NO320483B1

NO320483B1 - Preparat i form av en flytende emulsjon av typen olje-i-vann for topisk anvendelse

Info

Publication number: NO320483B1
Application number: NO19974301A
Authority: NO
Inventors: Nathalie Willcox; Isabelle Preuilh
Original assignee: Calderma Sa
Priority date: 1996-09-20
Filing date: 1997-09-18
Publication date: 2005-12-12
Also published as: HU9701560D0; DE69722546T2; NO974301L; JPH10101549A; AR008637A1; BR9702897A; AU3758397A; HU228359B1; ES2200137T3; IL121769A; RU2162688C2; HUP9701560A1; PL322195A1; PL187891B1; US6106848A; NZ328746A; FR2753626A1; DE122006000024I1; ZA978353B; FR2753626B1

Abstract

Oppfinnelsen vedrører et nytt preparat i form av en flytende emulsjon av olje-i-vann (O/W) for topisk påføring, omfattende mellom 30 og 50 vekt% i forhold til den totale vekt av preparatet av minst en glykol, et passende emulgerende system og minst et aktivt middel. Det flytende preparat i samsvar med oppfinnelsen har foretrukket en viskositet på mellom 3 og 10 Pa.s (mellom 3.000 og 10.000 centipoise) målt med et Brookfield apparat modell LVDVII + rotor nr. 4 med en hastighet på 30 omdr./min. i 30 sek. og en temperatur 25°C ± 3°C.

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører et nytt preparat i form av en flytende emulsjon av typen olje-i-vann (O/V) for topisk påføring, omfattende et høyt innhold av minst en pro-penetrerende glykol, et passende emulgeringssystem og et aktivt middel.

Det forefinnes for tiden tallrike topiske preparater omfattende et aktivt middel og et høyt innhold av glykol, idet den sistnevnte fremmer penetrasjonen av det aktive middel inn i huden. Med det høye innhold av pro-penetrerende glykol for-muleres disse preparater i form av emulsjoner med et høyt innhold av fettfase og som vanlig benevnes "lipokremer", i form av vannfri preparater som benevnes "salver", i form av flytende preparater med et høyt innhold av flyktige løsnings-midler, som etanol eller isopropanol, som er bestemt for på-føring på hodebunnen, og som også benevnes "hårlotioner" eller alternativt i form av viskøse 0/V-emulsjoner også benevnt "O/V-kremer".

O/V-kremer omfattende et kortikoid og en høy prosentandel av propylenglykol (47,5%) og som markedsføres under handelsnavnet TEMOVATE av selskapet GLAXO er for eksempel kjent. Stabiliseringen av en formulering omfattende en slik prosentandel av glykol nødvendiggjør imidlertid at det i emulsjonen anvendes emulgerende og stabiliserende midler av typen glycerylstearat eller PEG 100-stearat eller alternativt av stabiliserende midler eller konsistensfaktorer av typen bleket voks eller ketostearylalkohol som fører til dannelse av en viskøs krem, det vil si med viskositet over 10 Pa.s (10 000 centipoise, målt med et Brookfield-apparat modell LVDV II + rotor nr. 4, ved en hastighet på 3 0 omdreininger/min i 30 sekunder og ved en temperatur på 25°C + 3°C) .

For å lette påføringen av topiske preparater omfattende en høy prosentandel glykol var det fordelaktig å fremskaffe en ny stabil formulering av typen O/V-emulsjon med viskositet som ligger mellom hårlotioner som er for lettflytende og som har for begrenset anvendelse, og O/V-kremer som er for viskø-se og som har en fettaktig og klebrig karakteristikk, mens de pro-penetrerende egenskaper av glykolen ble bevart.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører således et preparat i form av en flytende emulsjon av typen olje-i-vann (O/V) for topisk påføring, omfattende mellom 30 og 50 vekt% i forhold til den totale vekt av preparatet av minst en pro-penetrerende glykol og minst ett aktivt middel som er kjennetegnet ved at det omfatter et passende emulgeringssystem som omfatter minst en anionisk amfifil polymer omfattende minst en hydrofil enhet av typen olefinumettet karboksylsyre og minst en hydrofob enhet av typen C10-C30 alkylester, idet preparatet har en viskositet på mellom 3 og 10 Pa.s (3000 og 10 000 centipoise), en viskositet målt med et Brookfield-apparat modell LVDV II + rotor nr. 4, ved en hastighet på 3 0 om-dreininger/min i 3 0 sekunder og ved en temperatur på 25°C + 3°C.

Flytende emulsjon skal forstås å fordelaktig bety en emulsjon med viskositet mellom 3 og 10 Pa.s (mellom 3000 og 10 000 centipoise) målt ved hjelp av et Brookfield-apparat modell LVDV II + rotor nr. 4, med den hastighet 3 0 omdreininger/min i 30 sekunder og ved en temperatur 25°C + 3°C.

Fordelaktig oppnås en stabil emulsjon i henhold til oppfinnelsen ved at det som passende emulgeringssystem velges minst ett polymert emulgeringsmiddel. De polymere emulgerings-midler er spesielt beskrevet i CLYMANS BRAND i "Cosmetics and Toiletries" (Manufacture Worldwide, 1995, 119-125).

De er spesielt anioniske amfifile polymerer, mer spesielt slike som omfatter minst en hydrofil enhet av type olefinumettet karboksylsyre og minst en hydrofob■enhet av type C10 - C30 alkylester.

Som akryliske enheter betegnes i samsvar med oppfinnelsen slike med formel hvori R-l betegner H eller CH3 eller C2H5, det vil si akrylsyre-, metakrylsyre- eller etakrylsyre-enheter.

Som alkylakrylatenheter betegnes også slike med struktur:

hvori Rx står for H eller CH3 eller C2H5, det vil si akrylat-, metakrylat- eller etakrylat-enheter, R2 betegner et C10 til C30, foretrukket C12 til <C>22 alkylradikal.

Akrylater i forbindelse med oppfinnelsen omfatter f.eks. laurylakrylat, stearylakrylat, decylakrylat, isodecylakrylat, dodecylakrylat og de tilsvarende metakrylater, laurylmet-akrylat, stearylmetakrylat, decylmetakrylat, isodecylmet-akrylat og dodecylmetakrylat.

Foretrukket er de ovennevnte anioniske amfifile polymerer tverrbundet med en tverrbindende polymeriserbar monomer inneholdende en CH2=C< gruppe med minst en annen polymeriserbar gruppe med umettede bindinger som ikke er konjugert i forhold til hver andre.

Tverrbindende polymeriserbare monomerer av denne type er f.eks, og foretrukket, polyallyletere slik som spesielt polyallylsukrose og polyallylpentaerytritol.

De tverrbundne polymerer av denne type er velkjent og de er spesielt beskrevet i US patenter 3 915 921 og 4 509 949.

I henhold til oppfinnelsen kan det mer spesielt som anioniske amfifile polymerer anvendes i) slike som består av 95 til 60 vekt% av akryliske enheter, 4 til 40 vekt% akrylatenheter og 0,1 til 6 vekt% tverrbindende monomer, eller

ii) slike som består av 98 til 96 vekt% akryliske enheter,

l til 4 vekt% akrylatenheter og 0,1 til 0,6 vekt% tverrbindende monomer.

Blant de nevnte tverrbundne polymerer angitt i det foregå-ende, er dem som er mest fortrukket i henhold til den foreliggende oppfinnelse de produkter som selges av selskapet GOODRICH under handelsnavnet PEMULEN TRI, PEMULEN TR2, CARBOPOL 1342 eller CARBOPOL 1382.

Preparatet i samsvar med oppfinnelsen omfatter fordelaktig opp til 1 vekt% av et passende emulgeringssystem, foretrukket mellom 0,2 og 0,4 vekt% i forhold til den totale vekt av preparatet .

Den pro-penetrerende glykol velges foretrukket fra propylenglykol, dipropylenglykol, propylenglykol-dipelargonat, lauroglykol eller etoksydiglykol.

Foretrukket omfatter preparatet i samsvar med oppfinnelsen mellom 40 og 50 vekt% pro-penetrerende glykol.

Blant de aktive midler kan det som eksempel nevnes midlene som modulerer huddifferensiering og/eller -proliferasjon og/eller -pigmentering slik som retinsyre og dens isomerer, retinol og dens estere, retinal, retinoider, spesielt dem som er beskrevet i fransk patentsøknad 2 570 3 77, EP patentsøknad 199 636, EP 325 540, EP 402 072, vitamin D og dets derivater, østrogener slik som østradiol, kojinsyre eller hydrokinon; antibakterielle midler slik som clindamycinfosfat, erytro-mycin- eller tetracyklin-klassen av antibiotika; antiparasittiske midler, spesielt metronidazol, krotamiton eller pyretrinoider; antifungale midler, spesielt forbindelser som hører til imidazolklassen slik som ekonazol, ketokonazol eller mikonazol eller deres salter, polyenforbindelse slik som amfotericin B, forbindelser av familien av allylaminer, slik som terbinafin eller alternativt oktopiroks; steroide anti-inflammatoriske midler slik som hydrokortison, antra-liner (dioksyantranol), antranoider, betametasonvalerat eller klobetasolpropionat, eller ikke-steroide anti-inflammatoriske midler slik som ibuprofen og dets salter, diklofenac og det salter, acetylsalicylsyre, acetaminofen eller glycyrrhetin-syre; anestesimidler slik som lidokain-hydroklorid og dets derivater; anti-pruritusmidler slik som tenaldin, trimeprazin eller cyproheptadin; antivirale midler slik som acyklovir; keratolytiske midler slik som alfa- og beta-hydroksykarbok-sylsyrer eller betaketokarboksylsyrer, deres salter, amider eller estere og mer spesielt hydroksysyrene som glykolsyre, melkesyre, eplesyre, salicylsyre, sitronsyre og generelt fruktsyrene, og 5-n-oktanoylsalicylsyre; anti-fri radikal-midler slik som alfa-tokoferol og dens estere, superoksyddis-mutaser, visse metallchelatdannere eller askorbinsyre og dens estere; anti-seborémidler slik som progesteron, antiflassmidler slik som oktopiroks eller sinkpyrition; anti-akne-midler slik som retinsyre, benzoylperoksyd eller adapalen; antimetabolitter,- midler for å bekjempe håravfall slik som for eksempel minoksidil; antiseptiske midler.

Fordelaktig omfatter preparatet i samsvar med oppfinnelsen mellom 0,0001 og 20 vekt% av et aktivt middel, foretrukket mellom 0,025 og 15 vekt% i forhold til den totale vekt av preparatet.

Selvfølgelig vil mengden av det aktive middel i preparatet i samsvar med oppfinnelsen avhenge av det angjeldende aktive middel. For et steroid anti-inflammatorisk middel vil således preparatet i henhold til oppfinnelsen fordelaktig omfatte mindre enn l vekt% aktivt middel, foretrukket mellom 0,025 og 0,05 vekt%. For hydrokinonene vil preparatet i henhold til oppfinnelsen foretrukket omfatte mellom 2 og 5 vekt% aktivt middel. For de antibakterielle eller antifungale midler slik som ekonazol vil preparatet i samsvar med oppfinnelsen foretrukket omfatte mellom 8 og 10 vekt% aktivt middel.

Fettfasen av emulsjonen i samsvar med oppfinnelsen kan omfatte fettaktige substanser som vanlig anvendes innenfor det angjeldende anvendelsesområdet.

Blant disse kan nevnes de fettaktige silikonsubstanser slik som silikorioljer, så vel som fettaktige ikke-silikonsubstanser slik som de vegetabilske, mineralske, animalske eller syntetiske oljer.

Blant de fettaktige silikonsubstanser kan nevnes:

(i) poly (C-l-Cjq alkyl) siloksanene og spesielt dem med trimetylsilyl-endegrupper, foretrukket de som har viskositeter mindre enn 0,06 m<2>/s hvorav det kan nevnes de lineære polydimetylsiloksaner og alkyl-metylpolysiloksanene slik som cetyldimetikon (CTFA-benevnelse),

(ii) de flyktige silikonoljer, slik som:

- de sykliske flyktige silikoner med fra 3 til 8 og foretrukket fra 4 til 5 silisiumatomer. Disse er for eksempel cyklotetradimetylsiloksan, cyklopentadimetyl-siloksan eller cykloheksadimetylsiloksan, - cyklokopolymerene av typen dimetylsiloksan/metyl-alkylsiloksan slik som SILICONE FZ 3109 som selges av selskapet UNION CARBIDE, som er en dimetylsiloksan/- mety1okty1s i1oks an cyklokopolymer, - de lineære flyktige silikoner med fra 2 til 9 silisiumatomer. Disse er f.eks. heksametyldisiloksan, heksylheptametyltrisiloksan eller oktylheptametyltri-siloksan, (iii) de fenylerte slilikonoljer, spesielt slike med formel:

hvori

<*> R er et C1-C30 alkylradikal, et arylradikal eller et aralkylradikal,

<*> n er et helt tall mellom 0 og 100,

* m er et helt tall mellom 0 og 100, med den betingelse at summen er mellom 1 og 100.

Blant de fettaktige ikke-silikonsubstanser kan det nevnes de vanlige oljer slik som parafinolje, vaselin, mandelolje, perhydroskvalen, aprikosolje, hvetekimolje, søtmandelolje, kalofyllumolje, palmeolje, ricinusolje, avokadoolje, jojoba-olje, olivenolje eller kornkimolje; estere av fettsyrer eller av fettalkoholer slik som oktyldodecylmyristat eller C12-C15 alkylbenzoater, alkoholer; acetylglycerider; oktanoater, dekanoater eller ricinoleater av alkoholer eller polyalko-holer; triglycerider av fettsyrer; glycerider; hydrogenert polyisobuten, hydrogenerte oljer som er faste ved 25°C; lanoliner, fettestere som er faste ved 25°C.

Disse fettaktige substanser kan spesielt velges på en rekke forskjellige måter av de fagkyndige på området slik at det fremstilles et preparat med de ønskede egenskaper, f.eks. med hensyn til konsistens eller tekstur.

Den fettaktige fase av emulsjonen i henhold til oppfinnelsen kan således være til stede i en mengde på mellom 5 og 50 vekt% i forhold til den totale vekt av preparatet, og foretrukket mellom 15 og 25 vekt%.

Den vandige fase av emulsjonen i samsvar med oppfinnelsen kan omfatte vann, et blomstervann slik som kornblomstvann, eller et naturlig mineralvann eller vann fra varme kilder, for eksempel valgt fra Vittel-vann, vann fra Vichy-bassenget, Uriage-vann, Roche Posay-vann, Borboule-vann, Enghien-les-Bains-vann, Saint-Gervais-les-Bains-vann, Néris-les-Bains-vann, Allevard-les-Bains-vann, Digne-vann, Maiziéres-vann, Neyrac-les-Bains-vann, Lons-le-Saunier-vann, Bonnes-vann, Rochefort-vann, Saint Christau-vann, Fumades-vann, Tercis-les-Bains-vann, Avéne-vann eller Aix-les-Bains-vann.

Den nevnte vandige fase kan være til stede i en mengde på mellom 10 og 70 vekt% i forhold til den totale vekt av preparatet, foretrukket mellom 2 0 og 4 0 vekt%.

pH i preparatet i samsvar med oppfinnelsen er fordelaktig mellom 5 og 7, foretrukket mellom 5,5 og 6,5. Den vil bli innstilt på den ønskede verdi ved å tilsette vanlige uorga-niske eller organiske baser eller syrer.

videre kan preparatet i henhold til oppfinnelsen omfatte mellom 0 og 3 vekt%, foretrukket mellom 0 og 2 vekt% i forhold til den totale vekt av preparatet, av minst ett ko-emulgeringsmiddel som kan velges fra estere av mettede eller umettede fettsyrer, som er naturlige eller syntetiske, spesielt oleinsyre eller (iso)stearinsyre, slik som esterne av polyglycerin og isostearinsyre som markedsføres under handelsnavnet LAMEFORM TGI av selskapet SIDOBRE-SINNOVA HENKEL, sorbitanisostearat markedsført under handelsnavnet ARLACEL 987 av selskapet ICI, sorbitanseskvioleat markedsført under handelnavnet ARLACEL 83 av selskapet ICI, esterne av glykol og isostearinsyre slik som PEG-6 isostearat markeds-ført under handelsnavnet OLEPAL ISOSTEARIQUE av selskapet GATTEFOSSE, esterne av sorbitol og oleinsyre slik som poly-sorbatene markedsført under handelsnavnet TWEEN av selskapet ICI, fettalkoholeterne, spesielt oleylalkohol, spesielt esterne av glykol og oleylalkohol, slik som oiet-produktene markedsført under handelsnavnet BRIJ av selskapet ICI, oksy-etylenert sorbitanmonostearat, fettalkoholene som stearyl-alkohol eller cetylalkohol.

I tillegg kan preparatet i samsvar med oppfinnelsen omfatter minst ett geldannende middel og/eller fortykningsmiddel i foretrukne konsentrasjoner på mellom 0 og 5 vekt% i forhold til den totale vekt av preparatet.

Det geldannende middel og/eller fortykningsmiddelet kan velges fra: polysakkarid-biopolymerene slik som xantangummi, johannes- brødgummi, guargummi, alginater, modifiserte celluloser slik som hydroksyetylcellulose, metylcellulose, hydroksy-propylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose og karboksy-metylcellulose,

de syntetiske polymerer slik som polyakrylsyrer som f.eks.

glyceryl-poly(met)akrylatpolymerer slik som HISPAGEL eller LUBRAGEL fra selskapene HISPANO QUIMICA eller GARDIAN, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, de tverrbundne polymerer av akrylamid og amoniumakrylat slik som PAS 5161 eller BOZEPOL C fra HOECHST, de tverrbundne polymerer av akrylamid og delvis eller fullstendig nøytralisert 2-akrylamido-2-metylpropansulfonsyre slik som SEPIGEL 3 05 fra SEPPIC, de tverrbundne polymerer av akrylamid og met-akryloyloksyetyl-trimetylammoniumklorid slik som SALCARE SC 92 fra ALLIED COLLOIDS, de tverrbundne polymerer av akrylsyre og alkyletere av sukrose eller pentaerytritol (karbomerer) slik som CARBOPOL 910 til 934 fra GOODRICH.

Emulsjonen kan i tillegg omfatte hvilket som helst tilset-ningsmiddel som vanlig anvendt innenfor det kosmetiske eller farmasøytiske området, slik som antioksidasjonsmidler, farge-stoffer, parfymer, eteriske oljer, konserveringsmidler, kos-metisk aktive midler, fuktighetsmidler, vitaminer, essensi-elle fettsyrer, sfingolipider, selvbruningsforbindeIser som f.eks. DHA, solbeskyttelsesmidler, fettoppløselige polymerer, spesielt dem som inneholder hydrokarboner, som f.eks. poly-buten, polyalkylener, polyakrylater og silikonpolymerer som er forlikelige med fettsubstanser. Selvfølgelig vil de fagkyndige på området være omhyggelige med å velge den eller disse mulige ytterligere forbindelser, og/eller deres meng-der, slik at de fordelaktige egenskaper av preparatet i samsvar med oppfinnelsen ikke, eller ikke i vesentlig grad, endres ved den angjeldende tilsetning.

Disse tilsetningsmidler kan være til stede i preparatet i en mengde fra 0 til 10 vekt% i forhold til den totale vekt av preparatet.

Eksempler på formuleringer i det etterfølgende gjør det mulig å illustrere preparatene i samsvar med oppfinnelsen. Mengdene av bestanddelene er uttrykt som vekt% i forhold til den totale vekt av preparatet.

Eksempel 1: Eksempel på formulering i henhold til oppfinnelsen

Eksempel 2: Aktivitet av formuleringen med klobetasolpropionat

Den ovenstående formulering i henhold til oppfinnelsen ble anvendt med klobetasolpropionat som aktivt middel.

Vasokonstriksjonstester i henhold til den modifiserte Stoughton-protokoll ble gjennomført i sammenligning med den tilsvarende 0/V-krem markedsført under handelsnavnet TEMOVATE av selskapet GLAXO.

Resultatene viser en identisk aktivitet for de to formule-ringene, som bekrefter at til tross for modifikasjonen av viskositeten av formuleringen i samsvar med oppfinnelsen og bruken av et forskjellig emulgeringssystem, bibeholdt den pro-penetrerende glykol sine pro-penetrerende egenskaper.

Claims

1. Preparat i form av en flytende emulsjon av typen olje-i-vann (O/V) for topisk påføring, omfattende mellom 30 og 50 vekt% i forhold til den totale vekt av preparatet av minst en pro-penetrerende glykol og minst ett aktivt middel, karakterisert ved at det omfatter et passende emulgeringssystem som omfatter minst en anionisk amfifil polymer omfattende minst en hydrofil enhet av typen olefinumettet karboksylsyre og minst en hydrofob enhet av typen <C>10<->C30 alkylester, idet preparatet har en viskositet på mellom 3 og 10 Pa.s (3000 og 10 000 centipoise), en viskositet målt med et Brookfield-apparat modell LVDV II + rotor nr. 4, ved en hastighet på 3 0 omdreininger/min i 3 0 sekunder og ved en temperatur på 25°C ± 3°C.

2. Preparat som angitt i krav 1, karakterisert ved at de anioniske amfifile polymerer er tverrbundet med en tverrbindende polymeriserbar monomer inneholdende en CH2=C< gruppe med minst en annen polymeriserbar gruppe hvis umettede bindinger ikke er konjugert i forhold til hverandre, særlig med polyallyletere slik som polyallylsukrose og polyallylpentaerytritol.

3 . Preparat som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at den anioniske amfifile polymer er valgt fra (i) dem som består av 95 til 60 vekt% akryliske enheter, 4 til 40 vekt% akrylatenheter og 0,1 til 6 vekt% tverrbindende monomer, eller (ii) dem som består av 98 til 96 vekt% akryliske enheter, 1 til 4 vekt% akrylatenheter og 0,1 til 0,6 vekt% tverrbindende monomer.

4. Preparat som angitt i ett av kravene 1 til 3, karakterisert ved at det omfatter opp til 1 vekt% av et passende emulgeringssystem, foretrukket mellom 0,2 og 0,4 vekt%.

5. Preparat som angitt i ett av kravene l til 4, karakterisert ved at den pro-penetrerende glykol er valgt fra propylenglykol, dipropylenglykol, propylenglykol-dipelargonat, lauroglykol eller etoksydi glykol.

6. Preparat som angitt i ett av kravene l til 5, karakterisert ved at det omfatter mellom 40 og 5 0 vekt% pro-penetrerende glykol.

7. Preparat som angitt i ett av kravene 1 til 6, karakterisert ved at det aktive middel er valgt fra midler som modulerer huddifferensiering og/eller - proliferasjon og/eller -pigmentering, antibakterielle midler, antiparasittiske midler, antifungale midler, stereoide anti-inflammatoriske midler eller ikke-stereoide anti-inflammatoriske midler, anestesimidler, antipruritusmidler, antivirale midler, keratolytiske midler, anti-fri radikal-midler, antiseborémidler, antiflassmidler, antiaknemidler, antime-taboliter, midler for å bekjempe håravfall, og antiseptiske midler.

8. Preparat som angitt i ett av kravene l til 7, karakterisert ved at det omfatter mellom 0,0001 og 20 vekt% i forhold til den totale vekt av preparatet av minst ett aktivt middel, foretrukket mellom 0,025 og 15 vekt%.

9. Preparat som angitt i ett av kravene l til 8, karakterisert ved at fettfasen er til stede i en mengde på mellom 5 og 50 vekt% i forhold til den totale vekt av preparatet, foretrukket mellom 15 og 25 vekt%.

10. Preparat som angitt i ett av kravene 1 til 9, karakterisert ved at den vandige fase er til stede i en mengde på mellom 10 og 70 vekt% i forhold til den totale vekt av preparatet, foretrukket mellom 2 0 og 4 0 vekt%.

11. Preparat som angitt i ett av kravene 1 til 10, ■karakterisert ved at det omfatter mellom 0 og 3 vekt% i forhold til den totale vekt av preparatet, foretrukket mellom 0 og 2 vekt%, av minst ett ko-emulgeringsmiddel.

12. Preparat som angitt i ett. av kravene 1 til 11, karakterisert ved at det omfatter minst ett geldannende middel og/eller fortykningsmiddel i konsentrasjoner på mellom 0 og 5 vekt% i forhold til den totale vekt av preparatet.