NO328127B1

NO328127B1 - Klor-, hydroksy- og alkoksysilanderivater av polysakkarider eller oligosakkarider som er polymeriserbare og tverrbindbare, fremgangsmate for fremstilling derav, og anvendelse derav som nye baerematerialer

Info

Publication number: NO328127B1
Application number: NO19994410A
Authority: NO
Inventors: Raphael Duval
Original assignee: Eka Chemicals Ab
Priority date: 1998-09-11
Filing date: 1999-09-10
Publication date: 2009-12-14
Also published as: JP2000086703A; DK0985681T3; US6346616B1; CA2281969C; ATE309272T1; EP0985681B1; FR2784109B1; ES2251167T3; JP4122648B2; DE69928191T2; AU769340B2; DE69928191D1; NO994410D0; AU4738799A; NO994410L; CA2281969A1; FR2784109A1; EP0985681A1

Description

Oppfinnelsen vedrører klor-, hydroksy- og alkoksysilanderivater av polysakkarider eller oligosakkarider som nye forbindelser som er polymeriserbare og tverrbindbare, samt en fremgangsmåte for å oppnå disse.

Oppfinnelsen vedrører også nye bærematerialer oppnådd fra nevnte derivater og som inneholder nevnte silanderivater av polysakkarider eller oligosakkarider kjemisk sammenbundet gjennom en kovalent binding med bæreren, og er polymeriserbar og tverrbindbar i et tredimensjonalt nettverk. Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte for å oppnå nevnte bærematerialer.

Oppfinnelsen vedrører også anvendelsen av nevnte bærematerialer ved separasjon eller fremstilling av enantiomerer ved bruk innen gass-, væske- eller superkritisk kromatografi, ved elektroforese, elektrokromatografi eller ved perkolasjonsprosesser gjennom membraner som inneholder nevnte bærematerialer.

Separasjonen av enantiomerer har i de siste 20 år utgjort et ekspanderende felt både når det gjelder fremstilling og analyse. Dette er særlig tilfelle ved anvendelse innen farmasien, hvor lovgivning fordrer en egen undersøkelse av de optiske isomerene av enhver forbindelse som inngår i en medikamentsammen-setning. Substituerte polysakkarider har vært gjenstand for tallrike studier, og celluloser fysisk avsatt på en silikagelbærer, er på markedet. Slike forbindelser har imidlertid den ulempe at de oftest er løselige i organiske polare løsningsmidler, noe som innskrenker deres anvendelse. Det er tidligere foreslått løsninger på solubiliseringsproblemet ved å etablere kovalente bindinger mellom de substituerte polysakkaridene og bæreren. Kimata et al., har publisert resultater (Analytical Methods and Instrumentation, Bd. 1, 23-29 (1993)) oppnådd på en chiral stasjonær fase, basert på cellulose-tris-2,3,6-(4-vinyl-benzoat) avsatt på silikagel og deretter polymerisert på bæreren.

De kromatografiske data oppnådd med to racemiske testblandinger er som følger:

hvor

k'1 og k'2 er kapasitetsfaktorer, det vil si at dersom i = 1 eller 2, k', = (tRl-t0/t0, hvor t,Ri er retensjonstiden for forbindelsen i, og t0dødtiden;

a er separasjonsfaktoren: a = (tR2-t0)/tRi-t0) = k'2/k'1

Rs er oppløsningsfaktoren:

N er antall plater bestemt på grunnlag av kromatografiske verdier målt på et kromatogram.

Det kan registreres en systematisk reduksjon av de oppnådde separasjons-faktorene mellom den avsatte bærer og den avsatte og polymeriserte bærer: 10% mindre for trans-stilbenoksid (a endres fra 1,54 til 1,39) og 7,5% mindre for 1-(1-naftyl)etanol (a endres fra 1,32 til 1,22). Dette fenomen kunne forklares gjennom en delvis løselighet av den polymeriserte bærer som følge av en ufullstendig polymerisering på grunn av lav reaktivitet av vinylbenzoatgruppen under de anvendte reaksjonsbetingelsene.

På den annen side gir Kimata et al., ikke noe eksempel på separasjon i et rent polart løsningsmiddel (patent eller publikasjon).

Okamoto et al., har beskrevet (EP-B-0 155 637) polymerer som kjemisk er bundet til silikagel. De beskriver særlig podingen av cellulose-tris-2,3,6-fenyl-karbamat til silikagel via et tritylert mellomprodukt som realiserer den kovalente binding mellom silikagelen og det partielt derivatiserte polysakkarid-karbamat ved hjelp av et diisocyanat.

Resultatene av elementanalyser foretatt på forskjellige syntesetrinn er som følger (EP-B-0 155 637, side 8 til 9, linje 33).

Fallet i podingsgraden mellom cellulosen avsatt på silika (2) og cellulose-fenylkarbamat bundet til silika (4) er betydelig i betraktning av at graden for (4) beregnet i henhold til (2) er av størrelsesorden 14% karbon. Tapet av hydrokarbon-grupper kan derved anslås til 80% fra realiseringen av den kovalente binding mellom cellulosen og silika ved diisocyanat «armen» etterfulgt av derivatiseringen av OH-grupper med fenylisocyanat og den avsluttende vasking med kloroform. Det er ikke gitt noe eksempel på separasjon i polare løsningsmidler for den oppnådde bærer.

Okamoto et al., har beskrevet (JP-A-06-206 893) et oligosakkarid som er kjemisk bundet til silikagel, via en aminredusert iminfunksjon. Amylosen regenereres deretter via den kjemoenzymatiske rute fra dette oligosakkarid. De tilgjengelige hydroksylfunksjonene oppnås deretter som karbamatfunksjoner. Ingen eksempler på separasjon i et rent polart løsningsmiddel er angitt.

På den annen side er det gunstig å arbeide med en betydelig kolonne-overbelastning ved preparative anvendelser. Muligheten for å benytte 100% av det chirale materialet i form av kuler av ren polymer av substituerte polysakkarider i stedet for å avsette det fysisk på en bærer, har vist seg effektiv med hensyn til å øke masseutbyttet ved preparative chirale kromatografiprosesser. Patentene EP-B-348 352 og EP-B-316 270 og WO-A-96/27 639 vedrører således fremstillingen av cellulosekuler for separasjon av optiske isomerer.

De rene polymerkulene er imidlertid løselige i polare løsningsmidler som halogenerte løsningsmidler, tetrahydrofuran, dioksan, etc. Det er derfor umulig å benytte disse rene løsningsmidlene eller blandingene med høye andeler av de sistnevnte, for å oppnå separasjoner av isomerer.

For å unngå denne ulempe har Francotte et al., beskrevet polymerisering ved bestråling av derivatiserte polysakkarider (WO-A-96/27 615).

Polymeriseringshastigheten synes imidlertid vanskelig å kontrollere ved en slik prosess, idet kryssbinding ved fotokjemiske prosesser inntrer fortrinnsvis ved polymerkulenes overflate da strålingen ikke er i stand til å penetrere inn i kulen. Ingen eksempler på separasjon er angitt i en ren polymer.

Francotte et al., har i internasjonal søknad WO-A-97/04 011 også beskrevet den kjemiske tverrbinding av karbamater og estere av polysakkarider som ikke inneholder en polymeriserbar gruppe. Ifølge forfatteren fant tverrbindingen sted i nærvær av en radikalpolymeriserings-initiator. Reaksjonsmekanismen og strukturen av de oppnådde produkter er ikke beskrevet. Ingen eksempler på separasjon i et rent polart løsningsmiddel er angitt.

Lange et al., har beskrevet (US-A-5 274 167) polymeriseringen av optisk aktive derivater av metakrylsyre, men strukturen av bæreren er ikke forklart. Det er ikke angitt noe eksempel på separasjon i et rent polart løsningsmiddel.

Minguillon et al., har beskrevet syntesen av cellulosekarbamater partielt derivatisert med et undecenoylklorid. Strukturen av bæreren er imidlertid ikke forklart (J. of Chromatog. A 728 (1996), 407-414 og 415-422).

Oliveros et al. (WO-A-95/18 833) beskriver polysakkaridderivater inneholdende et etylenradikal og avsatt på en silikagelbærer som inneholder vinyl-grupper, med påfølgende polymerisering. Det er ikke angitt noe eksempel på separasjon med et rent polart løsningsmiddel.

JP-5271307 beskriver en fremgangsmåte for binding av cyclodextrin til uorganisk materiale, særlig silikagel. Fremgangsmåten omfatter ved omsetning av derivater av allyloxykarbonsyre, allyloxy alkohol, alkyldialkoxymetylsilan metakrylat eller en 3-aminoalkyldialkoxymetylsilan med cyclodextrin eller cyclodekstrin derivat og en aktivert silikagel.

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstillingen av nye silanderivater av polysakkarider eller oligosakkarider inneholdende klorsilan-, hydroksysilan- eller alkoksysilan-funksjoner som er lett polymeriserbare og tverrbindbare i et tredimensjonalt nettverk. Derivatene benyttes for å oppnå nye bærematerialer som inneholder disse og som kjennetegnes ved at de er bundet til bæreren gjennom en kjemisk kovalent binding og samtidig polymerisert og tverrbundet i et tredimensjonalt nettverk. De nevnte bærematerialene benyttes for separasjon av enantiomerer ved kromatografi særlig i rene polare løsningsmidler, så som kloroform, diklormetan, tetrahydrofuran, aceton, toluen, etylacetat eller et hvilket som helst annet polart organisk løsningsmiddel.

Foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte for å oppnå silanderivater av polysakkarider eller oligosakkarider som inneholder klorsilan-, hydroksysilan- eller alkoksysilangrupper. Den påfølgende oppnåelse av bærematerialer realiseres ved fysisk å avsette de oppnådde silanderivatene av polysakkarider på en bærer og omsette klorsilan-, hydroksysilan- eller alkoksysilan-funksjonene med nevnte bærer for å oppnå kjemisk kovalente bindinger av -Si-O-(bærer) type ved polymerisering og samtidig tredimensjonal tverrbinding av silanderivatet av polysakkaridet ved å danne kjemisk kovalente bindinger av -Si-O-Si-type mellom polysakkaridderivatets kjeder. Fremgangsmåten inkluderer også separasjonen og fremstillingen av enantiomerer ved å benytte nevnte bæremateriale i væske-, gass- eller superkritiske kromatografiprosesser, ved organisk syntese eller i perkoleringsprosesser gjennom membraner som inneholder nevnte bærematerialer.

Bærematerialene ifølge oppfinnelsen har en stabilitet og total uløselighet i

polare løsningsmidler som tetrahydrofuran, kloroform, diklormetan, acetonitril, toluen eller etylacetat, så vel som i et hvilket som helst annet organisk løsningsmiddel, som for eksempel etere. Stabiliteten og uløseligheten av nevnte bærematerialer opprettholdes opp til høye temperaturer (høyere enn 100°C).

Klorsilan-, hydroksysilan- eller alkoksysilanderivatene av polysakkarider i henhold til oppfinnelsen utgjøres av koblinger av glykosidiske (osidic) chirale enheter som danner lineære, forgrenede eller cykliske kjeder og som kan representeres ved én av de nedenfor angitte generelle formler:

hvor i:

a) symbolene X-i, X2og X3, like eller forskjellige, hver representerer et oksygenatom eller -NH-gruppen;

b) hvert av symbolene Ri, R2 og R3representerer uavhengig:

et klorsilan-, hydroksysilan- eller alkoksysilanradikal med den generelle formel

[(X)3Si-W-CH2-CH2]mA-Y- (II), hvor m er et heltall større enn null, maksimalt 5, Y er en enkeltbinding, en -NH-CO-gruppe, en -NH-CS-gruppe eller en -CO-gruppe. A utgjør en enkeltbinding, et rettkjedet eller forgrenet alkylenradikal som har 1 til 21 karbonatomer, et arylenradikal som har 6 til 18 karbonatomer eller et aralkylenradikal som har 7 til 40 karbonatomer, W utgjør en enkeltbinding eller -CH2-CH2-CH2-S-gruppen og X utgjør halogen, hydroksyl eller alkoksy;

eller et radikal som har formelen A2-A1-CX4- (III), hvor X4representerer et oksygen- eller svovelatom, A-\ representerer en enkeltbinding eller en -NH-gruppe og A2representerer et arylradikal som har fra 6 til 24 karbonatomer, et aralkylradikal som har fra 7 til 36 karbonatomer eller et alkylarylradikal som har fra 7 til 18 karbonatomer;

eller et hydrogenatom eller en N02-gruppe;

n er et heltall mellom 5 og 20.000,

idet det er underforstått at i hver glykosidisk ("osidic") chiral enhet (la) til (lk) minst ett av symbolene Xi, X2og X3representerer et oksygenatom, og at i det minste en del av de glykosidiske enhetene som utgjør polysakkaridderivatet representerer i det minste ett av symbolene R-i, R2og R3et radikal med den generelle formel (II), og i

det minste ett av symbolene Ri, R2og R3representerer et radikal med den generelle formel (III).

De arylen- eller arylradikalene som inngår i radikalene med den generelle formel henholdsvis (II) og (III) kan eventuelt være substituert med én eller flere atomer eller radikaler, like eller forskjellige, valgt fra halogenatomer, alkylradikaler inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer, alkoksyradikaler inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer, og nitrogrupper. Arylen radikalene som inngår i radikalene med den generelle formel (II), er fortrinnsvis fenylenradikaler eller nafty len radikaler, eventuelt substituert med ett eller flere atomer eller radikaler, like eller forskjellige, valgt fra halogenatomer og alkylradikaler inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer, alkoksyradikaler inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer, og nitrogrupper. De arylradikalene som inngår i radikalene med den generelle formel (III) er fortrinnsvis fenylradikaler og naftylradikaler, eventuelt substituert med ett eller flere atomer eller radikaler, like eller forskjellige, valgt fra halogenatomer, alkylradikaler inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer, alkyloksyradikaler inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer, og nitrogrupper.

I alminnelighet har silanderivatene av polysakkaridene ifølge oppfinnelsen en polymeriseringsgrad på mellom 5 og 20.000 og fortrinnsvis mellom 10 og 500.

I alminnelighet har silanderivatene av polysakkaridene ifølge oppfinnelsen fra 0,05 til 3, fortrinnsvis fra 0,05 til 2,95 grupper av den generelle formel (II) per strukturenhet av generell formel (la) til (lk), og fra 0 til 2,95, fortrinnsvis fra 0,05 til 2,95 grupper av den generelle formel (III) per strukturenhet av generell formel (la) til (lk).

I alminnelighet skriver polysakkaridderivatene ifølge oppfinnelsen seg fra amylose, cellulose, chitosan, a-, (3- eller y-cyklodekstriner og dekstran.

I henhold til oppfinnelsen kan silanderivatene av polysakkarider oppnås ved syntese i to eller tre trinn, hvor en reaksjon foretas suksessivt på et polysakkarid:

i trinn 1, av en forbindelse med den generelle formel:

hvor R, m og A er som tidligere definert og Y1representerer et halogenatom (klor, brom), en -N=C=0 gruppe eller -N=C=S gruppe eller en -CO-Z-gruppe, hvor Z representerer et halogenatom (klor, brom) for å innføre et etylenradikal, senere modifisert i trinn 3 til klorsilan, hydroksysilan eller alkoksysilan; i et eventuelt trinn 2, er et isocyanat eller et isotiocyanat med den generelle formel:

hvor A2og Ai er som tidligere definert og X5representerer et oksygen- eller svovelatom

eller en forbindelse med den generelle formel

hvor A2 og Ai er som tidligere definert og Zi representerer et halogenatom (klor, brom) for å innføre et radikal med den generelle formel (III);

og, i trinn 3, en forbindelse med den generelle formel:

eller

hvor X er som tidligere definert, for å innføre en forbindelse med den generelle formel (II).

I henhold til oppfinnelsen skjer innføringen av radikalene med den generelle formel (II) og eventuelt (III), under betingelser som vanligvis benyttes for fremstilling av en eter, en ester, et amid, karbamat, tiokarbamat, urea eller tiourea, ved å gå ut fra tilsvarende alkohol eller amin.

Trinn 1 og trinn 2 foretas i alminnelighet i et organisk løsningsmiddel med høyt kokepunkt, som f.eks. toluen, i nærvær av en organisk base som pyridin eller trietylamin. Dersom forbindelsen med formel (IV) eller (V) er et isocyanat, foretrekkes i alminnelighet anvendelse av en katalysator for å påskynde reaksjonen, hvorav dibutyltinn-dilaurat foretrekkes.

Oppnåelse av radikalene med den generelle formel (II) i trinn 3 fordrer at forbindelsene med formel (VII) og (VIII) reagerer med etylendobbeltbindingene av polysakkaridet modifisert i trinn 1 med forbindelsen med den generelle formel (IV).

I trinn 3 må det for fremgangsmåten skjelnes mellom hvorvidt en forbindelse med formel (VII) eller (VIII) omsettes. I det første tilfellet omsettes en forbindelse med formel (VII).

Anti-Markovnikov addisjonsreaksjonen av tiolfunksjoner på etylendobbelt-bindinger, i nærvær av en fri radikalinitiator, som fører til dannelse av tioeter-bindinger, er i og for seg kjent. For eksempel har Rosini og medarbeidere, i Tetrahedron Lett. 26, 3361-3364, 1985, beskrevet immobiliseringen av kinabark-alkaloider via en tioeterbinding. Mer nylig har Tambute og medarbeidere i New J. Chem. 13, 625-637, 1989, beskrevet immobiliseringen av tyrosinderivater ved å benytte den samme teknikk. Enda senere har Caude og medarbeidere i J. Chromatogr. 550, 357-382, 1991, publisert resultatene av deres arbeid og vist fordelen ved en kovalent tioeterbinding når det gjelder kjemisk stabilitet.

Blant forbindelsene med formel (VIII) er det alminnelig foretrukne produkt forbindelsen med formel:

eller y-merkaptopropyltrimetoksysilan, som er kommersielt tilgjengelig. Forbindelsen benyttes i nærvær av forbindelser oppnådd etter gjennomføring av trinn 1 og 2 eller trinn 1, i et organisk løsningsmiddel, hvor de foretrukne organiske løsningsmidler er toluen, tetrahydrofuran og kloroform. En fri radikalinitiator, som f.eks. benzoyl-peroksid, tilsettes reaksjonsmediet.

I et annet tilfelle omsettes en forbindelse med formel (VIII) i trinn 3. Hydrosilyleringen av etylendobbeltbindingene med hydrogensilaner er i og for seg kjent og benyttet for å danne silikon/karbon-bindinger. For eksempel har Stuurman, H.W., i Chromatographia, Bd. 25, Nr. 4, april, 1988, s. 265 til 271, beskrevet separasjonen av enantiomerer ved anvendelse av en stasjonær fase basert på hydrosilylert kinin bundet til silikagel med en kovalent binding.

Blant forbindelsene med formel (VIII) er de to produktene som generelt foretrekkes, forbindelsene med formel (C2H50)3SiH (trietoksysilan) og CI3SiH (triklorsilan), som er kommersielt tilgjengelige.

Trietoksysilan eller triklorsilan benyttes i nærvær av forbindelser oppnådd etter omsetningene i trinn 1 og 2 eller trinn 1, i et organisk løsningsmiddel, hvor de foretrukne løsningsmidlene er toluen, dioksan eller kloroform. Et metallkompleks benyttes i alminnelighet som katalysator. De foretrukne metallkompleksene er basert på rhodium eller platina, som f.eks. heksaklorplatinsyre.

Oppfinnelsen vedrører også bærematerialer som inneholder silanderivater av polysakkarider med den generelle formel (la) til (lk), og hvor de klorsilanene, hydroksysilanene og alkoksysilanene som inngår i radikalene med formel (II), ble omsatt med en bærer for å oppnå forbindelser med den generelle formel (IXa) eller (IXb) eller (XII) som deretter og samtidig ble omsatt med hverandre for å danne kovalente bindinger som inngår i formel (IXc), (IXd), (XIII) eller (XIV), nedenfor.

Den samtidige anvendelse av en reaksjon mellom silanderivater av polysakkarider og en bærer og mellom disse innbyrdes, fører til dannelsen av et tredimensjonalt nettverk av silanderivater bundet på kovalent måte til en bærer.

Vanskeligheten ved å fremstille et bæremateriale i henhold til oppfinnelsen er åpenbar. Formel (IX) representerer i det følgende én av de mulige variantene av formelsettet (IXa), (IXb), (IXc), (IXd), (XII), (XIII) og (XIV) når m er lik 1, hvor m er symbolet definert under formel (II).

Reaksjonene som benyttes er følgende:

reaksjon med bærer av klorsilaner, hydroksysilåner og alkoksysilaner for å danne =Si-0-(bærer)bindinger;

dannelse av siloksanbindingene =Si-0-Si=

eller disiloksanbindinger

ved å omsette silanderivater med hverandre.

Reaksjonen mellom klorsilaner, hydroksysilaner og alkoksysilaner med en bærer er i og for seg kjent, og er beskrevet for eksempel i arbeidet «Chromatographies en phases liquide et supercritique», av R. Rosset, M. Caude & A. Jardy, 1991, Masson S.A.

For eksempel en bærer med den generelle formel (XI) vist skjematisk nedenfor:

og hvor formlene nedenfor skjematisk viser den reaktive del av bæreren og en forbindelse som inneholder et radikal med den generelle formel (II), og som, for å ytterligere forenkle presentasjonen av reaksjonsdiagrammer, kan symboliseres ved et radikal med den generelle formel: hvor R representerer radikalet:

Anvendelsen av bæreren og forbindelsene (X)3Si-R- fører til følgende reaksjonsrekke: a) når X = -OH eller alkoksy Symbolet

i formel (IX), (IXc) og (IXd) representerer både en

forbindelse med formel (la) til (lk) og viser skjematisk en chiral glykosidisk enhet av en glykosidisk kobling av et silanderivat av et polysakkarid. Bærematerialene har en kompleks struktur siden de er tredimensjonale. De kan representeres gjennom settet av generelle formler (IXaa), (IXa), (IXbb), (IXb), (IXc), (IXd), (XII), (XIII) og (XIV).

Forbindelsene med den generelle formel (IX) representerer én av de mulige kombinasjonene: reaksjon med bæreren som fører til forbindelser med formel (XII) når m = 1; og samtidig reaksjon som fører til forbindelser med formel (XIII) når m =1, dvs. formel (IXc),

m har samme betydning som i formel (II).

I virkeligheten finnes et betydelig antall mulige kombinasjoner av forbindelsene med den generelle formel (IXaa), (IXa), (IXbb), (IXb) og (XII).

Anvendelsen av klorsilaner, hydroksysilaner og alkoksysilaner av polysakkarider på bærere fører til forbindelser med den generelle formel (IX).

Bærerne som benyttes kan være silikagel, aluminiumoksid, zirkoniumoksid, titanoksid eller magnesiumoksid.

Samtidig med de tidligere beskrevne reaksjoner og som resulterer i dannelsen av forbindelser med den generelle formel (IXaa), (IXa), (IXbb), (IXb) og (XII), inntrer en tverrbindingsreaksjon mellom kjeden av silanderivatene av polysakkaridene med formel (la) til (lk). Denne reaksjonen skjer faktisk samtidig, idet de anvendte kjemiske funksjoner, klorsilaner, hydroksysilaner og alkoksysilaner er nøyaktig identiske med de som tidligere er benyttet med bæreren.

Det skjer en interkjede-tverrbinding med silanderivatet av polysakkaridet som fører til dannelse av et tredimensjonalt nettverk, ved å skape bindingene:

=Si-0-Si= eller

Prinsippet for tverrbinding ved reaksjon av silaner som forekommer på to ulike kjeder av silanderivatet av polysakkaridet, er vist skjematisk i reaksjonen nedenfor:

hvor «bærer» representerer en forbindelse med den generelle formel

hvor Si representerer silisium- eller titan- eller zirkonium- eller aluminium- eller magnesiumatomet;

hvor W, A, Y og X er som tidligere definert under formel (la) til (lk);

og hvor «chiral enhet» representerer en forbindelse med formel (la) til (lk).

Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte for å oppnå bærematerialer og som omfatter:

fysisk avsetning av et silanderivat av polysakkarid med den generelle formel (la) til (lk) på en bærer med den generelle formel:

hvor Si har samme betydning som i formel (X):

og omsetning av silanene representert ved radikalet med formel (II) i henhold til to prinsipielle reaksjonsmetoder (a) og (b): a) omsetning med en bærer med formel (X) for å oppnå forbindelsene med den generelle formel (IXaa), (IXa), (IXbb), (IXb), (XII) og (IX); b) tverrbinding av nevnte silaner med hverandre for å oppnå forbindelser med den generelle formel (IXc), (IXd), (XIII) og (XIV).

Formel (IXc) tilsvarer formel (XIII) for m = 1

formel (IXd) tilsvarer formel (XIV) for m = 1,

m har samme betydning som i formel (II).

De to reaksjonsmetodene (a) og (b) foretas samtidig og muliggjør bindingen av silanderivatet av polysakkaridet med en kovalent binding til bæreren, og polymerisering og tverrbinding av nevnte silanderivater av polysakkarider i et tredimensjonalt nettverk.

De oppnådde bærematerialene har overraskende vist seg å ha en bemerkelsesverdig stabilitet i alle organiske løsningsmidler, og særlig i polare organiske løsningsmidler som benzoat- og karbamatderivater av polysakkarider har høy løselighet i, så som kloroform, aceton, tetrahydrofuran, dioksan eller toluen.

Like overraskende har det vist seg at disse bærematerialene er stabile i de nevnte løsningsmidler opptil temperaturer på 80°C eller mer. For eksempel viste en test for selektivitet (a) foretatt på 2,2,2-trifluor-1(9-antryl)-etanol med et bæremateriale syntetisert i henhold til Eksempel 1, at separasjonsfaktoren a (a = 1,54 i kloroform) oppnådd i henhold til Eksempel 1, ikke påvirkes ved passering av ca. 1000 kolonne-dødvolumer av følgende løsningsmidler:

Som følge av disse egenskaper kan bærematerialet tenkes anvendt ved prosesser for separasjon eller fremstilling av enantiomerer under bruk av en hvilken som helst type polart løsningsmiddel opptil temperaturer på minst 80°C, hvilket synes særlig fordelaktig for industrielle anvendelser.

Stabiliteten av bærematerialet ble også evaluert ved oppløsning ved kokepunktet for de forskjellige løsningsmidler i tabellen ovenfor. Forbausende nok viser resultatene at massetapet fra bærematerialet syntetisert i henhold til Eksempel 1, etter varmfiltrering og tørking, er null. Dette resultat indikerer at silanderivatet av polysakkaridet ifølge Eksempel 1 virkelig er bundet til bæreren gjennom en kovalent binding og at dannelsen av Si-O-Si-bindinger har skjedd mellom kjeden av silanderivatet av polysakkaridet, hvor den oppnådde tverrbinding har angått alle strukturene av silanderivatet av polysakkaridet. Silanderivatene av polysakkarider med formel (la) til (lk) er faktisk løselige i kalde og varme polare organiske løsningsmidler, som de som er nevnt i foregående tabell. (Denne egenskap benyttes videre til å realisere den fysikalske avsetning av forbindelsen med formel (la) til (lk) på en bærer). Når massetapet av bærematerialet er null, kan det fastslås at forbindelsene med den kjemiske struktur representert ved formlene (la) til (lk) ikke lenger eksisterer i nevnte bærematerialer, hvilket indikerer at alt av forbindelsene med formel (la) til (lk) ble omdannet til bærematerialet med den generelle formel (IX).

Den fysiske avsetning av et derivat av polysakkarid med den generelle formel (la) til (lk) på en bærer foretas i henhold til to teknikker: fordampning av en løsning av nevnte derivat av polysakkarider ved atmosfæretrykk eller under vakuum, i nærvær av en bærer; eller utfelling ved tilsetning av et løsningsmiddel, hvor nevnte derivat av polysakkarider er uløselig, i nærvær av en bærer.

I alminnelighet solubiliseres derivatene av polysakkaridene i polare organiske løsningsmidler som kloroform, diklormetan, aceton, dioksan, pyridin, tetrahydrofuran eller toluen. En bærer med den generelle formel (XI) med en partikkelstørrelse på 0,1 |xm til 1 mm og med en porediameter på 10Å til 10.000Å tilsettes denne løsningen av derivater av polysakkarider. Den foretrukne bærer er silikagel.

Polysakkaridmengden varierer fra 1 til 70 vekt% i forhold til massen av tilsatt bærer. Det oppnås en suspensjon.

Velges teknikken med inndampning, tørkes den oppnådde suspensjon ved destillasjon av løsningsmidlet ved atmosfæretrykk eller under vakuum. Det oppnås et produkt som utgjøres av en bærer som et silanderivat av polysakkarid med formel (la) til (lk) fysisk er avsatt på. Dette produkt betegnes kompositt. Velges teknikken med utfelling, tilsettes et løsningsmiddel som derivatet av polysakkaridet er uløselig i, til den forut oppnådde suspensjon, hvor heksan eller heptan er de foretrukne løsningsmidler. Suspensjonen filtreres, vaskes med heptan og tørkes ved 40°C under vakuum. Det oppnås et produkt av samme natur som det som ble oppnådd ved teknikken med fordampning. Dette produkt betegnes også kompositt. Den således oppnådde kompositt suspenderes i et løsningsmiddel som polysakkaridderivatet er uløselig i, og hvor de foretrukne løsningsmidler er heptan eller heksan, hvorpå suspensjonen bringes til kokepunktet i for eksempel 12 timer. Kaloritilførselen bevirker at klorsilanene, hydroksysilanene og alkoksysilanene som inngår i silanderivatene av polysakkarider, inngår reaksjon med silanolgrupper som finnes i overflaten av silikagelbæreren. Podingsreaksjonen av klorsilan-, hydroksysilan- og alkoksysilangruppene til silikagelbærene som inneholder silanoler, er også i og for seg kjent og har vært beskrevet i flere arbeider, som f.eks. «Silica Gel and Bonded Phases», R.P.W. Scott, 1993, Separation Science Series, red. R.P.W. Scott & CF. Simpson, John Wiley & Sons Ltd. Anvendelsen av klorsilaner fører til dannelse av saltsyre som oppfanges ved bruk av en base, som f.eks. pyridin. Anvendelsen av hydroksysilaner fører til dannelse av vann. Anvendelsen av alkoksysilaner fører til dannelse av de tilsvarende alkoholer (metanol for metoksysilan og etanol for etoksysilan). Disse forskjellige podingsreaksjonene fører til dannelse av en kjemisk kovalent binding med bæreren, av samme kjemiske natur [-Si-O-(bærer)].

Polymeriseringen av klorsilaner, hydroksysilaner og alkoksysilaner er i og for seg kjent og er beskrevet i «Silica Gel and Bonded Phases», R.P.W. Scott, 1993, Separation Science Series, red: R.P.W. Scott & CF. Simpson, John Wiley & Sons Ltd.

Polymeriseringen av klorsilaner finner sted i nærvær av spor av vann, idet hydroksysilaner polymeriserer under dannelse av vann, og alkoksysilaner polymeriserer ved å frigi den tilsvarende alkohol (metanol for metoksysilaner og etanol for etoksysilaner). Disse forskjellige polymerisasjonsreaksjonene fører til dannelsen av kovalente bindinger av samme kjemiske natur: Si-O-Si (siloksanbindingen eller siloksanpodingen).

Ved på komposittnivå kun å ta i betraktning de reaktive kjemiske partnerne, nemlig bæreren og radikalet med formel (II), som inngår i derivatene av polysakkaridene (la) til (lk), er resten av de to samtidige kjemiske reaksjonene som benyttes for å syntetisere bærematerialet fra kompositten, følgende:

reaksjon med bærer

For å unngå å gjøre figuren som representerer bærematerialet med den generelle formel (IX) for kompleks, er radikaldelen [CH2-CH2-W-Si(X)3]rT,.1ikke vist, som om den ikke har reagert.

Selv om den ikke er representert i formel (IX), kan radikaldelen ovenfor selvsagt inngå reaksjon og særlig den reaksjon som ledsager den forutgående reaksjon «reaksjon med bæreren» og som er betegnet «tverrbinding». I dette tilfellet er radikaldelen m-1 involvert og fører til et reaksjonsprodukt av orden m-2 og så videre.

Tverrbinding:

I formel (XIII) og (XIV) kan, som i likhet med forbindelsene med formel (XII), radikaldelen [CH2-CH2-W-Si(X)3]m.ireagere samtidig og føre til en ny kovalent binding av orden m-2, som selv kan føre til en binding av orden m-3, og så videre.

Oppfinnelsen vedrører også fremgangsmåter for anvendelse av nevnte bærematerialer ved separasjon eller fremstilling av enantiomerer, ved anvendelse innen:

gasskromatografi

væskekromatografi fra -10°C til +80°C, særlig i rene polare organiske løsningsmidler, så som de nevnt i tabellen nedenfor

Innen hydroorganiske, vandige eller organiske blandinger, under isokratiske betingelser eller i gradient-modus:

superkritisk kromatografi

elektroforese eller elektrokromatografi

perkolering gjennom membraner som utgjøres av nevnte bærematerialer organisk syntese i heterogent medium.

De etterfølgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse.

EKSEMPEL 1

0,5 g nativ cellulose (markedsført av firma Merck), inneholdende 3,1 mM glukoseenheter, suspenderes i 15 cm<3>toluen. Etter dehydratisering av cellulosen ved azeptropisk destillasjon til tørrhet, tilsettes 40 cm<3>pyridin. Etter avdestillering av 15 cm<3>løsningsmiddel og avkjøling, tilsettes 1,32 g 10-undecenylklorid (6,5 mM). Blandingen kokes under tilbakeløpskjøling i 1 time og det uttas en prøve, hvor elementanalyse viser (C=67,55%; H=9,27%) at substitusjonsgraden er 1,8. Det tilsettes deretter 0,850 g 3,5-dimetylfenylisocyanat (5,6 mM) og blandingen kokes under tilbakeløpskjøling over natten. Etter varmfiltrering over glassfritte nr. 2, helles reaksjonsblandingen over i 100 cm<3>metanol. Etter filtrering løses bunnfallet i et minimum pyridin. Løsningen filtreres over glassfritte nr. 2, og filtratet helles over i en etanol/vann-blanding (1/1, volumdeler). Etter filtrering og vasking med metanol oppnås et produkt med følgende karakteristika: elementanalyse: C=68,58%; H=8,67%; N=2,12%;

substitusjonsgrad: 1,8 (undecenoyl), 0,9 (3,5-dimetylfenyl-karbamat).

Det oppnås en forbindelse med den generelle formel (Id)

hvor

og X1=X2=X3=-0-

Denne forbindelsen er betegnet ld-E1.

0,3 g av den tidligere oppnådde forbindelse løses i 50 mL kloroform. 70 nL 3-merkaptopropyltrimetoksysilan og 30 mg azoisobutyronitril tilsettes. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Reaksjonsproduktet utfelles fra 200 mL kloroform og suspensjonen filtreres og tørkes deretter ved 40°C under vakuum. Det tørkede produkt løses i 20 mL toluen og 20 mL pyridin og tilsettes 4 g

silikagel 5 (am (partikkeldiameter), 200Å (porediameter). Suspensjonen tilbakeløps-behandles i 48 timer og løsningsmidlet fordampes under vakuum ved 80°C. Faststoffet tørkes ved 60°C under vakuum og males deretter opp. Det tas opp i 50 mL tetrahydrofuran i 3 timer, hvorpå det frafiltreres. Det tørkes igjen ved 60°C under vakuum. En HPLC-kolonne fylles med denne bæreren og kolonnen monteres i et HPLC-instrument.

En 250 x 4,6 mm HPLC-kolonne

Solutt: 2,2,2-trifluor-1-(9-antryl)etanol

Mobil fase: ren kloroform

Strømningshastighet: 1 ml_/min. - O.D. = 0,01 - temperatur 25°C - = 254 nm

k'1 = 3,14 - k'2 = 4,83 - a = 1,54 oppnås

EKSEMPEL 2

0,3 g av forbindelse ld-E1 i Eksempel 1 løses i 30 mL tetrahydrofuran. Det tilsettes 0,1 mL trietoksysilan og 0,05 g heksaklorplatinsyre. Den oppnådde løsning tilbakeløpsbehandles i 48 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og helles deretter over i 300 mL metanol. Den oppådde suspensjon filtreres og tørkes deretter ved

40°C under vakuum. Det tørkede produktet løses på nytt i 40 mL pyridin og tilsettes 4 g silikagel, partikkeldiameter 5 (am og porøsitet 200Å. Reaksjonssuspensjonen tilbakeløpsbehandles i 48 timer, hvoretter pyridinet fordampes til tørrhet. Faststoffet tørkes ved 80°C under vakuum. Det tas deretter opp i 50 mL tetrahydrofuran i 3 timer, hvorpå det filtreres. Det tørkes igjen ved 60°C under vakuum.

En HPLC-kolonne fylles med denne bæreren og kolonnen monteres i et HPLC-instrument.

En 250 x 4,6 mm HPLC-kolonne

Solutt: 1,1-binaftol

Mobil fase: klorbutan

Strømningshastighet: 1 mL/min. - O.D. = 0,01 - X = 254 nm

k'1 = 3,00-k'2 = 4,43-a = 1,48

EKSEMPEL 3

0,3 g av forbindelse ld-E1 i Eksempel 1 løses i 100 mL kokende toluen. 50 mL toluen avdestilleres inntil den binære toluen/vann-azeotrop er fullstendig forsvunnet. Det tilsettes 3 mL pyridin (vannfritt pyridin, dehydratisert på forhånd) og 0,1 mL triklorsilan. 0,05 g heksaklorplatinsyre tilsettes. Den oppnådde løsning tilbakeløps-behandles i 48 timer under en lett strøm av tørr nitrogen (nitrogentørking med konsentrert svovelsyre vaskeflaske). 3 g silikagel (5 jam partikkeldiameter og 200Å porediameter) tørket på forhånd ved 120°C under vakuum, tilsettes, og reaksjonsblandingen tilbakeløpsbehandles i 48 timer. 1 mL vann tilsettes forsiktig og reaksjonssuspensjonen oppvarmes til 70°C i 48 timer under omrøring. Toluenet

avdestilleres til tørrhet ved atmosfæretrykk. Bunnfallet frafiltreres og vaskes to ganger med 50 mL tetrahydrofuran. Faststoffet tørkes ved 60°C under vakuum. En HPLC-kolonne fylles med denne bæreren og kolonnen monteres i et HPLC-instrument.

2,2,2-trifluor-1-(9-antryl)etanol

Claims

1. Polymeriserbare og tverrbindbare derivater av klorsilan-, hydroksysilan- eller alkoksysilantype av polysakkarider eller oligosakkarider, sammensatt ved rett-kjedede, forgrenede eller cykliske koblinger av glykosidiske ("osidic") chirale enheter,karakterisert vedat de er representert ved en av følgende formler (la) til (lk):

hvor i: a) symbolene Xi, X2og X3, like eller forskjellige, hver representerer et oksygenatom eller -NH-gruppen; b) hvert av symbolene Ri, R2 og R3representerer uavhengig: et klorsilan-, hydroksysilan- eller alkoksysilanradikal med den generelle formel [(X)3Si-W-CH2-CH2]mA-Y- (II), hvor m er et heltall større enn null, maksimalt 5, Y er en enkeltbinding, en -NH-CO-gruppe, en -NH-CS-gruppe eller en -CO-gruppe, A utgjør en enkeltbinding, et rettkjedet eller forgrenet alkylenradikal som har 1 til 21 karbonatomer, et arylenradikal som har 6 til 18 karbonatomer eller et aralkylenradikal som har 7 til 40 karbonatomer, W utgjør en enkeltbinding eller -CH2-CH2-CH2-S-gruppen og X utgjør halogen, hydroksyl eller alkoksy; eller et radikal som har formelen A2-ArCX4- (III), hvor X4representerer et oksygen- eller svovelatom, Ai representerer en enkeltbinding eller en -NH-gruppe og A2representerer et arylradikal som har fra 6 til 24 karbonatomer, et aralkylradikal som har fra 7 til 36 karbonatomer eller et alkylarylradikal som har fra 7 til 18 karbonatomer; eller et hydrogenatom eller en N02-gruppe; n er et heltall mellom 5 og 20.000, idet det er underforstått at i hver glykosidisk chiral enhet (la) til (lk) minst ett av symbolene X 1? X2og X3representerer et oksygenatom, og at i det minste en del av de strukturenheter som utgjør polysakkaridet, i det minste ett av symbolene R1tR2og R3representerer et radikal med den generelle formel (II), og i det minste ett av symbolene Ri, R2 og R3representerer et radikal med den generelle formel (III).

2. Silanderivat av polysakkarid ifølge krav 1,karakterisert vedat arylradikalene er fenyl- eller naftylradikaler og/eller arylenradikalene er fenylen- eller naftylenradikaler.

3. Silanderivat av polysakkarid ifølge krav 1 eller 2, karakterisert vedat arylen- eller arylradikalene som inngår henholdsvis i radikalene med den generelle formel (II) og (III) er substituert med ett eller flere atomer eller radikaler, like eller forskjellige, valgt fra halogenatomer, alkylradikaler inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer, alkoksyradikaler inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer, og nitrogrupper.

4. Silanderivat av polysakkarid ifølge ett av kravene 1 til 3,karakterisert vedat polymeriseringsgraden er mellom 5 og 20.000.

5. Silanderivat av polysakkarid ifølge ett av kravene 1 til 4,karakterisert vedat det inneholder fra 0,05 til 2,95 grupper av den generelle formel (II) per strukturenhet og fra 0,05 til 2,95 grupper av den generelle formel (III) per glykosidisk chiral enhet.

6. Polymerisert forbindelse som skriver seg fra et derivat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5,karakterisert vedat den er representert gjennom en av de generelle formlene

7. Tverrbundet forbindelse som skriver seg fra et derivat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6,karakterisert vedat den er representert gjennom en av de generelle formlene (IXc), (IXd), (XIII) og (XIV):

hvor formel (IXc) tilsvarer formel (XIII) for m = 1 formel (IXd) tilsvarer formel (XIV) for m = 1, og Y, A, W, X og m har samme betydning som i formel (II).

8. Fremgangsmåte for fremstilling av et silanderivat av polysakkarid ifølge ett av kravene 1 til 5,karakterisert vedat et polysakkarid omsettes med: i trinn 1, et produkt med den generelle formel (CH2=CH)mA-Y1(IV), hvor m og A er som definert i krav 1, og Yi representerer et halogenatom, en -N=C=0 gruppe eller -N=C=S rest av en CO-Z rest, hvor Z representerer et halogenatom, for å innføre et etylenradikal som senere vil bli omdannet i trinn 3; i et eventuelt trinn 2, et isocyanat eller et isotiocyanat med den generelle formel A2-Ai-N=C=X (V), hvor A2 er som definert i krav 1, og X representerer et oksygen- eller svovelatom, eller et produkt med den generelle formel A2-ArCOZi (VI), hvor A2 og Ai er som definert i krav 1 eller 2, og Zi representerer et halogenatom, for å innføre et radikal med den generelle formel (III); og, i trinn 3, et produkt med den generelle formel eller hvor X er som definert i krav 1, for å innføre et radikal med den generelle formel (II).

9. Bæremateriale,karakterisert vedat det inneholder et silanderivat eller -derivater av polysakkarider med den generelle formel (la) til (lk) ifølge ett av kravene 1 til 5, og hvor klorsilan-, hydroksysilan- eller alkoksysilanradikalene med den generelle formel (II) omsettes, samtidig og innbyrdes, for å oppnå en polymerisering og/eller en interkjede-tverrbinding i silanderivatet eller -derivatene av polysakkarider, og med en bærer for å danne kovalente bindinger -Si-O-(bærer)-, hvor nevnte bærematerialer er representert ved kombinasjonen av de generelle formler (IXaa), (IXa), (IXbb), (IXb), (IXc); (IXd), (XII), (XIII) og (XIV);

hvor «chiral enhet» tilsvarer en av de glykosidiske chirale enheter i polysakkaridbindingen representert ved den generelle formel (la) til (lk).

10. Bæremateriale ifølge krav 9,karakterisert vedat det er representert ved den generelle formel (IX), kombinasjon av formel (XII) og formel (IXc) for m=1, hvor m har samme betydning som i formel (II):

11. Bæremateriale ifølge ett av kravene 9 og 10,karakterisert vedat silanderivatet av polysakkaridet med formel (la) til (lk) som inneholder dette, er polymerisert eller tverrbundet i et tredimensjonalt nettverk ved dannelse av følgende bindinger: =Si-0-Sh eller

12. Bæremateriale ifølge ett av kravene 9 og 11,karakterisert vedat silanderivatet av polysakkaridet er bundet til bæreren ved en kjemisk kovalent binding og polymerisert eller tverrbundet i et tredimensjonalt nettverk.

13. Bæremateriale ifølge ett av kravene 9 til 12,karakterisert vedat det inneholder minst én forbindelse med den generelle formel (IXaa), (IXa), (IXbb), (IXb) eller (XII).

14. Bæremateriale ifølge ett av kravene 9 til 12, i form av et tredimensjonalt nettverk,karakterisert vedat det inneholder minst én forbindelse med den generelle formel (IXc), (IXd), (XIII) eller (XIV).

15. Bæremateriale ifølge krav 9,karakterisert vedat bæreren som har kovalente bindinger er representert ved den følgende generelle formel:

hvor Si representerer silikon-, titan- zirkonium- aluminium- eller magnesiumatomet.

16. Bæremateriale ifølge kravene 9 til 15,karakterisert vedat dets partikkelstørrelse er mellom 0,1 \ im og 1 mm og dets porøsitet mellom 0,1 m<2>/g og 800 m<2>/g.

17. Fremgangsmåte for fremstilling av et bæremateriale ifølge kravene 9 til 16,karakterisert vedat et silanderivat av et polysakkarid avsettes på en bærer, hvoretter silanderivatet av polysakkaridet omsettes med bæreren og på en samtidig måte med seg selv, for å danne kovalente bindinger mellom silanderivatet av polysakkaridet og bæreren, og for å tverrbinde silanderivatet av polysakkaridet og bæreren, og for å tverrbinde silanderivatet av polysakkaridet i et tredimensjonalt nettverk, hvor fremgangsmåten omfatter: fysisk avsetning av et silanderivat av polysakkarid med den generelle formel (la) til (lk) på en bærer med den generelle formel:

hvor Si har samme betydning som i formel (X); og iverksettelse av to reaksjonsmetoder som består i:<*>reaksjon av silanradikalene med den generelle formel (II) med bæreren med den generelle formel (XI), for å gi forbindelsene med generell formel (IXaa), (IXa), (IXbb), (IXb) og (XII): ;<*>og/eller omsetning av silanderivatene med den generelle formel (II) innbyrdes for å oppnå forbindelser med generell formel (IXc), (IXd), (XII) og (XIV).

18. Anvendelse av et bæremateriale ifølge ett av kravene 9 til 16, for fremstillingen og separasjonen av enantiomerer, ved å benytte anordninger for væske-eller gass- eller superkritisk kromatografi, eller anordninger for elektroforese eller elektrokromatografi.

19. Anvendelse av et bæremateriale ifølge ett av kravene 9 til 16, ved fremstillingen av perkoleringsmembraner.