ES2281567T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-21 MX MXPA04004805A patent/MXPA04004805A/es active IP Right Grant
-
2004
- 2004-06-21 NO NO20042601A patent/NO328611B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-09-16 HK HK05108163A patent/HK1076114A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-05-03 CY CY20071100587T patent/CY1106557T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20050044541A (ko) | 2005-05-12 |
| ATE353336T1 (de) | 2007-02-15 |
| CN1612892A (zh) | 2005-05-04 |
| NO20042601L (no) | 2004-08-18 |
| US20050004041A1 (en) | 2005-01-06 |
| US7022676B2 (en) | 2006-04-04 |
| AU2002366037A1 (en) | 2003-06-10 |
| PT1457498E (pt) | 2007-05-31 |
| CN1240711C (zh) | 2006-02-08 |
| DK1457498T3 (da) | 2007-06-04 |
| EP1457498B1 (en) | 2007-02-07 |
| EP1457498B9 (en) | 2009-09-02 |
| JPWO2003044044A1 (ja) | 2005-03-10 |
| DE60218064D1 (de) | 2007-03-22 |
| ES2281567T3 (es) | 2007-10-01 |
| JP3816921B2 (ja) | 2006-08-30 |
| CA2468039C (en) | 2011-01-04 |
| KR100615844B1 (ko) | 2006-08-25 |
| CY1106557T1 (el) | 2012-01-25 |
| BR0214299A (pt) | 2004-12-14 |
| NZ533544A (en) | 2005-02-25 |
| EP1457498A1 (en) | 2004-09-15 |
| EP1457498A4 (en) | 2005-10-19 |
| HK1076114A1 (en) | 2006-01-06 |
| WO2003044044A1 (fr) | 2003-05-30 |
| CA2468039A1 (en) | 2003-05-30 |
| DE60218064T2 (de) | 2007-11-15 |
| MXPA04004805A (es) | 2004-08-11 |
| AU2002366037B2 (en) | 2005-11-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7022676B2 (en) | Peptide having angiotensin converting enzyme inhibitory effect | |
| EP1661909B1 (en) | Biologically non-degradable peptide, angiotensin converting enzyme inhibitor, drug and functional food | |
| US20120040055A1 (en) | Collagen peptide composition having good ability to enter the blood and food or beverage containing the same | |
| JP6189994B2 (ja) | ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害用飲食品組成物 | |
| CN104159912A (zh) | 二肽基肽酶iv抑制剂 | |
| JPWO2019058609A1 (ja) | エネルギー消費促進用組成物 | |
| JP5877560B2 (ja) | ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤 | |
| WO2022202985A1 (ja) | ペプチド、及び該ペプチドを有効成分として含有する組成物 | |
| TW200808336A (en) | Agent for preventing arteriosclerosis, agent for inhibiting vascular intimal thickening, agent for improving vascular endothelial function, and functional food | |
| WO2024038888A1 (ja) | 組成物 | |
| JP7132382B2 (ja) | カゼイン酵素処理物及びその製造方法 | |
| JP7344722B2 (ja) | 構成行為改善用組成物 | |
| JP6589011B2 (ja) | 脳機能障害改善用経口組成物 | |
| JP2006219420A (ja) | 抗高血圧剤 | |
| JP2021024847A (ja) | 脳機能障害改善用組成物 | |
| JP6309367B2 (ja) | カゼイン加水分解物の製造方法 | |
| JP2021036832A (ja) | 見当識改善用組成物 | |
| JP2008156307A (ja) | アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン変換酵素阻害組成物及びそれらを含有する飲食品 | |
| JPWO2007119590A1 (ja) | 小麦由来の血圧低下用組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |