NO317985B1 - Pyrazol-derivater som P-38 MAP kinase-inhibitorer - Google Patents
Pyrazol-derivater som P-38 MAP kinase-inhibitorer Download PDFInfo
- Publication number
- NO317985B1 NO317985B1 NO20005535A NO20005535A NO317985B1 NO 317985 B1 NO317985 B1 NO 317985B1 NO 20005535 A NO20005535 A NO 20005535A NO 20005535 A NO20005535 A NO 20005535A NO 317985 B1 NO317985 B1 NO 317985B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- amino
- pyrazole
- formula
- benzoyl
- fluorophenyl
- Prior art date
Links
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 title abstract description 12
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 title abstract description 12
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 title abstract description 4
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 186
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 44
- -1 methyl-furyl Chemical group 0.000 claims description 76
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 52
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 48
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 48
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 9
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 9
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- MDPZNDLAGKIDFD-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazol-4-yl]-(3-pyridin-3-ylphenyl)methanone Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2C=C(C=CC=2)C=2C=NC=CC=2)C=NN1C1=CC=C(F)C=C1 MDPZNDLAGKIDFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- NETMPCVQLSKQCS-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazol-4-yl]-[3-(1,2-dihydroxyethyl)phenyl]methanone Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2C=C(C=CC=2)C(O)CO)C=NN1C1=CC=C(F)C=C1 NETMPCVQLSKQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- FNLHEQLQLSXRBY-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazol-4-yl]-(3-aminophenyl)methanone Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)C=NN1C1=CC=C(F)C=C1 FNLHEQLQLSXRBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VSBKIQUFBDJXJL-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazol-4-yl]-[3-(3-morpholin-4-ylpropylamino)phenyl]methanone Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2C=C(NCCCN3CCOCC3)C=CC=2)C=NN1C1=CC=C(F)C=C1 VSBKIQUFBDJXJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- PUBQBMIAESKDQT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazole-4-carbonyl]phenyl]ethanesulfonamide Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2C=C(CCS(N)(=O)=O)C=CC=2)C=NN1C1=CC=C(F)C=C1 PUBQBMIAESKDQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XTHHWFJMFDPPPP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazole-4-carbonyl]phenyl]ethenesulfonamide Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2C=C(C=CS(N)(=O)=O)C=CC=2)C=NN1C1=CC=C(F)C=C1 XTHHWFJMFDPPPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- FAOCNBXKNCERRY-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazol-4-yl]-[3-(2-methylsulfonylethyl)phenyl]methanone Chemical compound CS(=O)(=O)CCC1=CC=CC(C(=O)C2=C(N(N=C2)C=2C=CC(F)=CC=2)N)=C1 FAOCNBXKNCERRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AZPXSGWGNRAGOU-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazol-4-yl]-[3-(2-morpholin-4-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2C=C(OCCN3CCOCC3)C=CC=2)C=NN1C1=CC=C(F)C=C1 AZPXSGWGNRAGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UGLOHEBRMNZKKE-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazol-4-yl]-[3-(3-morpholin-4-ylpropyl)phenyl]methanone Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2C=C(CCCN3CCOCC3)C=CC=2)C=NN1C1=CC=C(F)C=C1 UGLOHEBRMNZKKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006828 (C2-C7) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- PGYCOFUREUQZPC-UHFFFAOYSA-N [3-(2-aminoethyl)phenyl]-[5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazol-4-yl]methanone Chemical compound NCCC1=CC=CC(C(=O)C2=C(N(N=C2)C=2C=CC(F)=CC=2)N)=C1 PGYCOFUREUQZPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LJHVYEURSIWGNU-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(2,4-difluorophenyl)pyrazol-4-yl]-[3-(2-hydroxyethylsulfonyl)phenyl]methanone Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)CCO)C=NN1C1=CC=C(F)C=C1F LJHVYEURSIWGNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SQCPBLIPSNRAEA-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(2,4-difluorophenyl)pyrazol-4-yl]-[3-(3-morpholin-4-ylpropyl)phenyl]methanone Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2C=C(CCCN3CCOCC3)C=CC=2)C=NN1C1=CC=C(F)C=C1F SQCPBLIPSNRAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IJDQETGUEUJVTB-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazol-4-yl]-[3-(2,3-dihydroxypropoxy)phenyl]methanone Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2C=C(OCC(O)CO)C=CC=2)C=NN1C1=CC=C(F)C=C1 IJDQETGUEUJVTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- RSECCHDABRGVNM-UHFFFAOYSA-N n-[3-(5-amino-1-phenylpyrazole-4-carbonyl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C(=O)C2=C(N(N=C2)C=2C=CC=CC=2)N)=C1 RSECCHDABRGVNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 279
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 94
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 74
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 35
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 30
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 28
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 27
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 17
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 16
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 13
- ZXBMIRYQUFQQNX-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(F)C=C1 ZXBMIRYQUFQQNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 10
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 9
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 7
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 7
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 6
- VBFNSHGLANEMRM-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)-3-oxopropanenitrile Chemical compound BrC1=CC=CC(C(=O)CC#N)=C1 VBFNSHGLANEMRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FQOSJTODWKHNRQ-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazol-4-yl]-(3-bromophenyl)methanone Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2C=C(Br)C=CC=2)C=NN1C1=CC=C(F)C=C1 FQOSJTODWKHNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZQNRLAVDAWQE-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazol-4-yl]-(3-hydroxyphenyl)methanone Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2C=C(O)C=CC=2)C=NN1C1=CC=C(F)C=C1 RTZQNRLAVDAWQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZLWMWZFWHRGJNK-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazol-4-yl]-[3-(3-morpholin-4-ylprop-1-ynyl)phenyl]methanone Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2C=C(C=CC=2)C#CCN2CCOCC2)C=NN1C1=CC=C(F)C=C1 ZLWMWZFWHRGJNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- RLZUIPTYDYCNQI-UHFFFAOYSA-N (2,4-difluorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(F)C=C1F RLZUIPTYDYCNQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 5
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 5
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- KDSHBXGSXMMSOG-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(2-methylphenyl)pyrazol-4-yl]-(3-iodophenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1C(N)=C(C(=O)C=2C=C(I)C=CC=2)C=N1 KDSHBXGSXMMSOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- XXTISPYPIAPDGY-UHFFFAOYSA-N n,n-diphenylmethanimidamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C=N)C1=CC=CC=C1 XXTISPYPIAPDGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKDZHAQIKCVKFE-UHFFFAOYSA-N 4-prop-2-ynylmorpholine Chemical compound C#CCN1CCOCC1 OKDZHAQIKCVKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNQCAQKAWQPMQN-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazol-4-yl]-[3-(2-hydroxyethyl)phenyl]methanone Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2C=C(CCO)C=CC=2)C=NN1C1=CC=C(F)C=C1 YNQCAQKAWQPMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- BDSHNNKBWNAZIM-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethylphenyl)hydrazine Chemical compound CC1=CC=C(NN)C(C)=C1 BDSHNNKBWNAZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XAZHTGJAJQMPER-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazole-4-carbonyl]phenoxy]-n-methylacetamide Chemical compound CNC(=O)COC1=CC=CC(C(=O)C2=C(N(N=C2)C=2C=CC(F)=CC=2)N)=C1 XAZHTGJAJQMPER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-amino-2-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[2-[[1-[2-[[6-amino-2-[(2,5-diamino-5-oxopentanoyl)amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)p Chemical compound C1CCN(C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CCC(N)=O)C1C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OTZUXMACTFIJAZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-nitrophenyl)-3-oxopropanenitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(=O)CC#N)=C1 OTZUXMACTFIJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YUIBFWHMRBJHNV-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC(Br)=C1 YUIBFWHMRBJHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000252085 Anguilla rostrata Species 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTDZSLUDABYTNS-UHFFFAOYSA-O NC(N(C(C=C1)=CC=C1F)N=C1)=C1C(O)=[S+]C1=NC=CC=C1 Chemical compound NC(N(C(C=C1)=CC=C1F)N=C1)=C1C(O)=[S+]C1=NC=CC=C1 XTDZSLUDABYTNS-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VCNCAYCTRJTPFK-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(2,4-difluorophenyl)pyrazol-4-yl]-(3-bromophenyl)methanone Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2C=C(Br)C=CC=2)C=NN1C1=CC=C(F)C=C1F VCNCAYCTRJTPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VDWAEHNJGWPANW-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazol-4-yl]-(3-iodophenyl)methanone Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2C=C(I)C=CC=2)C=NN1C1=CC=C(F)C=C1 VDWAEHNJGWPANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OTDFHXLUGGQABG-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazol-4-yl]-[3-(3-morpholin-4-ylpropyl)phenyl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=C(C(=O)C=2C=C(CCCN3CCOCC3)C=CC=2)C=NN1C1=CC=C(F)C=C1 OTDFHXLUGGQABG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAQFUFHKWIYQOS-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazol-4-yl]-[3-(pyridin-2-ylmethoxy)phenyl]methanone Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2C=C(OCC=3N=CC=CC=3)C=CC=2)C=NN1C1=CC=C(F)C=C1 RAQFUFHKWIYQOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSNOOUBZAZNTTC-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazol-4-yl]-[3-[2-(1-hydroxycyclopentyl)ethyl]phenyl]methanone Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2C=C(CCC3(O)CCCC3)C=CC=2)C=NN1C1=CC=C(F)C=C1 BSNOOUBZAZNTTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YIPAFDYTNUQIRJ-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazol-4-yl]-[3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]phenyl]methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCC1=CC=CC(C(=O)C2=C(N(N=C2)C=2C=CC(F)=CC=2)N)=C1 YIPAFDYTNUQIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGELWLMQVSZFKX-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazol-4-yl]-[3-[3-(dimethylamino)prop-1-ynyl]phenyl]methanone Chemical compound CN(C)CC#CC1=CC=CC(C(=O)C2=C(N(N=C2)C=2C=CC(F)=CC=2)N)=C1 VGELWLMQVSZFKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VPDAXRMDULQNCK-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazol-4-yl]-thiophen-2-ylmethanone Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2SC=CC=2)C=NN1C1=CC=C(F)C=C1 VPDAXRMDULQNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 3
- JHPOWXCLWLEKBY-UHFFFAOYSA-N (2-ethylphenyl)hydrazine Chemical compound CCC1=CC=CC=C1NN JHPOWXCLWLEKBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PENWGQNPFRRVQI-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1F PENWGQNPFRRVQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFSXFDKOXKNGIA-UHFFFAOYSA-N (3-fluorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC(F)=C1 HFSXFDKOXKNGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTWVOEWDYZBUNY-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-2-methylphenyl)hydrazine Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1NN YTWVOEWDYZBUNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHYAENSFCNMJQQ-UHFFFAOYSA-N (4-methylsulfonylphenyl)hydrazine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(NN)C=C1 ZHYAENSFCNMJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDZSWBLYIPVNGD-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazole-4-carbonyl]phenyl]-2-bromoethanone Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2C=C(C=CC=2)C(=O)CBr)C=NN1C1=CC=C(F)C=C1 SDZSWBLYIPVNGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IROHPDRYPLAHOX-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazole-4-carbonyl]phenyl]-2-morpholin-4-ylethanone Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2C=C(C=CC=2)C(=O)CN2CCOCC2)C=NN1C1=CC=C(F)C=C1 IROHPDRYPLAHOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTGXHSVSWIMLKC-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazole-4-carbonyl]phenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C2=C(N(N=C2)C=2C=CC(F)=CC=2)N)=C1 GTGXHSVSWIMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical compound NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBTJSZRLEASQPA-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=NNC=1 IBTJSZRLEASQPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTTFLKHCSZSFOL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC(Br)=C1 PTTFLKHCSZSFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZJABNSCCXGMHT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazole-4-carbonyl]phenoxy]-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2C=C(OCC(=O)N3CCOCC3)C=CC=2)C=NN1C1=CC=C(F)C=C1 RZJABNSCCXGMHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRJDFEBWWJGSTO-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazole-4-carbonyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2C=C(OCC(O)=O)C=CC=2)C=NN1C1=CC=C(F)C=C1 SRJDFEBWWJGSTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKRYOYGDMAYNGJ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazole-4-carbonyl]phenyl]ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC1=CC=CC(C(=O)C2=C(N(N=C2)C=2C=CC(F)=CC=2)N)=C1 LKRYOYGDMAYNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=O GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFIKLEHQZPGRIM-UHFFFAOYSA-N 3-(3-iodophenyl)-3-oxopropanenitrile Chemical compound IC1=CC=CC(C(=O)CC#N)=C1 RFIKLEHQZPGRIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZZBZLGMINSLBX-UHFFFAOYSA-N 3-[5-amino-1-(2,4-difluorophenyl)pyrazole-4-carbonyl]benzaldehyde Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2C=C(C=O)C=CC=2)C=NN1C1=CC=C(F)C=C1F YZZBZLGMINSLBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQMCIPCJADGHGQ-UHFFFAOYSA-N 3-anilino-2-(3-bromobenzoyl)prop-2-enenitrile Chemical compound BrC1=CC=CC(C(=O)C(=CNC=2C=CC=CC=2)C#N)=C1 WQMCIPCJADGHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYZOZVVHOOHEIW-UHFFFAOYSA-N 3-anilino-2-(3-iodobenzoyl)prop-2-enenitrile Chemical compound IC1=CC=CC(C(=O)C(=CNC=2C=CC=CC=2)C#N)=C1 RYZOZVVHOOHEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMPISEOSWIKZFM-UHFFFAOYSA-N 3-anilino-2-(3-nitrobenzoyl)prop-2-enenitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(=O)C(=CNC=2C=CC=CC=2)C#N)=C1 BMPISEOSWIKZFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYMPIJBUSFMQSP-UHFFFAOYSA-N 3-anilino-2-[3-(2-morpholin-4-ylethoxy)benzoyl]prop-2-enenitrile Chemical compound C=1C=CC(OCCN2CCOCC2)=CC=1C(=O)C(C#N)=CNC1=CC=CC=C1 PYMPIJBUSFMQSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 4-methylimidazole Chemical compound CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- MZPQLGKWWLMKEO-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound NC1=C(C(O)=O)C=NN1C1=CC=C(F)C=C1 MZPQLGKWWLMKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMRVTZLKQPFHFS-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1h-pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound NC=1NN=CC=1C(O)=O KMRVTZLKQPFHFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 2
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 2
- KQSQVNIOAZSYRE-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(2,4-difluorophenyl)pyrazol-4-yl]-(3-iodophenyl)methanone Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2C=C(I)C=CC=2)C=NN1C1=CC=C(F)C=C1F KQSQVNIOAZSYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGTYVNDZYOVKCN-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(2,4-difluorophenyl)pyrazol-4-yl]-(3-pyridin-3-ylphenyl)methanone Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2C=C(C=CC=2)C=2C=NC=CC=2)C=NN1C1=CC=C(F)C=C1F DGTYVNDZYOVKCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGNHUAJOSXOSJX-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(2,4-difluorophenyl)pyrazol-4-yl]-[3-(1,2-dihydroxyethyl)phenyl]methanone Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2C=C(C=CC=2)C(O)CO)C=NN1C1=CC=C(F)C=C1F FGNHUAJOSXOSJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQQAIFKTJJECRV-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(2,4-difluorophenyl)pyrazol-4-yl]-[3-(2-pyridin-3-ylethynyl)phenyl]methanone Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2C=C(C=CC=2)C#CC=2C=NC=CC=2)C=NN1C1=CC=C(F)C=C1F IQQAIFKTJJECRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTLZCUYQVGOCPL-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(2,4-difluorophenyl)pyrazol-4-yl]-[3-[2-(1-hydroxycyclopentyl)ethynyl]phenyl]methanone Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2C=C(C=CC=2)C#CC2(O)CCCC2)C=NN1C1=CC=C(F)C=C1F RTLZCUYQVGOCPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQSYPHDWTQOWCB-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(2,4-difluorophenyl)pyrazol-4-yl]-[3-[3-(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)prop-1-ynyl]phenyl]methanone Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2C=C(C=CC=2)C#CCN2CCS(=O)(=O)CC2)C=NN1C1=CC=C(F)C=C1F CQSYPHDWTQOWCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXNSLZLOWLYUOO-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(2,4-dimethylphenyl)pyrazol-4-yl]-(3-iodophenyl)methanone Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1N1C(N)=C(C(=O)C=2C=C(I)C=CC=2)C=N1 LXNSLZLOWLYUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDHLAKURHFOCHI-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(2-ethylphenyl)pyrazol-4-yl]-(3-pyridin-3-ylphenyl)methanone Chemical compound CCC1=CC=CC=C1N1C(N)=C(C(=O)C=2C=C(C=CC=2)C=2C=NC=CC=2)C=N1 VDHLAKURHFOCHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTXFDMWNRKZXDO-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(2-fluorophenyl)pyrazol-4-yl]-[3-(2-morpholin-4-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2C=C(OCCN3CCOCC3)C=CC=2)C=NN1C1=CC=CC=C1F ZTXFDMWNRKZXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRDHVOKOGALMOC-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(3-methoxyphenyl)pyrazol-4-yl]-(3-iodophenyl)methanone Chemical compound COC1=CC=CC(N2C(=C(C(=O)C=3C=C(I)C=CC=3)C=N2)N)=C1 GRDHVOKOGALMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYCXZJRYMIDESI-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(4-chloro-2-methylphenyl)pyrazol-4-yl]-(3-iodophenyl)methanone Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1N1C(N)=C(C(=O)C=2C=C(I)C=CC=2)C=N1 QYCXZJRYMIDESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFPOVCQCSJGHBD-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazol-4-yl]-(3-nitrophenyl)methanone Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)C=NN1C1=CC=C(F)C=C1 IFPOVCQCSJGHBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFILXDXVDMNVCB-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazol-4-yl]-[3-(2-azidoethyl)phenyl]methanone Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2C=C(CCN=[N+]=[N-])C=CC=2)C=NN1C1=CC=C(F)C=C1 SFILXDXVDMNVCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBFFIRPHHUXQKE-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazol-4-yl]-[3-(3-chloropropylamino)phenyl]methanone Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2C=C(NCCCCl)C=CC=2)C=NN1C1=CC=C(F)C=C1 HBFFIRPHHUXQKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQLQKFYXSGLUAQ-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazol-4-yl]-[3-(3-hydroxy-3-methylbut-1-ynyl)phenyl]methanone Chemical compound CC(C)(O)C#CC1=CC=CC(C(=O)C2=C(N(N=C2)C=2C=CC(F)=CC=2)N)=C1 AQLQKFYXSGLUAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABLHKLIEDOTYMC-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazol-4-yl]-[3-(3-hydroxyprop-1-ynyl)phenyl]methanone Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2C=C(C=CC=2)C#CCO)C=NN1C1=CC=C(F)C=C1 ABLHKLIEDOTYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKBMSEBMUSHLHW-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazol-4-yl]-[3-(3-piperidin-1-ylprop-1-ynyl)phenyl]methanone Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2C=C(C=CC=2)C#CCN2CCCCC2)C=NN1C1=CC=C(F)C=C1 IKBMSEBMUSHLHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKJJRQYDHYNWAY-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazol-4-yl]-[3-(3-piperidin-1-ylpropyl)phenyl]methanone Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2C=C(CCCN3CCCCC3)C=CC=2)C=NN1C1=CC=C(F)C=C1 SKJJRQYDHYNWAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- 208000019664 bone resorption disease Diseases 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- OJKBCQOJVMAHDX-UHFFFAOYSA-N diethyl(pyridin-3-yl)borane Chemical compound CCB(CC)C1=CC=CN=C1 OJKBCQOJVMAHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- JOXWSDNHLSQKCC-UHFFFAOYSA-N ethenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C=C JOXWSDNHLSQKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- TUHMQDODLHWPCC-UHFFFAOYSA-N formyl cyanide Chemical compound O=CC#N TUHMQDODLHWPCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004449 heterocyclylalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- YKUCHDXIBAQWSF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 YKUCHDXIBAQWSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLFKAFNNGCVRIQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-pyridin-3-ylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C=2C=NC=CC=2)=C1 HLFKAFNNGCVRIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical group OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 2
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- DMTUQTRZIMTUQV-UHFFFAOYSA-N potassium;ethenylideneazanide Chemical compound [K+].[CH2-]C#N DMTUQTRZIMTUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CC=N1 SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- NOPKCAZRPDWQAY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[3-[5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazole-4-carbonyl]phenoxy]acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)COC1=CC=CC(C(=O)C2=C(N(N=C2)C=2C=CC(F)=CC=2)N)=C1 NOPKCAZRPDWQAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDTWYHVEGJBGPT-UHFFFAOYSA-N (2,6-dichlorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=C(Cl)C=CC=C1Cl IDTWYHVEGJBGPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGODPVCKFLEVFG-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl)hydrazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1NN FGODPVCKFLEVFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCZGZDLUGUYLRV-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)hydrazine Chemical compound CC1=CC=CC=C1NN SCZGZDLUGUYLRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LEJRMYYDQWYSGD-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-methylphenyl)hydrazine Chemical compound CC1=CC=C(NN)C=C1Cl LEJRMYYDQWYSGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFPJLZASIVURDY-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC(Cl)=C1 GFPJLZASIVURDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPIOFCJOKUHZPF-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl)hydrazine Chemical compound COC1=CC=CC(NN)=C1 KPIOFCJOKUHZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVRSIFAEUCUJPK-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)hydrazine Chemical compound COC1=CC=C(NN)C=C1 PVRSIFAEUCUJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAMBIJWZVIZZOG-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)hydrazine Chemical compound CC1=CC=C(NN)C=C1 XAMBIJWZVIZZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYATZFJUOXJFPY-UHFFFAOYSA-N (4-propan-2-ylphenyl)hydrazine Chemical compound CC(C)C1=CC=C(NN)C=C1 ZYATZFJUOXJFPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFKJTZLQRLTAIX-UHFFFAOYSA-N (5-fluoro-2-methylphenyl)hydrazine Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1NN IFKJTZLQRLTAIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYSUYJCLUODSLN-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazol-2-ylhydrazine Chemical compound C1=CC=C2SC(NN)=NC2=C1 JYSUYJCLUODSLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMGFLMXDCGQKPS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)pyrrolidine Chemical compound ClCCN1CCCC1 RMGFLMXDCGQKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDQFELCEOPFLCZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound OCCN1CCCC1=O WDQFELCEOPFLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1 PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFOYQZYQTQDRIY-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-iodopropane Chemical compound ClCCCI SFOYQZYQTQDRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical group CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQMDOONLLAJAPZ-UHFFFAOYSA-N 1-ethynylcyclopentan-1-ol Chemical compound C#CC1(O)CCCC1 LQMDOONLLAJAPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOXAORINZJERRC-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-prop-2-ynylpiperazine Chemical compound CN1CCN(CC#C)CC1 NOXAORINZJERRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUIJTQZXUURFQU-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylethene Chemical compound CS(=O)(=O)C=C WUIJTQZXUURFQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQSQLFOKTMSBEC-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynylpiperidine Chemical compound C#CCN1CCCCC1 LQSQLFOKTMSBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanamine Chemical compound NCCOCCN GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYNNBXCGXUOREX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1 KYNNBXCGXUOREX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRFLXGYDQUBZCO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)ethoxy-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCC1=CC=CC(Br)=C1 HRFLXGYDQUBZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDUUDNILLREJQX-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-morpholin-4-ylethoxy)phenyl]acetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC(OCCN2CCOCC2)=C1 UDUUDNILLREJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVAQZFUVMGMHSC-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-ethoxyprop-2-enoic acid Chemical compound CCOC=C(C#N)C(O)=O AVAQZFUVMGMHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBZKBSXREAQDTO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(2-methoxyethyl)ethanamine Chemical compound COCCNCCOC IBZKBSXREAQDTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEBKHWWANWSNTI-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-3-yn-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C#C CEBKHWWANWSNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUUZNOFTKGDLLN-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3,2-dioxaborinan-2-yl)pyridine Chemical compound O1CCCOB1C1=CC=CN=C1 ZUUZNOFTKGDLLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHZZELMXQVEVPO-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylfuran-3-yl)-3-oxopropanenitrile Chemical compound CC=1OC=CC=1C(=O)CC#N GHZZELMXQVEVPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKEPUFCALLUUBC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)-3-oxopropanenitrile Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)CC#N)C=C1 IKEPUFCALLUUBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZNSHBXVTAHWPP-UHFFFAOYSA-N 3-(furan-2-yl)-3-oxopropanenitrile Chemical compound N#CCC(=O)C1=CC=CO1 RZNSHBXVTAHWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVBBJRFGJGIID-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyrazol-4-one Chemical compound NC1=NN=CC1=O IOVBBJRFGJGIID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLRPXACRDTXENY-UHFFFAOYSA-N 3-ethynylpyridine Chemical compound C#CC1=CC=CN=C1 CLRPXACRDTXENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEDPKBUOSHROCN-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-3-quinolin-6-ylpropanenitrile Chemical compound N1=CC=CC2=CC(C(CC#N)=O)=CC=C21 FEDPKBUOSHROCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWWUQBHVRILEPB-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-3-thiophen-2-ylpropanenitrile Chemical compound N#CCC(=O)C1=CC=CS1 XWWUQBHVRILEPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKYLRUYRJRPTPE-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-2-(3-pyridin-3-ylphenyl)prop-2-enenitrile Chemical compound C=1C=CC(C=2C=NC=CC=2)=CC=1C(C#N)=CC1=CC=CC=C1 FKYLRUYRJRPTPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholin-4-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCOCC1 NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholine Chemical compound ClCCN1CCOCC1 ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGQDLLOEKVFXII-UHFFFAOYSA-N 4-[5-amino-4-(3-iodobenzoyl)pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2C=C(I)C=CC=2)C=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 UGQDLLOEKVFXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPODLORWYDKZHG-UHFFFAOYSA-N 4-[5-amino-4-(3-pyridin-3-ylbenzoyl)pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2C=C(C=CC=2)C=2C=NC=CC=2)C=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 PPODLORWYDKZHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OELYMZVJDKSMOJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazol-5-amine Chemical compound NC1=NNC=C1Br OELYMZVJDKSMOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBJSNAGTUCWQRO-UHFFFAOYSA-N 4-hydrazinylbenzenesulfonamide Chemical compound NNC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 NBJSNAGTUCWQRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZBZIZOYSYHBNM-UHFFFAOYSA-N 4-prop-2-ynyl-1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCN(CC#C)CC1 CZBZIZOYSYHBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSELRTBUVXAMTQ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-ethyl-1-(4-fluorophenyl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(O)=O)C(CC)=C(N)N1C1=CC=C(F)C=C1 NSELRTBUVXAMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100421131 Caenorhabditis elegans sek-1 gene Proteins 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010264 Condition aggravated Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Chemical group OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 101150017513 EXPA9 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Chemical group OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001074035 Homo sapiens Zinc finger protein GLI2 Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000001291 MAP Kinase Kinase Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108060006687 MAP kinase kinase kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Chemical group OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 102000047918 Myelin Basic Human genes 0.000 description 1
- 101710107068 Myelin basic protein Proteins 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003827 NRaRb Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010031149 Osteitis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 101100275845 Streptococcus pneumoniae (strain ATCC BAA-255 / R6) cshA gene Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 102100035558 Zinc finger protein GLI2 Human genes 0.000 description 1
- GJLYHJQKBGVOQB-UHFFFAOYSA-N [3-(2-aminoethyl)phenyl]-[5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazol-4-yl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=CC(C(=O)C2=C(N(N=C2)C=2C=CC(F)=CC=2)N)=C1 GJLYHJQKBGVOQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVANREBZLRCFCL-UHFFFAOYSA-N [3-[5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazole-4-carbonyl]phenyl] n-ethylcarbamate Chemical compound CCNC(=O)OC1=CC=CC(C(=O)C2=C(N(N=C2)C=2C=CC(F)=CC=2)N)=C1 BVANREBZLRCFCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWONMMFSYGXYIV-UHFFFAOYSA-N [3-[5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazole-4-carbonyl]phenyl] n-propan-2-ylcarbamate Chemical compound CC(C)NC(=O)OC1=CC=CC(C(=O)C2=C(N(N=C2)C=2C=CC(F)=CC=2)N)=C1 KWONMMFSYGXYIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJFKHEPSBPIUKQ-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(2,4-difluorophenyl)pyrazol-4-yl]-(2-methylfuran-3-yl)methanone Chemical compound O1C=CC(C(=O)C2=C(N(N=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)N)=C1C RJFKHEPSBPIUKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZWFFENQMLVUIB-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(2,4-difluorophenyl)pyrazol-4-yl]-(3-pyridin-4-ylphenyl)methanone Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2C=C(C=CC=2)C=2C=CN=CC=2)C=NN1C1=CC=C(F)C=C1F NZWFFENQMLVUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWJJMNPMBIGIIN-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(2,4-difluorophenyl)pyrazol-4-yl]-[3-(1h-imidazol-2-yl)phenyl]methanone Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2C=C(C=CC=2)C=2NC=CN=2)C=NN1C1=CC=C(F)C=C1F AWJJMNPMBIGIIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEOUPDMLSFJNJC-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(2,4-difluorophenyl)pyrazol-4-yl]-[3-(2-pyridin-3-ylethyl)phenyl]methanone Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2C=C(CCC=3C=NC=CC=3)C=CC=2)C=NN1C1=CC=C(F)C=C1F KEOUPDMLSFJNJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVWHXNHSALTLBH-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(2,4-difluorophenyl)pyrazol-4-yl]-[3-[2-(1-hydroxycyclopentyl)ethyl]phenyl]methanone Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2C=C(CCC3(O)CCCC3)C=CC=2)C=NN1C1=CC=C(F)C=C1F MVWHXNHSALTLBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMRXFYUNANOFPP-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(2,4-difluorophenyl)pyrazol-4-yl]-[3-[3-(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)propyl]phenyl]methanone Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2C=C(CCCN3CCS(=O)(=O)CC3)C=CC=2)C=NN1C1=CC=C(F)C=C1F AMRXFYUNANOFPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYZNYLPLOUQFIM-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(2,4-dimethylphenyl)pyrazol-4-yl]-(3-pyridin-3-ylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1N1C(N)=C(C(=O)C=2C=C(C=CC=2)C=2C=NC=CC=2)C=N1 YYZNYLPLOUQFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDOZTHIDTUPYIW-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(2,4-dimethylphenyl)pyrazol-4-yl]-(3-pyridin-3-ylphenyl)methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C)=CC=C1N1C(N)=C(C(=O)C=2C=C(C=CC=2)C=2C=NC=CC=2)C=N1 KDOZTHIDTUPYIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEERBBSPSWHLTK-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(2,6-dichlorophenyl)pyrazol-4-yl]-[3-(2-morpholin-4-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2C=C(OCCN3CCOCC3)C=CC=2)C=NN1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl SEERBBSPSWHLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIQJKNXKBCVFAD-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(2-ethylphenyl)pyrazol-4-yl]-(3-iodophenyl)methanone Chemical compound CCC1=CC=CC=C1N1C(N)=C(C(=O)C=2C=C(I)C=CC=2)C=N1 JIQJKNXKBCVFAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZWAMWGSRBOSEY-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(2-methylphenyl)pyrazol-4-yl]-[3-(1,2-dihydroxyethyl)phenyl]methanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1C(N)=C(C(=O)C=2C=C(C=CC=2)C(O)CO)C=N1 SZWAMWGSRBOSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDJTZUZTMTVHJB-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(3-methoxyphenyl)pyrazol-4-yl]-(3-pyridin-3-ylphenyl)methanone Chemical compound COC1=CC=CC(N2C(=C(C(=O)C=3C=C(C=CC=3)C=3C=NC=CC=3)C=N2)N)=C1 JDJTZUZTMTVHJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDIFYMAWQPWEHA-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(4-chloro-2-methylphenyl)pyrazol-4-yl]-(3-pyridin-3-ylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1N1C(N)=C(C(=O)C=2C=C(C=CC=2)C=2C=NC=CC=2)C=N1 JDIFYMAWQPWEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZKNCXXVHPAXAK-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazol-4-yl]-(3-ethenylphenyl)methanone Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2C=C(C=C)C=CC=2)C=NN1C1=CC=C(F)C=C1 PZKNCXXVHPAXAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJKQMJPXKRLOGP-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazol-4-yl]-(3-methoxyphenyl)methanone Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)C2=C(N(N=C2)C=2C=CC(F)=CC=2)N)=C1 NJKQMJPXKRLOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WICUMOKVSSCIQF-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazol-4-yl]-[3-(1-ethoxyethenyl)phenyl]methanone Chemical compound CCOC(=C)C1=CC=CC(C(=O)C2=C(N(N=C2)C=2C=CC(F)=CC=2)N)=C1 WICUMOKVSSCIQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSPSNYSXWZOPAB-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazol-4-yl]-[3-(1-methylpyridin-1-ium-3-yl)phenyl]methanone;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC(C=2C=C(C=CC=2)C(=O)C2=C(N(N=C2)C=2C=CC(F)=CC=2)N)=C1 PSPSNYSXWZOPAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKDBPXXMGPNROW-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazol-4-yl]-[3-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2C=C(OCCN3CCCCC3)C=CC=2)C=NN1C1=CC=C(F)C=C1 DKDBPXXMGPNROW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZNEDVUQBPGQA-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazol-4-yl]-[3-(3-hydroxy-3-methylbutyl)phenyl]methanone Chemical compound CC(C)(O)CCC1=CC=CC(C(=O)C2=C(N(N=C2)C=2C=CC(F)=CC=2)N)=C1 VYZNEDVUQBPGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYZJUDKGVHEZFO-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazol-4-yl]-[3-(3-hydroxypropyl)phenyl]methanone Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2C=C(CCCO)C=CC=2)C=NN1C1=CC=C(F)C=C1 ZYZJUDKGVHEZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DREPRQOWAOPWPQ-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazol-4-yl]-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl]methanone Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2C=C(CN3CCCCC3)C=CC=2)C=NN1C1=CC=C(F)C=C1 DREPRQOWAOPWPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYARDJNIIRZNIR-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazol-4-yl]-[3-[2-(1-hydroxycyclopentyl)ethynyl]phenyl]methanone Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2C=C(C=CC=2)C#CC2(O)CCCC2)C=NN1C1=CC=C(F)C=C1 LYARDJNIIRZNIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNZZXEBWNZEOPI-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazol-4-yl]-[3-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]phenyl]methanone Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCC1=CC=CC(C(=O)C2=C(N(N=C2)C=2C=CC(F)=CC=2)N)=C1 FNZZXEBWNZEOPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWOJFMQTGXLTKI-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazol-4-yl]-[3-[3-(dimethylamino)propyl]phenyl]methanone Chemical compound CN(C)CCCC1=CC=CC(C(=O)C2=C(N(N=C2)C=2C=CC(F)=CC=2)N)=C1 OWOJFMQTGXLTKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPNOPYXMAAJTMU-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(4-fluorophenyl)pyrazol-4-yl]-[4-(3-hydroxypropyl)phenyl]methanone Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2C=CC(CCCO)=CC=2)C=NN1C1=CC=C(F)C=C1 JPNOPYXMAAJTMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUPPFZUIHWBPGI-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(4-methylphenyl)pyrazol-4-yl]-(3-iodophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(N)=C(C(=O)C=2C=C(I)C=CC=2)C=N1 KUPPFZUIHWBPGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCECQVXTEZICCZ-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(4-methylphenyl)pyrazol-4-yl]-(3-pyridin-3-ylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(N)=C(C(=O)C=2C=C(C=CC=2)C=2C=NC=CC=2)C=N1 FCECQVXTEZICCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSEVGBAOOLTYCZ-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyrazol-4-yl]-(3-iodophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(N)=C(C(=O)C=2C=C(I)C=CC=2)C=N1 KSEVGBAOOLTYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWKAINLOPIAGSB-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyrazol-4-yl]-(3-pyridin-3-ylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(N)=C(C(=O)C=2C=C(C=CC=2)C=2C=NC=CC=2)C=N1 QWKAINLOPIAGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N aldrithiol Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC1=CC=CC=N1 HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZJRCIQAMTAINCB-UHFFFAOYSA-N benzoylacetonitrile Chemical compound N#CCC(=O)C1=CC=CC=C1 ZJRCIQAMTAINCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- UNXISIRQWPTTSN-UHFFFAOYSA-N boron;2,3-dimethylbutane-2,3-diol Chemical compound [B].[B].CC(C)(O)C(C)(C)O UNXISIRQWPTTSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- OTJZCIYGRUNXTP-UHFFFAOYSA-N but-3-yn-1-ol Chemical compound OCCC#C OTJZCIYGRUNXTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N butane;ethenoxyethane;tin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C(=C)OCC HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N diethyl(methoxy)borane Chemical compound CCB(CC)OC FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- KTMGNAIGXYODKQ-VOTSOKGWSA-N ethyl (e)-2-cyano-3-ethoxyprop-2-enoate Chemical compound CCO\C=C(/C#N)C(=O)OCC KTMGNAIGXYODKQ-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- YCBJOQUNPLTBGG-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-iodobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(I)C=C1 YCBJOQUNPLTBGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPXGHKWOJXQLQU-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-1h-pyrazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=NNC=1N YPXGHKWOJXQLQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOYSHDFODOJUMP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-morpholin-4-ylethoxy)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(OCCN2CCOCC2)=C1 VOYSHDFODOJUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940120152 methyl 3-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- NPXOIGSBRLCOSD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(I)=C1 NPXOIGSBRLCOSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- ILBIXZPOMJFOJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylprop-2-yn-1-amine Chemical compound CN(C)CC#C ILBIXZPOMJFOJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940080469 phosphocellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000006410 propenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWELCUKYUCBVKK-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=N1 NWELCUKYUCBVKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- QMVCLSHKMIGEFN-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ylhydrazine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(NN)=CC=C21 QMVCLSHKMIGEFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000018655 severe necrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N sodium metavanadate Chemical compound [Na+].[O-][V](=O)=O CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Chemical group 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000457 tarsus Anatomy 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- UNEPXPMBVGDXGH-UHFFFAOYSA-N tributyl(pyridin-4-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=NC=C1 UNEPXPMBVGDXGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000166 zirconium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
- C07D231/52—Oxygen atom in position 3 and nitrogen atom in position 5, or vice versa
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Obesity (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår visse pyrazolderivater som hemmer p38 MAP-kinase, farmasøytiske preparater inneholdende dem, anvendelse av dem,
mellomprodukter og fremgangsmåter for fremstilling av disse forbindelser og preparater.
TNF og IL-1 er vist å være sentrale faktorer i de patologiske prosesser som
ligger til grunn for mange kroniske inflammatoriske og autoimmunsykdommer. IL-1
er implisert i mediering eller forverring av sykdommer så som revmatoid artritt (( se., Arend, W. P. Arthritis & Rheumatism 38(2): 151-160, (1995)), osteoartritt,
benresorpsjon, toksisk sjokksyndrom, tuberkulose, aterosklerose, diabetes, Hodgkin's sykdom { se., Benharroch, D.; et. al. Euro. Cytokine Network 7(1): 51-57) og Alzheimer's sykdom. For høy eller uregulert TNF-produksjon er implisert i mediering eller forverring av sykdommer så som revmatoid artritt (( se., Maini, R. N.; et. al.
APMIS. 105(4): 257-263, (1997); Feldmann, M., J. of the Royal College ofPhysicians
of London 30(6): 560-570, (1996); Lorenz, H. M.; et. al. J. oflmmunology 156(4): 1646-1653, (1996)) osteoartritt, spondylitt, sepsis, septisk sjokk (( se., Abraham, E.; et.
al. JAMA. 277(19): 1531-1538, (1997), voksent åndenødssyndrom, astma (( se., Shah,
A.; et. al. Clin. & Exp. Allergi 1038-1044, (1995) og Lassalle, R, et. al. Clin. & Exp. lmmunol. 94(1): 105-110, (1993)), benresorpsjonsykdommer, feber ((se., Cooper, A.
L., et. al. Am. J. ofPhysiologi 267(6 Pt. 2): 1431-1436)), encefalomyelitt,
demyelinasjon (( se., Klindert, W. E.; et al. J. ofNeuroimmunol. 72(2): 163-168,
(1997)) og periodontale sykdommer.
Kliniske forsøk med IL-1 og TNF-reseptorantagonister har vist at disse
cytokiners blokkeringsevne til signal gjennom deres reseptorer fører til betydelig forbedring hos mennesker ved inflammatoriske sykdommer. Derfor blir modulering av disse inflammatoriske cytokiner betraktet som én av de mest effektive strategier for å blokkere kronisk inflammasjon og har positive terapeutiske resultater. Det har også
vært vist at p38 MAP-kinase spiller en viktig rolle i den translasjonelle kontroll av TNF og IL-1 og er også involvert i den biokjemiske signalisering av disse molekyler
((se., Lee, J. C, et al. Nature. 372 (6508): 739^6, (1994)). Forbindelser som binder til
p38 MAP er effektive ved hemming av benresorpsjon, inflammasjon og andre immun-og inflammasjonsbaserte patologier. Karakteriseringen av p38 MAP-kinasen og dens sentrale rolle i biosyntesen av TNF og IL-1 har gjort denne kinase til et attraktivt mål for behandling av sykdommer mediert av disse cytokiner.
Det ville derfor være ønskelig å tilveiebringe p38 MAP-kinase-inhibitorer og derved tilveiebringe et middel for bekjempelse av sykdommer mediert av pro-inflammatoriske cytokiner så som TNF og IL-1. Foreliggende oppfinnelse tilfredsstiller dette og beslektete behov.
I et første aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser valgt fra gruppen forbindelser representert ved Formel (I):
hvor:
R<1> er hydrogen;
R<2> er hydrogen;
A er fenyl, tienyl, furyl, metyl-furyl eller kinolinyl;;
B er fenyl;
R<3> er valgt fra gruppen bestående av:
(a) amino; (c) piperidinyl (som kan være substituert med en C|-C4-alkyl eller benzyl), piperazinyl (som kan være substituert med en C1-C4-alkyl) eller 2,2-dimetyl-l ,3-dioksolanyl; (d) fenyl (som kan være substituert med en karboksy, C2-C7-alkoksykarbonyl, sulfamoyl eller Ci-C4-alkylsulfonyl), pyridyl (som kan være substituert med en amino) eller imidazolyl; (e) Ci-C6-alkyl substituert med én eller to substituenter valgt fra hydroksy og amino; (f) C2-C6-alkenyl substituert med én Cj-C6-alkylsulfonyl eller sulfamoyl; (g) C2-C6-afkynyl substituert med én eller to substituenter valgt fra -NRaRb og -OR<c>, hvori Ra, R<b> og R<c> uavhengig er hydrogen eller Ci-C6-alkyl; (h) Cj-Ce-alkoksy substituert med én eller to substituenter valgt fra hydroksy og di-(C]-C6-alkyl)amino; (i) di-(Ci-C6-alkyl)amino-C|-C6-alkylamino; (j) Ci-C6-alkyl substituert med morfolinyl, dioksotiomorfolinyl, 4-metylpiperazinyl eller piperidinyl (som kan være substituert med Cj-CValkyl eller hydroksy); (k) morfolinyl-C2-C6-alkenyl; (1) C2-C6-alkynyl substituert med morfolinyl, dioksotiomorfolinyl, 4-metylpiperazinyl eller piperidinyl (som kan være substituert med en Ci-C6-alkyl eller hydroksy);
(m) piperidinyloksy; eller
Cj-Ce-alkoksy substituert med morfolinyl, N-oksidomorfolinyl, piperazinyl (som kan være substituert med metyl), piperidinyl (som kan være substituert med én hydroksy), pyrrolidinyl (som kan være substituert med keto, hydroksymetyl eller aminokarbonyl); 2,2-dimetyl-1,3-dioksolanyl eller oksiranyl;
(n) Ci-Ce-alkylamino substituert med morfolinyl eller pyrrolidinyl (som kan være substituert med hydroksy);
(o) morfolinyl-C2-C7-alkylkarbonyl;
(s) -Y-(alkylen)-R<9> hvor;
Y er en enkel binding eller -0-; og
R<9> er
pyridyl,
-COOH,
-COR<10>, hvor R<10> er Ci-Gralkyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl (som kan være substituert med metyl eller hydroksy), eller pyrrolidinyl (som kan være substituert med metyl eller hydroksy); -CONR,<2>R<13>, hvor R12 og R<13> er hver hydrogen eller Ci-C6-alkyl;
CfCt-alkylsulfonyl; eller
sulfamoyl;
(t) -C(=NH)(NH2);
(w) hydroksy-Ci-CValkylsulfonyl;
(x) hydroksy-cyklopentyl-Ci-C6-alkyl eller hydroksy-cyklopenty l-C2-C6-al ky nyl;
(y) R<28->amino-Ci-C4-alkyl, hvor R<28> er pyridyl, pyrazolyl eller imidazolyl (som kan være substituert med C1-C4-alkyl);
(z) Z-alkyIen-NR30R<31> hvor Z er -NH- eller O-, og R<30> og R<31> er uavhengig Ci-C4-alkyl eller Ci-C4-alkoksy-Ci-C4-alkyl;
(aa) -OC(0)-NR'R" (hvor R' og R" er uavhengig hydrogen
eller Ci-C6-alkyl);
(bb) pyridyl-C2-C6-alkynyl; og
(cc) hydrogen (når A er forskjellig fra fenyl);
R4 er hydrogen;
R<5> er valgt fra gruppen bestående av:
(a) hydrogen; (b) halogen; (c) Ci-Ce-alkyl; (f) hydroksy;
(n) alkylsulfonyl;
(o) aminosulfonyl;
R<6> er valgt fra gruppen bestående av:
(a) hydrogen; (b) halogen;
(c) C,-C6-alkyl; og
(d) Ci-Ce-alkoksy;
prodrugs, enkeltisomerer, blandinger av isomerer og farmasøytisk akseptable salter derav. I et andre aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel (I). I et tredje aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse mellomprodukter for fremstilling av forbindelser med formel
(I).
I et fjerde aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse medikamenter eller farmasøytiske preparater inneholdende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller dens farmasøytisk akseptable salt og et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel.
I et femte aspekt angår foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse med formel (I).
I et sjette aspekt angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av de farmasøytiske preparater eller medikamenter.
Hvis ikke annet er angitt, har de følgende betegnelser anvendt i beskrivelsen og kravene betydningene gitt nedenfor: "Ci-Ce-alkyl" betyr en lineær mettet monovalent hydrokarbonrest med ett til seks karbonatomer eller en forgrenet mettet monovalent hydrokarbonrest med tre til seks karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, propyl, 2-propyl, pentyl og lignende.
"C|-C6-alkylen" betyr en lineær mettet divalent hydrokarbonrest med ett til seks karbonatomer eller en forgrenet mettet divalent hydrokarbonrest med tre til seks karbonatomer, f.eks. metylen, etylen, propylen, 2-metylpropylen, pentylen og lignende.
"C2-C6-alkenyl" betyr en lineær monovalent hydrokarbonrest med to til seks karbonatomer eller en forgrenet monovalent hydrokarbonrest med tre til seks karbonatomer inneholdende minst én dobbeltbinding, f.eks. etenyl, propenyl og lignende.
"C2-C6-alkenylen" betyr en lineær divalent hydrokarbonrest med to til seks karbonatomer eller en forgrenet divalent hydrokarbonrest med tre til seks karbonatomer inneholdende minst én dobbeltbinding, f.eks. etenylen, propenylen og lignende.
"C2-C6-alkynyl" betyr en lineær monovalent hydrokarbonrest med to til seks karbonatomer eller en forgrenet divalent hydrokarbonrest med tre til seks karbonatomer inneholdende minst én trippelbinding, f.eks. etynyl, propynyl og lignende.
"C2-C6-alkynylen" betyr en lineær divalent hydrokarbonrest med to til seks karbonatomer eller en forgrenet monovalent hydrokarbonrest med tre til seks karbonatomer inneholdende minst én trippelbinding, f.eks. etynylen, propynylen og lignende.
"Ci-C6-alkoksy" betyr en rest -OR hvor R er alkyl som definert ovenfor, f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, 2-propoksy, lignende.
"Optional" eller "eventuelt" betyr at det deretter beskrevne tilfelle eller
omstendighet kan, men ikke behøver å forekomme, og at beskrivelsen omfatter tilfeller hvor tilfellet eller omstendigheten forekommer og tilfeller hvor den ikke gjør det. For eksempel "arylgruppe eventuelt mono- eller di- substituert med en alkylgruppe" betyr at alkyl kan, men behøver ikke å være til stede, og beskrivelsen omfatter situasjoner hvor arylgruppen er mono- eller disubstituert med en alkylgruppe og situasjoner hvor heterocyklogruppen ikke er substituert med alkylgruppen.
"Aminobeskyttelsesgruppe" angir de organiske grupper ment for å beskytte nitrogenatomer mot uønskede reaksjoner under synteseprosedyrer, f.eks. benzyl, benzyloksykarbonyl (CBZ), ferf-butoksykarbonyl (Boe), trifluoracetyl og lignende.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan ha ett eller flere asymmetriske sentere; slike forbindelser kan derfor dannes som individuelle (/?)- eller (S)- stereoisomerer eller som blandinger derav. Hvis det ikke er angitt på annen måte, skal beskrivelsen eller navngivingen av en spesiell forbindelse i beskrivelsen og kravene omfatte begge individuelle enantiomerer og blandinger, racemiske eller på annen måte, derav. Metodene for bestemmelsen av stereokjemi og separering av stereoisomerer er velkjente på området (se omtale i Kapitel 4 av "Advanced organic chemistry", 4de utgave, J. March, John Wiley and Sons, New york, 1992).
Et "farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel" betyr et tilsetningsmiddel som er anvendelig ved fremstilling av et farmasøytisk preparat som er generelt sikkert, ikke-toksisk og hverken biologisk eller på annen måte uønsket og omfatter et tilsetningsmiddel som er akseptabelt for veterinærbruk så vel som human farmasøytisk anvendelse. "Et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel" som anvendt i beskrivelsen og kravene omfatter både ett og flere enn ett slik tilsetningsmiddel.
Et "farmasøytisk akseptable salt" av en forbindelse betyr et salt som er farmasøytisk akseptabelt og som har den ønskede farmakologisk aktiviteten til stamforbindelsen. Slike salter omfatter: (1) syreaddisjonssalter, dannet med uorganiske syrer så som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende; eller dannet med organiske syrer så som eddiksyre, propionsyre, heksansyre, cyklopentanepropionsyre, glykolsyre, pyrodruesyre, melkesyre, malonsyre, ravsyre, eplesyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, 3- (4-hydroksybenzoyl)benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, 1,2-etan-disulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre,
benzensulfonsyre, 4-klorbenzensulfonsyre, 2-naftalensulfonsyre, 4- toluensulfonsyre, kamfersulfonsyre, 4-metylbicyklo[2,2,2]-okt-2-en-l-karboksylsyre, glukoheptonsyre, 4,4'-metylenbis- (3-hydroksy-2-en-l-karboksylsyre), 3-fenylpropionsyre, trimetyleddiksyre, tertiær butyleddiksyre, laurylsulfonsyre, glukonsyre, glutaminsyre, hydroksynaftosyre, salicylsyre, stearinsyre, muconsyre og lignende; eller (2) salter dannet når et surt proton til stede i stamforbindelsen enten blir erstattet med et metallion, f.eks. et alkalimetallion, et jordalkali-ion eller et aluminium-ion; eller coordinasjonsforbindelser med en organisk base så som etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, tromethamin, N-metylglucamin og lignende.
"Prodrugs" betyr hvilken som helst forbindelse som frigjør et aktivt stammedikament i henhold til Formel (I) in vivo når slike prodrugs blir administrert til et pattedyr. Prodrugs av en forbindelse med formel (I) blir fremstilt ved modifikasjon av funksjonelle grupper til stede i forbindelsen med formel (I) på en slik måte at modifikasjonene kan spaltes in vivo under frigjøring av stamforbindelsen. Prodrugs omfatter forbindelser med formel (I) hvor en hydroksy-, amino- eller sulfhydrylgruppe i forbindelse (I) er bundet til hvilken som helst gruppe som kan spaltes in vivo og regenerere henholdsvis den fri hydroksyl-, amino- eller sulfhydrylgruppe. Eksempler på prodrugs omfatter, men er ikke begrenset til estere (f.eks. acetat-, formiat- og
benzoatdeirvater), karbamater (f.eks. N.N-dimetylaminokarbonyl) av hydroksy-funksjonelle grupper i forbindelser med formel (I) og lignende.
"Behandling av" eller "behandling" av en sykdom omfatter:
(1) forebygging av sykdommen, dvs. som forårsaker at de kliniske symptomer av sykdommen ikke utvikler seg hos et pattedyr som kan utsettes for eller er predisponert for sykdommen, men ikke ennå har fått eller viser symptomer på sykdommen, (2) hemning av sykdommen, dvs. stopper eller reduserer utviklingen av sykdommen eller dens kliniske symptomer, eller (3) lindrer sykdommen, dvs. som forårsaker regresjon av sykdommen eller dens kliniske symptomer.
En "terapeutisk effektiv mengde" betyr mengden av en forbindelse som, når den blir administrert til et pattedyr for behandling av en sykdom, er tilstrekkelig til å bevirke slik behandling av sykdommen. Den "terapeutisk effektive mengde" vil variere avhengig av forbindelsen, sykdommen og dens grad, og alderen, vekten, etc., til pattedyret som skal behandles.
NOMENKLATUR
Navngivning og nummerering av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er illustrert nedenfor.
Nomenklaturen anvendt i denne søknaden er generelt basert på IUPAC anbefalingene, f.eks. en forbindelse med formel (I):
hvor R<1>, R<2>, R<4>, R6 er hydrogen,
er 4-(3-hydroksypropyl)fenyl og
er 4-fluorfenyl, er betegnet 5-amino-l -(4-fluorfenyl)-4-[4-(3-hydroksypropyl)-benzoyl]pyrazol. hvor R<1>, R2, R<4>, R6 er hydrogen,
er 3-[3-(morfolin-4-yl)prop-l-
ynyl]-fenyl og
er 4-fluorfenyl, er betegnet 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-
(3-morfolin-4-ylprop-1 -ynyl)benzoyl]pyrazol.
Representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er som følger:
I. Forbindelser med formel (I) hvor R1, R<2> og R<4> er hydrogen, B er fenyl og de
andre grupper er som definert nedenfor er:
II.
Skjønt den bredeste definisjon av foreliggende oppfinnelse er angitt ovenfor, er visse forbindelser med formel (I) foretrukket.
Foretrukne grupper av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse fremgår av krav 2-22.
Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er valgt fra gruppen bestående av: 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(2-morfolin-4-yletoksy)benzoyl]pyrazol, 5-amino-l-(2,4-difluorfenyl)-4-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)benzoyl]pyrazol, 5-amino-4-(3-aminobenzoyl)-1 -(4-fluorfenyl)pyrazol,
5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)benzoyl]pyrazol, 5-amino-4-[3-(2-aminosulfonyletenyl)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl)pyrazol, 5-amino-4-(3-acetylaminobenzoyl)-1 -fenylpyrazol,
5-amino-4-[3-(2-aminoetyl)benzoyl]-l-(4-fluorfenyI)pyrazol, 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(3-morfolin-4-ylpropylamino)benzoyl]pyrazol, 5-amino-4-[3-(2-aminosulfonyletyl)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl)pyrazol, 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-(3-pyridin-3-ylbenzoyl)pyrazol og
Andre foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er valgt fra gruppen bestående av: 5-amino-1 -(2-metylfenyl)-4-[3-pyridin-3-yl)benzoyl]pyrazol, 5-amino-l-(2-metylfenylH-[3-(N-oksydopyridin-3-yl)benzoyl]pyrazol, 5-amino-4-[3-(2,3-dihydroksypropoksy)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl)pyrazol, 5-amino-4-[3-(l,2-dihydroksyetyl)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl)pyrazol, 5-amino-l -(4-fluorfenyl)-4-[3-(sulfamoylbenzoyl]pyrazol, 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(3-hydroksy-3-metylbutyl)benzoyl]pyrazol, 5-amino-1-(4-fluorfenyl)-4-[3-(2-( 1-hydroksycyklopentyl)etyl)benzoyl]pyrazol, 5-amino-4-[3-(2-metylsulfonyletyl)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl)pyrazol og 5-amino-l -(2,4-dilfuorfenyl)-4-[3-(2-hydroksyetylsu1fonyl)benzoyl]pyrazol.
Særlig foretrukne enkeltfoirbndelser fremgår av krav 25 og 26.
I et andre aspekt angår foreliggende oppfinnelse fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel (I). I én utførelsesform kan forbindelsene med formel (I) fremstilles ved en fremgangsmåte omfattende
(i) omsetning av et 2-keto-3-fenylaminoakrylonitril med formel U
med et hydrazin med formel 2: hvor R3, R<4>R<5> og R6 er som definert ovenfor for å oppnå en forbindelse med formel (I) hvor R<1> er hydrogen; eller (ii) omsetning av et 2-keto-3-fenylaminoakrylonitril med formel 3:
hvor Z er enten en hydroksy-, nitro- eller halogengruppe, og R<4> er som definert ovenfor med et hydrazin med formel 2 for å oppnå en forbindelse med formelen 4:
fulgt av omdannelse av Z-gruppen til den ønskede R<3> gruppe for å oppnå en forbindelse med formel (I) hvor R<1> er hydrogen; (iii) eventuelt modifikasjon av hvilken som helst av R<1>, R<3>, R4, R<5> eller R<6 >gruppene; (iv) eventuelt omdannelse av forbindelsen med formel (I) fremstilt i Trinn (i), (ii) eller (iii) ovenfor, til det tilsvarende syreaddisjonssalt ved behandling med en syre; (v) eventuelt omdannelse av forbindelsen med formel ( I) fremstilt i Trinn (i), (ii) eller (iii) ovenfor, til den tilsvarende fri base ved behandling med en base; og (vi) eventuelt separering av en blanding av stereoisomere av en forbindelse med formel (I) fremstilt i Trinn (i) - (v) ovenfor, hvilket gir en enkelt stereoisomer.
I en annen utførelsesform kan forbindelsene fremstilles ved en fremgangsmåte omfattende omsetning av en forbindelse med formelen 5:
hvor R<5> og R<6> er som definert ovenfor, og L er en utgående gruppe under organometalliske fortrengningsreaksjonsbetingelser med et organometallisk reagens med formel hvor R<3> og R<4 >er som definert ovenfor, og M er en metallisk gruppe for å oppnå en forbindelse med formel (I) hvor R<1> er hydrogen; (ii) eventuelt modifikasjon av hvilken som helst av R<1>, R<3>, R<4>, R5 eller R<6 >gruppene; (iii) eventuelt omdannelse av forbindelsen med formel (I) fremstilt i Trinn (i) eller (ii) ovenfor til det tilsvarende syreaddisjonssalt ved behandling med en syre; (iv) eventuelt omdannelse av forbindelsen med formel (I) fremstilt i Trinn (i) eller (ii) ovenfor til den tilsvarende fri base ved behandling med en base; og (v) eventuelt separering av en blanding av stereoisomere av en forbindelse med formel (I) fremstilt i Trinn (i) eller (iv) ovenfor, hvilket gir en enkelt stereoisomer.
Mer spesifikt kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles ved metodene vist i reaksjonsskjemaene oppstilt nedenfor.
Utgangsmaterialene og reagensene anvendt ved fremstilling av disse forbindelser er enten tilgjengelige fra kommersielle leverandører så som Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, California, USA), Emka-Chemie eller Sigma (St. Louis, Missouri, USA) eller blir fremstilt ved metoder kjent for fagfolk på området ved å følge prosedyrer angitt i referanser så som Fieser and Fieser' s Reagents ofOrganic Synthesis, Bind 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd' s Chemistry of Carbon Compounds, Bind 1-5 og Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organc Reactions, Bind 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March' s Advanced organic chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) og Larock' s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Disse skjemaer er kun illustrerende for noen metoder ved hvilke forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan syntetiseres, og forskjellige modifikasjoner av disse skjemaer kan foretas og vil være innlysende for fagfolk på området etter referanse til denne omtalen.
Utgangsmaterialene og mellomproduktene for reaksjonen kan isoleres og renses om ønsket ved anvendelse av vanlige teknikker, omfattende, men ikke begrenset til filtrering, destillering, krystallisering, kromatografi og lignende. Slike materialer kan karakteriseres ved anvendelse av konvensjonelle metoder, omfattende fysikalske konstanter og spektraldata.
Fremstilling av forbindelser med formel ( T)
Skjemaer A, B og C beskriver metoder for å danne forbindelsene med formel (I).
Skjema A
Forbindelser med formel (I) hvor R<2> er hydrogen og andre grupper som er definert i Sammenfatningen av oppfinnelsen blir fremstilt som beskrevet nedenfor.
Metode ( a)
Metode ( b)
Generelt kan forbindelser med formel (I) fremstilles ved å følge enten metode (a) eller (b) som beskrevet nedenfor.
Metode fa)
Omsetning av et 2-ketoacetonitril med formel 1 [hvor Z er halogen (f.eks. brom eller jod), alkoksy, nitro eller acetylamino] med N,N-difenylformamidin gir et 2-keto-3-fenylamino-akrylonitril med formel 2. Reaksjonen finner sted ved oppvarming i et høytkokende aromatisk hydrokarbon så som toluen, xylen og lignende.
Generelt er forbindelser med formel 1 enten kommersielt tilgjengelige, eller de kan fremstilles ved metoder velkjent på området. For eksempel er 2-aroylacetonitriler med formel I så som 4-metoksybenzoylacetonitril, 3-nitrobenzoylacetonitril kommersielt tilgjengelige. Andre kan fremstilles ved behandling av acetonitril med en base så som n-butyllitium, fulgt av omsetning av det dannete acetonitrilanion med et aroyl/heteroaroylhalogenid eller en aryl/heteroarylester som beskrevet i Sjogren, E. B., et al., J. Med. Chem, 34,3295, (1991).
Omsetning av 2-keto-3-fenylaminoakrylonitrilet med formel 2 med et hydrazin med formel 3 gir et 5-amino-4-ketopyrazol med formel 4. Denne reaksjonen blir generelt utført i et polart løsningsmiddel så som etanol, isopropanol og lignende. Aryl/heteroaryl hydraziner med formel 2^ så som 2- eller 3-klorfenylhydrazin, 2-,3- eller 4-fluorfenylhydrazin, fenylhydrazin, 2-hydrazinopyridin, 2-hydrazinobenzotiazol, 2-hydrazinokinolin etc., er kommersielt tilgjengelige.
Forbindelse 4 blir deretter omdannet til en forbindelse med formel (J.) hvor R<1> er hydrogen og R<3> er som definert i Sammenfatningen av oppfinnelsen ved metoder som er velkjente på området. Noen slike prosedyrer er beskrevet nedenfor. (h) En forbindelse med formel (I) hvor R3 er heterocyklylalkyloksy kan fremstilles fra en forbindelse med formelen 4 hvor Z er alkoksy som vist nedenfor
En forbindelse med formel (I) hvor R<3> er heterocyklylalkyloksy, kan fremstilles fra en forbindelse med formelen 4 hvor Z er alkoksy først ved dealkylering av alkoksy-gruppen, hvilket gir den tilsvarende forbindelse med formel 5^ hvor Z er hydroksy, fulgt av omsetning med et heterocyklylalkylhalogenid [f.eks. 4-(2-kloretyl)morfolin, l-(2-kloretyl)pyrrolidin og lignende]. De-alkyleringsreaksjonen blir utført enten med bortribromid i et halogenert organisk løsningsmiddel så som diklormetan, eller ved oppvarmning 4 i rent pyridinium-hydroklorid. Alkyleringen blir utført i nærvær av en base (så som kaliumkarbonat, cesiumkarbonat og lignende) i et polart organisk løsningsmiddel så som acetonitril, dimetylformamid, aceton og lignende.
Alternativt kan en heterocyklylalkylgruppe tilknyttes ved omsetning av 5 med et alkyldihalogenid, fulgt av omsetning av det resulterende halogenalkyloksymellomprodukt med en heterocyklylgruppe (f.eks. piperazin, morfolin, pyrrolidin og lignende) under reaksjonsbetingelsene beskrevet ovenfor. Alkyldihalogenider så som l-brom-2-kloretan, l-klor-3-jodpropan og lignende, er kommersielt tilgjengelige,
(ii) En forbindelse med formel (I) hvor R<3> er -0-(alkylen)-R<9> (hvor R<9> er -COOH, -COR<10>, -COOR<11> eller -CONR<l2>R<13>) kan fremstilles fra en forbindelse med formelen 5 som vist nedenfor: En forbindelse med formel (I) hvor R<3> er -0-(alkylen)-COORH blir fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formelen 5 med et alkyleringsmiddel med formel X-(alkylen)-C02Rn hvor X er en halogengruppe. Hydrolyse av estergruppen gir den fri syren (R<9> er -COOH) som kan omdannes til en forbindelse med formel (I) hvor R<9> = -CONRl2R13, om ønsket, ved behandling av syren med et amin med formel NR12R<13 >(hvor R<12> og R<13> er som definert i Sammenfatningen av oppfinnelsen) i nærvær av et egnet koblingsmiddel (f.eks. karbonyl diimidazol, N,N-dicykloheksylkarbodiimid og lignende).
En forbindelse med formel (I) hvor R<9> er -COR<10> kan fremstilles fra en forbindelse med formel (I) hvor R<9> er -COOH først ved omdannelse av syren til et Weinreb-amid fulgt av behandling med enten et Grignard-reagens eller organolitiumreagens henholdsvis med formel R<10> MgBr eller R,<0>Li. (iii) En forbindelse med formel (I) hvor R<3> er -NH-(alkylen)-R<9> hvor R<9> er -COOH, -COR<10>, -COOR<11> eller -CONR<12>R<13>, kan fremstilles fra en forbindelse med formelen 4 hvor Z er en nitrogruppe ved reduksjon av nitrogruppen til aminogruppen og deretter ved å følge metodene beskrevet ovenfor. (iv) En forbindelse med formel (I) hvor R3 er heteroalkenyl, heteroalkynyl, heterocyklyl-alkenyl, heterocyklylalkynyl, heteroalkyl eller heterocyklylalkyl kan fremstilles som vist nedenfor.
En forbindelse med formel (I) hvor R<3> er heteroalkenyl, heteroalkynyl, heterocyklylalkenyl eller heterocyklylalkynyl, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen 4 hvor Z er halogen med et heteroalken, heteroalkyn, heterocyklylalken eller heterocyklylalkyn, henholdsvis i nærvær av en palladium(II)-katalysator så som diklorbis(trifenylfosfin)-palladium (II) i en organisk base så som diisopropylamin og lignende. Heteroalkener, heteroalkyner så som allylalkohol, propargylalkohol, 3-butyn-l-ol, propargylamin er kommersielt tilgjengelige. Heterocyklylalkyn kan fremstilles ved omsetning av en alkynylhalogenid med en heterocyklisk gruppe. For eksempel kan 2-morfolin-l-ylprop-l-yn fremstilles ved omsetning av propargylbromid med morfolin. Reduksjon av dobbelt- eller trippelbinding under katalytiske hydrogeneringsreaksjonsbetingelser gir den tilsvarende forbindelse med formel Q.) hvor R<3> er en heterocyklylalkyl eller heteroalkylgruppe. (v) En forbindelse med formel (I) hvor R<3> er -NHSO2R<6>, -NHSO2NRV eller NHC(X)R23R<24> (hvor X er -O- eller -S-), kan fremstilles fra en forbindelse med formel (I) hvor R3 er amino ved å følge synteseprosedyrer beskrevet i PCT Søknad No. WO 97/46524.
Metode ( b)
Alternativt kan en forbindelse med formel (I) fremstilles fra en ester med formel 6 hvor Z er som definert ovenfor, først ved omdannelse av Z-gruppen i forbindelse 6 til den ønskede R<3->gruppe ved anvendelse av reaksjonsbetingelsene beskrevet i metode (a)(i-v) ovenfor. Kondensering av 7 med acetonitrilanion gir et 2-ketoacetonitril med formel 8^ som deretter blir omdannet til en forbindelse med formel (I) ved anvendelse av reaksjonsbetingelsene beskrevet i metode (a) ovenfor.
Forbindelser med formel (I) hvor R<2> er tioalkyl eller alkyl, kan fremstilles ved å følge metodene beskrevet i U. S. Pat. No. 5,712,303.
Skjema B
En alternativ syntese av forbindelser med formel (I) er beskrevet nedenfor.
Kondensering av 2-cyano-3-etoksyakrylat med formel 9 med et hydrazin med formel 3 giret 5-amino-4-etoksykarbonylpyrazol med formel 10. Kondenserings-reaksjonen blir utført i et egnet polart organisk løsningsmiddel så som etanol, isopropanol og lignende. Hydrolyse av JO med en vandig base (f.eks. natriumhydroksyd, Iitiumhydroksyd og lignende) i et alkoholisk organisk løsningsmiddel (f.eks. metanol, etanol og lignende) gir det tilsvarende 5-amino-4-karboksypyrazol med formel U. Behandling av JJ. med dipyridyldisulfid fulgt av omsetning av det resulterende tiopyridylesterderivat 12 med et organometallisk reagens så som et Grignard-reagens eller et organolitiumreagens vist ovenfor, giren forbindelse med formel (1).
Skjema C
En annen alternativ syntese av forbindelser med formel (I) er beskrevet nedenfor.
Termisk dekarboksylering av et 5-amino-4-karboksypyrazol med formel JJ. gir det tilsvarende 5-aminopyrazol med formel 13. Forbindelsen J3 blir deretter omdannet til en forbindelse med formel (I) som vist i metode (a) eller (b) ovenfor.
I metode (a) blir en forbindelse med formelen J3 omdannet til en forbindelse med formel (I) ved først å beskytte aminogruppen i forbindelse J3_ med en egnet amino-beskyttelsesgruppe (f.eks. rm-butoksykarbonyl og lignende), hvilket gir den tilsvarende amino-beskyttete forbindelse med formel J4. Behandling av J4 med et syrederivat med formel R<3>COL, hvor L er en utgående gruppe, under organometalliske fortrengningsreaksjonsbetingelser [f.eks. alkoksy (fortrinnsvis metoksy eller etoksy), dialkylamino eller fortrinnsvis N,0-dimetylhydroksylamino] fulgt av fjerning av amino-beskyttelsesgruppen gir deretter en forbindelse med formel (I). Den nukleofile substitusjon blir utført i nærvær av 2 ekvivalenter av et alkyllitium (f.eks. tert-butyllitium og lignende) og i et aprotisk organisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran. Reaksjonsbetingelsene som blir anvendt for fjerning av amino-beskyttelsesgruppen avhenger av typen av beskyttelsesgruppe. For eksempel hvis tert-butoksykarbonyl er beskytte!sesgruppen, blir den fjernet ved behandling med en syre så som trifluroeddiksyre, saltsyre og lignende.
Syrederivater med formel R<3>COL kan fremstilles ved metoder velkjent på området organisk kjemi. For eksempel kan et syrederivat hvor L er en N,0-dimetylhydroksylaminogruppe fremstilles fra sin tilsvarende syre, først ved omdannelse av syren til syrekloridet med et egnet kloreringsmiddel så som oksalylklorid, fulgt av behandling med N,0-dimetylhydroksylamin-hydroklorid i nærvær av en organisk base så som trietylamin.
I metode (b) blir en forbindelse med formelen JO bromen, hvilket gir 5-amino-4-brom-pyrazolet med formel J5. Bromeringsreaksjonen blir utført med et egnet bromeringsmiddel så som N-bromsuccinimid i et egnet polart organisk løsningsmiddel så som dimetylformamid. Forbindelsen J5 blir deretter omdannet til en forbindelse med formel (I) ved anvendelse av reaksjonsbetingelsene beskrevet i Skjema C, metode (a) ovenfor.
I et tredje aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse mellomprodukter med formel
hvor Z er enten hydroksy-, nitro- eller halogengruppe og A, B, R<4>, R<5> og R<6> er som definert ovenfor, idet forbindelser innenfor denne formel hvor A er fenyl, R<4> er hydrogen, Z er p-klor, o-klor eller p-nitro, B er fenyl, R<5> og R<6> er hydrogen eller R<5> er hydrogen og R<6> er metyl eller R<5> er metyl og R6 er hydrogen er utelukket.
I en fjerde utføre!sesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse medikamenter eller farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse med formel (1) og et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel.
. Anvendelighet
Forbindelsene med formel (I) er p38 MAP-kinaseinhibitorer, og derfor er forbindelser med formel (I) og preparater inneholdende dem anvendelige ved behandling av sykdommer så som revmatoid artritt, osteoartritt, spondylitt, benresorpsjonsykdommer, sepsis, septisk sjokk, toksisk sjokksyndrom, endotoksisk sjokk, tuberkulose, aterosklerose, diabetes, voksent åndenødssyndrom, kronisk pulmonal inflammatorisk sykdom, feber, periodontale sykdommer, ulcerativ kolitt, pyresis, Alzheimers og Parkinson's sykdommer. Fortrinnsvis kan forbindelsene og medikamentene anvendes ved behandling av inflammatoriske sykdommer, fortrinnsvis artritt.
Testing
Evnen til forbindelsene med formel (I) til å hemme p38 MAP-kinase ble demonstrert ved in vitro forsøket beskrevet i Eksempel 15. Evnen til forbindelsene med formel (I) til å hemme frigjøringen av TNF-oc ble demonstrert ved in vitro og in vivo forsøket beskrevet i detalj henholdsvis i Eksempler 16 og 17. Den anti-inflammatoriske aktiviteten til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble bestemt ved anvendelse av additiv-fremkalt artritt i rotteforsøk beskrevet i Eksempel 18.
Administrering os farmasøytiske preparater
Generelt vil forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres i en terapeutisk effektiv mengde ved hvilke som helst av de aksepterte administreringsmetoder for midler som tjener lignende anvendelser. Den aktuelle mengde av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, dvs. den aktive bestanddel, vil avhenge av en rekke faktorer så som alvorlighetsgraden av sykdommen som skal behandles, pasientens alder og relative helse, styrken av forbindelsen som blir anvendt, veien og formen for administrering og andre faktorer.
Terapeutisk effektive mengder av forbindelser med formel (I) kan ligge fra omtrent 0,1-50 mg pr. kg. av mottagerens kroppsvekt pr. dag; fortrinnsvis ca. 1-30 mg/kg/dag. Således ville doseområdet for administrering til en 70 kg person mest foretrukket være ca. 70 mg til 2,1 g pr. dag.
Generelt vi] forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse administreres som farmasøytiske preparater ad hvilken som helst av de følgende veier: oral, systemisk (f.eks. transdermal, intranasal eller som suppositorium) eller parenteral (f.eks. intramuskulær, intravenøs eller subkutan) administrering. Den foretrukne administreringsmåte er oral ved anvendelse av et hensiktsmessig daglig doseopplegg som kan reguleres i henhold til graden av påvirkning. Preparater kan foreligge i form av tabletter, piller, kapsler, halvt faste stoffer, pulvere, forsinket-frigjøirngspreparater, løsninger, suspensjoner, eliksirer, aerosol-preparater eller hvilke som helst andre passende preparater.
Valget av formulering avhenger av forskjellige faktorer så som medikament-administreringsmåten (f.eks. er for oral administrering preparater i form av tabletter, piller eller kapsler foretrukket) og biotilgjengeligheten til medikamentsubstansen. Nylig er farmasøytiske preparater utviklet spesielt for medikamenter som viser dårlig biotilgjengelighet, basert på det prinsipp at biotilgjengelighet kan økes ved økende overflateområde, dvs. reduksjon av partikkelstørrelse. For eksempel beskriver U.S. Pat. No. 4,107,288 et farmasøytisk preparat som har partikler i størrelsesområdet fra 10 til 1.000 nm, hvor det aktive materiale er båret på en kryssbundet matriks av makromolekyler. U.S. Pat. No. 5,145,684 beskriver fremstilling av et farmasøytisk preparat hvor medikamentsubstansen er pulverisert til nanopartikler (gjennomsnitts-partikkelstørrelse på 400 nm) i nærvær av et overflatemodifisseringsmiddel og deretter dispergert i et væskemedium, hvilket gir et farmasøytisk preparat som viser bemerkelsesverdig høy biotilgjengelighet.
Preparatene inneholder generelt en forbindelse med formel (I) i kombinasjon med minst ett farmasøytisk akseptablt tilsetningsmiddel. Akseptable tilsetningsmidler er ikke-toksiske, hjelper administrering og påvirker ikke negativt den terapeutiske fordel av forbindelsen med formel (I). Slike tilsetningsmidler kan være hvilket som helst fast stoff, væske, halvfast eller, i tilfellet av et aerosolpreparat, gassformig tilsetningsmiddel som er generelt tilgjengelig for en fagmann på området.
Faste farmasøytiske tilsetningsmidler omfatter stivelse, cellulose, talkum, glukose, laktose, sukrose, gelatin, malt, ris, mel, kalk, silikagel, magnesiumstearat, natriumstearat, glycerolmonostearat, natriumklorid, tørket skummet melk og lignende. Flytende- og halvfaste tilsetningsmidler kan velges fra glycerol, propylenglykol, vann, etanol og forskjellige oljer, omfattende petroleum, av animalsk, vegetabilsk eller syntetisk opprinnelse, f.eks. jordnøttolje, soyaolje, mineralolje, sesamolje, etc. Foretrukne flytende bærere, spesielt for injiserbare løsninger, omfatter vann, saltvann, vandig dekstrose og glykoler.
Komprimerte gasser kan anvendes for å dispergere en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i aerosolform. Inerte gasser egnet for dette formål er nitrogen, karbondioksyd, etc.
Andre egnede farmasøytiske tilsetningsmidler og deres preparater er beskrevet i Remington' s Pharmaceutical sciences, utgitt av E. W. Martin (Mack Publishing • Company, 18th ed., 1990).
Mengden av forbindelse i et preparat kan variere innenfor det fullstendige omfang anvendt av fagfolk på området. Typisk vil preparatet inneholde på en vekt-prosent(vekt%) basis, fra ca. 0,01-99,99 vekt% av en forbindelse med formel (I) basert på det totale preparat, idet resten er ett eller flere egnede farmasøytiske tilsetningsmidler. Fortrinnsvis er forbindelsen til stede i et nivå på ca. 1-80 vekt%. Representative farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse med formel (I) er beskrevet i Eksempel 14.
EKSEMPLER
De følgende preparater og eksempler er gitt for å sette fagfolk på området i stand til klarere å forstå og utøve foreliggende oppfinnelse. De bør ikke betraktes som begrensende for omfanget av foreliggende oppfinnelse, men kun som illustrerende og representative for denne. Tall i parentens refererer til Forb. # i Tabell I.
Eksempel 1
5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-{3-(morfolin-4-yl)prop-l-ynyl}benzoyl]pyrazol (3)
Trinn 1
n-Butyllitium (214 ml, 340 mmol, 1,6 M løsning i heksan) ble satt dråpevis til en løsning av acetonitril (23,8 ml, 460 mmol) i tørt tetrahydrofuran (1000 ml) ved -78°C. Etter røring av reaksjonsblandingen i 20 min. ble en løsning av 4-brombenzoylklorid i tørt tetrahydrofuran (50 ml) tilsatt dråpevis over 20 min. Etter 1 time ble mettet ammoniumklorid tilsatt (200 ml) og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Produktet ble ekstrahert over i eter og ble vasket med IN saltsyre (400 ml). De organiske bestanddeler ble inndampet i vakuum, og residuet ble gjenoppløst i etylacetat. Ammoniumhydroksyd ble tilsatt, hvilket ga et fast stoff som ble filtrert, gjenoppløst i etylacetat og vasket med 2 N saltsyre. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum, hvilket ga 2-(3-brombenzoyl)-acetonitril (16,6 g) som et fast stoff.
Trinn 2
En blanding av 2-(3-brombenzoyl)acetonitril (16,5 g, 73,6 mmol) og N,N-difenylformamidin (14,5 g, 73,6 mmol) i xylen (100 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp under en nitrogen-atmosfære. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og fortynnet med eter, hvilket ga 2-(3-brombenzoyl)-3-fenylamino-akrylonitril (17,9 g) som et fast stoff.
Trinn 3
En blanding av 4-fluorfenylhydrazin (4,25 g, 33,7 mmol) og 2-(3-brombenzoyl)-3-fenylaminoakrylonitril (10,0 g, 30,7 mmol) i etanol (100 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp under en nitrogen-atmosfære. Etter 4 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, fortynnet med heksan, hvilket ga 5-amino-4-(3-brombenzoyl)-l-(4-fluorfenyl)pyrazol (9,7 g) som et fast stoff.
Erstatning av 4-fluorfenylhydrazin med 2,4-difluorfenylhydrazin i trinn 3 ovenfor ga 5-amino-4-(3-brombenzoyl)-l-(2,4-difluorfenyl)pyrazol.
Trinn 4
En blanding av 5-amino-4-(3-brombenzoyl)-l-(4-fluorfenyl)pyrazol (1,3 g,
4,16 mmol), 4-(prop-2-ynyl)morfolin (2,1 g, 16,6 mmol) [fremstilt ved tilsetning til en løsning av morfolin (14,7 ml, 168 mmol) i eter (50 ml) av propargylbromid (7,5 ml, 84 mmol) i eter (50 ml) dråpevis over 30 min. og oppvarmning av reaksjonsblandingen til tilbakeløp. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og filtrert gjennom en Buchner-trakt. Filtratet ble inndampet og renset ved flashkromatografi
(gradienteluering, 20-100% EtOAc/heksan), hvilket ga 4-(prop-2-ynyl)morfolin (5,0
g)], bis(trifenylfosfin)-palladiumklorid (0,29 g, 0,42 mmol) og kobberjodid (0,079 g, 0,42 mmol) i diisopropylamin (60 ml) ble oppvarmet ved 70 °C under argon. Etter 10
timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat, vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat. De organiske faser ble inndampet i vakuum. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi (elueringsgradient, EtOAc-5% MeOH/EtOAc med 0,2 % NH4OH), hvilket ga 5-amino-1-(4-fluorfenyl)-4-[3-(3-morfolin-4-ylprop-l-ynyl)benzoyl]-pyrazol som ble omdannet til hydrokloirdsaltet og omkrystallisert fra en blanding av metanol/etylacetat/heksan, hvilket ga (1,4 g) av det rene produkt.
Ved å gå fram som beskrevet i Eksempel 1 ovenfor, men erstatte 4-(prop-2-ynyl)-morfolin i Trinn 4 med:
1 -(prop-2-ynyl)-4-metylpiperazin,
1 -(prop-2-ynyl)piperidin,
2-propyn-l-ol,
1- dimetylamino-2-propyn og
2- metyl-3-butyn-2-ol; oppnåddes henholdsvis
5-amino-1-(4-fluorfenyl)-4-{3-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)prop-l-ynyl]benzoyl}pyrazol-2HCI (8),
5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-{3-(piperidin-l-yl)prop-l-ynyl}benzoyl]pyrazol.HCl (9),
5-amino-1 -(4-fluorfenyl)-4-[3-(3-hydroksyprop-1 -ynyl)benzoyl]pyrazol (7),
5-amino-4-[3-(3-dimetylaminoprop-l-ynyl)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl)pyrazol.HCl (12) og
5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(3-hydroksy-3-metyl-but-l-ynyl)benzoyl]pyrazol (87),.
Ved å gå fram som beskrevet i Eksempel 1 ovenfor, men erstatte 4-fluorfenylhydrazin i Trinn 3 med 2,4-difluorfenylhydrazin og 4-(prop-2-ynyl)morfolin i Trinn 4: med 3-etynylpyridin oppnåddes
5-amino-l-(2,4-difluorfenyl)-4-[3-(3-pyridyletynyl)benzoyl]pyrazol (88),
med 3-(S,S-diokso-tiomorfolin-4-yl)-l-propyn oppnåddes
5-amino-l -(2,4-difluorfenyl)-4-[3-{ 3-(S,S-diokso-tiomorfolin-4-yl)-1 -propynyl} benzoyl]pyrazol (89) og
med 1-etynylcyklopentanol oppnåddes
5-amino-l-(2,4-difluorfenyl)-4-[3-{2-(l-hydroksycyklopentyl)etynyl}benzoyl]pyrazol (94).
Eksempel 2
5-amino-l-(4-fluorfenyl )-4-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)benzoyl]-pyrazol-hydroklorid (6)
En blanding av 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(3-morfolin-4-ylprop-l-ynyl)-benzoyl]pyrazol (0,45 g, 1,0 mmol) [fremstilt som beskrevet i Eksempel 1] og 5 % Pd/C (0,07 g) i etanol (20 ml) ble rørt under hydrogenatmosfære. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom Celite<®> og filtratet ble inndampet i vakuum. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi (elueringsgradient, EtOAc-15 % MeOH/EtOAc med 0,2 % NH4OH). Produktet ble omdannet til hydrokloridsaltet og omkrystallisert fra en blanding av metanol/etylacetat, hvilket ga 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)benzoyl]pyrazol.HCl (0,3 g, smp. 211,9-212,6 °C) som et fast stoff.
Ved å gå fram som beskrevet i Eksempel 2 ovenfor, men erstatte 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(3-morfolin-4-ylprop-1 -ynyl)benzoyl]pyrazol med:
5-amino-1 -(4-fluorfenyl)-4- {3-[3-(4-mety lpiperazin-1 -yl)prop-1 -
ynyl]benzoyl }pyrazol,
5-amino-l -(4-fluorfenyl)-4-[3-{3-(piperidin-l-yl)prop-l -ynyl }benzoyl]pyrazol, 5-amino-1-(4-fluorfenyl)-4-[3-(3-hydroksyprop-1-ynyl)benzoyl]pyrazol, 5-amino-4-[3-(3-dimetylaminoprop-l-ynyl)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl)pyrazol, 5-amino-1-(4-fluorfenyl)-4-[3-(3-hydroksy-3-metyl-1-butynyl)benzoyl]pyrazol, 5-amino-l-(2,4-difluorfenyl)-4-[3-(3-pyridyletynyl)benzoyl]pyrazol, 5-amino-1 -(2,4-di fluorfenyl)-4-[3-{ 3-(S,S-diokso-tiomorfolin-4-yl)-1 -propynyl} benzoyljpyrazol,
5-amino-1 -(4-fluorfenyl)-4-[3-{ 2-( 1 -hydroksycyklopentyl)etynyl }benzoyl]pyrazol og 5-amino-1 -(2,4-difluorfenyl)-4-[3- {2-( 1 -hydroksycyklopentyl)etynyl} benzoyl]pyrazol oppnåddes henholdsvis
5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-{3-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)propyl]benzoyl)pyrazol (30); 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(3-piperidin-l-ylpropyl)benzoyl]pyrazol (32); 5-amino-1 -(4-fluorfenyl)-4-[3-(3-hydroksypropyl)benzoyl]pyrazol; 5-amino-4-[3-(3-dimetylaminopropyl)benzoyl]-l-(4-f]uorfenyl)pyrazol; 5-amino-1 -(4-fluorfenyI)-4-[3-(3-hydroksy-3-metyIbutyl)benzoyljpyrazoi (90), 5-amino-1 -(2,4-difluorfenyl)-4-[3-(3-pyridyletyl)benzoyl]pyrazol (91), 5-amino-1 -(2,4-difluorfenyl)-4-[3-{ 3-(S,S-diokso-tiomorfolin-4-yl)propyl} benzoyl]pyrazol (92),
5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-{2-(l -hydroksycyklopentyl)etyl }benzoyl]pyrazol (93) og
5-amino-1-(2,4-difluorfenyl)-4-[3-{2-( 1-hydroksycyklopentyl)etyl} benzoyl]pyrazol (94).
Eksempel 3
5-amino-1 -(4-fluorfenyl)-4-[3- {2-(morfolin-4-yl)etoksy Jbenzoyl]-pyrazol-hydroklorid (14)
Trinn 1
En blanding av metyl-3-hydroksybenzoat (8,0 g, 56 mmol) og 4-(2-kloretyl)-morfolin-hydroklorid (15,7 g, 84 mmol) og kaliumkarbonat (11,5 g, 83 mmol) i toluen (50 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp. Etter 4 dager ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og fortynnet med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og deretter ekstrahert med fortynnet saltsyre. Det sure sjikt ble skilt fra, gjort basisk med 5 N natriumhydroksyd, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. De organiske faser ble inndampet i vakuum, og residuet ble renset ved flashkromatografi (elueringsgradient 3 % aceton/metylenklorid), hvilket ga metyl-3-(2-morfolin-4-
. yletoksy)benzoat (9,0 g) som en olje.
Trinn 2
Litium-diisopropylamid (18,8 ml, 37 mmol, 2,0 M løsning i heptan/ tetrahydrofuran/etylbenzen) ble satt dråpevis til en løsning av acetonitril (1,58 g, 37 mmol) i tørt tetrahydrofuran (50 ml) ved -78 °C. Etter røring av reaksjons-blandingen i 30 min. ble en løsning av metyl-3-(2-morfolin-4-yletoksy)benzoat i tørt tetrahydrofuran (50 ml) tilsatt dråpevis over 10 min. Etter 15 min. ble vann tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Det vandige sjiktet ble skilt fra og surgjort med fortynnet saltsyre til pH 7. Produktet ble ekstrahert med etylacetat og vasket med vann og saltvann og tørket over magnesiumsulfat. De organiske faser ble inndampet / vakuum, hvilket ga 2-[3-(2-morfolin^4-yletoksy)fenyl]acetonitril (5,0
g) som en olje som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn 3
En blanding av 2-[3-(2-morfolin-4-yletoksy)fenyl]acetonitriI (5,0 g) og N,N-difenylformamidin (5,0 g, 25,5 mmol) i xylen (150 ml) ble oppvarmet ved 100 °C under en nitrogen-atmosfære. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og fortynnet med heksan, hvilket ga 2-[3-(2-morfo1in-4-yletoksy)benzoyl]-3-fenylamino-akrylonitril (5,0 g) som et fast stoff.
Trinn 4
En blanding av 4-fluorfenylhydrazin (1,0 g, 6,8 mmol) og 2-[3-(2-morfolin-4-yletoksy)-benzoyl]-3-fenylaminoakrylonitril (2,0 g, 5,3 mmol) i etanol (30 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp under en nitrogen-atmosfære. Etter 6 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og fortynnet med vann. Produktet ble ekstrahert med etylacetat, og det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Rensning ved flashkromatografi (elueringsgradient: CH2Cl2-3%MeOH/CH2Cl2) ga 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(2-morfolin-4-yletoksy)benzoyl]pyrazol som ble omdannet til hydrokloirdsaltet (0,7 g, smp. 191,6-192,5 °C).
Ved erstatning av 4-fluorfenylhydrazin i Trinn 4 ovenfor med: 2-fluorfenylhydrazin og
2,6-diklorfenylhydrazin, ble det oppnådd henholdsvis: 5-amino-1 -(2-fluorfenyl)-4-[3-(2-morfolin-4-yletoksy)benzoyl]pyrazol (97) og 5-amino-l-(2,6-diklorfenyl)-4-[3-(2-morfolin-4-yletoksy)benzoyl]pyrazol (98).
Eksempel 4
5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(pyridin-3-yl)benzoyl]pyrazol (20)
Trinn 1
En blanding av 5-amino-4-(3-brombenzoyl)-l-(4-fluorfenyl)pyrazol (0,9 g, 2,5 mmol) [fremstilt som beskrevet i Eksempel 1 ovenfor], pyridin-3-boronsyre, 1,3-propandiol-cyklisk-ester (0,5 g, 3 mmol), kaliumfosfat (0,8 g, 3,73 mmol) og
tetrakistrifosfin-palladium (0,3 g, 0,25 mmol) i dioksan (20 ml) ble oppvarmet ved 85 °C under argon. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og hellet i saltvann. Produktet ble ekstrahert med etylacetat, tørket over natriumsulfat og filtrert. Det organiske sjiktet ble inndampet i vakuum, og residuet ble renset ved
flashkromatografi (elueringsgradient: 40-80% etylacetat/heksan), hvilket ga 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(pyridin-3-yl)benzoyl]-pyrazol (0,50 g) som ble omkrystallisert fra etylacetat (smp. 222,2-223,0).
Behandling av 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(pyridin-3-yl)benzoyl]-pyrazol med metyljodid i etylacetat ga 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(N-metylpyridinium-3-yl)benzoyl]pyrazol-jodid(59).
Substitusjon av 5-amino-4-(3-brombenzoyl)-l-(4-fluorfenyl)pyrazol med 5-amino-4-(3-brombenzoyl)-l-(2,4-difluorfenyl)pyrazol i Trinn 1 ovenfor fulgt av omdannelse til hydrokloridsaltet ga 5-amino-l-(2,4-difluorfenyl)-4-[3-(pyridin-3-yl)benzoyl]pyrazol HCl (99).
Eksempel 5
5-amino-4-[3-(2-aminosulfonyletyl)benzoyl]-l-(4-fIuorfe^
Trinn 1
En blanding av 5-amino-4-(3-brombenzoyl)-l-(4-fluorfenyl)pyrazol (1,5 g, 4,14 mmol) [fremstilt som beskrevet i Eksempel 1 ovenfor], vinylsulfonamid (1,33 g, 12,4 mmol), bis(trifenylfosfin)palladiumklorid (0,3 g, 0,42 mmol) og trietylamin (6 ml, 43 mmol) i dimetylformamid (18 ml) ble oppvarmet ved 100 °C under argon. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og hellet i 1 N saltsyre. Produktet ble ekstrahert med etylacetat, vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og filtrert. Det organiske sjiktet ble inndampet i vakuum, og residuet ble renset ved flashkromatografi (elueringsgradient: 40-80% etylacetat/heksan), hvilket ga 5-amino-4-[3-(2-aminosulfonyletenyl)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl)pyrazol som ble omkrystallisert fra en blanding av metanol/etylacetat/heksan, hvilket ga 0,78 g av det ønskede produkt.
Trinn 2
En blanding av 5-amino-4-[3-(2-aminosulfonyletenyl)benzoyl]-l-(4-fluorfenyO-pyrazol (2,1 g, 5,43 mmol) og palladiumhydroksyd (0,6 g) i metanol (150 ml) ble rystet i et Pan* apparat under en hydrogenatmosfære ved 3,4 atm. Etter 4 dager ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom Celite<®> og filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved flashkromatografi (elueringsgradient: 40-100% etylacetat/heksan), hvilket ga et råprodukt som ble omkrystallisert fra metanol/etylacetat/heksan, hvilket ga 5-amino-4-[3-(2-aminosulfonyletyl)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl)pyrazol (0,95 g, smp. 170-170,4 °C) som et fast stoff.
Erstatning av vinylsulfonamid i Trinn 1 ovenfor med vinylmetylsulfon ga: 5-amino-4-[3-(2-metylsulfonyletyl)benzoyl]-1 -(4-fluorfenyl)pyrazol (100).
Eksempel 6
5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(morfolin-4-ylmetyikarbonyl)-benzoyl}pyrazol( 18)
Trinn 1
En blanding av 5-amino-4-(3-brombenzoyl)-l-(4-fluorfenyl)pyrazol (3,5 g, 9,7 mmol) [fremstilt som beskrevet i Eksempel 1 ovenfor], tributyl-(l-etoksyvinyl)tinn (4,3 ml, 12,36 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (1,0 g, 0,87 mmol) i di metyl formamid (25 ml) ble oppvarmet ved 95 °C under argon. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, og 10% vandig saltsyre (25 ml) ble langsomt tilsatt. Etter 30 min. ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og filtrert gjennom Celite<®.> Det organiske sjiktet ble skilt fra og vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved flashkromatografi (elueringsgradient: 10-60% etylacetat/heksan), hvilket ga 5-amino-4-[3-(l-etoksyvinyl)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl)pyrazol som ble oppløst i tetrahydrofuran (50 ml). 1 N saltsyre (20 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Det organiske sjiktet ble skilt fra, vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi (elueringsgradient: 20-50% etylacetat/heksan) og ble deretter omkrystallisert fra en blanding av etylacetat/heksan, hvilket ga 5-amino-4-[3-acetylbenzoyl]-l-(4-fluorfenyl)pyrazol (2,0 g).
Trinn 2
Til en suspensjon av kobberbromid (2,2 g, 9,85 mmol) i en (1:1) blanding av etylacetat/metylenklorid (100 ml) ved tilbakeløp sattes en løsning av 5-amino-4-[3-acetylbenzoyl]-l-(4-f]uorfenyl)pyrazol (1,6 g, 4,95 mmol) i metylenklorid (25 ml) under nitrogen. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen inndampet, og residuet ble fordelt mellom vandig natriumbisulfitt og etylacetat. Det organiske sjiktet ble skilt fra, vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved flashkromatografi (elueringsgradient: 10-40% etylacetat/heksan), hvilket ga 5-amino-4-[3-(2-bromacetyl)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl)pyrazol (0,47 g) som et fast stoff.
Trinn 3
Til en løsning av morfolin (0,25 ml, 2,79 mmol) i dimetylformamid (5 ml) sattes en løsning av 5-amino-4-[3-(2-bromacetyl)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl)pyrazol (0,22 g, Q,56 mmol) i dimetylformamid (5 ml). Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen hellet i saltvann, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble skilt fra, vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved flashkromatografi (elueringsgradient: etyl acetat-10% metanol/etylacetat), hvilket ga 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(morfolin-4-ylmetylkarbonyl)benzoyl]pyrazol (0,05 g) som et fast stoff.
Eksempel 7
5-amino-l-(4-fluorfenyl)- 4-[3-(2-hydroksyetyI)benzoyl]pyrazol (118)
Trinn 1
Til en løsning av 3-bromfenyleddiksyre (10 g, 46,5 mmol) i tetrahydrofuran (100 ml) ved 0 °C sattes diboran (70 ml, 1,0 M løsning i tetrahydrofuran). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0 °C, og vann ble tilsatt dråpevis (50 ml). Det organiske sjiktet ble skilt fra og vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved flashkromatografi (elueringsgradient: 40-60% etylacetat/heksan), hvilket ga 3-(2-hydroksyetyl)brombenzen (9,0 g).
Trinn 2
Til en løsning av 3-(2-hydroksyetyl)brombenzen (4,0 g, 20 mmol) i metylenklorid (100 ml) ved 0 °C sattes en løsning av rerx-butyldimetylsilylklorid (3,6 g, 24 mmol), dimetylaminopyridin (0,61 g, 5 mmol) og trietylamin (3,6 ml, 25,9 mmol). Etter 1 time ble reaksjonsblandingen vasket med saltvann, mettet ammoniumklorid, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved flashkromatografi (elueringsgradient: 0-10% heksan/etylacetat), hvilket ga 3-(2-fer/-butyl-dimetylsiloksyetyl)brombenzen (6,0 g).
Trinn 3
En blanding av etyl-(etoksymetylen)cyanoacetat (26 ml, 154 mmol) og 4-fluorfenyl-hydrazin (19,4 g, 154 mmol) i etanol (125 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur. Det faste stoffet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 5-amino-4-etylkarboksy-l -(4-fluorfenyl)pyrazol (28 g) som ble oppslemmet i en blanding av 1 N litiumhydroksyd (100 ml) og metanol (250 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom en sintertrakt, og filtratet ble surgjort med 2 N saltsyre (65 ml). Det faste stoffet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 5-amino-4-karboksy-l-(4-fluorfenyl)pyrazol (21 g).
Trinn 4
En blanding av 5-amino-4-karboksy-l-(4-fluorfenyl)pyrazol (15 g, 68 mmol), aldratiol-2 (14,9 g, 68 mmol) og trifenylfosfin (17,8 g, 68 mmol) i acetonitril (2 1) ble rørt ved romtemperatur. Etter 16 timer ble produktet filtrert fra og tørket, hvilket ga 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-(2-pyridyltiokarboksy)pyrazol (14 g).
Trinn 5
Til en ovnstørket kolbe inneholdende magnesiumspon (0,386 g, 15,9 mmol) og tetrahydrofuran (10 ml) ble det satt 3-(2-rerr-butyldimetylsiloksyetyl)brombenzen (5,0 g, 15,9 mmol), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, og 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-(2-pyridyltiokarboksy)pyrazol (2,37 g, 7,6 mmol) ble tilsatt, og røringen fortsatte i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i etylacetat og vasket med vandig ammoniumklorid og saltvann og tørket over natriumsulfat. De organiske faser ble inndampet i vakuum, og residuet ble renset ved flashkromatografi (elueringsgradient: 10-30% etylacetat/heksan), hvilket ga 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(2-ferf-butyldimetyl-siloksyetyl)benzoyl]pyrazol (1,20 g).
Trinn 6
Til en løsning av 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(2-ferf-butyldimetylsiloksyetyl)-benzoyl]pyrazol (1,2 g, 3,0 mmol) i tetrahydrofuran (25 ml) sattes tetrabutyl-ammonium-fluorid (3,6 ml, 3,6 mmol, 1 M løsning i tetrahydrofuran). Etter 1 time ble reaksjonsblandingen hellet i saltvann, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved flashkromatografi (elueringsgradient: 40-100 % etylacetat/heksan), hvilket ga 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(2-hydroksyetyl)benzoyl]pyrazol (0,8 g).
Eksempel 8
Syntese av 5-amino-l-(4-fluorfenyl)- 4-{3-[4-metylpiperazin-I-yl)etyI)-benzoyl]pyrazol-dihydroklorid (31)
Trinn 1
Til en løsning av 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(2-hydroksyetyl)benzoyl]pyrazol (0,8 g, 2,5 mmol) i pyridin (10 ml) sattes metansulfonylklorid (0,29 ml, 3,7 mmol). Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen hellet i 2 N saltsyre (40 ml) og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved flashkromatografi (elueringsgradient: 40-100 % etylacetat/heksan), hvilket ga 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(2-metansulfonyloksyetyl)benzoyl]pyrazol (0,87 g).
Trinn 2
En blanding av 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(2-metansulfonyloksyetyl)-benzoyljpyrazol (0,22 g, 0,55 mmol), N-metylpiperazin (0,18 ml, 1,64 mmol) og kaliumkarbonat (0,22 g, 1,64 mmol) i dimetylformamid (10 ml) ble oppvarmet ved 70 °C. Etter 4 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, hellet i vann og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved flashkromatografi (elueringsgradient: etylacetat- 20% metanol/etylacetat) til 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-{3-[4-metylpiperazin-l-yl)etyl)benzoyl]pyrazol som ble omdannet til hydrokloridsaltet (smp. 272,9-273,9).
Eksempel 9
5-amino-4-[3-(2-aminoety])benzoyl]-1 -(4-fluorfenyl)-pyrazol-hydroklorid (47)
Trinn 1
En blanding av 5-amino-l-(4-lfuorfenyl)-4-[3-(2-metansulfonyloksyetyl)-benzoyl]pyrazol (0,40 g, 0,99 mmol), natriumazid (0,19 ml, 2,97 mmol) og kaliumkarbonat (0,41 g, 2,97 mmol) i dimetylformamid (15 ml) ble rørt ved romtemperatur. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen hellet i saltvann, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved flashkromatografi (elueringsgradient: 20-50 % etylacetat/heksan) til 5-amino-1-(4-fluorfenyl)-4-[3-(2-azidoetyl)benzoyl]pyrazol (0,32 g).
Trinn 2
Til en løsning av 5-amino-l-(4-lfuorfenyl)-4-[3-(2-azidoetyl)benzoyl]pyrazol (0,31 g, 0,9 mmol) i tetrahydrofuran (15 ml) sattes trifenylfosfin (3,55 g, 1,36 mmol). Etter 48 timer ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i 2 N natriumhydroksyd, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Produktet ble omdannet til sitt hydrokloridsalt og omkrystallisert fra en blanding av metanol-etylacetat, hvilket ga 5-amino-4-[3-(2-aminoetyl)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl)pyrazol-hydrokloridsalt (0,22
g)<.>
Eksempel 10
5-amino-4-[3-(rerf-butoksykarbonylmetyloksy)benzoyl]-1 -(4-fluorfenyl)pyrazol
Trinn 1
Til en ovnstørket kolbe inneholdende magnesiumspon (0,408 g, 17 mmol) og tetrahydrofuran (10 ml) sattes 3-bromanisol (3,1 g, 17 mmol ), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, og 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-(2-pyridyltiokarboksy)pyrazol (1,5 g,
4,8 mmol) ble tilsatt, og røri ngen fortsatte i 1 time. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann ,og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med vandig ammoniumklorid og saltvann og tørket over natriumsulfat. De organiske faser ble inndampet i vakuum, og residuet ble filtrert og vasket med heksan, hvilket ga 5-amino-l-(4-fluor-fenyl)-4-(3-metoksybenzoyl)pyrazol (1,20 g).
Trinn 2
Til en iskjølt løsning av 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-(3-metoksybenzoyl)-
pyrazol (3,0 g, 10,0 mmol) i metylenklorid (25 ml) sattes bortribromid (51 ml, 51
mmol, 1 M løsning i metylenklorid). Etter 1 time ble reaksjonsblandingen hellet i saltvann, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket r over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-hydroksybenzoyl]pyrazol (2,4 g).
Trinn 3
En blanding av 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-hydroksybenzoyl]pyrazol (1,0 g, 3,3 mmol), fert-butyl bromacetat (1,4 g, 7,2 mmol) og kaliumkarbonat (1 g, 7,2 mmol) i acetonitril ble oppvarmet ved 70 °C natten over. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet med etylacetat og filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum, og residuet ble renset ved flashkromatografi (elueringsgradient: 10% aceton/heksan), hvilket ga 5-amino-4-[3-(ffirr-butoksykarbonylmetyloksy)benzoyl]-l -(4-fluorfenyl)pyrazol (1,2 g) som et fast stoff.
Eksempel 11
5-amino-4-[3-karboksymetyloksy)benzoyl]-1 -(4-fluorfenyl)-pyrazol (119)
Trinn 1
En blanding av 5-amino-4-[3-(ferf-butoksykarbonylmetyloksy)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl)pyrazol (1,0 g, 3,3 mmol) og trifluoreddiksyre (15 ml, 194 mmol) i metylenklorid (15 ml) ble rørt natten over ved romtemperatur. De organiske faser ble inndampet i vakuum, og residuet ble oppløst i toluen. Løsningen ble inndampet, og residuet ble gnidd ut med etylacetat og heksan, hvilket ga 5-amino-4-[3-(karboksymetyloksy)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl)pyrazol (0,8 g) som et fast stoff.
Eksempel 12
5-amino-1 -(4-fluorfenyl)-4-[3-(metylaminokarbonylmetyloksy)-benzoyl]pyrazol (34)
Trinn 1
Til en løsning av 5-amino-4-[3-(karboksymetyloksy)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl)-pyrazol (0,5 g, 1,43 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) sattes karbonyldiimidazol (0,3 g, 1,85 mmol), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 60 °C. Etter 1 time ble metylamin (10 ml, 5 mmol, 0,5 M løsning i tetrahydrofuran) tilsatt, og reaksjonen fortsatte ved 60 °C natten over. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fortynnet med etylacetat. Det organiske sjiktet ble skilt fra og vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat. De organiske faser ble inndampet i vakuum, og residuet ble renset ved flashkromatografi (elueringsgradient: 20-30% aceton/heksan), hvilket ga 5-amino-1-(4-fluorfenyl)-4-[3-(metylaminokarbonyl-metyloksy)benzoyl]pyrazol (0,25 g, smp. 195,6-196,3 °C) som et fast stoff.
Ved å gå fram som beskrevet i Eksempel 12 ovenfor, men erstatte metylamin med: morfolin oppnåddes 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(morfolin-4-ylkarbonylmetyloksy)-benzoyl]pyrazol (35). Eksempel 13 5-amino-1 -(4-fluorfenyl)-4-[3-{ 3-(morfolin-4-yI)propylamino} benzoyl]-pyrazol (48)
Trinn 1
Benzoylacetonitril (14,5 g, 10 mmol) ble satt porsjonsvis til kald rykende salpetersyre (50 ml) over 10 min. Reaksjonsblandingen ble rørt i 15 min. og deretter hellet i is. Det faste stoffet ble filtrert fra og omkrystallisert fra etanol, hvilket ga 2-(3-nitrobenzoyl)-acetonitril (5,4 g) som et brunt, fast stoff.
Trinn 2
En blanding av 2-(3-nitrobenzoyl)acetonitril (13,75 g, 72,3 mmol) og N,N-difenylformamidin (14,2 g, 72,3 mmol) i xylen (200 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp under nitrogen-atmosfære. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og fortynnet med xylener, hvilket ga 2-(3-nitrobenzoyl)-3-fenylaminoakrylonitril (15,7 g) som et gult, fast stoff.
Trinn 3
En blanding av 4-fluorfenylhydrazin (2,24 g, 15,57 mmol) og 2-(3-nitrobenzoyl)-3-fenylaminoakrylonitril (4,15 g, 14,16 mmol) i etanol (50 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp under nitrogen-atmosfære. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og rørt i ytterligere 3 timer. Det faste stoffet ble filtrert og tørket, hvilket ga 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-(3-nitrobenzoyl)pyrazol (4,5 g) som et fast stoff.
Trinn 4
En blanding av 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-(3-nitrobenzoyl)pyrazol (4,0 g, 24,52), Fe-pulver (3,84 g, 68 mmol) og ammoniumklorid (3,84,71,78 mmol) i etanol (135 ml) og vann (64 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp under nitrogen-atmosfære. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og rørt natten over. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite<®> og filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske sjiktet ble skilt fra og vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum, hvilket ga 5-amino-4-(3-amino-benzoyl)-l-(4-fluorfenyl)pyrazol (3,5 g) som et fast stoff.
Trinn 5
5-amino-4-(3-aminobenzoyl)-l-(4-fluorfenyl)pyrazol (0,5 g, 1,6 mmol), 1-brom-3-klorpropan (0,26 g, 1,6 mmol) og cesiumkarbonat (0,52 g, 1,6 mmol) i dimetylformamid (25 ml) ble oppvarmet ved 80 °C. Etter 2 dager ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og fortynnet med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved flashkromatografi (elueringsgradient: 20 % aceton/heksaner), hvilket ga 5-amino-4-[3-(3-klorpropylamino)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl)pyrazol (0,2 g) som et fast stoff.
Trinn 6
En blanding av 5-amino-4-[3-(3-klorpropylamino)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl)-pyrazol (0,05 g, 0,13 mmol), morfolin (0,1 ml, 1,1 mmol), kaliumkarbonat(0,l g) og kaliumjodid (0,1 g) i acetonitril (3 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp. Etter 2 dager ble reaksjonsblandingen hellet i saltvann, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble skilt fra, vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved flashkromatografi (elueringsgradient: 3 % MeOH/CH2Cl2), hvilket ga 5-amino-1-(4-fluorfenyl)^-[3-{3-(morfolin-4-yl)propylamino}-benzoyl]pyrazol som et fast stoff.
Eksempel 14
5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-{2-(piperidin-l-yl)etoksy}benzoy
(81)
Trinn 1
5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-hydroksybenzoyl]pyrazol, fra Eksempel 10, trinn 2,1,5 g, 5,05 mmol) ble kombinert med toluen (50 ml). 2-brometanol (1,79 ml, 25,23 mmol) ble tilsatt, og deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C. Trifenylfosfin (5,425 g, 20,69 mmol) og dietyl-azodikarboksylat (3,26 ml, 20,69 mmol) ble så tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Etter røring i 16 timer ble reaksjonen stanset med en mettet, vandig løsning av NH4CI, ekstrahert med etylacetat, tørket (MgSG*), filtrert og inndampet under vakuum. Produktet (5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(2-brometoksy)benzoyl]pyrazol) ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av 40:1 CHjCb/MeOH og deretter rørt med eter i 20 minutter, filtrert og tørket, hvilket ga 0,785 g av produkt. Trinn 2
5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(2-brometoksy)benzoyl]pyrazol (0,6 g, 1,48 mmol) ble kombinert med piperidin (1,47 ml, 14,8 mmol) og etanol (10 ml) og oppvarmet ved tilbakeløp i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under vakuum. Det resulterende residuet ble fordelt mellom en mettet, vandig løsning av NaHCOs og etylacetat og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De organiske ekstrakter ble tørket (MgSCU), filtrert, inndampet under vakuum og renset ved
kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av 16:1 Cr^Ch/MeOH. Oppløsning av produktet i etylacetat og deretter tilsetning av saltsyre (1,0M, 1,0 ekvivalent) ga saltsyresaltet, som ble filtrert og tørket, hvilket ga 0,413 g 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-{2-(pipeirdin-l-yI)etoksy}benzoyl]pyrazol.HCl (mpt 210,2-211,2°C).
Ved å gå fram som i Trinn 2, men erstatte piperidin med dietanolamin, dimetylamin, N-metylpiperazin, 2-aminoetanol, bis(2-metoksyetyl)amin, dietylamin, metylamin, ammoniakk og 3-oksopyridazin, ble de følgende forbindelser oppnådd.
Eksempel 15 5-amino-1 -(4-fluorfenyl)-4-[3-(pyirdin-2-ylmetoksy)benzoyl]pyrazol (82)
5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-hydroksybenzoyl]pyrazol fra Eksempel 10, trinn 2, (0,5 g, 1,68 mmol), 2-pyridylkarbinol (0,81 ml, 8,41 mmol), trifenylphospin (1,81 g, 6,9 mmol) og dietylazodikarboksylat (1,09 ml, 6,9 mmol)) ble slått sammen i toluen (50 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer, deretter behandlet med en mettet, vandig løsning av NH4CI og ekstrahert tre ganger med etylacetat. Produktet ble deretter ekstrahert fra etylacetatet over i en 10% vandig løsning av HC1. Det vandige sjiktet ble deretter nøytralisert med NaOH og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstrakter ble tørket (MgSCu), filtrert og inndampet under vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av 1:1 heksan/etylacetat, hvilket ga 0,165 g 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(pyridin-2-ylmetoksy)benzoyl]-pyrazol (smp. 176,1-177,3°C).
Erstatning av 2-pyridylkarbinol med glykolsyre, l-(2-hydroksyetyl)-2-pyrrolidinon og 4-hydroksypiperidin ga de følgende forbindelser.
Eksempel 16 5-amino-1 -(4-fluorfenyl)-4-[3-isoporpylaminokarbonyloksybenzoyl]pyrazol (83)
5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-hydroksybenzoyl]pyrazol fra Eksempel 10, trinn 2, (0,30 g, 1,01 mmol) ble slått sammen med K2C03 (0,418 g, 3,03 mmol) og THF (6 ml). Blandingen ble avkjølt i et isbad, og deretter ble isopropyl-isocyanat (0,12 ml, 1,21 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann, ekstrahert med etylacetat, tørket (MgS04), filtrert og inndampet til tørrhet. Residuet ble rørt i metanol og diklormetan i én time og deretter filtrert, hvilket ga 0,118 g 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-isopropylaminokarbonyloksybenzoyl]pyrazol (smp. 225,2-230,1 °C).
Erstatning av isopropyl-isocyanat med etyl-isocyanat ga 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-etylaminokarbonyloksybenzoyl]pyrazol (84). Smp. 201,2-202,8°C.
Eksempel 17
5-amino-l -(4-fluorfenyl)-4-[3-jod-benzoyljpyrazol
Trinn 1
n-Butyllitium (30,5 ml, 76 mmol, 2,5 M løsning i heksan) ble satt dråpevis til en avkjølt (0°C) løsning av diisopropylamin (10,6 ml, 76 mmol) i 10 ml tørt tetrahydrofuran. Da tilsetningen var ferdig, ble løsningen holdt ved 0 °C i 10 minutter og ble deretter avkjølt til -50 °C. Denne kalde LDA-løsning ble deretter satt til en -50 °C løsning av acetonitril (2,37 ml, 45,3 mmol) og etyl-4-jodbenzoat (10,0 g, 36,2 mmol) i tørt tetrahydrofuran (18 ml). Da tilsetningen var ferdig, ble reaksjonsblandingen rørt ved -50 °C i 3 timer og ble deretter oppvarmet til 0°C. Mettet ammoniumklorid ble tilsatt (20 ml), og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Produktet ble ekstrahert over i eter og vasket med 1N saltsyre (50 ml). De organiske faser ble vasket med saltvann (50 ml), tørket over MgSCv og deretter inndampet i vakuum til en rød olje. Oljen ble renset gjennom en liten plugg av silikagel ved anvendelse av 3:1-2:1 heksaner/etylacetat som elueringsmiddel. Inndamping av kolonnefraksjonene i vakuum ga 2-(3-jodbenzoyl)-acetonitril (8,3 g) som en gul olje.
Trinn 2
En blanding av 2-(3-jodbenzoyl)acetonitril (36,2 g, 133,5 mmol) og N,N-difenylformamidin (26,2 g, 133,5 mmol) i toluen (200 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp under en nitrogen-atmosfære. Etter 8 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og fortynnet med eter (200 ml), hvilket ga 2-(3-jodbenzoyl)-3-fenylaminoakrylonitril (31,2 g) som et fast stoff.
Trinn 3
En blanding av 4-fluorfenylhydrazin (26,6 g, 211 mmol) og 2-(3-jodbenzoyl)-3-fenylaminoakrylonitril (79 g, 211 mmol) i etanol (400 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp under en nitrogen-atmosfære. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, fortynnet med heksan, hvilket ga 5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-1- (4-fluorfenyl)pyrazol (75,1 g) som et fast stoff.
Erstatning av 4-fluorfenylhydrazin med 4-metylfenyllhydrazin, 3-metoksyfenylhydrazin, 4-sulfamoylfenylhydrazin, 2,4-dimetylfenylhydrazin, 2- metylfenylhydrazin, 4-klor-2-metylfenylhydrazin, 4-metylsulfonylfenylhydrazin, 2-etylfenylhydrazin og 2,4-difluorfenylhydrazin i Trinn 3 ovenfor ga henholdsvis: 5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-1 -(4-metylfenyl)pyrazol,
5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-1 -(3-metoksyfenyl)pyrazol, 5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-1-(4-sulfamoylfenyl)pyrazol, 5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-l-(2,4-dimetylfenyl)pyrazol, 5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-1 -(2-metylfenyl)pyrazol,
5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-1 -(4-klor-2-metylfenyl)pyrazol, 5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)pyrazol, 5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-l -(2-etylfenyl)pyrazol og
5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-1 -(2,4-difluorfenyl)pyrazol.
Eksempel 18
5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(l,2-dihydroksyetyl)benzoyl]pyrazol (85)
Trinn 1
Til en løsning av 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-jodbenzoyl]pyrazol (10 g, 24,6 mmol) i 100 ml dimetylformamid sattes vinyltributytin (8,57 g, 27,0 mmol) og tetrakistrifenylfosfin-palladium (0) (1,42 g, 1,23 mmol). Den resulterende løsning ble avgasset med argon og deretter oppvarmet til 100°C i 12 timer.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og ble hellet i 500 ml destillert vann og ekstrahert med 3x 100 ml 1:1 eter/etylacetat. De organiske faser ble vasket med saltvann (150 ml), tørket over MgS04 og deretter inndampet i vakuum til en brun olje. Oljen ble renset ved flashkolonnekromatografi ved anvendelse av 5:1-4:1 heksaner/etylacetat for å fjerne urenheter og 3:1-2:1 heksaner/etylacetat for å eluere det ønskede produkt. Inndamping av kolonnefraksjonene i vakuum ga 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-vinylbenzoyl]pyrazol (4,48 g) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 2
Til en suspensjon av 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-vinylbenzoyl] pyrazol (4,48 g, 13,95 mmol) i 50 ml t-butanol sattes N-metylmorfolin-N-oksyd (1,79 g, 15,35 mmol) i 50 ml destillert vann. Til denne blandingen ved romtemperatur sattes en løsning av 2,5% osmiumtetraoksyd i t-butanol (5,25 ml, 0,42 mmol). Etter 5 timer ble den homogene reaksjonsblanding fortynnet med etylacetat (25 ml), og de organiske faser ble adskilt og vasket med saltvann (25 ml), tørket over MgS04 og deretter inndampet i vakuum til en brun olje. Oljen ble renset ved flashkolonnekromatografi ved anvendelse av 1:1 heksaner/etylacetat for å fjerne urenheter og etylacetat for å eluere det ønskede produkt. Inndamping av kolonnefraksjonene i vakuum ga 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(l,2-dihydroksyetyl)benzoyl]pyrazol (4,48 g) som et hvitt skum. Skummet ble gnidd ut til et fast stoff fra heksaner (2,36 g).
Erstatning av 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-jodbenzoyl]pyrazol i Trinn 1 ovenfor med: 5-amino-l -(2,4-difluorfenyl)-4-[3-jodbenzoyl]pyrazol og 5-amino-l-(2-metylfenyl)-4-[3-jodbenzoyl]pyrazol, ga henholdsvis 5-amino-l-(2,4-difluorfenyl)-4-[3-(l,2-dihydroksyetyl)benzoyl]pyrazol (103) og 5-amino-1 -(2-metylfenyl)-4-[3-( 1,2-dihydroksyetyl)benzoyl]pyrazol (109). Eksempel 19
5-amino-1-(2,4-difluorfenyl)-4-[3-(l-pipeirdinylmetyl)-
benzoyljpyrazol (86)
Trinn 1:
Til en suspensjon av 5-amino-l-(2,4-difluorfenyl)-4-[3-( 1,2-dihydroksyetan)benzoy1]pyrazol (10,1 g, 28 mmol) i 100 ml t-butanol sattes 100 ml destillert vann og natriumperiodat (18,06 g, 84 mmol). Etter 2 timer ble det faste presipitat oppsamlet ved vakuumfiltrering og ble vasket med 300 ml destillert vann og tørket i vakuum, hvilket ga 8,28 g 5-amino-l-(2,4-difluorfenyl)-4-[3-formylbenzoyl] pyrazol som et hvitt, fast stoff.
Trinn 2:
Til en løsning av 5-amino-l-(2,4-difluorfenyl)-4-[3-formylbenzoyl] pyrazol (0,3 g, 0,92 mmol), piperidin (0,1 ml, 1,0 mmol), eddiksyre (0,05 ml) i 1,2-dikloretan (5 ml) sattes natriumtriacetoksyborhydrid (0,29 g, 1,37 mmol). Etter røring ved romtemperatur i 12 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med 10% saltsyre og etylacetat (10 ml). Det vandige sjiktet ble skilt fra og nøytralisert til pH 9 med natriumhydroksyd og ble deretter ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske sjikt ble separert og vasket med saltvann (25 ml), tørket over MgSC<4 og deretter inndampet i vakuum til en brun olje. Oljen ble renset ved flashkolonnekromatografi ved anvendelse av 1:1 heksaner/etylacetat for å fjerne urenheter og etylacetat for å eluere det ønskede produkt. Inndamping av kolonnefraksjonene i vakuum ga 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(l-piperidinylmetyl)-benzoyl]pyrazol som en olje (0,211
g). Forbindelsen ble gnidd ut til et fast stoff fra heksaner/etylacetat.
Erstatning av piperidin i Trinn ovenfor med:
morfolin,
N-metylpiperazin,
4-hydroksypiperidin,
2- aminopyridin,
3- aminopyridin,
4- metylimidazol,
3-aminopyrazol og
2-metylimidazol;
ga de følgende forbindelser:
Eksempel 20 5-amino-l -(3-metylfen yl)-4-[3- {N-oksydopyridin-3-yl)} benzoyl]pyrazol (70)
En blanding av 5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-l-(2-metylfenyl)pyrazol fra Eksempel 17 (0,98 g, 2,4 mmol), pinacoldiboron (0,68 g, 2,7 mmol), [1,1-bis(difenylfosFino)ferrocen]diklorpalladium (0,2 g,24 mmol) og kaliumacetat (0,72 g, 7,3 mmol) i DMF (10 ml) ble oppvarmet ved 80 °C under argon. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og 3-brompyridin-N-oksyd (0,47 g, 2,7 mmol), [l,r-bis(difenylfosfino)ferrocen]diklorpalladium (0,2 g, 0,24 mmol) og 2 M natriumkarbonat (6,1 ml, 12,2 mmol) ble tilsatt og oppvarmet til 80 grader. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, hellet i saltvann og produktet ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert, og deretter ble løsningen inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved flashkromatografi (gradienteluering: etylacetat til 20 % metanol/etylacetat), hvilket etter omkrystallisering fra metanol/etylacetat/heksan ga 5-amino-l -(3-metylfenyl)-4-[3-(N-oksydopyridin-3-yl)benzoyl]pyrazol (0,57 g, smp. 190,5-191,2).
Erstatning av 5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-l-(2-metylfenyl)pyrazol/3-brompyridin-N-oksyd med: 5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-l-(4-metylfenyl)pyrazol/3-brompyridin, 5-amino-4-(3-jodbenzoyI)-l-(3-metoksyfenyl)pyrazol/3-brompyridin, 5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-l-(4-sulfamoylfeny])pyrazol/3-brompyridin, 5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-l-(2,4-dimetylfenyl)pyrazol/3-brompyridin, 5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-l-(2-metylfenyl)pyrazol/3-brompyridin-N-oksyd, 5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-l-(4-klor-2-metylfenyl)pyrazol/3-brompyridin, 5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-l-(4-metylsulfonylfeny])pyi^oI/3-brompyridin, 5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-1 -(2-etylfeny])pyrazol/3-brompyridin og 5-amino-4-(3-jodbenzoy])-1 -(2,4-difluorfenyl)pyrazol/2-bromimidazoI,
ga henholdsvis de følgende forbindelser (som deres hydrokloridsalter når det passet):
5-amino-l -(4-metylfenyl)-4-[3-(pyridin-3-yl)benzoyl]pyrazol (65), 5-amino-l-(3-metoksyfenyl)-4-[3-(pyridin-3-yl)benzoyl]pyrazol (66), 5-amino-l-(4-sulfamoylfenyl)-4-[3-(pyridin-3-yl)benzoyl]pyrazol (68), 5-amino-l -(2,4-dimetylfenyl)-4-[3-(pyridin-3-yl)benzoyl]pyrazol (69), 5-amino-1 -(2-metylfenyl)-4-[3-(N-oksydopyirdin-3-yl)benzoyl]pyrazol (70), 5-amino-1 -(4-klor-2-metylfenyl)-4-[3-(pyridin-3-yl)benzoyl]pyrazol (73), 5-amino-1 -(4-metylsulfonylfenyl)-4-[3-(pyirdin-3-yl)benzoyl]pyrazol (75), 5-amino-1-(2-etylfenyl)-4-[3-(pyridin-3-yl)benzoyI]pyrazol (76) og 5-amino-1-(2,4-difluorfenyl)-4-[3-(imidazol-2-yI)benzoyl]pyrazol (77). Eksempel 21
5-amino-1 -(2,4-difluorfenyl)-4-[N-oksydopyridin-3-yl)benzoyl]pyrazol (60)
Til en løsning av 5-amino-l-(2,4-difluoifenyl)-4-[3-(pyridin-3-yl)benzoyl]pyrazol (4,6 g, 12,2 mmol) i diklormetan (100 ml) sattes 3-klorperoksybenzosyre (5,6 g, 18,3 mmol), og blandingen ble rørt ved romtemperatur. Etter 4 timer ble en løsning av 10 % vandig natriumsulfitt (50 ml) tilsatt. Etter 0,5 timer ble det organiske sjiktet skilt fra, vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet og residuet renset ved flashkromatografi (gradienteluering: etylacetat til 30 % metanol/etyl acetat), hvilket etter omkrystallisering fra metanol ga 5-amino-l - (2,4-difIuorfenyl)-4-[3-(N-oksydopyridin-3-yl)benzoyl]pyrazol (1,3 g, Smp. 251,1-251,7°C).
Eksempel 22
5-amino-1 -(2,4-difluorfenyl)-4-[pyridin-4-yl)benzoyl]pyrazol (61)
En blanding av 5-amino-4-(3-brombenzoyl)-l-(2,4-difluorfenyl)pyrazol (0,93 g, 2,5 mmol), 4-tributylstannylpyridin (1,0 g, 2,7 mmol) og bis(trifenylfosfin)-palladiumklorid (0,17 g, 2,5 mmol) i DMF (15 ml) ble oppvarmet ved 100 °C under argon. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, og en løsning av 10 % vandig kaliumflourid (30 ml) ble tilsatt. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen hellet i saltvann, ekstrahert med etylacetat, tørket over natriumsulfat, filtrert og
inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved flashkromatografi (gradienteluering: 50-100 % etylacetat/heksan til 5 % metanol/etylacetat, hvilket etter omkrystallisering fra
metanol/etylacetat ga 5-amino-1 -(2,4-difiuorfenyl)-4-[3-(pyridin-4-yl)benzoyl]pyrazol (0,42 g, smp. 218-226 °C).
Eksempel 23
5-amino-l-(2,4-dimetylfenyl)-4-[3-(pyirdin-3-yl)benzoyl]pyrazol-HCl-salt (69)
Trinn 1
Til en løsning av n-butyllitium (165 ml, 264 mmol) i butyleter (250 ml) ved -78 °C under nitrogen sattes 3-brompyridin (25,4 ml, 264 mmol). Etter 1 time tilsattes dietylmetoksyboran (52 ml, 396 mmol). Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Etter 16 timer ble det tilsatt vann og saltvann, det organiske sjikt skilt fra, tørket over natriumsulfat, og deretter inndampet. Den resulterende oppslemningen ble oppløst i isopropanol (500 ml), avkjølt og produktet isolert ved filtrering ga dietyl(3-pyridyl)boran (29,8 g).
Trinn 2
En blanding av dietyl(3-pyridyl)boran (176,4 g, 1,2 mol), metyl-3-jodbenzoat(262 g, 1 mol), kaliumfosfat (318,4 g, 1,5 mol) og tetrakistrifenlyfosfin-palladium (0) (57,8 g, 0,05 mol) i DM F (1000 ml) ble oppvarmet ved 80 grader under argon. Etter 10 timer ble blandingen fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble filtrert og vasket med vann. Til den organiske fraksjonen sattes konsentrert HC1 (65 ml). Det organiske sjiktet ble skilt fra og ekstrahert med vandig HC1. De samlede syre-ekstrakter ble behandlet med etylacetat fulgt av 50% vandig natriumhydroksyd (55 ml). Det organiske sjiktet ble skilt fra, vasket med vann og mettet natriumbikarbonat-løsning, og deretter tørket over natriumsulfat. Løsningen ble filtrert og inndampet, hvilket ga metyl-3-(pyridin-3-yl)benzoat (145,3 g).
Trinn 3
Til en løsning av metyl-3-(pyridin-3-yl)benzoat (126,2 g, 0,59 mol) i THF (600 ml) sattes acetonitril (37 ml, 0,71 mol), og reaksjonsblandingen ble avkjølt til - 40 °C. En løsning av litiumdiisopropylamid (590 ml, 1,18 mol) ble tilsatt dråpevis. Etter 30 minutter tilsattes metanol (25 ml), og etter ytterligere 30 minutter tilsattes vann (110 ml). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 10 °C og ble tilsatt etylacetat. Sjiktene ble adskilt, og det vandige sjiktet ble surgjort med 1 M HC1. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat, fortynnet med heksan og vasket med saltvann. Den organiske fasen ble inndampet, og deretter kombinert med N,N'-difenylformanidin (120 g, 0,61 mol) i 800 ml etylacetat. Blandingen ble rørt ved romtemperatur. Etter 3 dager ble produktet oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra isopropanol, heksan, hvilket ga 2-(3-pyridin-3-yl)fenyl-3-fenyIakrylonitril (100 g).
Trinn 4
En løsning av 2-(3-pyridin-3-ylfenyl)-3-fenylakrylonitril (1,0 g, 3 mmol) og 2,4-dimethyfenylhydrazin (0,4 g, 3 mmol) i etanol (30 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp under nitrogen. Etter 6 timer ble reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, inndampet til tørrhet og residuet renset ved flashkolonnekromatografi (elueringsgradient:40-100% etylacetat/heksan til 10% metanol/etyl acetat). Det rensete residuet ble tatt opp i etylacetat og HCl/eter tilsatt for å oppnå saltet. Etter omkrystallisering fra metanol/etylacetat ble 5-amino-l-(2,4-dimetylfenyl)-4-[3-(pyridin-3-yl)benzoyl]pyrazol-hydrokloridsalt isolert (0,74 g, smp. 250,7-251,8).
Ved å gå fram som ovenfor i Eksempel 23, men erstatte 2,4-dimethyfenylhydrazin i trinn 4 med henholdsvis:
fenylhydrazin,
2-metyl-4-klorfenylhydrazin,
4-metoksyfenylhydrazin,
4-metylsulfonylfenylhydrazin,
2-etylfenylhydrazin,
4-isopropylfenylhydrazin,
2- metoksyfenylhydrazin,
3- klor-4-metylfenylhydrazin,
3-fluorfenylhydrazin og
3-fluor-6-metylfenylhydrazin, ble de følgende forbindelser oppnådd.
Eksempel 24 5-amino-l -(4-fluorfenyl)-4-[3-{2(R),3-dihydroksypropoksy}te^ (106)
Trinn 1
Til en løsning av 5-amino-4-(3-hydroksybenzoyI)-l-(4-fluorfenyl)pyrazol (0,5 g, 1,68 mmol) i 5 ml tørt dimetylformamid sattes D-a,P-isopropylidenglycerol-y-tosylat (0,72 g, 2,52 mmol) fulgt av vannfritt kaliumkarbonat (0,695 g, 5,04 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80 °C under argon. Etter 24 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og ytterligere 500 mg D-a,p-isopropylidenglycerol-Y-tosylat ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet tilbake til 80 °C under argon. Etter 8 ytterligere timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og fortynnet med destillert vann (50 ml), og produktet ble ekstrahert over i eter. Ete samlede organiske sjiktene ble vasket med saltvann (50 ml), tørket over MgSC>4 og deretter inndampet i vakuum til en gul olje. Oljen ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av 2:1-1:1 heksaner/etylacetat som elueringsmiddel. Inndamping av kolonnefraksjonene i vakuum ga 556 mg av det ønskede acetal.
Trinn 2
Til en løsning av acetalet dannet ovenfor (0,556 g, 1,35 mmol) i metanol (10 ml) sattes destillert vann (2 ml) og p-toluensulfonsyre-monohydrat (5 mg). Løsningen ble oppvarmet til 80 °C under en argonatmosfære. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum til en gul olje, som ble gjenoppløst i etylacetat (50 ml) og mettet natriumbikarbonat (50 ml). Det organiske sjiktet ble skilt fra, tørket over MgSO* og deretter inndampet i vakuum til et hvitt fast stoff. Omkrystallisering fra heksaner/etylacetat ga 196 mg av det ønskede diol (Smp. 150,2-153,0 °C).
Eksempel 25
5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-thenoyl-pyrazol (114)
Ved å gå fram som beskrevet i Eksempel 1, trinn 2, men erstatte 2-(3-brombenzoyl)acetonitril med 2-(2-tenoyl)acetonitril og deretter følge trinn 3 oppnåddes 5-amino-l -(4-fluorfenyl)-4-(2-tenoyl)-pyrazol.
Ved å gå fram som beskrevet i Eksempel 1, trinn 2, men erstatning av 2-(3-brombenzoyl)acetonitril med 2-(2-furanoyl)acetonitril og deretter følge trinn 3 oppnåddes 5-amino-l-{4-fluorfenyl)-4-(2-furanoyl)-pyrazoI (115).
Ved å gå fram som beskrevet i Eksempel 1, trinn 2, men erstatning av 2-(3-brombenzoyl)acetonitril med 2-(2-metyl-3-furanoyl)acetonitril og erstatning av 4-fluorfenylhydrazin i trinn 3 med 2,4-difluorfenylhydrazin oppnåddes 5-amino-1-(2,4-difIuorfenyl)-4-(2-metylfuran-3-oyl)-pyrazol (116).
Ved å gå fram som beskrevet i Eksempel 1, trinn 2, men erstatning av 2-(3-brombenzoyl)acetonitril med 2-(6-kinolinoyl)acetonitril og erstatning av 4-fluorfenylhydrazin i trinn 3 med 2,4-difluorfenylhydrazin oppnåddes 5-amino-1-(2,4-difluorfenyl)-4-(6-kinolinoyl)-pyrazol.HCl (117) (smp. 220-259,2).
Eksempel 26
Ete følgende er representative farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse med formel (I).
Tablettprenarat
De følgende bestanddeler blir blandet grundig og presset til enkeltrillete tabletter.
Kapselpreparat
De følgende bestanddeler blir blandet grundig og fylt i en hardskallet gelatinkapsel.
Su spensionspreparat
De følgende bestanddeler blir blandet for å danne en suspensjon for oral administrering.
Injiserbar formulering
De følgende bestanddeler blir blandet for å danne en injiserbar formulering.
Alle bestanddelene ovenfor, bortsett fra vann, slås sammen og oppvarmes til 60-70 °C under røring. En tilstrekkelig mengde av vann ved 60 °C blir deretter tilsatt under kraftig omrøring for å emulgere bestanddelene og vann og deretter tilsatt q.s. til 100 g.
Stikkpilleformulering
En stikkpille med totalvekt 2,5 g blir fremstilt ved blanding av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse med Witepsol® H-15 (triglycerider av mettet vegetabilsk fettsyre; Riches-Nelson, Inc., New York) og har den følgende sammensetning:
Eksempel 27
Hemning av p- 38 fMAP) Kinase...// i vitro måling
Den p-38 MAP-kinase hemmende aktivitet av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse in vitro ble bestemt ved å måle overføringen av y-fosfatet fra y- P-ATP med p-38 kinase til Myelin Basisk Protein (MBP), ved anvendelse av en mindre modifikasjon av metoden beskrevet i Ahn, N. G.; et al. J. Biol. Chem. Vol. 266(7), 4220-4227, (1991).
Den fosforylerte form av den rekombinante p38 MAP-kinase ble uttrykt med SEK-1 og MEKK i E. Coli og deretter renset ved affinitetskromatografi ved anvendelse av en Nikkel-kolonne.
Den fosforylerte p38 MAP-kinase ble fortynnet i kinase-buffer (20 mM 3-(N-morfolino)propansulfonsyre, pH 7,2,25 mM (3-glycerolfosfat, 5 mM etylenglykol-bis(beta-aminoetyleter)-N,N,N',N'-tetraeddiksyre, ImM natriumvanadat, ImM ditiothreitol, 40mM magnesiumklorid). Testforbindelsen oppløst i DMSO eller bare DMSO (kontroll) ble tilsatt, og prøvene ble inkubert i 10 min ved 30 °C. Kinase-reaksjonen ble initiert ved tilsetning av en substrat-cocktail inneholdende MBP og y-<33>P-ATP. Etter inkubering i ytterligere 20 min ved 30 °C ble reaksjonen avsluttet ved tilsetning av 0,75% fosforsyre. Det fosforylerte MBP ble deretter skilt fra det gjenværende y-<33>P-ATP ved anvendelse av en fosfocellulose-membran (Millipore, Bedford, MA) og kvantifisert ved anvendelse av en scintillasjonsteller (Packard, Meriden, CT).
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse var aktive i dette forsøket. De p-38-hemmende aktiviteter (uttrykt som IC50, konsentrasjonen som forårsaker 50 % hemning av p-38-enzymet som måles) for noen forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er:
Eksempel 28
Hemning av LPS- fremkalt TNF- oc- produksion I THPl- celler... Jn vitro forsøk Evnen til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse til å hemme TNF-a-frigjøringen ble bestemt ved anvendelse av en mindre modifikasjon av metodene beskrevet i Blifeld, C. et al. Transplantation, Vol. 51(2), 498-503, (1991).
(a) Induksjon av TNF- biosvntese:
THP-1 celler ble oppslemmet i dyrkningsmedium [RPMI (Gibco-BRL, Gailthersburg, MD) inneholdende 15% føtalt bovinserum, 0,02 mM 2-merkaptoetanol], i en konsentrasjon på 2,5 x 10<6> celler/ml og deretter platet i 96 brønners plater (0,2 ml alikvoter i hver brønn). Testforbindelser ble oppløst i DMSO og deretter fortynnet med dyrkningsmediet slik at DMSO-sluttkonsentrasjon ble 5%.
20 (il alikvoter av testløsning eller bare medium med DMSO (kontroll) ble satt til hver brønn. Cellene ble inkubert i 30 min. ved 37 °C. LPS (Sigma, St. Louis, MO) ble satt til brønnene i en sluttkonsentrasjon på 0,5 jig/ml, og celler ble inkubert i ytterligere 2 timer. På slutten av inkuberingsperioden ble kultursupernatanter oppsamlet, og mengden av TNF-a til stede ble bestemt ved anvendelse av en ELISA-måling som beskrevet nedenfor,
(b) ELISA- måling:
Mengden av humant TNF-a til stede ble bestemt ved et spesifikt oppfangings-ELISA-forsøk ved anvendelse av to anti-TNF-cc-antistoffer (2TNF-H22 og 2TNF-H34) beskrevet i Reimund, J. M., et al. GUT. Vol. 39(5), 684-689 (1996).
96-brønners polystyrenplater ble belagt med 50 (il pr. brønn av antistoff 2TNF-H22 i PBS (10 |ig/ml) og inkubert i et fuktet kammer ved 4 °C natten over. Platene ble vasket med PBS og deretter blokket med 5% ikke-fett-tørrmelk i PBS i 1 time ved romtemperatur og vasket med 0,1 % BSA (bovint serumalbumin) i PBS.
TNF-standarder ble fremstilt fra en stamløsning av humant rekombinant TNF-cc (R&D Systemer, Minneapolis, MN). Konsentrasjonen av standardene i forsøket begynte ved 10 ng/ml fulgt av 6 halv-log serielle fortynninger.
25 (il alikvoter av kultur-supernatantene ovenfor eller TNF-standarder eller bare medium (kontroll) ble blandet med 25 (ti alikvoter av biotinylert monoklonalt antistoff 2TNF-H34 (2 (ig/ml i PBS inneholdende 0,1% BSA) og deretter satt til hver brønn. Prøvene ble inkubert i 2 timer ved romtemperatur med forsiktig rysting og deretter vasket 3 ganger med 0,1 % BSA i PBS. 50 (il peroksydase-streptavidin (Zymed, S. San Francisco, CA) løsning inneholdende 0,416 (lg/ml peroksydase-streptavidin og 0,1% BSA i PBS ble satt til hver brønn. Prøvene ble inkubert i ytterligere 1 time ved romtemperatur og deretter vasket 4 ganger med 0,1 % BSA i PBS. 50 (il O-fenylendiaminløsning (ljig/ml O-fenylen-diamin og 0,03 % hydrogenperoksyd i 0,2M citratbuffer pH 4,5) ble satt til hver brønn, og prøvene ble inkubert i mørke i 30 min. ved romtemperatur. Optisk densitet av prøven og referansen ble avlest ved henholdsvis 450 nm og 650 nm. TNF-oc-nivåer ble bestemt fra en kurve som viste den optiske densiteten ved 450 nm som funksjon av den anvendte konsentrasjon.
IC50 verdien ble definert som konsentrasjonen av testforbindelsen tilsvarende halv-maksimal reduksjon i 450 nm absorbans. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse var aktive i dette forsøket. Aktiviteten til valgte forbindelser er vist nedenfor.
Eksempel 29
Hemning av LPS- Fremkalt TNF- a. produksion i rotter..../ » vivo forsøk Evnen til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse til å hemme TNF-a frigjøringen in vivo ble bestemt ved anvendelse av en mindre modifikasjon av metodene beskrevet i beskrevet i Zanetti, G.; Heumann, D., et. al., "Cytokine production after intravenous or peritoneal Gram-negative bacterial challenge in mice," J. Immunol., 148, 1890, (1992) og Sekut, L„ Menius, J.A., et. al., "Evaluation of the significance of elevated levels of systemic and localized tumor necrosis factor in different animal models of inflammation," J. Lab. Clin. Med., 124, 813, (1994).
Sprague-Dawley hunrotter som veide 110-140 gram (Charles River, Hollister, CA) ble akklimatisert i én uke. Grupper inneholdende 8 mus hver fikk oral dose enten med testforbindelsene oppløst i en vandig konstituent inneholdende 0,9% natriumklorid, 0,5% natriumkarboksymetyl-cellulose, 0,4% polysorbat 80,0,9% benzylalkohol (CMC konstituert) eller bare konstituent (kontrollgruppe). Etter 30 min. ble musene injisert intraperitonealt med 50 Jig/kg LPS (Sigma, St. Louis, MO). Etter 1,5 timer ble musene avlivet ved C02-inhalering og blod ble tatt ved cardiocentesis. Blod ble klaret ved sentrifugering ved 15.600 X g i 5 min. og sera ble overført til rene rør og frosset ved -20°C inntil de ble analysert for TNF-a ved ELISA-måling (Biosource International, Camarillo, CA) etter produsentens forskrift.
Den TNF-a hemmende aktivitet av valgte forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, dvs. målet for TNF-a-innholdet i testgruppen i forhold til den konstituentbehandlete gruppe (kontrollgruppe) ved 30 mg var:
Eksempel 30
Adjuvans- artritt- forsøk i rotter In vivo forsøk
Den anti-inflammatoriske aktivitet av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble bestemt ved anvendelse av adjuvans-fremkalt artritt i rotter. «I korthet ble Sprague Dawley hunrotter som veide 120-155 g (Charles River, Hollister, CA) akklimatisert innenhus i omtrent 1 uke før anvendelse. På dag 1 ble dyrene injisert in trader malt i den proximale 1/4 av halen med 0,1 ml av en mineralotje(Sigma, St. Louis, MO)suspensjon av varmedrept og tørket Mycobacterium Butyricum (Difco, Bacto., Des., Lot 115979JA/EXP9/99) i en konsentrasjon på 1 mg/0,1 ml.
På dag 7 ble testforbindelsene administrert i CMC konstituent gjennomgående til dag 18. På dag 18 etter administreringen av forbindelsen ble dyrene veiet. Kliniske verdier ble gitt for å bedømme intensiteten av ødem i de fire poter og halen. En verdi på 0 til 4 ble tilegnet hver pote og 0 til 3 til halen, slik at maksimal verdi var 19. Polyartritiske fikk verdi 0 når ingen inflammatoriske tegn (svelling og rødhet) ble observert i noen som helst av de små ledd (intraphalangeal, metacarpophalangeal, metatarsophalangeal) eller store ledd (håndledd/carpus, ankel/tarsus). Dyr fikk verdi 1 når svak inflammasjon ble observert, 2 moderat ødem, 3 alvorlig ødem og 4 når meget alvorlig ødem var til stede. Halen fikk verdi 0 når ingen tegn på ødem eller nekrotisk vev ble observert, 1 når inokula-injeksjonsteder og umiddelbart omgivende vev viser svakt ødem, 2 når omtrent 1/4 av halen var enten betent eller som har nekrotisk vev og 3 når over 1/4 av halen viste alvorlige nekroser eller ødem. Etter kliniske verdier ble bakpotene transektert ved distal tibia, helt inntil fotrotsleddet. Venstre og høyre bakpoter ble veiet individuelt og registrert.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse viser anti-inflammatorisk aktivitet når de blir testet i dette forsøket.
Foreliggende oppfinnelse er beskrevet i en viss detalj som illustrasjon og eksempel med formålet klarhet og forståelse. Det vil være klart for en fagmann på området at endringer og modifikasjoner kan fortas innenfor omfanget av de medfølgende krav. Det skal derfor forstås at beskrivelsen ovenfor skal være illustrerende og ikke begrensende.
Claims (34)
1. Forbindelse, valgt fra gruppen av forbindelser representert ved Formel (I):
hvori: R<1> er hydrogen; R<2> er hydrogen; A er fenyl, tienyl, furyl, metyl-furyl eller kinolinyl;; B er fenyl; R<3> er valgt fra gruppen bestående av: (a) amino; (c) piperidinyl (som kan være substituert med en Ci-C4-alkyl eller benzyl), piperazinyl (som kan være substituert med en C1-C4-alkyl) eller 2,2-dimetyl-l ,3-dioksolanyl; (d) . fenyl (som kan være substituert med en karboksy, C2-C7-alkoksykarbonyl, sulfamoyl eller Ci-C4-alkylsulfonyl), pyridyl (som kan være substituert med en amino) eller imidazolyl; (e) Ci-Ce-alkyl substituert med én eller to substituenter valgt fra hydroksy og amino; (f) C2-Ce-alkenyl substituert med én Ci-Ce-alkylsulfonyl eller sulfamoyl; (g) C2-C6-alkynyl substituert med én eller to substituenter valgt fra -NR<a>R<b> og -OR<c>, hvori Ra, Rb og R<c> uavhengig er hydrogen eller C]-C6-alkyl; (h) Ci-C6-alkoksy substituert med én eller to substituenter valgt fra hydroksy og di-(Cj-C6-alkyl)amino; (i) di-(C i -C6-alky l)ami no-C j -C6-alkylamino; (j) Q-Cg-alkyl substituert med morfolinyl, dioksotiomorfolinyl, 4-metylpiperazinyl eller piperidinyl (som kan være substituert med Ci-Ce-alkyl eller hydroksy); (k) morfolinyl-C2-C6-alkenyl; (1) C2-C6-alkynyl substituert med morfolinyl, dioksotiomorfolinyl, 4-metylpiperazinyl eller piperidinyl (som kan være substituert med en Ci-C6-alkyl eller hydroksy); (m) piperidinyloksy; eller
Ci-Ce-alkoksy substituert med morfolinyl, N-oksidomorfolinyl, piperazinyl (som kan være substituert med metyl), piperidinyl (som kan være substituert med én hydroksy), pyrrolidinyl (som kan være substituert med keto, hydroksymetyl eller aminokarbonyl); 2,2-dimetyl-1,3-dioksolanyl eller oksiranyl; (n) Ci-Ce-alkylamino substituert med morfolinyl eller pyrrolidinyl (som kan være substituert med hydroksy); (o) morfolinyl-C2-C7-alkylkarbonyl; (s) -Y-(alkylen)-R<9> hvor;
Y er en enkel binding eller -0-; og R9 er
pyridyl, -COOH, -COR<10>, hvor R<t0> er Cj-CValkyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl (som kan være substituert med metyl eller hydroksy), eller pyrrolidinyl (som kan være substituert med metyl eller hydroksy); -CONR,<2>R<13>, hvor R12 og R13 er hver hydrogen eller Ci-
Ce-alkyl;
C]-C4-alkylsulfonyl; eller
sulfamoyl; (t) -C(=NH)(NH2); (w) hydroksy-Ci-C4-alkylsulfonyl; (x) hydroksy-cyklopentyl-Ci-C6-alkyl eller hydroksy-cyklopentyl -C2-C6-alkynyl; (y) R<28->amino-Ci-C4-alkyl, hvor R28 er pyridyl, pyrazolyl eller imidazolyl (som kan være substituert med C1-C4-alkyl); (z) Z-alkylen-NR<30>R<31> hvor Z er -NH- eller O-, og R30 og R<31> er uavhengig C|-C4-alkyl eller d-C4-alkoksy-Ci-C4-alkyl;
(aa) -OC(0)-NR'R'' (hvor R' og R" er uavhengig hydrogen
eller d-Ce-alkyl);
(bb) pyridyl-C2-C6-alkynyl; og (cc) hydrogen (når A er forskjellig fra fenyl); R<4> er hydrogen; R<5> er valgt fra gruppen bestående av: (a) hydrogen; (b) halogen; (c) d-Ce-alkyl; (f) hydroksy; (n) alkylsulfonyl; (o) aminosulfonyl; R<6> er valgt fra gruppen bestående av: (a) hydrogen; (b) halogen; (c) d-Ce-alkyl; og (d) Ci-Ce-alkoksy;
prodrugs, enkeltisomerer, blandinger av isomerer og farmasøytisk akseptable salter
derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori A er fenyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R4 er hydrogen og R<5> er halogen eller C|-C6-alkyl.
4. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R<5> er klor, fluor eller metyl, og R<6> er hydrogen, klor, fluor, metyl eller metoksy.
5. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R<3> er pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, N-oksidopyirdin-2-yl, N-oksidopyridin-3-yl, N-oksidopyridin-4-yl eller pyridon-2-yl, alle eventuelt substituert som definert i krav 1.
6. Forbindelse ifølge krav 5, hvori R3 sitter i 3-stilling.
7. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R<5> er 4-F eller 2-Me og R<6> er hydrogen.
8. Forbindelse ifølge hvert av kravene 1-7, hvori R<3> er eventuelt substituert fenyl.
9. Forbindelse ifølge krav 8, hvori R3 er 3-sulfamoylfenyl, 3-metylsulfonylfenyl, 3-karboksyfenyl eller 3-etoksykarbonylfenyl. .
10. Forbindelse ifølge krav 8, hvori R3 sitter i 3-stilling.
11. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R<5> er 3-F og R6 er hydrogen.
12. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R3 sitter i 3-stilling og er valgt fra gruppen bestående av 2-dietylaminoetyl, 3-dimetylaminopropyl, 4-dimetylaminobutyl, 2-dimetylaminoetylamino, 3-dimetylaminopropylamino, hydroksymetyl, 1,2-dihydroksyetyl, 3-hydroksy-3-metyl-l-butyl og 3-hydroksybutyl.
13. Forbindelse ifølge krav 12, hvori R<5> er 2-F og R<6> er 4-5.
14. Forbindelse ifølge krav 12, hvori R<5> er 4-F og R6 er hydrogen.
15. Forbindelse ifølge krav 12, hvori R<5> er 2-Me og R<6> er hydrogen.
16. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R3 sitter i 3-stilling og er valgt fra gruppen bestående av 3-dimetylaminopropoksy, 2-dimetylaminoetoksy, 2-hdryoksyetoksy, 2,3-dihydroksypropoksy, 2-dimetylaminoetylamino og 3-dimetylaminopropylamino.
17. Forbindelse ifølge krav 16, hvori R<5> er 4-F eller 2-Me og R<6> er hydrogen.
18. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R<3> er i 3-stilling og er valgt fra gruppen bestående av 3-(morfolin-4-yl)propoksy, 2-(morfolin-4-yl)etoksy, 2-(2-okso-pyrrolidin-l-yl)etoksy, 3-(morfolin-4-yI)propyl, 2-(morfolin-4-yI)etyl, 4-(morfolin-4-yl)butyl, 3-(morfolin-4-yl)propylamino, 2-(morfolin-4-yl)etylamino, 4-hydroksypiperidinylmetyl, 2-(S,S-diokso-tiamorfolin-4-yl)etyl, 3-(S,S-diokso-tiamorfolin-4-yl)propyl og N-metylpiperazinylmetyl.
19. Forbindelse ifølge krav 18, hvori R<5> er 4-F eller 2-Me og R<6> er hydrogen.
20. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R3 er -Y-(alkylen)-R<9> hvor Y er en enkel binding og R<9> er Ci-C4-alkylsulfonyl eller sulfamoyl.
21. Forbindelse ifølge krav 20, hvori R3 er metylsulfonyletyl eller sulfamoyletyl.
22. Forbindelse ifølge krav 20 eller 21, hvori R<5> er 4-F eller 2-Me og R6 er hydrogen.
23. Forbindelse ifølge krav 1, hvilken er valgt fra gruppen bestående av: 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(2-morfolin-4-yletoksy)benzoyl]pyrazol, 5-amino-l-(2,4-difluorfenyl)-4-[3-(3-morfolin-4-ylpropyI)benzoyl]pyrazol, 5-amino-4-(3-aminobenzoyl)-1 -(4-fluorfenyl)pyrazol, 5-amino-l -(4-fluorfenyl)-4-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)benzoyl]pyrazol, 5-amino-4-[3-(2-aminosulfonyletenyl)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl)pyrazol, 5-ami no-4-(3-acety 1 ami nobenzoy 1)-1 -feny lpyrazol, 5-amino-4-[3-(2-aminoetyl)benzoyl]-1 -(4-fluorfenyl)pyrazol, 5-amino-1 -(4-lfuorfenyl)-4-[3-(3-morfolin-4-ylpropylamino)-benzoyl]pyrazol, 5-amino-4-[3-(2-aminosulfonyletyl)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl)pyrazol, og 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-(3-pyridin-3-ylbenzoyl)pyrazol.
24. Forbindelse ifølge krav 1 valgt fra gruppen bestående av: 5-amino-1 -(2-metylfenyl)-4-[3-pyridin-3-yl)benzoyl jpyrazol, 5-amino-l-(2-metylfenyl)-4-[3-(N-oksydopyridin-3-yl)benzoyl]pyrazol, 5-amino-4-[3-(2,3-dihydroksypropoksy)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl)pyrazol, 5-amino-4-[3-(l,2-dihydroksyetyl)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl)pyrazol, 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(sulfamoylbenzoyl]pyrazol, 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(3-hydroksy-3-metylbutyl)benzoyl]pyrazol, 5-amino-1 -(4-fluorfenyl)-4-[3-(2-( 1 -hydroksycyklopentyl)etyl)-benzoyl]pyrazol, 5-amino-4-[3-(2-metylsulfonyletyl)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl)pyrazol og 5-amino-l-(2,4-difluorfenyl)-4-[3-(2-hydroksyetylsulfonyl)-benzoyl]pyrazol.
25. Forbindelse ifølge krav 1 som er 5-amino-4-[3-(2-(S),3-dihydroksypropyoksy)benzoyl]-1 -(4-fluorfenyl)-pyrazol.
26. Forbindelse ifølge krav 1 som er 5-amino-4-[3-(2(R),3-dihydroksypropoksy)benzoyl]-1 -(4-fluorfenyl)pyrazol
27. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) valgt fra forbindelser ifølge krav 1, hvilken fremgangsmåte består i: (i) omsetning av et 2-keto-3-fenylaminoakryIonitril med formel i:
med et hydrazin med formel 2:
hvor R<3>, R<4>, R<5> og R<6> er som definert i krav 1, hvilket gir en forbindelse med formel (I) hvor R<1> er hydrogen; eller (ii) omsetning av et 2-keto-3-fenylaminoakrylonitril med formel 3:
hvor Z er enten hydroksy-, nitro- eller halogengruppe, og R<4> er som definert i krav 1, med et hydrazin med formel 2, hvilket gir en forbindelse med formelen 4:
fulgt av omdannelse av Z-gruppen til den ønskede R<3> gruppe, hvilket gir en forbindelse med formel (I) hvor R<1> er hydrogen; (iii) eventuelt modifikasjon av hvilken som helst av R<1>, R<3>, R<4>, R<5> eller R<6 >gruppene; (iv) eventuelt omdannelse av forbindelsen med formel (I) fremstilt i Trinn (i), (ii) eller (iii) ovenfor, til det tilsvarende syreaddisjonssalt ved behandling med en syre; (v) eventuelt omdannelse av forbindelsen med formel (I) fremstilt i Trinn (i), (ii) eller (iii) ovenfor, til den tilsvarende fri base ved behandling med en base; og (vii) eventuelt separering av en blanding av stereoisomerer av en forbindelse med formel (I) fremstilt i Trinn (i) - (v) ovenfor, hvilket gir en enkel stereoisomer.
28. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) valgt fra forbindelser ifølge krav 1, hvilken fremgangsmåte omfatter omsetning av en forbindelse med formel 5:
hvor R<5> og R<6> er som i krav 1, og L er en avgangsgruppe, under organometalliske fortrengningsreaksjonsbetingelser med et organometallisk reagens med formel
hvor R<3> og R<4 >er som i krav 1, og M er en metallrest, hvilket gir en forbindelse med formel (I) hvor R<1> er hydrogen; (ii) eventuelt modifikasjon av hvilken som helst av R<1>, R<3>, R<4>, R<5> eller R<6 >gruppene; (iii) eventuelt omdannelse av forbindelsen med formel (I) fremstilt i Trinn (i) eller (ii) ovenfor, til det tilsvarende syreaddisjonssalt ved behandling med en syre; (iv) eventuelt omdannelse av forbindelsen med formel (I) fremstilt i Trinn (i) eller (ii) ovenfor til den tilsvarende fri base ved behandling med en base; og
eventuelt separering av en blanding av stereoisomerer av en forbindelse med formel (I) fremstilt i Trinn (i) eller (iv) ovenfor, hvilket gir en enkel stereoisomer.
29. Forbindelse, karakterisert ved formel
hvor Z er enten hydroksy-, nitro- eller halogengruppe, og A, B, R<4>, R<5> og R<6 >er som definert i krav 1, idet forbindelser i denne formel hvor A er fenyl, R4 er hydrogen, Z er p-klor, o-klor eller p-nitro, B er fenyl, R<5> og R<6> er hydrogen eller R<5> er hydrogen og R<6> er metyl eller R<5> er metyl og R<6> er hydrogen er utelukket.
30. Kjemisk forbindelse med formel (I) som definert i hvilket som helst av kravene 1-26 for anvendelse som et terapeutisk middel.
31. Medikament, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-26 og en farmasøytisk akseptabel eksipienL
32. Medikament ifølge krav 31 for kontroll eller forebygging av inflammatoriske sykdommer.
33. Fremgangsmåte for fremstilling av medikamenter, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter å bringe en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 - 26 sammen med et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel og bringe blandingen i en galenisk administretrngsform.
34. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av krav 1-26 til fremstilling av et medikament for behandling og forebygging av inflammatoriske sykdommer.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US8425098P | 1998-05-05 | 1998-05-05 | |
US12241099P | 1999-03-02 | 1999-03-02 | |
PCT/EP1999/002879 WO1999057101A1 (en) | 1998-05-05 | 1999-04-28 | Pyrazole derivatives as p-38 map kinase inhibitors |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20005535D0 NO20005535D0 (no) | 2000-11-02 |
NO20005535L NO20005535L (no) | 2000-11-02 |
NO317985B1 true NO317985B1 (no) | 2005-01-17 |
Family
ID=26770756
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20005535A NO317985B1 (no) | 1998-05-05 | 2000-11-02 | Pyrazol-derivater som P-38 MAP kinase-inhibitorer |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1075467B1 (no) |
JP (1) | JP3590586B2 (no) |
KR (1) | KR100404256B1 (no) |
CN (1) | CN1147476C (no) |
AT (1) | ATE292118T1 (no) |
AU (1) | AU765030B2 (no) |
BR (1) | BR9911013A (no) |
CA (1) | CA2329065A1 (no) |
DE (1) | DE69924480D1 (no) |
HK (1) | HK1037374A1 (no) |
HR (1) | HRP20000724A2 (no) |
HU (1) | HUP0101581A3 (no) |
ID (1) | ID27535A (no) |
IL (1) | IL139169A0 (no) |
MA (1) | MA26627A1 (no) |
NO (1) | NO317985B1 (no) |
NZ (1) | NZ507558A (no) |
PL (1) | PL344004A1 (no) |
RU (1) | RU2000130199A (no) |
TR (1) | TR200003256T2 (no) |
TW (1) | TW593282B (no) |
WO (1) | WO1999057101A1 (no) |
YU (1) | YU67600A (no) |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2294057A1 (en) | 1997-06-13 | 1998-12-17 | Smithkline Beecham Corporation | Novel pyrazole and pyrazoline substituted compounds |
US7301021B2 (en) | 1997-07-02 | 2007-11-27 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
US6316466B1 (en) * | 1998-05-05 | 2001-11-13 | Syntex (U.S.A.) Llc | Pyrazole derivatives P-38 MAP kinase inhibitors |
EP1143957A3 (en) * | 1998-12-16 | 2002-02-27 | Warner-Lambert Company | Treatment of arthritis with mek inhibitors |
AU779089B2 (en) | 1999-04-15 | 2005-01-06 | Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Unlimited Company | Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors |
US7125875B2 (en) | 1999-04-15 | 2006-10-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors |
US6472528B1 (en) | 1999-08-10 | 2002-10-29 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Synthesis of substituted pyrazolopyrimidines |
US6399621B1 (en) | 1999-08-10 | 2002-06-04 | American Cyanamid Company | N-methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazol-[1, 5-α]-pyrimidin-7-yl}phenyl)acetamide and compositions and methods related thereto |
US6485746B1 (en) | 2000-08-25 | 2002-11-26 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Controlled-release sedative-hypnotic compositions and methods related thereto |
US6384221B1 (en) | 1999-09-02 | 2002-05-07 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Polymorphs of N-methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazol-[1,5-α]-pyrimidin-7-yl}phenyl)acetamide and compositions and methods related thereto |
EP1235814B1 (en) | 1999-11-23 | 2004-11-03 | Smithkline Beecham Corporation | 3,4-DIHYDRO-(1H)QUINAZOLIN-2-ONE COMPOUNDS AS CSBP/p38 KINASE INHIBITORS |
US6864219B2 (en) * | 2000-01-17 | 2005-03-08 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted aryl ketones |
WO2001064669A1 (en) | 2000-03-03 | 2001-09-07 | Pfizer Products Inc. | Pyrazole ether derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents |
BR0111158A (pt) | 2000-05-12 | 2004-04-06 | Genzyme Corp | Composto e sais fisiológicos do mesmo, método para tratar uma condição mediana por tnf-a em um paciente |
WO2002014305A2 (en) | 2000-08-17 | 2002-02-21 | Lumera Corporation | Design and synthesis of advanced nlo materials for electro-optic applications |
CZ20022642A3 (cs) * | 2001-08-27 | 2003-09-17 | Pfizer Products Inc. | Způsob výroby dialkylpyridylboranů |
JP2005506324A (ja) | 2001-08-30 | 2005-03-03 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 抗炎症剤としてのアミノピロール化合物 |
ATE349210T1 (de) | 2002-07-09 | 2007-01-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Pharazeutische zusammensetzungen aus anticholinergica und p38 kinase hemmern zur behandlung von erkrankungen der atemwege |
AU2003262911A1 (en) | 2002-08-29 | 2004-03-19 | Scios Inc. | Methods of promoting osteogenesis |
JPWO2004029043A1 (ja) | 2002-09-25 | 2006-01-26 | 宇部興産株式会社 | ピラゾール化合物 |
JP4838121B2 (ja) | 2003-06-26 | 2011-12-14 | ノバルティス アーゲー | 5員ヘテロ環を基礎とするp38キナーゼ阻害剤 |
US7244441B2 (en) | 2003-09-25 | 2007-07-17 | Scios, Inc. | Stents and intra-luminal prostheses containing map kinase inhibitors |
MXPA06013912A (es) * | 2004-05-29 | 2007-07-18 | 7Tm Pharma As | Ligandos del receptor de crth2 para usos medicinales. |
US20060035893A1 (en) | 2004-08-07 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders |
PE20060777A1 (es) | 2004-12-24 | 2006-10-06 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas |
GB0513297D0 (en) * | 2005-06-29 | 2005-08-03 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
GB0603684D0 (en) * | 2006-02-23 | 2006-04-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2008000777A2 (en) * | 2006-06-29 | 2008-01-03 | Glaxo Group Limited | Phenyl- pyrazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use |
GB0621978D0 (en) * | 2006-11-03 | 2006-12-13 | Chroma Therapeutics Ltd | Inhibitors of p38 mitogen-activated protein kinase |
EP1992344A1 (en) | 2007-05-18 | 2008-11-19 | Institut Curie | P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation |
JP5225470B2 (ja) | 2009-08-07 | 2013-07-03 | 中外製薬株式会社 | アミノピラゾール誘導体 |
JP2011201794A (ja) * | 2010-03-24 | 2011-10-13 | Fujifilm Corp | 5−アミノピラゾール誘導体及びその塩の製造方法 |
JP5620417B2 (ja) * | 2011-02-07 | 2014-11-05 | 中外製薬株式会社 | アミノピラゾール誘導体を含む医薬 |
CA2941824C (en) * | 2013-09-03 | 2020-08-25 | Sareum Limited | Substituted phenylamino-oxazole-4-carboxylic acid amides as tyk2 kinase inhibitors |
WO2015099127A1 (ja) | 2013-12-27 | 2015-07-02 | 中外製薬株式会社 | Fgfrゲートキーパー変異遺伝子およびそれを標的とする医薬 |
WO2016204261A1 (ja) | 2015-06-17 | 2016-12-22 | 中外製薬株式会社 | アミノピラゾール誘導体 |
GB201612238D0 (en) | 2016-07-14 | 2016-08-31 | Mereo Biopharma 1 Ltd | Method for producing a polymorphic form of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)-pyrazol-1-Yl]-n-cyclopropyl-4-methylbenzamide |
GB201612240D0 (en) | 2016-07-14 | 2016-08-31 | Mereo Biopharma 1 Ltd | Method for producing a polymorphic form of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)-pyrazol-1-yl]-n-cyclopropyl-4-methylbenzamide |
WO2018059533A1 (zh) * | 2016-09-29 | 2018-04-05 | 南京明德新药研发股份有限公司 | p38αMAPK激酶抑制剂及其制备方法和应用 |
LT3691620T (lt) | 2017-10-05 | 2022-09-26 | Fulcrum Therapeutics, Inc. | P38 kinazės inhibitoriai, sumažinantys dux4 ir pasrovinių genų raišką, skirti fshd gydymui |
US10342786B2 (en) | 2017-10-05 | 2019-07-09 | Fulcrum Therapeutics, Inc. | P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD |
EP3563848A1 (en) * | 2018-04-30 | 2019-11-06 | S.I.S.S.A. Scuola Internazionale Superiore di Studi Avanzati | Serpin inhibitors for the treatment of prion and prion-like diseases |
GB201815695D0 (en) * | 2018-09-26 | 2018-11-07 | Mereo Biopharma 1 Ltd | Synthetic method |
GB201815699D0 (en) * | 2018-09-26 | 2018-11-07 | Mereo Biopharma 1 Ltd | Synthetic method |
US20230025630A1 (en) * | 2018-11-13 | 2023-01-26 | Novartis Ag | Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994013643A1 (en) * | 1992-12-17 | 1994-06-23 | Pfizer Inc. | Pyrazoles and pyrazolopyrimidines having crf antagonist activity |
-
1999
- 1999-04-28 CA CA002329065A patent/CA2329065A1/en not_active Abandoned
- 1999-04-28 ID IDW20002241A patent/ID27535A/id unknown
- 1999-04-28 AU AU40348/99A patent/AU765030B2/en not_active Ceased
- 1999-04-28 DE DE69924480T patent/DE69924480D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-28 KR KR10-2000-7012375A patent/KR100404256B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-28 RU RU2000130199/04A patent/RU2000130199A/ru not_active Application Discontinuation
- 1999-04-28 TR TR2000/03256T patent/TR200003256T2/xx unknown
- 1999-04-28 AT AT99923484T patent/ATE292118T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-28 YU YU67600A patent/YU67600A/sh unknown
- 1999-04-28 BR BR9911013-0A patent/BR9911013A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-28 PL PL99344004A patent/PL344004A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-04-28 IL IL13916999A patent/IL139169A0/xx unknown
- 1999-04-28 HU HU0101581A patent/HUP0101581A3/hu unknown
- 1999-04-28 NZ NZ507558A patent/NZ507558A/en unknown
- 1999-04-28 EP EP99923484A patent/EP1075467B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-28 JP JP2000547071A patent/JP3590586B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-28 WO PCT/EP1999/002879 patent/WO1999057101A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-04-28 CN CNB998060046A patent/CN1147476C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-03 MA MA25567A patent/MA26627A1/fr unknown
- 1999-05-05 TW TW088107268A patent/TW593282B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-25 HR HR20000724A patent/HRP20000724A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-11-02 NO NO20005535A patent/NO317985B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-11-22 HK HK01108233A patent/HK1037374A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1075467B1 (en) | 2005-03-30 |
JP2002513784A (ja) | 2002-05-14 |
MA26627A1 (fr) | 2004-12-20 |
WO1999057101A1 (en) | 1999-11-11 |
NZ507558A (en) | 2003-08-29 |
HUP0101581A2 (hu) | 2002-03-28 |
NO20005535D0 (no) | 2000-11-02 |
HRP20000724A2 (en) | 2001-06-30 |
KR100404256B1 (ko) | 2003-11-01 |
ID27535A (id) | 2001-04-12 |
YU67600A (sh) | 2003-07-07 |
HK1037374A1 (en) | 2002-02-08 |
CA2329065A1 (en) | 1999-11-11 |
DE69924480D1 (en) | 2005-05-04 |
AU765030B2 (en) | 2003-09-04 |
EP1075467A1 (en) | 2001-02-14 |
TR200003256T2 (tr) | 2001-04-20 |
NO20005535L (no) | 2000-11-02 |
ATE292118T1 (de) | 2005-04-15 |
AU4034899A (en) | 1999-11-23 |
RU2000130199A (ru) | 2002-11-10 |
PL344004A1 (en) | 2001-09-10 |
KR20010043363A (ko) | 2001-05-25 |
CN1147476C (zh) | 2004-04-28 |
BR9911013A (pt) | 2001-02-06 |
IL139169A0 (en) | 2001-11-25 |
TW593282B (en) | 2004-06-21 |
JP3590586B2 (ja) | 2004-11-17 |
HUP0101581A3 (en) | 2002-07-29 |
CN1300282A (zh) | 2001-06-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO317985B1 (no) | Pyrazol-derivater som P-38 MAP kinase-inhibitorer | |
AU777470B2 (en) | Pyrazole derivatives | |
TW546297B (en) | Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents and their making process, pharmaceutical composition containing the same and their uses | |
US6143892A (en) | Process for making 5-substituted pyrazoles | |
NO301006B1 (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolderivater | |
EP2297112A1 (en) | Pyrazole compounds as ccr1 antagonists | |
CZ158595A3 (en) | Pyrazole and pyrazolopyrimidine compounds per se and for treating diseases and pharmaceutical preparations based thereon | |
EP1902034A1 (en) | Novel cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation | |
HUE025411T2 (en) | azetidine | |
JP2009507908A (ja) | Cbモジュレーターとして使用するためのイミダゾール−4−カルボキサミド誘導体 | |
CA2521202A1 (en) | 1,3,4-substituted pyrazoles for use as 5-ht receptor antagonists in the treatment of psychoses and neurological disorders | |
US6376527B1 (en) | Pyrazole derivatives-p38 map kinase inhibitors | |
CA2521199A1 (en) | Pyrazole compounds | |
JP4861585B2 (ja) | 置換ピラゾールの合成方法 | |
JP5069894B2 (ja) | ピラゾール化合物 | |
US6979693B2 (en) | Pyrazole derivatives-p38 MAP kinase inhibitors | |
Borioni et al. | Synthesis of New 4‐Heteroaryl‐2‐Phenylquinolines and Their Pharmacological Activity as NK‐2/NK‐3 Receptor Ligands | |
MXPA00010687A (en) | Pyrazole derivatives as p-38 map kinase inhibitors | |
CZ20004058A3 (cs) | Pyrazolové deriváty jako inhibitory kinázy P-38 MAP | |
WO2008053764A1 (fr) | Composé actif anti-prion, agent actif anti-prion et procédé d'inhibition de la production d'une protéine prion anormale | |
Del Giudice et al. | Synthesis of 1‐Methyl‐5‐(pyrazol‐3‐and‐5‐yl‐and 1, 2, 4‐triazol‐3‐and 5‐yl)‐1, 2, 3, 6‐tetrahydropyridine Derivatives and Their Evaluation as Muscarinic Receptor Ligands |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |