NO318758B1 - Fremgangsmate for enzymatisk opplosning av en racemisk blanding av stereospesifikke GABA-T-inhibitorer. - Google Patents
Fremgangsmate for enzymatisk opplosning av en racemisk blanding av stereospesifikke GABA-T-inhibitorer. Download PDFInfo
- Publication number
- NO318758B1 NO318758B1 NO19950157A NO950157A NO318758B1 NO 318758 B1 NO318758 B1 NO 318758B1 NO 19950157 A NO19950157 A NO 19950157A NO 950157 A NO950157 A NO 950157A NO 318758 B1 NO318758 B1 NO 318758B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- gaba
- formula
- compound
- enantiomer
- phenylacetyl
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 title claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 7
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 title abstract description 4
- 102100035923 4-aminobutyrate aminotransferase, mitochondrial Human genes 0.000 title description 7
- 101710115046 4-aminobutyrate aminotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 title 1
- 108010073038 Penicillin Amidase Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 abstract description 42
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 21
- PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N vigabatrin Chemical compound C=CC(N)CCC(O)=O PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 abstract description 3
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 abstract description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 2
- 108010060511 4-Aminobutyrate Transaminase Proteins 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- -1 vinyl GABA Chemical compound 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 2
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- UIUJIQZEACWQSV-UHFFFAOYSA-N succinic semialdehyde Chemical compound OC(=O)CCC=O UIUJIQZEACWQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- XWILORJMRMFKPM-ZCFIWIBFSA-N (4s)-4-aminohepta-5,6-dienoic acid Chemical compound C=C=C[C@@H](N)CCC(O)=O XWILORJMRMFKPM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004400 Aminopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000915 Aminopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108010093096 Immobilized Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005282 allenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 108010003977 aminoacylase I Proteins 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011942 biocatalyst Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N pyridoxal hydrochloride Natural products CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 102000014898 transaminase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 229960005318 vigabatrin Drugs 0.000 description 1
- 239000011726 vitamin B6 Substances 0.000 description 1
- 235000019158 vitamin B6 Nutrition 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/001—Amines; Imines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures
- C12P41/007—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures by reactions involving acyl derivatives of racemic amines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Område for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for enzymatisk oppløsning av en racemisk blanding av stereospesifikke, farmasøytisk anvendbare in vivo-inhibitorer av y-amino-smørsyretransaminase (GABA-T).
Bakgrunn for oppfinnelsen
Y-aminosmørsyre (GABA) er en viktig inhiberende neurotransmitter. Når konsentrasjonen av GABA i hjernen avtar under et terskelnivå, oppstår anfall og andre neurologiske sykdommer (A.V. Delgado-Escueta et al., Basic Mechanisms of the Epilepsies, Raven Press, New York, 365 (1986) ) . Det egnede nivå av GABA ved den synaptiske spalte kan opprettholdes ved den irreversible inaktivering av enzymet GABA-T som er involvert i nedbrytningen av GABA (S.M. Nanavati et al., J. Med. Chem., 32, 2413 (1989)).
Bioomdannelsen av Y-aminosmørsYre (GABA) til ravsyresemialdehyd som katalyseres av enzymet GABA-transaminase (GABA-T), er den primære reaksjon som er ansvarlig for katabolismen av GABA, en inhiberende neurotransmitter av sentralnervesystemet. Det er kjent at lave nivåer av endogen GABA er assosiert med anfallssykdommer (slik som de som er involvert i epilepsi, alkohol avvenn ing eller barbituratawennin<g>) , med sykdommer som innbefatter tvungen bevegelse (slik som de som forårsakes av de ekstrapyramidale effekter av legemidler, f.eks. tardiv dyskinesi) med visse psykiatriske sykdommer (slik som schizofreni og depresjon) og med muskelspastisitet. Blokade av omdannelsen av GABA til ravsyresemialdehyd, slik som ved irreversibel inhibering av GABA-T, kan øke GABA-nivåene i sentralnervesystemet (CNS) og tilveiebringer således et middel for behandling av sykdommene på CNS assosiert med lave GABA-nivåer.
Visse forbindelser er kjent for å være irreversible inhibitorer av GABA-T og derved øke hjernenivåer av GABA. Eks-empler er 4-aminoheks-5-ensyre ("vinyl GABA"), 4-aminoheks-5-ynsyre ("acetylenisk GABA" eller "etynyl GABA") og 4-amino-hepta-5,6-diensyre {"allenyl-GABA") (se US patenter nr.
3 960 927, 3 959 356 og 4 454 156; Lippert et al., Eur. J. Biochem., 74, 441 (1977); Lippert et al., Brain Research Bul-letin, 5((2), 375 (1980); Jung et al., J. Neurochem., 28, 717
(1977); Palfreyman et al., GABA-Neuro-Transraitter, Alfred Benzon Symposium 12; Larsen et al., red., Munksgaard, København, 432-446
(1979); June et al., Biochemical and Biophysical Research Comm., 67, 301 (1975); Palfreyman et al., Biochemical Pharma., 30, 817
(1981); og Jung et al-, Biochemical Pharma., 33, 3717 (1984)).
I særdeleshet er disse forbindelser anvendbare som antikonvulsive midler for kontroll av anfall involvert innen epilepsi. Antikonvulsiv aktivitet kan demonstreres ved hjelp av standard testprosedyrer i laboratoriedyr overfor eksperimentelt fremkalte anfall. Disse inhibitorer av GABA (y-etynyl 1, y allenyl 2 og y-vinyl 3, GABA-er) er blitt konstruert og syntetisert .
Alle disse forbindelser har potensial med hensyn til terapeutisk bruk, og y-vinyl-GABA (vigabatrin) er allerede blitt godkjent i Europa som et effektivt legemiddel for behandling av epilepsi.
Den biologiske aktivitet av Y-aHenyl_GABA °9Y_vinyl-GABA ligger i (S)-enantiomerene (P. Casara et al., Tetrahedron Letters, 25, 1891 (1984)). Derimot er (R)-Y-etynyl-GABA mer aktiv som et antikonvulsivt middel enn dets (S)-motpart eller racemiske forbindelse (M.J. Jung et al., Biochemistry, 17, 2628 (1978)). Hittil er enantiomerene av Y-etynyl-GABA, Y~aHenyl~GABA °9Y~ vinyl-GABA blitt fremstilt ved asymmetrisk syntese (P. Casara et al. og A. Holmes et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 3301
(1991)) eller diastereomer krystallisering (M.J. Jung et al. og C. Danzin et al., Chemical and Biological Aspects of Vitamin B6 Catalysis, A.E. Evangepoulos red., Alan R. Liss, New York, del A, 377-385 (1984)). Disse metoder er imidlertid ikke egnet for syntese i stor målestokk da rutene er lange og utbyttet av sluttproduktet er lavt.
Forbindelsene y-etynyl-GABA, y-allenyl-GABA og y-vinyl-GABA er også vanskelige mål for enzymbaserte oppløsningsteknikker (C.J. Sih et al., Stereochem., 19, 63-125 (1898) og A.M. Klibanov, Acc. Chem. Res., 23, 114-120 (1990)). Enzymer slik som aminoacylaser (H.K. Chenault et al., J. Am. Chem. Soc, 111, 6354-64 (1989)) og aminopeptidase (E.M. Meijer et al., Biocata-lysts in Organic Synthesis (red. J. Tramper et al., Amster-dam:Elsevier, 135-156 (1985)) som normalt anvendes for oppløsning av a-aminosyrer, kan ikke oppløse y-aminosyrer. Lipaser katalyserer den enantioselektive hydrolyse av esterne av (N-acyl)-y-vinyl-GABA, men med beskjeden stereoselektivitet. Disse forbindelser kan også utgjøre et alvorlig problem for en nylig utviklet teknikk med o-aminosyretransaminaser (D.I. Stirling et al., US patent 4 950 606 (1990)), da y-etynyl-GABA, y-allenyl-GABA og y-vinyl-GABA er utformet til irreversibelt å inhibere den samme gruppe enzymer.
Det angis her en enkel prosedyre for fremstilling av enantiomerene av y-etynyl-GABA, y-allenyl-GABA og y-vinyl-GABA ved penicillinacylase-katalysert hydrolyse av de tilsvarende N-fenylacetylderivater. Penicillinacylase (PA) fra E. coli anvendes innen industrien for fremstilling av 6-aminopenicillansyre og semisyntetisk {3-laktamantibiotika (V.K. Svedas et al., Enzyme Microb. Technol., 2, 138 (1980)). PA er meget spesifikk overfor fenylacetylgruppen og katalyserer dens spaltning ikke bare fra penicilliner, men også fra amider, peptider og estere (M. Cole, Biochem. J., 115, 733 (1969); Ibid, 741; og A. Czentirmai, Acta Microbiol. Acad. Sei. Hung., 12, 395 (1965/1966). Strukturen til den forlatende gruppe av substratene påvirker neppe hastighets-konstantene av de hydrolytiske reaksjoner (M. Cole, Nature, 203, 519 (1964), og A.L. Margolin et al., Biochim. Biophys. Acta, 616, 283 (1980)). Enantioselektiviteten til PA ble utnyttet ved fremstilling av aminosyrer (D. Rossi et al., Experientia, 33, 1557
(1977) og Ibid, 41, 35 (1985)), aminoalkylfosfonsyrer (V.A. Solodenko et al., Tetrahedron, 47, 3989 (1991)), estere og alkoholer (C. Fuganti et al., Tetrahedron Letters, 44, 2575
(1988), og H. Waldman, 30, 3057 (1989)), selv om hydrolysen av en esterbinding normalt resulterer i produkter med beskjeden optisk renhet. Nylig er den høye enantioselektivitet av PA i acylerings-reaksjonen blitt demonstrert ved syntesen av et nytt karba-cefalosporin, lokarbef (M. Zmijewski et al., Tetrahedron Letters, 32, 1621 (1991)).
Sammendrag av oppfinnelsen
Det ble antatt at den brede substratspesifisitet av PA mot forlatende grupper kombinert med dens høye enantioselektivitet ville være anvendbar ved syntesen av optisk rene GABA-T-inhibitorer y-etynyl-GABA, y-allenyl-GABA og y-vinyl-GABA. Dette viste seg virkelig å være tilfelle. Oppløsningsprosedyren er vist i reaksjonsskjema I.
Kort angitt, gjelder fremgangsmåten for den enzymatiske oppløsning av en racemisk blanding av stereospesifikke GABA-T-inhibitorer av strukturen i henhold til formel 1. Fremgangsmåten innbefatter fremstilling av (A.) et N-fenylacetylderivat av en forbindelse i henhold til formel 1 hvor R er H2C=CH-, HOC- eller H2C=CH-HC=CH- for å gi en racemisk blanding bestående av (S)-(N-fenylacetyl)-enantiomeren og (R)-(N-fenylacetyl)-enantiomeren av en forbindelse ifølge formel 2 hvor R er som ovenfor definert. Denne prosedyre utføres under Schotten-Baumann-betingelser og er velkjent innen faget.
(B.) Den racemiske blanding av forbindelsen av formel 2 bringes deretter i kontakt med penicillinacylase for å fremstille (S) -(N-fenylacetyl)-enantiomeren av forbindelsen i henhold til formel 2 og fremstille (R)-enantiomeren av forbindelsen ifølge formel 1.
(C.) (S)-(N-fenylacetyl)-enantiomeren av forbindelsen ifølge formel 2 hydrolyseres deretter for å danne (S)-enantiomeren av forbindelsen ifølge formel 1. Fortrinnsvis utføres denne hydrolyse med enzymet penicillinacylase. (R)- og (S)-enantiomerene av forbindelsene av formel 1 separeres deretter ved metoder vel-kjente innen faget.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Eksempel 1
I et typisk forsøk ble 0,7 g penicillinacylase immobilisert på "Eupergit C" suspendert i en løsning av 1,0 g
(4 mmol) (N-fenylacetyl)-vinyl-GABA i 35 ml 0,1 M fosfatbuffer, pH 7,8. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur (rt) i 5 timer. Løsningen ble deretter justert til pH 2, og det gjenværende substrat ble ekstrahert med CH2C12 under dannelse av (S)-(N-fenylacetyl)-vinyl-GABA (organisk lag) og (R)-y-vinyl-GABA (vandig). Da den kjemiske deacylering av (S)-(N-fenylacetyl)-vinyl-GABA under sure betingelser resulterer i dannelse av biprodukter, ble det samme enzym anvendt for deacylering av (S)-(N-fenylacetyl)-vinyl-GABA. For å oppnå en effektiv hydrolyse ble en større mengde "Eupergit-PA" (1,5 g), høyere reaksjonstemp-eratur (45°C) og lengre reaksjonstid (2 dager) anvendt. Da reak-sjonen var fullført (HPLC) ble "Eupergit-PA" filtrert fra, og
fenyleddiksyre ble ekstrahert med CH2C12 fra sur løsning (pH 2) . Den vandige løsning av både (R)- og (S)-y-vinyl-GABA ble under-kastet ionebytterkromatografi ("Dowex" 1x2 - 100 (OH")) etter-fulgt av lyofilisering. Enantiomerene av y-etynyl-GABA og y-allenyl-GABA ble fremstilt ved den samme prosedyre (tabell 1).
Det kan ses at de farmasøytisk viktige (S)-enantiomerer av y-allenyl-GABA og y-vinyl-GABA, så vel som begge enantiomerene av y-etynyl-GABA, er blitt syntetisert i godt utbytte og med høy optisk renhet. Det skal understrekes at denne prosedyre anvender billig, kommersielt tilgjengelig, immobilisert enzym anvendbart i meget stor målestokk.
Claims (4)
1. Fremgangsmåte for enzymatisk oppløsning av en racemisk blanding av en forbindelse av strukturen i henhold til formel 1
hvor R er H2C=CH-, HC=C- eller H2C=CH-HC=CH-, omfattende: (a) fremstilling i oppløsning av et N-fenylacetylderivat av forbindelsen i henhold til formel 1 hvor R er som ovenfor definert, for å gi en racemisk blanding bestående av (S)-(N-fenylacetyl)-enantiomeren og (R)-(N-fenylacetyl)-enantiomeren av en forbindelse ifølge formel 2 hvor R er som ovenfor definert; (b) den racemiske blanding av forbindelsen av formel 2 bringes i kontakt med penicillinacylase ved tilnærmet romtemperatur for å gi (R)-enantiomeren av forbindelsen i henhold til formel 1; (c) (S)-(N-fenylacetyl)-enantiomeren av en forbindelse i henhold til formel 2 ekstraheres med et organisk løsningsmiddel under dannelse av en løsning med et organisk lag og et vandig lag; (d) det vandige lag av løsningen inneholdende (R)-enantiomeren av forbindelsen ifølge formel 1, fjernes; (e) (S)-(N-fenylacetyl)-enantiomeren av forbindelsen ifølge formel 2 hydrolyseres for å gi (S)-enantiomeren av forbindelsen ifølge formel 1.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor R er H2C=CH>.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor R er HC=C-.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor R er H2C=CH-HC=CH-.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/915,446 US5316944A (en) | 1992-07-17 | 1992-07-17 | Enzymatic resolution of a racemic mixture of gamma-amino acids using penicillin acylase |
| PCT/US1993/005737 WO1994002628A1 (en) | 1992-07-17 | 1993-06-15 | Enzymatic resolution of a racemic mixture of stereospecific gaba-t inhibitors |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO950157L NO950157L (no) | 1995-01-16 |
| NO950157D0 NO950157D0 (no) | 1995-01-16 |
| NO318758B1 true NO318758B1 (no) | 2005-05-02 |
Family
ID=25435755
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19950157A NO318758B1 (no) | 1992-07-17 | 1995-01-16 | Fremgangsmate for enzymatisk opplosning av en racemisk blanding av stereospesifikke GABA-T-inhibitorer. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5316944A (no) |
| EP (1) | EP0651821B1 (no) |
| JP (1) | JP3213717B2 (no) |
| KR (1) | KR100250100B1 (no) |
| AT (1) | ATE156860T1 (no) |
| AU (1) | AU662998B2 (no) |
| CA (1) | CA2136840C (no) |
| DE (1) | DE69313118T2 (no) |
| DK (1) | DK0651821T3 (no) |
| ES (1) | ES2106355T3 (no) |
| FI (1) | FI106266B (no) |
| GR (1) | GR3024491T3 (no) |
| HU (1) | HU216309B (no) |
| NO (1) | NO318758B1 (no) |
| NZ (1) | NZ253926A (no) |
| WO (1) | WO1994002628A1 (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0979303A1 (en) * | 1997-05-01 | 2000-02-16 | G.D. SEARLE & CO. | Method and apparatus for preparation of chiral beta amino acids |
| NL1009814C2 (nl) * | 1998-08-06 | 2000-02-08 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van een N-geacyleerd aminonitril. |
| WO2002020820A1 (en) * | 2000-09-08 | 2002-03-14 | Dsm N.V. | Method for the preparation of enantiomerically enriched amines |
| AU2001294378A1 (en) * | 2000-09-08 | 2002-03-22 | Dsm N.V. | Process for the preparation of enantiomerically enriched amines |
| FR2853315B1 (fr) * | 2003-04-04 | 2006-07-07 | Solvay | Procede pour la fabrication de derives d'aminoacides |
| WO2014060925A2 (en) * | 2012-10-15 | 2014-04-24 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of neurological and neurodegenerative diseases |
| CN105777586A (zh) * | 2016-04-14 | 2016-07-20 | 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 | S（+）氨己烯酸酯衍生物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2120244B (en) * | 1982-05-17 | 1985-05-01 | Merrell Toraude & Co | Aminoalkadiene derivative |
| DE3247764A1 (de) * | 1982-12-23 | 1984-06-28 | Ernst Leitz Wetzlar Gmbh, 6330 Wetzlar | Fotografische kamera |
| GB2133002B (en) * | 1982-12-30 | 1986-01-29 | Merrell Toraude & Co | Process for preparing 4-amino-5-hexenoic acid |
| US4636470A (en) * | 1984-08-17 | 1987-01-13 | Stauffer Chemical Company | Resolution of racemates of amino acids |
-
1992
- 1992-07-17 US US07/915,446 patent/US5316944A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-06-15 ES ES93915370T patent/ES2106355T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-15 CA CA002136840A patent/CA2136840C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-15 DE DE69313118T patent/DE69313118T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-15 JP JP50445294A patent/JP3213717B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-15 AT AT93915370T patent/ATE156860T1/de active
- 1993-06-15 WO PCT/US1993/005737 patent/WO1994002628A1/en not_active Ceased
- 1993-06-15 DK DK93915370.6T patent/DK0651821T3/da active
- 1993-06-15 KR KR1019950700170A patent/KR100250100B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-15 EP EP93915370A patent/EP0651821B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-15 NZ NZ253926A patent/NZ253926A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-06-15 HU HU9500129A patent/HU216309B/hu unknown
- 1993-06-15 AU AU45377/93A patent/AU662998B2/en not_active Expired
-
1995
- 1995-01-13 FI FI950155A patent/FI106266B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-01-16 NO NO19950157A patent/NO318758B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-08-21 GR GR970402130T patent/GR3024491T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR100250100B1 (ko) | 2000-03-15 |
| AU662998B2 (en) | 1995-09-21 |
| WO1994002628A1 (en) | 1994-02-03 |
| ES2106355T3 (es) | 1997-11-01 |
| JPH07509132A (ja) | 1995-10-12 |
| KR950702638A (ko) | 1995-07-29 |
| HU216309B (hu) | 1999-06-28 |
| NO950157L (no) | 1995-01-16 |
| FI106266B (fi) | 2000-12-29 |
| HU9500129D0 (en) | 1995-05-29 |
| AU4537793A (en) | 1994-02-14 |
| JP3213717B2 (ja) | 2001-10-02 |
| NO950157D0 (no) | 1995-01-16 |
| EP0651821A1 (en) | 1995-05-10 |
| CA2136840A1 (en) | 1994-02-03 |
| FI950155A0 (fi) | 1995-01-13 |
| FI950155L (fi) | 1995-01-13 |
| ATE156860T1 (de) | 1997-08-15 |
| DE69313118T2 (de) | 1997-12-11 |
| EP0651821B1 (en) | 1997-08-13 |
| NZ253926A (en) | 1996-10-28 |
| GR3024491T3 (en) | 1997-11-28 |
| DE69313118D1 (de) | 1997-09-18 |
| DK0651821T3 (da) | 1997-09-01 |
| CA2136840C (en) | 1997-01-14 |
| US5316944A (en) | 1994-05-31 |
| HUT70466A (en) | 1995-10-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8304252B2 (en) | Stereoselective bioconversion of aliphatic dinitriles into cyano carboxylic acids | |
| NO318758B1 (no) | Fremgangsmate for enzymatisk opplosning av en racemisk blanding av stereospesifikke GABA-T-inhibitorer. | |
| Margolin | Synthesis of optically pure mechanism-based inhibitors of γ aminobutyric acid aminotransferase (GABA-T) via enzyme-catalyzed resolution | |
| JPWO2011078172A1 (ja) | 光学活性３−置換グルタル酸モノアミドの製造法 | |
| Youshko et al. | Application of aminoacylase I to the enantioselective resolution of α-amino acid esters and amides | |
| WO2004003001A1 (en) | Process for the enzymatic resolution of 1,3-dioxolane-4-carboxylates | |
| WO2012176715A1 (ja) | １－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドおよびその塩、ならびにその製造方法 | |
| EP0512848A2 (en) | Enzymatic resolution of alpha-tertiary carboxylic acid esters | |
| EP1487990A2 (en) | Process for preparing optically active beta-aminocarboxylic acids from racemic n-acylated beta-aminocarboxylic acids | |
| EP2796562A1 (en) | Method for producing optically-active -substituted- -amino acid | |
| JP5595400B2 (ja) | 光学活性３−置換グルタル酸モノアミドの製造法 | |
| Chenevert et al. | Transesterification and Hydrolysis of Carboxylic Acid Derivatives, Alcohols, and Epoxides | |
| JPH01247100A (ja) | 光学活性カルボン酸誘導体の製造方法 | |
| Klempier et al. | Nitrilase‐and Nitrile Hydratase‐Catalyzed Enantioselective Preparation of Non‐Proteinogenic Amino Acids | |
| Acylase et al. | 1.5 Industrial Use of Hydrolases | |
| Topgi | Development of a Biocatalytic Process for the Resolution of (R)-and (S)-Ethyl 3-amino-4-pentynoate Isomers Using Enzyme Penicillin G Amidohydrolase | |
| EP2311974A1 (en) | Method for producing (1s,2r)-2-chloro-2-fluorocyclopropanecarboxylic acid | |
| MXPA06010259A (en) | Stereoselective bioconversion of aliphatic dinitriles into cyano carboxylic acids | |
| JPH09316044A (ja) | 光学活性３−クロロラクトニトリル及びそのエステル並びにそれらの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |