FI106266B - Stereospesifisten GABA-T-inhibiittoreiden raseemisen seoksen entsymaattinen erotus - Google Patents
Stereospesifisten GABA-T-inhibiittoreiden raseemisen seoksen entsymaattinen erotus Download PDFInfo
- Publication number
- FI106266B FI106266B FI950155A FI950155A FI106266B FI 106266 B FI106266 B FI 106266B FI 950155 A FI950155 A FI 950155A FI 950155 A FI950155 A FI 950155A FI 106266 B FI106266 B FI 106266B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- gaba
- formula
- compound
- enantiomer
- racemic mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/001—Amines; Imines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures
- C12P41/007—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures by reactions involving acyl derivatives of racemic amines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
1 106266
Stereospesif is ten GABA-T-inhibiittoreiden raseemisen seoksen en-bsymaattinen erotus
Keksinnön ala * 5 Keksintö koskee γ-aminovoihappotransaminaasin (GABA-T:n) stereospesifisten, farmaseuttisesti käyttökelpoisten in vivo -inhibiittoreiden raseemisen seoksen entsymaattista erotusta. Tarkemmin keksintö koskee menetelmää kaavan 1 mukaisen yhdisteen raseemisen seoksen entsymaat-10 tista erotusta varten, jossa R on H2C=CH-, HC=C- tai H2C=CH-AC=CH-.
Tekniikan tason kuvaus γ-aminovoihappo (GABA) on tärkeä inhibitorinen neu-rovälittäjäaine. Kun GABA:n pitoisuus aivoissa laskee alle 15 kynnystason, ilmenee kohtauksia ja muita neurologisia häi riöitä (A.V. Delgado-Escueta et ai., Basic Mechanisms of the Epilepsies. Raven Press, New York, 365 (1986)). GABA voidaan pitää synapsiraossa hyväksyttävällä tasolla inak-tivoimalla irreversiibelisti GABA-T-entsyymiä, joka on mu-20 kana GABA:n hajoituksessa (S.M. Nanavati et ai., J. Med
Chem.. 32, 2413 (1989)).
GABA-transaminaasientsyymin (GABA-T) katalysoima γ-aminovoihapon (GABA) biotransformaatio meripihkahappo-semialdehydiksi on reaktio, joka ensisijaisesti vastaa 25 GABA:n, so. keskushermostojärjestelmän inhibitorisen neu- rovälittäjäaineen, kataboliasta. Tiedetään, että endogee-nisen GABA:n matalat tasot ovat yhteydessä kohtaushäiriöi-hin (kuten epilepsiaan, alkoholivieroitukseen tai bar-bituraattivieroitukseen liittyviin kohtauksiin), tahatto-30 miin liikkeisiin liittyviin häiriöihin (kuten lääkkeiden ekstrapyramidaalisista vaikutuksista aiheutuviin häiriöihin, esim. tardiiviseen dyskinesiaan), tiettyihin psykiat-
V
* risiin häiriöihin (kuten skitsofreniaan ja masennukseen) sekä lihasjäykkyyteen. Estämällä GABA:n transformaatio 35 meripihkahapposemialdehydiksi, esim. inhiboimalla GABA- T:tä irreversiibelisti, voidaan kohottaa GABA-tasoja kes-: kushermostojärjestelmässä (CNS, central nervous system) ja 2 106266 siten saada hoitokeino GABA:n mataliin tasoihin liittyvien CNS häiriöihin.
Eräiden yhdisteiden tiedetään olevan GABA-T:n irreversiibelejä inhibiittoreita ja siten ne kohottavat GABA:n 5 tasoja aivoissa. Esimerkkeinä mainittakoon 4-aminoheks-5-eenihappo ( "vinyyli-GABA"), 4-aminoheks-5-yynihappo ("asetyleeni -GABA" tai "etynyyli-GABA") ja 4-amino-hepta-5,6-dieenihappo ("allenyyli-GABA") (ks. US-patenttijulkaisut nrot 3 960 927, 3 959 356 ja 4 454 156; julkaisut, Lippert 10 et ai., Eur. J, Biochem.. 74. 441 (1977); Lippert et ai., Brain Research Bulletin. 5((2), 375 (1980); Jung et ai., J. Neurochem. . 28, 717 (1977); Palfreyman et ai., GABA-
Neuro-Transmitter, Alfred Benzon Symposium 12; Larsen et ai., toim., Munksgaard, Kööpenhamina, 432 - 446 (1979); 15 June et ai., Biochemical and Biophysical Research Comm.. 67. 301 (1975); Palfreyman et ai., Biochemical Pharm.. 30. 817 (1981); ja, Jung et ai., Biochemical Pharm.. 33, 3717 (1984)).
Nämä yhdisteet ovat erityisen hyödyllisiä kouris-20 tuksia estävinä aineina epilepsiaan liittyvien kohtausten kontrolloimista varten. Kouristuksia estävä aktiivisuus voidaan osoittaa standardikoemenetelmin laboratorioeläi-missä kokeellisesti indusoituja kohtauksia vastaan. Nämä GABAin inhibiittorit (γ-etynyyli 1, γ-allenyyli 2 ja y-vi-„ 25 nyyli 3 -GABA:t) on konstruoitu ja syntetisoitu.
^ns^/'\s/C02H
nh2 nh2 nh2 ; 30 1 2 3
Kaikki nämä yhdisteet ovat potentiaalisia käytettäväksi terapeuttisesti, ja γ-vinyyli-GABA (vigabatriini) on jo 3 106266 hyväksytty Euroopassa tehokkaaksi lääkkeeksi epilepsian hoitoon.
y-allenyyli-GABA:n ja y-vinyyli-GABA:n biologinen aktiivisuus perustuu (S)-enantiomeereihin (P. Casara et 5 ai., Tetrahedron Letters. 25. 1891 (1984)). Vastakkaisesti, (R)-y-etynyyli-GABA on kouristuksenestoaineena aktiivisempi kuin sen (S)-vastine tai raseeminen yhdiste (M.J. Jung et ai., Biochemistry. 17. 2628 (1978)). Tähän mennessä y-etynyyli-GABA:n, y-allenyyli-GABA:n ja y-vinyyli-10 GABA:n enantiomeerit on valmistettu asymmetrisellä synteesillä (P. Casara et ai., ja A. Holmes et ai., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 3301 (1991)) tai diasteromeeriki-teytyksellä (M.J. Jung et ai., ja C. Danzin et ai., Chemical and Biological Aspects of Vitamin B6 Catalyst, A.E. 15 Evangepoulos toim., Alan R. Liss, New York, Osa A, 377 -385 (1984)). Nämä menetelmät eivät kuitenkaan sovellu suu-rimittakaavaiseksi synteesiksi, sillä reitit ovat pitkiä ja lopputuotteen saanto on pieni.
γ-etynyyli-GABA-, γ-allenyyli-GABA- ja y-vinyyli-20 GABA-yhdisteet ovat myös vaikeita kohteita entsyymipe-rusteisia erotusmenetelmiä ajatellen (C.J. Sih et ai., Stereochem.. 19. 63 - 125 (1898) ja A.M. Klibanov, Acc.
Chem. Res.. 23. 114 - 120 (1990)). Entsyymit, kuten amino-asylaasit (H.K. Chenault et ai., J. Am. Chem. Soc.. 111.
" 25 6354 - 64 (1989)) ja aminopeptidaasit (E.M. Meijer et ai..
Biocatalyst in Organic Synthesis (toim. J. Tramper et ai., Amsterdam:Elsevier, 135 - 156 (1985)), joita käytetään tavallisesti a-aminohappojen erotukseen, eivät erota γ-aminohappoja. Lipaasit katalysoivat (N-asyyli)-y-vinyy-30 li-GABA:n estereiden enantioselektiivistä hydrolyysiä, -V .
; mutta vaatimattomalla stereoselektiivisyydellä. Nämä yh disteet voivat muodostua myös vakavaksi ongelmaksi äsket-* täin kehitetylle ω-aminohappotransaminaasien menetelmälle (D.I. Stirling et ai., US-patenttijulkaisu nro 4 950 606 35 (1990)), sillä y-etynyyli-GABA, γ-allenyyli-GABA ja y-vi- 4 106266 nyyli-GABA on konstruoitu inhiboimaan irreversiibelisti juuri tätä entsyymien ryhmää.
Esillä olevassa hakemuksessa tuomme esiin yksinkertaisen menetelmän y-etynyyli-GABA:n, y-allenyyli-GABA:n ja 5 y-vinyyli-GABA:n enantiomeerien valmistamiseksi käyttäen vastaavien N-fenyyliasetyylijohdannaisten penisilliiniasy-laasi-katalysoitua hydrolyysiä. E. coli:n tuottamaa peni-silliiniasylaasia (PA) käytetään teollisuudessa 6-amino-penisillaanihapon ja puolisynteettisten β-laktaamianti-10 bioottien valmistukseen (V.K. Svedas et ai.. Enzyme
Microb. Technol.. 2, 138 (1980)). PA on erittäin spesifinen fenyyliasetyyliryhmälle katalysoiden sen lohkeamista ei ainoastaan penisilliineistä, vaan myös amideista, peptideistä ja estereistä (M. Cole, Biochem J.. 115, 733 15 (1969); Ibid, 741; ja A. Czentirmai, Acta Microbiol. Acad.
Sei. Hung.. 12. 395 (1965/1966). Substraattien lohkeavan ryhmän rakenteella on tuskin lainkaan vaikutusta hydro-lyyttisten reaktioiden nopeusvakioihin (M. Cole, Nature, 203. 519 (1964), ja A.L. Margolin et ai., Biochim.
20 Biophvs. Acta. 616. 283 (1980)). PA:n enantioselektii- visyyttä hyödynnettiin aminohappojen (D. Rossi et ai., Experientia. 33, 1557 (1977) ja Ibid, 41_, 35 (1985)), ami-noalkyylifosfonihappojen (V.A. Solodenko et ai., Tetrahedron. 47, 3989 (1991)), estereiden ja alkoholien (C. Fugan-25 ti et ai., Tetrahedron Letters. 44, 2575 (1988), ja H.
Waldman, 30, 3057 (1989)) valmistuksessa, vaikka esterisi-doksen hydrolyysi tuottaa tavallisesti optiselta puhtaudeltaan vaatimattomia tuotteita. Äskettäin osoitettiin PA:n huomattava enantioselektiivisyys asylointireaktiossa 30 syntetisoitaessa uutta karbakefalosporiinia, so. locarbe- * , 4 fia, (M. Zmijewski et ai., Tetrahedron Letters. 32. 1621 (1991)).
Yhteenveto keksinnöstä *
Perusajatuksemme oli, että PA:n laaja substraatti-35 spesifisyys lohkeaviin ryhmiin nähden sekä huomattava 5 106266 enantiospesifisyys on hyödynnettävissä optisesti puhtaiden GABA-T-inhibiittoreiden, so. y-etynyyli-GABA:n, γ-allenyy- li-GABA:n ja y-vinyyli-GABA:n, synteesissä. Tämä päätelmä osoittautuikin oikeaksi. Erotusmenetelmä on esitetty pää-5 piirteittäin kaaviossa I.
Kaavio I
GABA-T-inhibiittorien PA-katalysoitu erotus
10 A
gchotten- NH /Q
f Baumann γ' NH? olosuhteet 15 kaava 1 || kaava 2 20 R NV° B‘ X PA , huoneen- I || lämpötila 25 °2H r\^^^c°2h 30 ^Hx^O , 1 ^ / + nh2 % J (R)-enantiomeeri i ^ | « s 106266 s c· "V° ^ (S)-enantiomeeri
Or 10 Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan 1 mukaisen yhdisteen raseemisen seoksen entsymaattista erotusta varten,
FU /C02H
15 R^y^^^C02H NH/0 NH2 kaava 1 γ 2° V/ kaava 2 jossa R on H2C=CH-, HC^C- tai H2C=CH-HC=CH-, on tunnusomaista se, mitä patenttivaatimuksessa 1 esitetään.
; 25 Lyhyesti, menetelmässä suoritetaan kaavan 1 mukai sen rakenteen omaavien stereospesifisten GABA-T-inhibiit-toreiden raseemisen seoksen entsymaattinen erotus. Menetelmässä valmistetaan (A.) kaavan 1 mukaisen yhdisteen, jossa R on H2C=CH-, HC=C- tai H2C=CH-HC=CH-, N-fenyyliase-30 tyylijohdannainen sellaisen raseemisen seoksen tuottami-
* seksi, joka sisältää kaavan 2 mukaisen yhdisteen, jossa R
on edellä määritellyn mukainen, (S)-(N-fenyyliasetyyli)-enantiomeeria ja (R)-(N-fenyyliasetyyli)-enantiomeeria. Tämä menetelmätoimenpide suoritetaan Schotten-Baumann-olo-35 suhteissa ja toimenpide on alan ammattilaisten keskuudessa 7 106266 hyvin tunnettu. Seuraavaksi, (B.) kaavan 2 mukaisen yhdisteen raseeminen seos saatetaan yhteyteen penisilliiniasy-laasin kanssa kaavan 2 mukaisen yhdisteen (S)-(N-fenyyli-asetyyli)-enantiomeerin valmistamiseksi ja kaavan 1 mukai-5 sen yhdisteen (R)-enantiomeerin tuottamiseksi. Tämän jäl keen, (C.) kaavan 2 mukaisen yhdisteen (S)-(N-fenyyliase-tyyli)-enantiomeeri hydrolysoidaan kaavan 1 mukaisen yhdisteen (S)-enantiomeerin muodostamiseksi. Tämä hydrolyysi suoritetaan edullisesti penisilliiniasylaasientsyymin 10 kanssa. Kaavan 1 mukaisten yhdisteiden (R) - ja (S)-enan- tiomeerit erotetaan sitten menetelmillä, jotka ovat alalla hyvin tunnettuja.
Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus Esimerkki 1: 15 Eräässä tyypillisessä kokeessa suspendoitiin 0,7 g
Eupergit C:hen {tavaramerkki, oksiraaniakryylihelmiä, myyjä: Sigma) immobilisoitua penisilliiniasylaasia liuokseen, joka sisälsi (N-fenyyliasetyyli)-vinyyli-GABA:aa (1,0 g; 4 mmol) 35 ml 0,1 M fosfaattipuskurissa, pH 7,8. Seosta se-20 koitettiin huoneenlämpötilassa 5 tunnin ajan. Tämän jäl keen liuos sovitettiin pH-arvoon 2 ja jäljelle jäänyttä substraattia uutettiin CH2Cl2:lla, jolloin saatiin (S)-(N-fenyyliasetyyli)-vinyyli-GABA:aa (orgaaninen kerros) ja (R)-γ-vinyyli-GABA:aa (vesipitoinen kerros). Koska (S)-(N-25 fenyyliasetyyli)-vinyyli-GABA:n kemiallisessa deasyloin- nissa happamien olosuhteiden vallitessa muodostuu sivutuotteita, samaa entsyymiä käytettiin (S)-(N-fenyyliasetyyli) -vinyyli-GABA:n deasylointiin. Tehokkaan hydro-lyysin saamiseksi käytettiin suurempaa Eupergit-PA:n mää-30 rää (1,5 g), korkeampaa reaktiolämpötilaa (45 °C), pidem-
pää reaktioaikaa (kaksi päivää) . Kun reaktio oli mennyt loppuun (HPLC), Eupergit-PA suodatettiin pois ja fenyyli-- etikkahappo uutettiin CH2Cl2:lla happamasta liuoksesta (pH
2). Sekä (R) - että (S)-y-vinyyli-GABA:n vesipitoinen liuos 35 kohdistettiin ioninvaihtokromatografointiin (Dowex 1x2 - 8 106266 100 (OH)) ja sitten suoritettiin lyofilisointi. y-etynyy-li-GABA:n ja y-allenyyli-GABA:n enantiomeerit valmistettiin samalla menetelmällä (Taulukko 1).
5 Taulukko 1
Reaktiono- (R)-T-(amino- (S)e-/-amino-Ra peusb (%) hapon saanto hapon saanto Ef (%)<=; ee (%)<> (%); ee (%)
Etynyyli 100 48; >96 41; >83 >100 10 ------
Allenyyli 46 54; >75 43; >98 20
Vinyyli 39 47. 78 35; 99 17 I
a. γ-etynyyli-GABA:n, Y-allenyyli-GABA:n ja y-vinyyli- 15 GABA:n N-fenyyliasetyylijohdannaiset valmistettiin Schot- ten-Baumann-olosuhteissa.
b. [S] = 50 mm; pH 7,8: 25 °C.
c. Lyofilisoitujen yhdisteiden eristetyt saannot.
d. Lyofilisoitujen yhdisteiden enantiomeerinen ylimäärä 20 (enentiomeric excess, ee) määritettiin kaasukromatografi - sesti käyttäen Chirasil-Vai-pylvästä (Chrompack) J. Wagner et ai., julkaisussa Chromatography. 392. 211 (1987), esittämän menetelmän mukaisesti.
e. Absoluuttiset konfiguraatiot määritettiin vertaamalla :* 25 [a]D-arvoja suoraan autenttisten näytteiden arvoihin.
f. E-arvot laskettiin (R)-enantiomeerien saannoista ja ee- arvoista (C.S. Chen et ai., J. Am. Chem. Soc. . 104. 7294 (1982)) .
Voidaan nähdä, että y-allenyyli-GABA-.n ja y-vinyy-30 li-GABA:n farmaseuttisesti tärkeitä (S)-enantiomeereja * sekä γ-etynyyli-GABA:n molempia enentiomeereja on synte- * tisoitu hyvällä saannolla ja korkealla optisella puhtaudella. On syytä painottaa, että tässä menetelmässä käyte- ' tään hinnaltaan edullista, kaupallisesti saatavaa immobi-35 lisoitua entsyymiä, joka on jo osoittanut erinomaiset omi- naisuutensa suuressa mittakaavassa.
Claims (4)
1. Menetelmä kaavan 1 mukaisen yhdisteen raseemisen seoksen entsymaattista erotusta varten, 5 R\r^\^C02H _ NHy° NH2 10 kaava 1 kaava 2 15 jossa R on H2C=CH-, HChC- tai H2C=CH-HC=CH-, tunnet-t u siitä, että menetelmässä: (a) valmistetaan kaavan 1 mukaisen yhdisteen, jossa R on edellä määritellyn mukainen, N-fenyyliasetyylijohdan-nainen liuoksessa raseemisen seoksen tuottamiseksi, joka 20 seos sisältää kaavan 2 mukaisen yhdisteen (S)-(N-fenyyli-asetyyli)-enantiomeeria ja (R)-(N-fenyyliasetyyli)-enan-tiomeeria, joissa R on edellä määritellyn mukainen; (b) saatetaan kaavan 2 mukaisen yhdisteen raseemi-nen seos yhteyteen penisilliiniasylaasin kanssa likimain * 25 huoneenlämpötilassa kaavan 1 mukaisen yhdisteen (R)-enan- tiomeerin tuottamiseksi; (c) uutetaan kaavan 2 mukaisen yhdisteen (S)-(N-fenyyliasetyyli)-enantiomeeri orgaanisella liuottimena siten, että saadaan liuos, jossa on orgaaninen kerros ja p 30 vesipitoinen kerros; .· (d) poistetaan liuoksen vesipitoinen kerros, joka sisältää kaavan 1 mukaista (R)-enantiomeeria; m (e) hydrolysoidaan kaavan 2 mukaisen yhdisteen (S)-(N-fenyyliasetyyli)-enantiomeeri kaavan 1 mukaisen 35 yhdisteen (S)-enantiomeerin muodostamiseksi. 106266
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on H2C=CH-.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on HC=C-.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on H2C=CH-HC=CH-. • # w 11 106266
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/915,446 US5316944A (en) | 1992-07-17 | 1992-07-17 | Enzymatic resolution of a racemic mixture of gamma-amino acids using penicillin acylase |
| US91544692 | 1992-07-17 | ||
| PCT/US1993/005737 WO1994002628A1 (en) | 1992-07-17 | 1993-06-15 | Enzymatic resolution of a racemic mixture of stereospecific gaba-t inhibitors |
| US9305737 | 1993-06-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI950155A FI950155A (fi) | 1995-01-13 |
| FI950155A0 FI950155A0 (fi) | 1995-01-13 |
| FI106266B true FI106266B (fi) | 2000-12-29 |
Family
ID=25435755
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI950155A FI106266B (fi) | 1992-07-17 | 1995-01-13 | Stereospesifisten GABA-T-inhibiittoreiden raseemisen seoksen entsymaattinen erotus |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5316944A (fi) |
| EP (1) | EP0651821B1 (fi) |
| JP (1) | JP3213717B2 (fi) |
| KR (1) | KR100250100B1 (fi) |
| AT (1) | ATE156860T1 (fi) |
| AU (1) | AU662998B2 (fi) |
| CA (1) | CA2136840C (fi) |
| DE (1) | DE69313118T2 (fi) |
| DK (1) | DK0651821T3 (fi) |
| ES (1) | ES2106355T3 (fi) |
| FI (1) | FI106266B (fi) |
| GR (1) | GR3024491T3 (fi) |
| HU (1) | HU216309B (fi) |
| NO (1) | NO318758B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ253926A (fi) |
| WO (1) | WO1994002628A1 (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001523969A (ja) | 1997-05-01 | 2001-11-27 | ジー．ディー．サール アンド カンパニー | キラルベータアミノ酸の製造方法および製造装置 |
| NL1009814C2 (nl) * | 1998-08-06 | 2000-02-08 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van een N-geacyleerd aminonitril. |
| AU2001294377A1 (en) * | 2000-09-08 | 2002-03-22 | Dsm N.V. | Method for the preparation of enantiomerically enriched amines |
| WO2002020821A2 (en) * | 2000-09-08 | 2002-03-14 | Dsm N.V. | Process for the preparation of enantiomerically enriched amines |
| FR2853315B1 (fr) * | 2003-04-04 | 2006-07-07 | Solvay | Procede pour la fabrication de derives d'aminoacides |
| WO2014060925A2 (en) * | 2012-10-15 | 2014-04-24 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of neurological and neurodegenerative diseases |
| CN105777586A (zh) * | 2016-04-14 | 2016-07-20 | 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 | S（+）氨己烯酸酯衍生物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2120244B (en) * | 1982-05-17 | 1985-05-01 | Merrell Toraude & Co | Aminoalkadiene derivative |
| DE3247764A1 (de) * | 1982-12-23 | 1984-06-28 | Ernst Leitz Wetzlar Gmbh, 6330 Wetzlar | Fotografische kamera |
| GB2133002B (en) * | 1982-12-30 | 1986-01-29 | Merrell Toraude & Co | Process for preparing 4-amino-5-hexenoic acid |
| US4636470A (en) * | 1984-08-17 | 1987-01-13 | Stauffer Chemical Company | Resolution of racemates of amino acids |
-
1992
- 1992-07-17 US US07/915,446 patent/US5316944A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-06-15 WO PCT/US1993/005737 patent/WO1994002628A1/en active IP Right Grant
- 1993-06-15 NZ NZ253926A patent/NZ253926A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-06-15 ES ES93915370T patent/ES2106355T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-15 CA CA002136840A patent/CA2136840C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-15 AT AT93915370T patent/ATE156860T1/de active
- 1993-06-15 KR KR1019950700170A patent/KR100250100B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-06-15 JP JP50445294A patent/JP3213717B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-15 DE DE69313118T patent/DE69313118T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-15 EP EP93915370A patent/EP0651821B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-15 HU HU9500129A patent/HU216309B/hu unknown
- 1993-06-15 AU AU45377/93A patent/AU662998B2/en not_active Expired
- 1993-06-15 DK DK93915370.6T patent/DK0651821T3/da active
-
1995
- 1995-01-13 FI FI950155A patent/FI106266B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-01-16 NO NO19950157A patent/NO318758B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-08-21 GR GR970402130T patent/GR3024491T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0651821B1 (en) | 1997-08-13 |
| KR100250100B1 (ko) | 2000-03-15 |
| ES2106355T3 (es) | 1997-11-01 |
| HU216309B (hu) | 1999-06-28 |
| CA2136840C (en) | 1997-01-14 |
| NO318758B1 (no) | 2005-05-02 |
| HUT70466A (en) | 1995-10-30 |
| DK0651821T3 (da) | 1997-09-01 |
| ATE156860T1 (de) | 1997-08-15 |
| DE69313118D1 (de) | 1997-09-18 |
| DE69313118T2 (de) | 1997-12-11 |
| AU4537793A (en) | 1994-02-14 |
| EP0651821A1 (en) | 1995-05-10 |
| JPH07509132A (ja) | 1995-10-12 |
| US5316944A (en) | 1994-05-31 |
| FI950155A (fi) | 1995-01-13 |
| JP3213717B2 (ja) | 2001-10-02 |
| FI950155A0 (fi) | 1995-01-13 |
| GR3024491T3 (en) | 1997-11-28 |
| WO1994002628A1 (en) | 1994-02-03 |
| KR950702638A (ko) | 1995-07-29 |
| CA2136840A1 (en) | 1994-02-03 |
| AU662998B2 (en) | 1995-09-21 |
| NO950157D0 (no) | 1995-01-16 |
| NZ253926A (en) | 1996-10-28 |
| HU9500129D0 (en) | 1995-05-29 |
| NO950157L (no) | 1995-01-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7727749B2 (en) | Stereoselective bioconversion of aliphatic dinitriles into cyano carboxylic acids | |
| EP1897956A1 (en) | Process for preparation of optically active amines by optical resolution of racemic amines employing a bacterial omega-transaminase | |
| FI106266B (fi) | Stereospesifisten GABA-T-inhibiittoreiden raseemisen seoksen entsymaattinen erotus | |
| Margolin | Synthesis of optically pure mechanism-based inhibitors of γ aminobutyric acid aminotransferase (GABA-T) via enzyme-catalyzed resolution | |
| JPWO2011078172A1 (ja) | 光学活性３−置換グルタル酸モノアミドの製造法 | |
| WO2004003001A1 (en) | Process for the enzymatic resolution of 1,3-dioxolane-4-carboxylates | |
| JP4129077B2 (ja) | アシル化されたアミノ酸エステルおよび光学活性アミノ酸エステルの製造法、ならびに光学活性アミノ酸エステルおよびｎ−アシルアミノ酸エステル | |
| WO2012176715A1 (ja) | １－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドおよびその塩、ならびにその製造方法 | |
| HRP990408A2 (en) | Process for preparing enantiomerically enriched n-derivatised lactams | |
| WO2003080854A2 (en) | Process for preparing optically active beta-aminocarboxylic acids from racemic n-acylated beta-aminocarboxylic acids | |
| Klempier et al. | Nitrilase‐and Nitrile Hydratase‐Catalyzed Enantioselective Preparation of Non‐Proteinogenic Amino Acids | |
| JP5595400B2 (ja) | 光学活性３−置換グルタル酸モノアミドの製造法 | |
| WO2010004577A1 (en) | Preparation of enantiomerically enriched gamma-nitro acid and pregabalin | |
| MXPA06010259A (en) | Stereoselective bioconversion of aliphatic dinitriles into cyano carboxylic acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: AVENTIS INC. Free format text: AVENTIS INC. |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: AVENTISUB II INC. Free format text: AVENTISUB II INC. |
|
| MA | Patent expired |