NO326227B1 - Nye stereoselektive fremgangsmater for fremstilling av gabapentinanaloger - Google Patents
Nye stereoselektive fremgangsmater for fremstilling av gabapentinanaloger Download PDFInfo
- Publication number
- NO326227B1 NO326227B1 NO20001404A NO20001404A NO326227B1 NO 326227 B1 NO326227 B1 NO 326227B1 NO 20001404 A NO20001404 A NO 20001404A NO 20001404 A NO20001404 A NO 20001404A NO 326227 B1 NO326227 B1 NO 326227B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- mixture
- prepare
- solvent
- dissolving
- compound
- Prior art date
Links
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical class OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 3
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 title abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 22
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UJBOOUHRTQVGRU-UHFFFAOYSA-N 3-methylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1CCCC(=O)C1 UJBOOUHRTQVGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VGVHNLRUAMRIEW-UHFFFAOYSA-N 4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1CCC(=O)CC1 VGVHNLRUAMRIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N methyl cyclohexan-4-ol Natural products CC1CCC(O)CC1 MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HTSABYAWKQAHBT-UHFFFAOYSA-N trans 3-methylcyclohexanol Natural products CC1CCCC(O)C1 HTSABYAWKQAHBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 3
- MSANHHHQJYQEOK-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1CC(C)CC(=O)C1 MSANHHHQJYQEOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- -1 triphenylphosphonium halide Chemical class 0.000 description 8
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 6
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-PTQBSOBMSA-N cyclohexanone Chemical class O=[13C]1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-PTQBSOBMSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- MSANHHHQJYQEOK-KNVOCYPGSA-N (3r,5s)-3,5-dimethylcyclohexan-1-one Chemical compound C[C@H]1C[C@@H](C)CC(=O)C1 MSANHHHQJYQEOK-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005079 alkoxycarbonylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexyloxide Natural products O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/22—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from lactams, cyclic ketones or cyclic oximes, e.g. by reactions involving Beckmann rearrangement
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
US-patent nr. 5.091.567, innbefattet heri som henvisning, dekker en fremgangsmåte for fremstilling av gabapentin (1-aminometyl-1-sykloheksan-eddiksyre)
hvilket medikament for eksempel er nyttig for behandlingen av epilepsi. Fremgangsmåten illustreres ved skjemaet:
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en stereoselektiv syntese for de ringsubstituerte analogene av gabapentin. Fordelene ved foreliggende synteser er at det oppnås kontroll over stereokjemi og ingen oppløsninger er påkrevet ved avslutningen av syntesen.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse omfatter en ny syntetisk fremgangsmåte for fremstillingen av substituerte gabapentin-analoger. Fremgangsmåten muliggjøre syntesen av visse enkeltisomerer av individuelle alkylerte gabapentin-derivater med en høy grad av stereokjemisk renhet.
Den generelle fremgangsmåten vil først bli beskrevet. Det første trinnet omfatter omdanning av et substituert sykloheksanon til en a,p-umettet ester ved anvendelse av et trialkylfosfonoacetat eller et (alkoksykarbonylmetyl) trifenylfosfoniumhalogenid og en base, så som natriumhydrid, kaliumhydrid, litium-eller natrium- eller kalium-heksametyldisilazid, butyllitium eller kalium t-butoksid i et oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, dimetylformamid, dietyleter eller dimetylsulfoksid ved en egnet temperatur i området fra -78°C til 100°C.
Det andre trinnet omfatter reaksjon av den a,(3-umettede esteren med nitrometan og en egnet base, så som tetrabutylammoniumfluorid, tetrametylguanidin, 1,5-diazabisyklo[4,3,0]non-5-en, 1,8-diazabisyklo[5,4,0]undec-7-en, et natrium-eller kaliumalkoksid, natriumhydrid eller kaliumfluorid i et oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, dietyleter, dimetylformamid, dimetylsulfoksid, benzen, toluen, diklorometan, kloroform eller tetraklorometan ved en egnet temperatur i området fra-20°C til 100°C.
Det tredje trinnet omfatter katalytisk hydrogenering av nitro-enheten ved anvendelse av en katalysator så som Raney nikkel, palladium på trekull eller rhodium-katalysator eller annen nikkel- eller palladiumholdig katalysator i et opp-løsningsmiddel så som metanol, etanol, isopropanol, etylacetat, eddiksyre, 1,4-dioksan, kloroform eller dietyleter ved en egnet temperatur i området fra 20°C til 80°C.
Det siste trinnet omfatter en hydrolyse ved anvendelse av saltsyre og kan også anvende et ko-oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan eller et annet slikt inert vannblandbart oppløsningsmiddel ved en egnet temperatur i området fra 20°C til tilbakeløp.
De følgende eksperimentelle fremgangsmåtene tilveiebringer en ny fremgangsmåte som kan anvendes for stereoselektivt å syntetisere bestemte enkle stereoisomerer av individuelle gabapentinderivater. Denne fremgangsmåten gir tilgang til rene stereoisomerer.
Eksempel 1 nedenfor viser anvendelsen av et 4-substituert sykloheksanon for å tilveiebringe en ren trans-gabapentin-analog.
Eksempel 2 nedenfor viser anvendelsen av et disubstituert sykloheksanon.
Eksempel 3 nedenfor viser anvendelse av en 3-substituert gabapentin-analog for å tilveiebringe et rent cis-produkt som er en blanding av enantiomerer. Anvendelsen av et enantiomerisk rent 3-substituert sykloheksanon tilveiebringer et rent produkt.
Reagenser og betingelser:
(i) (R<1>0)2P(0)CH2C02R, base (f.eks. NaH, LiN(SiMe3)2, K, H BuLi),
(ii) MeN02, base (f.eks. Bu4N<+>F, tetrametylguanidin, KF),
(iii) Katalytisk hydrogenering ved anvendelse av for eksempel Raney nikkel eller palladium på trekull,
(iv) Hydrolyse ved anvendelse av HCI
(i) (EtO)2 P(0)CH2C02Et, NaH, THF
(ii) MeN02) Bu4N<+>F, THF, 70°C
(iii) Raney Ni, H2, MeOH
(iv) HCI/H20
g. B- umettet ester
Natriumhydrid (60% dispersjon i olje, 0,98 g, 24,45 mmol) ble suspendert i tørr tetrahydrofuran (50 ml) og avkjølt til 0°C. Trietylfosfonoacetat (5,12 ml, 25,67
mmol) ble tilsatt. Når brusingen hadde opphørt ble blandingen om rørt ved 0°C i 15 minutter. 4-metylsykloheksanon (3 ml, 24,45 mmol) ble deretter tilsatt og blandingen ble tillatt å oppnå varmes til romtemperatur. Etter 1,5 timer ble oppløsningsmid-delet dekantert fra den tykke oljen som var dannet og oljen ble vasket med dietyleter (3 x 50 ml). Det dekanterte oppløsningsmiddelet og etervaskingene ble kombinert og vasket med 2N HCI (50 ml) etterfulgt av saltvannsoppløsning (50 ml), tørket (MgS04) og oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum for å gi en klar olje som ble anvendt uten rensing.
Trans- nitroester
Den ccp-umettede esteren (2,94 g, 16,15 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (20 ml) med nitrometan (1,75 ml, 32,3 mmol) og tetrabutylammoniumfluorid
(1,0 M i THF, 24 ml, 24,0 mmol) og den resulterende blandingen ble oppvarmet til 70°C. Etter 18 timer ble blandingen fortynnet med etylacetat (60 ml) og vasket med 2N HCI (40 ml), etterfulgt av saltvannsoppløsning (40 ml). Den organiske fasen ble separert, tørket (MgS04), og oppløsningsmiddelet fjernet i vakuum. Resten ble renset ved flash-kromatografi (silisiumoksid, etylacetat:heptan, 1:9) for å gi 2,74 g (70%) som en fargeløs olje.
<1>H NMR 400 MHz (CDCI3) 5: 0,93 (3H, d, J = 6Hz), 1,08-1,23 (8H, m), 1,58 (2H, m), 1,73 (2H, m), 2,59 (2H, s), 4,15 (2H, q, J = 6Hz), 4,60 (2H, s).
MS (APCI) m/e: 244 ([MHI]<+>; 8%), 198 (100%), 183 (68%), 168 (66%)
IR tynn film v (cm<1>): 1029, 1179, 1195, 1377, 1457, 1549, 1732, 2929.
C12H21NO4 beregnet: C, 59,24%; H, 8,70%; N, 5,76%
Funnet: C, 59,00%; H, 8,73%; N, 5,70%
Laktam
Nitroesteren (2,70 g, 4,08 mmol) ble oppløst i metanol (60 ml) og rystet over Raney nikkel (katalytisk) under en atmosfære av hydrogengass (276 kPa, 40 psi) ved 35°C. Etter 18 timer ble katalysatoren fjernet ved filtrering gjennom cellitt. Metanolen ble fjernet i vakuum og resten ble renset ved flash-kromatografi (silisiumoksid, etylacetat/heptan 1:1) for å gi 721 mg (39%) av et hvitt faststoff.
<1>H NMR 400 MHz (CDCI3) 8: 0,91 (3H, d, J = 6Hz), 0,941,12 (2H, m), 1,25-1,43 (3H, m), 1,60 (2H,m), 1,71 (2H, br d, J = 16 Hz), 2,21 (2H,s), 3,10 (2H, s), 5,64 (1H, br s).
MS (APCI) m/e: 168 ([MHI]<+>; 100%)
IR tynn film v (cm"<1>): 1254, 1305, 1446, 1494, 1668, 1693, 2910, 3219.
Ci0H17NO beregnet: C, 71,18%; H, 10,25%; N, 8,37%
Funnet: C, 71,76%; H, 10,33%; N, 8,10%
Aminosvre- hvdroklorid
Laktamet (715 mg, 4,0 mmol) ble oppvarmet til tilbakeløp i en blanding av 6N HCI (15 ml) og 1,4-dioksan (5 ml). Etter 4 timer ble oppløsningsmiddelet fjernet i vakuum og den faste resten ble rekrystallisert fra en metanol/etylacetat/heptan-blanding for å gi 664 mg (70%) av et hvitt faststoff.
<1>H NMR 400 MHz (d-6 DMSO) 8: 0,88 (3H, d, J = 6Hz), 1,10 (2H, m), 1,22 (3H, m), 1,22 (3H, m), 1,51 (2H, m), 2,43 (2H, s), 2,85 (2H, s), 7,92 (3H, brs), 12,39 (1H, br s).
MS (APCI) m/e: 186 ([MH-HCII]<+>; 100%)
C10H2oN02CI beregnet: C, 54,17%; H, 9,09%; N, 6,32%; Cl, 15,99% Funnet: C, 54,33%; H, 9,38%; N, 6,32%; Cl, 15,78%
(i) (EtO)2 P(0)CH2C02Et, NaH, THF
(ii) MeN02, Bu4N<+>F, THF, 70°C
(iii) Raney Ni, H2) MeOH
(iv) HCI/H20
g. B- umettet ester
Natriumhydrid (60% dispersjon i olje, 1,029 g, 25,7 mmol) ble suspendert
i tørr tetrahydrofuran (50 ml) og avkjølt til 0°C. Trietylfosfonoacetat (5,36 ml, 27,0 mmol) ble tilsatt. Da brusingen hadde opphørt ble blandingen om rørt ved 0°C i 15 minutter. Cis 3,5-dimetylsykloheksanon (3,24 g, 25,7 mmol) ble deretter tilsatt og blandingen ble tillatt å oppvarmes til romtemperatur. Etter 1,5 timer ble oppløs-ningsmiddelet dekantert fra den tykke oljen som var dannet og oljen ble vasket med dietyleter (3 x 50 ml). Det dekanterte oppløsningsmiddelet og etervaskeoppl-
øsningene ble kombinert og vasket med 2N HCI (50 ml) etterfulgt av saltvanns-oppløsning (50 ml), tørket (MgS04) og oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum for å gi en klar olje som ble anvendt uten rensing.
Trans- nitroester
Den oc,B-umettede esteren ((2,08g, 10.36mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (20ml_) med nitrometan (1,12mL, 20,7mmol) og tetrabutylammoniumfluorid (1,0M i THF, 15,5mL, 15,5mmol) og den resulterende blandingen ble oppvarmet til 70°C. Etter 18 timer ble blandingen fortynnet med etylacetat (50mL) og vasket med 2N HCI (40mL) etterfulgt av saltvannsoppløsning (40mL). Den organiske fasen ble separert, tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Resten ble renset ved flashkromatografi (silisiumoksid, etylacetat:heptan, 1:9) for å gi 1,53g (56%) som en fargeløs olje.
<1>H NMR 400 MHz (CDCI3) 8: 0,80-0,98 (10H, m), 1,27 (3H, t, J = 6Hz),
1,58-180 (4H, m), 2,59 (2H, s), 4,15 (2H, q, J = 6Hz), 4,57 (2H, s),
MS (APCI) m/e: 258 ([MH]<+>; 12%)
IR tynn film v (cm"<1>): 1028, 1182, 1377, 1461, 1549, 1732, 2954.
Laktam
Nitroesteren (1,495g, 5,8mmol) ble oppløst i metanol (60mL) og ristet over Raney nikkel (katalytisk) under en atmosfære av hydrogengas (276kPa, 40psi) ved 35°C. Etter 18 timer ble katalysatoren fjernet ved filtrering gjennom celitt. Metanolen ble fjernet i vakuum for å gi 997mg (95%) av et hvitt faststoff.
<1>H NMR 400 MHz (CDCI3) 8: 0,52 (1H, m), 0,80-0,98 (7H,m) 1,51 (2H, m),
1,69 (4H, m), 2,20 (2H, s), 3,09 (2H, s), 6,03 (1H, br s).
MS (APCI) m/e: 182 [MH]<+>; 100%)
IR tynn film v (cm"<1>): 1258, 1278, 1324, 1373, 1432, 1456, 1679, 1693, 2908, 3208.
C11H19NO beregnet: C, 72.88%; H, 10.56%; N, 7.73%
Funnet: C, 72.76%; H, 10.74%; N 7.61%
Aminosvrehvdroklorid
Laktamet (981 mg, 5.4mmol) ble oppvarmet til tilbakeløp i en blanding av 6NHCI (15mL) og 1,4-dioksan (5mL). Etter 4 timer ble oppløsningsmiddelet fjernet i vakuum og den faste resten ble rekrystallisert fra en metanol/etylacetat/heptan-blanding for å gi 516mg (40%) av et hvitt faststoff.
<1>H NMR 400 MHz (d-6 DMSO) 8: 0.47 (1H, m), 0.77-0.91 (8H, m),
1,46-1.63 (5H, m), 2.45 (2H, s), 2.84 (2H, s), 8.00 (3H, br s), 12.37 (1H, br s), MS (APCI) m/e: 200 ([MH-HCI]<+>; 100%)
CHH22NO2CI beregnet: C, 56.04%; H, 9.41%; N, 5.94%; Cl, 15.04%
Funnet: C, 56.00%; H, 9.40%; N, 6.09%; Cl, 15.09%
(i) (EtO)2 P(0)CH2C02Et, NaH, THF
(ii) MeN02, Bu4N4F, THF, 70°C
(iii) RANEY Ni, H2, MeOH
(iv) HCI/H20
oc. B- umettet ester
Natriumhydrid (60% dispersjon i olje, 1,048g, 26.2mmol) ble suspendert
i tørr tetrahydrofuran (50mL) og avkjølt til 0°C. Trietylfosfonacetat (4.76mL, 23.9m mol) ble tilsatt. Når brusingen hadde opphørt ble blandingen om rørt ved 0°C i 15 minutter. 3R 3-metylcykloheksanon (2.45g, 21.8 mmol) ble deretter tilsatt og blandingen ble tilsatt å oppvarmes til romtemperatur. Etter 1,5 timer ble oppløs-ningsmiddelet dekantert fra den tykke oljen som var dannet og fortynnet med dietyleter (50ml_). Det dekanterte oppløsningsmiddelet ble vasket med vann (50mL)
etterfulgt av saltvannsoppløsning (50ml_), tørket (MgS04) og oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum for å gi en klar olje som ble anvendt uten rensing.
Trans- nitroester
Den a,B-umettet esteren_(2.48g, 13.6mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (20mL) med nitrometan (1.96ml_, 27.2mmol) og tetrabutylammoniumfluorid (1.0M
i THF, 20.4ml_, 20.4mmol) og den resulterende blandingen ble oppvarmet til 70°C. Etter 18 timer ble blandingen fortynnet med etylacetat (50mL) og vasket med 1N
HCI (2 x 25ml_) etterfulgt av saltvannsoppløsning (25ml_). Den organiske fasen ble separert, tørket (MgS04), og oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum. Resten ble renset ved flashkromatografi (silisiumoksyd, etylacetat: heptan, 1:10) for å gi 2,43g (73%) som en fargeløs olje.
<1>H NMR 400 MHz (CDCI3) 5: 0.78-0.98 (4H, m), 1.27 (3H, t, J = 6Hz),
1.40-1.81 (8H, m), 2.61 (2H, s), 4.17 (2H, q, J = 6Hz), 4.58 (2H, s)
MS (APCI) m/e: 244 ([MH]<+>; 10%)
IR tynn film v (cm-<1>): 1027,1097, 1155, 1190,1378, 1457, 1549,1732, 2929.
Laktam
Nitroesteren (2.01 g, 8.28mmol) ble oppløst i metanol (30ml_) og ristet over Raney nikkel (katalytisk) under en atmosfære av hydrogengas (276kPa, 40psi) ved 35°C. Etter 3 timer ble katalysatoren fjernet ved filtrering gjennom celitt. Metanolen ble fjernet i vakuum og resten ble renset ved flashkromatografi (silisiumoksid, etylacetat) for å gi 902mg (65%) av et hvitt fast stoff.
<1>NMR 400 MHz (CDCI3) 8: 0.77-0.96 (4H, m), 1.18-1.52 (3H, m),
1.62-1.78 (5H, m), 2.22 (2H, s), 3.08 (2H, s), 5.82 (1H, br s).
MS (APCI) m/e: 168 ([MH]<+>; 100%)
IR tynn film v (cm"<1>): 1252,1455, 1698, 2920, 3220
Aminosyre hvdroklorid
Laktamet (0.858g, 5.1 mmol) ble oppvarmet til tilbakeløp i en blanding av 6N HCI (10ml_). Etter 3 timer ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum og den faste resten ble krystallisert fra metanol/etylacetat/heptan-blanding for å gi 341 mg (30%) av et hvitt fast stoff.
<1>H NMR 400 MHz (d-6 DMSO) 8: 0.74-0.91 (5H, m), 1.02-1.18 (1H, m),
1.38-1.65 (6H, m), 2.46 (2H, s), 2.84 (2H, s), 7.97 (3H, br s), 12.37 (1H, br s), IR KBr skive v (cm"<1>): 1187,1214,1400,1515,1710, 2922, 3370 CHH22NO2CI beregnet: C, 54.30%; H, 9.04%; N, 6.44%; Cl, 16.06% Funnet: C, 54.19%; H, 8.99%: N, 6.27%; Cl, 16.01%
Claims (3)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formelen
karakterisert ved at den omfatter: a) tilsetning av 4-metylcykloheksanon til en blanding av natriumhydrid suspendert i tørr tetrahydrofuran hvortil trietylfosfonacetat er tilsatt for å fremstille en blanding; b) dekantering av oppløsningsmiddelet fra blandetrinnet a) ovenfor for å fremstille en oe, B-umettet ester; c) oppløsning av esteren fra trinn b) ovenfor i nitrometan og oppvarming av den resulterende blandingen; d) oppløsning av nitroesteren fra trinn c) ovenfor i metanol og risting over en katalysator under en atmosfære av hydrogengass for å fremstille det tilsvarende laktamet; og e) oppvarming av produktet fra trinn d) ovenfor til tilbakeløp i en blanding av HCI og dioksan for å fremstille en forbindelse av formel II ovenfor og, om ønsket, omdanning til et farmasøytisk akseptabelt salt.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formelenkarakterisert ved at den innbefatter: a) tilsetning av 3,5-dimetylcykloheksanon til en blanding av natriumhydrid suspendert i tørr tetrahydrofuran hvortil trietyl fosfonoacetat er tilsatt for å fremstille en blanding; b) dekantering av oppløsningsmiddelet fra blandingen in trinn a) ovenfor for å fremstille en a, B-umettet ester; c) oppløsning av produktet fra trinn b) ovenfor i nitrometan og oppvarming av den resulterende blandingen; d) oppløsning av nitroesteren fra trinn c) ovenfor i metanol og risting over en katalysator under en atmosfære av hydrogengass for å fremstille det tilsvarende laktamet; og e) oppvarming av produktet fra trinn d) ovenfor, et laktam, til tilbakeløp i HCI og dioksan for å fremstille en forbindelse av formel III ovenfor og, om ønsket, omdanning til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formelen
karakterisert ved at den innbefatter: a) tilsetning av 3R 3-metylcykloheksanon til en blanding av natriumhydrid suspendert i tørr tetrahydrofuran hvortil trietyl fosfonacetat er tilsatt, for å fremstille en blanding; b) dekantering av oppløsningsmiddelet fra blandingen i trinn a) ovenfor for å fremstille den tilsvarende en a, B-umettede esteren; c) oppløsning av esteren fra trinn b) ovenfor i nitrometan og oppvarming av den resulterende blandingen; d) oppløsning av nitroesteren fra trinn c) ovenfor i metanol og risting over en katalysator under en atmosfære av hydrogengass for å fremstille det tilsvarende laktamet; og e) oppvarming av produktet fra trinn d) ovenfor til tilbakeløp i en blanding av HCI og 1,4-dioksan for å fremstille en forbindelse av formel IV ovenfor og, om ønsket, omdanning til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5920497P | 1997-09-18 | 1997-09-18 | |
| PCT/US1998/016652 WO1999014184A1 (en) | 1997-09-18 | 1998-08-11 | Novel stereoselective processes for the preparation of gabapentin analogues |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20001404D0 NO20001404D0 (no) | 2000-03-17 |
| NO20001404L NO20001404L (no) | 2000-03-17 |
| NO326227B1 true NO326227B1 (no) | 2008-10-20 |
Family
ID=22021467
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20001404A NO326227B1 (no) | 1997-09-18 | 2000-03-17 | Nye stereoselektive fremgangsmater for fremstilling av gabapentinanaloger |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6465689B1 (no) |
| EP (1) | EP1015415B1 (no) |
| JP (1) | JP3878809B2 (no) |
| KR (1) | KR100563894B1 (no) |
| AT (1) | ATE239695T1 (no) |
| AU (1) | AU752444B2 (no) |
| BR (1) | BR9812351A (no) |
| CA (1) | CA2295993C (no) |
| DE (1) | DE69814420T2 (no) |
| DK (1) | DK1015415T3 (no) |
| ES (1) | ES2197493T3 (no) |
| HU (1) | HUP0004582A3 (no) |
| IL (2) | IL133782A0 (no) |
| IS (1) | IS2198B (no) |
| NO (1) | NO326227B1 (no) |
| NZ (1) | NZ502786A (no) |
| PL (1) | PL192180B1 (no) |
| PT (1) | PT1015415E (no) |
| WO (1) | WO1999014184A1 (no) |
| ZA (1) | ZA988508B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10203122A1 (de) * | 2002-01-25 | 2003-07-31 | Gruenenthal Gmbh | Verfahren zur Herstellung von substituierten Acrylsäureestern bzw. deren Einsatz zur Herstellung von substituierten gamma-Aminosäuren |
| EP1615875A2 (en) * | 2003-04-21 | 2006-01-18 | Matrix Laboratories Limited | Process for the preparation of gabapentin form-ii |
| US20050187295A1 (en) * | 2004-02-19 | 2005-08-25 | Surendra Kalyan | Processes for the preparation of gabapentin |
| CA2570255A1 (en) | 2004-03-17 | 2005-09-22 | Hikal Limited | 4-t-butylgabapentin and its synthesis |
| US7632864B2 (en) | 2004-03-17 | 2009-12-15 | Hikal Ltd. | Gabapentin analogues and process thereof |
| US7442834B2 (en) | 2006-06-12 | 2008-10-28 | Zhejiang Chiral Medicine Chemicals Co., Ltd. | Process suitable for industrial scale production of gabapentin |
| WO2013190357A1 (en) * | 2012-06-18 | 2013-12-27 | Hikal Limited | A process for the preparation of gabapentin |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3928182A1 (de) * | 1989-08-25 | 1991-02-28 | Goedecke Ag | Verfahren zur herstellung von gabapentin |
| EA001534B1 (ru) | 1996-02-07 | 2001-04-23 | Варнер-Ламберт Компани | Производные циклической аминокислоты или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция и способ лечения депрессии, состояний паники, страха и болевых ощущений |
| EA001214B1 (ru) * | 1996-03-14 | 2000-12-25 | Варнер-Ламберт Компани | Новые мостиковые циклические аминокислоты как фармацевтически применимые вещества |
-
1998
- 1998-08-11 DK DK98939340T patent/DK1015415T3/da active
- 1998-08-11 DE DE69814420T patent/DE69814420T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-11 WO PCT/US1998/016652 patent/WO1999014184A1/en active IP Right Grant
- 1998-08-11 US US09/445,633 patent/US6465689B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-11 BR BR9812351-3A patent/BR9812351A/pt active Search and Examination
- 1998-08-11 NZ NZ502786A patent/NZ502786A/en unknown
- 1998-08-11 JP JP2000511737A patent/JP3878809B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-11 ES ES98939340T patent/ES2197493T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-11 HU HU0004582A patent/HUP0004582A3/hu unknown
- 1998-08-11 PL PL339296A patent/PL192180B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 PT PT98939340T patent/PT1015415E/pt unknown
- 1998-08-11 IL IL13378298A patent/IL133782A0/xx active IP Right Grant
- 1998-08-11 AT AT98939340T patent/ATE239695T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 CA CA002295993A patent/CA2295993C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-11 KR KR1020007002825A patent/KR100563894B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 AU AU87791/98A patent/AU752444B2/en not_active Ceased
- 1998-08-11 EP EP98939340A patent/EP1015415B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-17 ZA ZA988508A patent/ZA988508B/xx unknown
-
1999
- 1999-12-29 IL IL133782A patent/IL133782A/en not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-21 IS IS5355A patent/IS2198B/is unknown
- 2000-03-17 NO NO20001404A patent/NO326227B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20001404D0 (no) | 2000-03-17 |
| NO20001404L (no) | 2000-03-17 |
| ES2197493T3 (es) | 2004-01-01 |
| PL192180B1 (pl) | 2006-09-29 |
| DE69814420D1 (de) | 2003-06-12 |
| EP1015415A1 (en) | 2000-07-05 |
| PL339296A1 (en) | 2000-12-04 |
| WO1999014184A1 (en) | 1999-03-25 |
| JP3878809B2 (ja) | 2007-02-07 |
| CA2295993C (en) | 2004-05-04 |
| IS5355A (is) | 2000-05-22 |
| KR20010024079A (ko) | 2001-03-26 |
| BR9812351A (pt) | 2000-09-19 |
| US6465689B1 (en) | 2002-10-15 |
| AU752444B2 (en) | 2002-09-19 |
| IL133782A (en) | 2006-12-31 |
| NZ502786A (en) | 2002-05-31 |
| JP2001516738A (ja) | 2001-10-02 |
| CA2295993A1 (en) | 1999-03-25 |
| IL133782A0 (en) | 2001-04-30 |
| ATE239695T1 (de) | 2003-05-15 |
| PT1015415E (pt) | 2003-09-30 |
| IS2198B (is) | 2007-02-15 |
| DE69814420T2 (de) | 2003-11-27 |
| DK1015415T3 (da) | 2003-07-21 |
| EP1015415B1 (en) | 2003-05-07 |
| HUP0004582A2 (hu) | 2001-05-28 |
| ZA988508B (en) | 1999-03-30 |
| AU8779198A (en) | 1999-04-05 |
| HUP0004582A3 (en) | 2002-01-28 |
| KR100563894B1 (ko) | 2006-03-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2397164C2 (ru) | ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ТРАНС-5-ХЛОР-2-МЕТИЛ-2,3,3f,12b-ТЕТРАГИДРО-1Н-ДИБЕНЗ[2,3:6,7]-ОКСЕПИНО[4,5-c]ПИРРОЛА | |
| MX2007012606A (es) | Proceso para elaborar (s)-pregabalina. | |
| PL199794B1 (pl) | Związki pośrednie do wytwarzania pochodnych cyklicznych aminokwasów | |
| US5130455A (en) | Process for the production of 1-(aminomethyl) cyclohexane acetic acid | |
| AU2010219464A1 (en) | Process for the preparation of cinacalcet and salts thereof, and intermediates for use in the process | |
| HU226475B1 (en) | Process for producing (1r,4s)- and (1s,4r)-1-amino-4-hydroxymethyl-2-cyclopentene and the new intermediates | |
| NO326227B1 (no) | Nye stereoselektive fremgangsmater for fremstilling av gabapentinanaloger | |
| EP2061318B1 (en) | Process for the synthesis of (+) and (-) -1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane | |
| US5136091A (en) | Process for the production of 1-(aminomethyl) cyclohexane acetic acid | |
| EP1347960A1 (en) | Process for preparing ( ) trans-4-p-fluorophenyl-3-hydroxymethyl-1 | |
| US5149870A (en) | Process for the production of 1-(aminomethyl)cyclohexane acetic acid | |
| MXPA00000063A (en) | Novel stereoselective processes for the preparation of gabapentin analogues | |
| EA003555B1 (ru) | Способ получения 1-(аминометил)циклогексилуксусной кислоты | |
| JP3221636B2 (ja) | ３−フェニルスルホニルアミノ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−カルボン酸アルキルエステルの製造方法 | |
| JPH10158239A (ja) | ４−ヒドロキシ−２−ピロリジノンの製造方法ならびに精製方法 | |
| US20010053862A1 (en) | Process for preparing arylpiperidine carbinol intermediates and derivatives | |
| JPH07242614A (ja) | 光学活性なオキシム誘導体およびその製造方法 | |
| JPH0959265A (ja) | 光学活性オキサゾリジノン、その製造方法、製造の中間体および不斉補助基としての利用 | |
| AU2001226773A1 (en) | Process for preparing (plus or minus) trans-4-p-fluorophenyl-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |