NO317985B1 - Pyrazol-derivater som P-38 MAP kinase-inhibitorer - Google Patents

Pyrazol-derivater som P-38 MAP kinase-inhibitorer Download PDF

Info

Publication number
NO317985B1
NO317985B1 NO20005535A NO20005535A NO317985B1 NO 317985 B1 NO317985 B1 NO 317985B1 NO 20005535 A NO20005535 A NO 20005535A NO 20005535 A NO20005535 A NO 20005535A NO 317985 B1 NO317985 B1 NO 317985B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
pyrazole
formula
benzoyl
fluorophenyl
Prior art date
Application number
NO20005535A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20005535D0 (no
NO20005535L (no
Inventor
Francisco Xavier Talamas
David Marc Rotstein
Sharadna Shenvi Labadie
Erik Brian Sjogren
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO20005535D0 publication Critical patent/NO20005535D0/no
Publication of NO20005535L publication Critical patent/NO20005535L/no
Publication of NO317985B1 publication Critical patent/NO317985B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/52—Oxygen atom in position 3 and nitrogen atom in position 5, or vice versa
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår visse pyrazolderivater som hemmer p38 MAP-kinase, farmasøytiske preparater inneholdende dem, anvendelse av dem,
mellomprodukter og fremgangsmåter for fremstilling av disse forbindelser og preparater.
TNF og IL-1 er vist å være sentrale faktorer i de patologiske prosesser som
ligger til grunn for mange kroniske inflammatoriske og autoimmunsykdommer. IL-1
er implisert i mediering eller forverring av sykdommer så som revmatoid artritt (( se., Arend, W. P. Arthritis & Rheumatism 38(2): 151-160, (1995)), osteoartritt,
benresorpsjon, toksisk sjokksyndrom, tuberkulose, aterosklerose, diabetes, Hodgkin's sykdom { se., Benharroch, D.; et. al. Euro. Cytokine Network 7(1): 51-57) og Alzheimer's sykdom. For høy eller uregulert TNF-produksjon er implisert i mediering eller forverring av sykdommer så som revmatoid artritt (( se., Maini, R. N.; et. al.
APMIS. 105(4): 257-263, (1997); Feldmann, M., J. of the Royal College ofPhysicians
of London 30(6): 560-570, (1996); Lorenz, H. M.; et. al. J. oflmmunology 156(4): 1646-1653, (1996)) osteoartritt, spondylitt, sepsis, septisk sjokk (( se., Abraham, E.; et.
al. JAMA. 277(19): 1531-1538, (1997), voksent åndenødssyndrom, astma (( se., Shah,
A.; et. al. Clin. & Exp. Allergi 1038-1044, (1995) og Lassalle, R, et. al. Clin. & Exp. lmmunol. 94(1): 105-110, (1993)), benresorpsjonsykdommer, feber ((se., Cooper, A.
L., et. al. Am. J. ofPhysiologi 267(6 Pt. 2): 1431-1436)), encefalomyelitt,
demyelinasjon (( se., Klindert, W. E.; et al. J. ofNeuroimmunol. 72(2): 163-168,
(1997)) og periodontale sykdommer.
Kliniske forsøk med IL-1 og TNF-reseptorantagonister har vist at disse
cytokiners blokkeringsevne til signal gjennom deres reseptorer fører til betydelig forbedring hos mennesker ved inflammatoriske sykdommer. Derfor blir modulering av disse inflammatoriske cytokiner betraktet som én av de mest effektive strategier for å blokkere kronisk inflammasjon og har positive terapeutiske resultater. Det har også
vært vist at p38 MAP-kinase spiller en viktig rolle i den translasjonelle kontroll av TNF og IL-1 og er også involvert i den biokjemiske signalisering av disse molekyler
((se., Lee, J. C, et al. Nature. 372 (6508): 739^6, (1994)). Forbindelser som binder til
p38 MAP er effektive ved hemming av benresorpsjon, inflammasjon og andre immun-og inflammasjonsbaserte patologier. Karakteriseringen av p38 MAP-kinasen og dens sentrale rolle i biosyntesen av TNF og IL-1 har gjort denne kinase til et attraktivt mål for behandling av sykdommer mediert av disse cytokiner.
Det ville derfor være ønskelig å tilveiebringe p38 MAP-kinase-inhibitorer og derved tilveiebringe et middel for bekjempelse av sykdommer mediert av pro-inflammatoriske cytokiner så som TNF og IL-1. Foreliggende oppfinnelse tilfredsstiller dette og beslektete behov.
I et første aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser valgt fra gruppen forbindelser representert ved Formel (I):
hvor:
R<1> er hydrogen;
R<2> er hydrogen;
A er fenyl, tienyl, furyl, metyl-furyl eller kinolinyl;;
B er fenyl;
R<3> er valgt fra gruppen bestående av:
(a) amino; (c) piperidinyl (som kan være substituert med en C|-C4-alkyl eller benzyl), piperazinyl (som kan være substituert med en C1-C4-alkyl) eller 2,2-dimetyl-l ,3-dioksolanyl; (d) fenyl (som kan være substituert med en karboksy, C2-C7-alkoksykarbonyl, sulfamoyl eller Ci-C4-alkylsulfonyl), pyridyl (som kan være substituert med en amino) eller imidazolyl; (e) Ci-C6-alkyl substituert med én eller to substituenter valgt fra hydroksy og amino; (f) C2-C6-alkenyl substituert med én Cj-C6-alkylsulfonyl eller sulfamoyl; (g) C2-C6-afkynyl substituert med én eller to substituenter valgt fra -NRaRb og -OR<c>, hvori Ra, R<b> og R<c> uavhengig er hydrogen eller Ci-C6-alkyl; (h) Cj-Ce-alkoksy substituert med én eller to substituenter valgt fra hydroksy og di-(C]-C6-alkyl)amino; (i) di-(Ci-C6-alkyl)amino-C|-C6-alkylamino; (j) Ci-C6-alkyl substituert med morfolinyl, dioksotiomorfolinyl, 4-metylpiperazinyl eller piperidinyl (som kan være substituert med Cj-CValkyl eller hydroksy); (k) morfolinyl-C2-C6-alkenyl; (1) C2-C6-alkynyl substituert med morfolinyl, dioksotiomorfolinyl, 4-metylpiperazinyl eller piperidinyl (som kan være substituert med en Ci-C6-alkyl eller hydroksy);
(m) piperidinyloksy; eller
Cj-Ce-alkoksy substituert med morfolinyl, N-oksidomorfolinyl, piperazinyl (som kan være substituert med metyl), piperidinyl (som kan være substituert med én hydroksy), pyrrolidinyl (som kan være substituert med keto, hydroksymetyl eller aminokarbonyl); 2,2-dimetyl-1,3-dioksolanyl eller oksiranyl;
(n) Ci-Ce-alkylamino substituert med morfolinyl eller pyrrolidinyl (som kan være substituert med hydroksy);
(o) morfolinyl-C2-C7-alkylkarbonyl;
(s) -Y-(alkylen)-R<9> hvor;
Y er en enkel binding eller -0-; og
R<9> er
pyridyl,
-COOH,
-COR<10>, hvor R<10> er Ci-Gralkyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl (som kan være substituert med metyl eller hydroksy), eller pyrrolidinyl (som kan være substituert med metyl eller hydroksy); -CONR,<2>R<13>, hvor R12 og R<13> er hver hydrogen eller Ci-C6-alkyl;
CfCt-alkylsulfonyl; eller
sulfamoyl;
(t) -C(=NH)(NH2);
(w) hydroksy-Ci-CValkylsulfonyl;
(x) hydroksy-cyklopentyl-Ci-C6-alkyl eller hydroksy-cyklopenty l-C2-C6-al ky nyl;
(y) R<28->amino-Ci-C4-alkyl, hvor R<28> er pyridyl, pyrazolyl eller imidazolyl (som kan være substituert med C1-C4-alkyl);
(z) Z-alkyIen-NR30R<31> hvor Z er -NH- eller O-, og R<30> og R<31> er uavhengig Ci-C4-alkyl eller Ci-C4-alkoksy-Ci-C4-alkyl;
(aa) -OC(0)-NR'R" (hvor R' og R" er uavhengig hydrogen
eller Ci-C6-alkyl);
(bb) pyridyl-C2-C6-alkynyl; og
(cc) hydrogen (når A er forskjellig fra fenyl);
R4 er hydrogen;
R<5> er valgt fra gruppen bestående av:
(a) hydrogen; (b) halogen; (c) Ci-Ce-alkyl; (f) hydroksy;
(n) alkylsulfonyl;
(o) aminosulfonyl;
R<6> er valgt fra gruppen bestående av:
(a) hydrogen; (b) halogen;
(c) C,-C6-alkyl; og
(d) Ci-Ce-alkoksy;
prodrugs, enkeltisomerer, blandinger av isomerer og farmasøytisk akseptable salter derav. I et andre aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel (I). I et tredje aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse mellomprodukter for fremstilling av forbindelser med formel
(I).
I et fjerde aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse medikamenter eller farmasøytiske preparater inneholdende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller dens farmasøytisk akseptable salt og et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel.
I et femte aspekt angår foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse med formel (I).
I et sjette aspekt angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av de farmasøytiske preparater eller medikamenter.
Hvis ikke annet er angitt, har de følgende betegnelser anvendt i beskrivelsen og kravene betydningene gitt nedenfor: "Ci-Ce-alkyl" betyr en lineær mettet monovalent hydrokarbonrest med ett til seks karbonatomer eller en forgrenet mettet monovalent hydrokarbonrest med tre til seks karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, propyl, 2-propyl, pentyl og lignende.
"C|-C6-alkylen" betyr en lineær mettet divalent hydrokarbonrest med ett til seks karbonatomer eller en forgrenet mettet divalent hydrokarbonrest med tre til seks karbonatomer, f.eks. metylen, etylen, propylen, 2-metylpropylen, pentylen og lignende.
"C2-C6-alkenyl" betyr en lineær monovalent hydrokarbonrest med to til seks karbonatomer eller en forgrenet monovalent hydrokarbonrest med tre til seks karbonatomer inneholdende minst én dobbeltbinding, f.eks. etenyl, propenyl og lignende.
"C2-C6-alkenylen" betyr en lineær divalent hydrokarbonrest med to til seks karbonatomer eller en forgrenet divalent hydrokarbonrest med tre til seks karbonatomer inneholdende minst én dobbeltbinding, f.eks. etenylen, propenylen og lignende.
"C2-C6-alkynyl" betyr en lineær monovalent hydrokarbonrest med to til seks karbonatomer eller en forgrenet divalent hydrokarbonrest med tre til seks karbonatomer inneholdende minst én trippelbinding, f.eks. etynyl, propynyl og lignende.
"C2-C6-alkynylen" betyr en lineær divalent hydrokarbonrest med to til seks karbonatomer eller en forgrenet monovalent hydrokarbonrest med tre til seks karbonatomer inneholdende minst én trippelbinding, f.eks. etynylen, propynylen og lignende.
"Ci-C6-alkoksy" betyr en rest -OR hvor R er alkyl som definert ovenfor, f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, 2-propoksy, lignende.
"Optional" eller "eventuelt" betyr at det deretter beskrevne tilfelle eller
omstendighet kan, men ikke behøver å forekomme, og at beskrivelsen omfatter tilfeller hvor tilfellet eller omstendigheten forekommer og tilfeller hvor den ikke gjør det. For eksempel "arylgruppe eventuelt mono- eller di- substituert med en alkylgruppe" betyr at alkyl kan, men behøver ikke å være til stede, og beskrivelsen omfatter situasjoner hvor arylgruppen er mono- eller disubstituert med en alkylgruppe og situasjoner hvor heterocyklogruppen ikke er substituert med alkylgruppen.
"Aminobeskyttelsesgruppe" angir de organiske grupper ment for å beskytte nitrogenatomer mot uønskede reaksjoner under synteseprosedyrer, f.eks. benzyl, benzyloksykarbonyl (CBZ), ferf-butoksykarbonyl (Boe), trifluoracetyl og lignende.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan ha ett eller flere asymmetriske sentere; slike forbindelser kan derfor dannes som individuelle (/?)- eller (S)- stereoisomerer eller som blandinger derav. Hvis det ikke er angitt på annen måte, skal beskrivelsen eller navngivingen av en spesiell forbindelse i beskrivelsen og kravene omfatte begge individuelle enantiomerer og blandinger, racemiske eller på annen måte, derav. Metodene for bestemmelsen av stereokjemi og separering av stereoisomerer er velkjente på området (se omtale i Kapitel 4 av "Advanced organic chemistry", 4de utgave, J. March, John Wiley and Sons, New york, 1992).
Et "farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel" betyr et tilsetningsmiddel som er anvendelig ved fremstilling av et farmasøytisk preparat som er generelt sikkert, ikke-toksisk og hverken biologisk eller på annen måte uønsket og omfatter et tilsetningsmiddel som er akseptabelt for veterinærbruk så vel som human farmasøytisk anvendelse. "Et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel" som anvendt i beskrivelsen og kravene omfatter både ett og flere enn ett slik tilsetningsmiddel.
Et "farmasøytisk akseptable salt" av en forbindelse betyr et salt som er farmasøytisk akseptabelt og som har den ønskede farmakologisk aktiviteten til stamforbindelsen. Slike salter omfatter: (1) syreaddisjonssalter, dannet med uorganiske syrer så som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende; eller dannet med organiske syrer så som eddiksyre, propionsyre, heksansyre, cyklopentanepropionsyre, glykolsyre, pyrodruesyre, melkesyre, malonsyre, ravsyre, eplesyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, 3- (4-hydroksybenzoyl)benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, 1,2-etan-disulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-klorbenzensulfonsyre, 2-naftalensulfonsyre, 4- toluensulfonsyre, kamfersulfonsyre, 4-metylbicyklo[2,2,2]-okt-2-en-l-karboksylsyre, glukoheptonsyre, 4,4'-metylenbis- (3-hydroksy-2-en-l-karboksylsyre), 3-fenylpropionsyre, trimetyleddiksyre, tertiær butyleddiksyre, laurylsulfonsyre, glukonsyre, glutaminsyre, hydroksynaftosyre, salicylsyre, stearinsyre, muconsyre og lignende; eller (2) salter dannet når et surt proton til stede i stamforbindelsen enten blir erstattet med et metallion, f.eks. et alkalimetallion, et jordalkali-ion eller et aluminium-ion; eller coordinasjonsforbindelser med en organisk base så som etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, tromethamin, N-metylglucamin og lignende.
"Prodrugs" betyr hvilken som helst forbindelse som frigjør et aktivt stammedikament i henhold til Formel (I) in vivo når slike prodrugs blir administrert til et pattedyr. Prodrugs av en forbindelse med formel (I) blir fremstilt ved modifikasjon av funksjonelle grupper til stede i forbindelsen med formel (I) på en slik måte at modifikasjonene kan spaltes in vivo under frigjøring av stamforbindelsen. Prodrugs omfatter forbindelser med formel (I) hvor en hydroksy-, amino- eller sulfhydrylgruppe i forbindelse (I) er bundet til hvilken som helst gruppe som kan spaltes in vivo og regenerere henholdsvis den fri hydroksyl-, amino- eller sulfhydrylgruppe. Eksempler på prodrugs omfatter, men er ikke begrenset til estere (f.eks. acetat-, formiat- og
benzoatdeirvater), karbamater (f.eks. N.N-dimetylaminokarbonyl) av hydroksy-funksjonelle grupper i forbindelser med formel (I) og lignende.
"Behandling av" eller "behandling" av en sykdom omfatter:
(1) forebygging av sykdommen, dvs. som forårsaker at de kliniske symptomer av sykdommen ikke utvikler seg hos et pattedyr som kan utsettes for eller er predisponert for sykdommen, men ikke ennå har fått eller viser symptomer på sykdommen, (2) hemning av sykdommen, dvs. stopper eller reduserer utviklingen av sykdommen eller dens kliniske symptomer, eller (3) lindrer sykdommen, dvs. som forårsaker regresjon av sykdommen eller dens kliniske symptomer.
En "terapeutisk effektiv mengde" betyr mengden av en forbindelse som, når den blir administrert til et pattedyr for behandling av en sykdom, er tilstrekkelig til å bevirke slik behandling av sykdommen. Den "terapeutisk effektive mengde" vil variere avhengig av forbindelsen, sykdommen og dens grad, og alderen, vekten, etc., til pattedyret som skal behandles.
NOMENKLATUR
Navngivning og nummerering av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er illustrert nedenfor.
Nomenklaturen anvendt i denne søknaden er generelt basert på IUPAC anbefalingene, f.eks. en forbindelse med formel (I):
hvor R<1>, R<2>, R<4>, R6 er hydrogen, er 4-(3-hydroksypropyl)fenyl og er 4-fluorfenyl, er betegnet 5-amino-l -(4-fluorfenyl)-4-[4-(3-hydroksypropyl)-benzoyl]pyrazol. hvor R<1>, R2, R<4>, R6 er hydrogen, er 3-[3-(morfolin-4-yl)prop-l- ynyl]-fenyl og
er 4-fluorfenyl, er betegnet 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-
(3-morfolin-4-ylprop-1 -ynyl)benzoyl]pyrazol.
Representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er som følger:
I. Forbindelser med formel (I) hvor R1, R<2> og R<4> er hydrogen, B er fenyl og de
andre grupper er som definert nedenfor er:
II.
Skjønt den bredeste definisjon av foreliggende oppfinnelse er angitt ovenfor, er visse forbindelser med formel (I) foretrukket.
Foretrukne grupper av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse fremgår av krav 2-22.
Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er valgt fra gruppen bestående av: 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(2-morfolin-4-yletoksy)benzoyl]pyrazol, 5-amino-l-(2,4-difluorfenyl)-4-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)benzoyl]pyrazol, 5-amino-4-(3-aminobenzoyl)-1 -(4-fluorfenyl)pyrazol,
5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)benzoyl]pyrazol, 5-amino-4-[3-(2-aminosulfonyletenyl)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl)pyrazol, 5-amino-4-(3-acetylaminobenzoyl)-1 -fenylpyrazol,
5-amino-4-[3-(2-aminoetyl)benzoyl]-l-(4-fluorfenyI)pyrazol, 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(3-morfolin-4-ylpropylamino)benzoyl]pyrazol, 5-amino-4-[3-(2-aminosulfonyletyl)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl)pyrazol, 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-(3-pyridin-3-ylbenzoyl)pyrazol og
Andre foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er valgt fra gruppen bestående av: 5-amino-1 -(2-metylfenyl)-4-[3-pyridin-3-yl)benzoyl]pyrazol, 5-amino-l-(2-metylfenylH-[3-(N-oksydopyridin-3-yl)benzoyl]pyrazol, 5-amino-4-[3-(2,3-dihydroksypropoksy)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl)pyrazol, 5-amino-4-[3-(l,2-dihydroksyetyl)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl)pyrazol, 5-amino-l -(4-fluorfenyl)-4-[3-(sulfamoylbenzoyl]pyrazol, 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(3-hydroksy-3-metylbutyl)benzoyl]pyrazol, 5-amino-1-(4-fluorfenyl)-4-[3-(2-( 1-hydroksycyklopentyl)etyl)benzoyl]pyrazol, 5-amino-4-[3-(2-metylsulfonyletyl)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl)pyrazol og 5-amino-l -(2,4-dilfuorfenyl)-4-[3-(2-hydroksyetylsu1fonyl)benzoyl]pyrazol.
Særlig foretrukne enkeltfoirbndelser fremgår av krav 25 og 26.
I et andre aspekt angår foreliggende oppfinnelse fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel (I). I én utførelsesform kan forbindelsene med formel (I) fremstilles ved en fremgangsmåte omfattende
(i) omsetning av et 2-keto-3-fenylaminoakrylonitril med formel U
med et hydrazin med formel 2: hvor R3, R<4>R<5> og R6 er som definert ovenfor for å oppnå en forbindelse med formel (I) hvor R<1> er hydrogen; eller (ii) omsetning av et 2-keto-3-fenylaminoakrylonitril med formel 3: hvor Z er enten en hydroksy-, nitro- eller halogengruppe, og R<4> er som definert ovenfor med et hydrazin med formel 2 for å oppnå en forbindelse med formelen 4: fulgt av omdannelse av Z-gruppen til den ønskede R<3> gruppe for å oppnå en forbindelse med formel (I) hvor R<1> er hydrogen; (iii) eventuelt modifikasjon av hvilken som helst av R<1>, R<3>, R4, R<5> eller R<6 >gruppene; (iv) eventuelt omdannelse av forbindelsen med formel (I) fremstilt i Trinn (i), (ii) eller (iii) ovenfor, til det tilsvarende syreaddisjonssalt ved behandling med en syre; (v) eventuelt omdannelse av forbindelsen med formel ( I) fremstilt i Trinn (i), (ii) eller (iii) ovenfor, til den tilsvarende fri base ved behandling med en base; og (vi) eventuelt separering av en blanding av stereoisomere av en forbindelse med formel (I) fremstilt i Trinn (i) - (v) ovenfor, hvilket gir en enkelt stereoisomer.
I en annen utførelsesform kan forbindelsene fremstilles ved en fremgangsmåte omfattende omsetning av en forbindelse med formelen 5:
hvor R<5> og R<6> er som definert ovenfor, og L er en utgående gruppe under organometalliske fortrengningsreaksjonsbetingelser med et organometallisk reagens med formel hvor R<3> og R<4 >er som definert ovenfor, og M er en metallisk gruppe for å oppnå en forbindelse med formel (I) hvor R<1> er hydrogen; (ii) eventuelt modifikasjon av hvilken som helst av R<1>, R<3>, R<4>, R5 eller R<6 >gruppene; (iii) eventuelt omdannelse av forbindelsen med formel (I) fremstilt i Trinn (i) eller (ii) ovenfor til det tilsvarende syreaddisjonssalt ved behandling med en syre; (iv) eventuelt omdannelse av forbindelsen med formel (I) fremstilt i Trinn (i) eller (ii) ovenfor til den tilsvarende fri base ved behandling med en base; og (v) eventuelt separering av en blanding av stereoisomere av en forbindelse med formel (I) fremstilt i Trinn (i) eller (iv) ovenfor, hvilket gir en enkelt stereoisomer.
Mer spesifikt kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles ved metodene vist i reaksjonsskjemaene oppstilt nedenfor.
Utgangsmaterialene og reagensene anvendt ved fremstilling av disse forbindelser er enten tilgjengelige fra kommersielle leverandører så som Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, California, USA), Emka-Chemie eller Sigma (St. Louis, Missouri, USA) eller blir fremstilt ved metoder kjent for fagfolk på området ved å følge prosedyrer angitt i referanser så som Fieser and Fieser' s Reagents ofOrganic Synthesis, Bind 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd' s Chemistry of Carbon Compounds, Bind 1-5 og Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organc Reactions, Bind 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March' s Advanced organic chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) og Larock' s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Disse skjemaer er kun illustrerende for noen metoder ved hvilke forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan syntetiseres, og forskjellige modifikasjoner av disse skjemaer kan foretas og vil være innlysende for fagfolk på området etter referanse til denne omtalen.
Utgangsmaterialene og mellomproduktene for reaksjonen kan isoleres og renses om ønsket ved anvendelse av vanlige teknikker, omfattende, men ikke begrenset til filtrering, destillering, krystallisering, kromatografi og lignende. Slike materialer kan karakteriseres ved anvendelse av konvensjonelle metoder, omfattende fysikalske konstanter og spektraldata.
Fremstilling av forbindelser med formel ( T)
Skjemaer A, B og C beskriver metoder for å danne forbindelsene med formel (I).
Skjema A
Forbindelser med formel (I) hvor R<2> er hydrogen og andre grupper som er definert i Sammenfatningen av oppfinnelsen blir fremstilt som beskrevet nedenfor.
Metode ( a)
Metode ( b)
Generelt kan forbindelser med formel (I) fremstilles ved å følge enten metode (a) eller (b) som beskrevet nedenfor.
Metode fa)
Omsetning av et 2-ketoacetonitril med formel 1 [hvor Z er halogen (f.eks. brom eller jod), alkoksy, nitro eller acetylamino] med N,N-difenylformamidin gir et 2-keto-3-fenylamino-akrylonitril med formel 2. Reaksjonen finner sted ved oppvarming i et høytkokende aromatisk hydrokarbon så som toluen, xylen og lignende.
Generelt er forbindelser med formel 1 enten kommersielt tilgjengelige, eller de kan fremstilles ved metoder velkjent på området. For eksempel er 2-aroylacetonitriler med formel I så som 4-metoksybenzoylacetonitril, 3-nitrobenzoylacetonitril kommersielt tilgjengelige. Andre kan fremstilles ved behandling av acetonitril med en base så som n-butyllitium, fulgt av omsetning av det dannete acetonitrilanion med et aroyl/heteroaroylhalogenid eller en aryl/heteroarylester som beskrevet i Sjogren, E. B., et al., J. Med. Chem, 34,3295, (1991).
Omsetning av 2-keto-3-fenylaminoakrylonitrilet med formel 2 med et hydrazin med formel 3 gir et 5-amino-4-ketopyrazol med formel 4. Denne reaksjonen blir generelt utført i et polart løsningsmiddel så som etanol, isopropanol og lignende. Aryl/heteroaryl hydraziner med formel 2^ så som 2- eller 3-klorfenylhydrazin, 2-,3- eller 4-fluorfenylhydrazin, fenylhydrazin, 2-hydrazinopyridin, 2-hydrazinobenzotiazol, 2-hydrazinokinolin etc., er kommersielt tilgjengelige.
Forbindelse 4 blir deretter omdannet til en forbindelse med formel (J.) hvor R<1> er hydrogen og R<3> er som definert i Sammenfatningen av oppfinnelsen ved metoder som er velkjente på området. Noen slike prosedyrer er beskrevet nedenfor. (h) En forbindelse med formel (I) hvor R3 er heterocyklylalkyloksy kan fremstilles fra en forbindelse med formelen 4 hvor Z er alkoksy som vist nedenfor
En forbindelse med formel (I) hvor R<3> er heterocyklylalkyloksy, kan fremstilles fra en forbindelse med formelen 4 hvor Z er alkoksy først ved dealkylering av alkoksy-gruppen, hvilket gir den tilsvarende forbindelse med formel 5^ hvor Z er hydroksy, fulgt av omsetning med et heterocyklylalkylhalogenid [f.eks. 4-(2-kloretyl)morfolin, l-(2-kloretyl)pyrrolidin og lignende]. De-alkyleringsreaksjonen blir utført enten med bortribromid i et halogenert organisk løsningsmiddel så som diklormetan, eller ved oppvarmning 4 i rent pyridinium-hydroklorid. Alkyleringen blir utført i nærvær av en base (så som kaliumkarbonat, cesiumkarbonat og lignende) i et polart organisk løsningsmiddel så som acetonitril, dimetylformamid, aceton og lignende.
Alternativt kan en heterocyklylalkylgruppe tilknyttes ved omsetning av 5 med et alkyldihalogenid, fulgt av omsetning av det resulterende halogenalkyloksymellomprodukt med en heterocyklylgruppe (f.eks. piperazin, morfolin, pyrrolidin og lignende) under reaksjonsbetingelsene beskrevet ovenfor. Alkyldihalogenider så som l-brom-2-kloretan, l-klor-3-jodpropan og lignende, er kommersielt tilgjengelige,
(ii) En forbindelse med formel (I) hvor R<3> er -0-(alkylen)-R<9> (hvor R<9> er -COOH, -COR<10>, -COOR<11> eller -CONR<l2>R<13>) kan fremstilles fra en forbindelse med formelen 5 som vist nedenfor: En forbindelse med formel (I) hvor R<3> er -0-(alkylen)-COORH blir fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formelen 5 med et alkyleringsmiddel med formel X-(alkylen)-C02Rn hvor X er en halogengruppe. Hydrolyse av estergruppen gir den fri syren (R<9> er -COOH) som kan omdannes til en forbindelse med formel (I) hvor R<9> = -CONRl2R13, om ønsket, ved behandling av syren med et amin med formel NR12R<13 >(hvor R<12> og R<13> er som definert i Sammenfatningen av oppfinnelsen) i nærvær av et egnet koblingsmiddel (f.eks. karbonyl diimidazol, N,N-dicykloheksylkarbodiimid og lignende).
En forbindelse med formel (I) hvor R<9> er -COR<10> kan fremstilles fra en forbindelse med formel (I) hvor R<9> er -COOH først ved omdannelse av syren til et Weinreb-amid fulgt av behandling med enten et Grignard-reagens eller organolitiumreagens henholdsvis med formel R<10> MgBr eller R,<0>Li. (iii) En forbindelse med formel (I) hvor R<3> er -NH-(alkylen)-R<9> hvor R<9> er -COOH, -COR<10>, -COOR<11> eller -CONR<12>R<13>, kan fremstilles fra en forbindelse med formelen 4 hvor Z er en nitrogruppe ved reduksjon av nitrogruppen til aminogruppen og deretter ved å følge metodene beskrevet ovenfor. (iv) En forbindelse med formel (I) hvor R3 er heteroalkenyl, heteroalkynyl, heterocyklyl-alkenyl, heterocyklylalkynyl, heteroalkyl eller heterocyklylalkyl kan fremstilles som vist nedenfor.
En forbindelse med formel (I) hvor R<3> er heteroalkenyl, heteroalkynyl, heterocyklylalkenyl eller heterocyklylalkynyl, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen 4 hvor Z er halogen med et heteroalken, heteroalkyn, heterocyklylalken eller heterocyklylalkyn, henholdsvis i nærvær av en palladium(II)-katalysator så som diklorbis(trifenylfosfin)-palladium (II) i en organisk base så som diisopropylamin og lignende. Heteroalkener, heteroalkyner så som allylalkohol, propargylalkohol, 3-butyn-l-ol, propargylamin er kommersielt tilgjengelige. Heterocyklylalkyn kan fremstilles ved omsetning av en alkynylhalogenid med en heterocyklisk gruppe. For eksempel kan 2-morfolin-l-ylprop-l-yn fremstilles ved omsetning av propargylbromid med morfolin. Reduksjon av dobbelt- eller trippelbinding under katalytiske hydrogeneringsreaksjonsbetingelser gir den tilsvarende forbindelse med formel Q.) hvor R<3> er en heterocyklylalkyl eller heteroalkylgruppe. (v) En forbindelse med formel (I) hvor R<3> er -NHSO2R<6>, -NHSO2NRV eller NHC(X)R23R<24> (hvor X er -O- eller -S-), kan fremstilles fra en forbindelse med formel (I) hvor R3 er amino ved å følge synteseprosedyrer beskrevet i PCT Søknad No. WO 97/46524.
Metode ( b)
Alternativt kan en forbindelse med formel (I) fremstilles fra en ester med formel 6 hvor Z er som definert ovenfor, først ved omdannelse av Z-gruppen i forbindelse 6 til den ønskede R<3->gruppe ved anvendelse av reaksjonsbetingelsene beskrevet i metode (a)(i-v) ovenfor. Kondensering av 7 med acetonitrilanion gir et 2-ketoacetonitril med formel 8^ som deretter blir omdannet til en forbindelse med formel (I) ved anvendelse av reaksjonsbetingelsene beskrevet i metode (a) ovenfor.
Forbindelser med formel (I) hvor R<2> er tioalkyl eller alkyl, kan fremstilles ved å følge metodene beskrevet i U. S. Pat. No. 5,712,303.
Skjema B
En alternativ syntese av forbindelser med formel (I) er beskrevet nedenfor.
Kondensering av 2-cyano-3-etoksyakrylat med formel 9 med et hydrazin med formel 3 giret 5-amino-4-etoksykarbonylpyrazol med formel 10. Kondenserings-reaksjonen blir utført i et egnet polart organisk løsningsmiddel så som etanol, isopropanol og lignende. Hydrolyse av JO med en vandig base (f.eks. natriumhydroksyd, Iitiumhydroksyd og lignende) i et alkoholisk organisk løsningsmiddel (f.eks. metanol, etanol og lignende) gir det tilsvarende 5-amino-4-karboksypyrazol med formel U. Behandling av JJ. med dipyridyldisulfid fulgt av omsetning av det resulterende tiopyridylesterderivat 12 med et organometallisk reagens så som et Grignard-reagens eller et organolitiumreagens vist ovenfor, giren forbindelse med formel (1).
Skjema C
En annen alternativ syntese av forbindelser med formel (I) er beskrevet nedenfor.
Termisk dekarboksylering av et 5-amino-4-karboksypyrazol med formel JJ. gir det tilsvarende 5-aminopyrazol med formel 13. Forbindelsen J3 blir deretter omdannet til en forbindelse med formel (I) som vist i metode (a) eller (b) ovenfor.
I metode (a) blir en forbindelse med formelen J3 omdannet til en forbindelse med formel (I) ved først å beskytte aminogruppen i forbindelse J3_ med en egnet amino-beskyttelsesgruppe (f.eks. rm-butoksykarbonyl og lignende), hvilket gir den tilsvarende amino-beskyttete forbindelse med formel J4. Behandling av J4 med et syrederivat med formel R<3>COL, hvor L er en utgående gruppe, under organometalliske fortrengningsreaksjonsbetingelser [f.eks. alkoksy (fortrinnsvis metoksy eller etoksy), dialkylamino eller fortrinnsvis N,0-dimetylhydroksylamino] fulgt av fjerning av amino-beskyttelsesgruppen gir deretter en forbindelse med formel (I). Den nukleofile substitusjon blir utført i nærvær av 2 ekvivalenter av et alkyllitium (f.eks. tert-butyllitium og lignende) og i et aprotisk organisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran. Reaksjonsbetingelsene som blir anvendt for fjerning av amino-beskyttelsesgruppen avhenger av typen av beskyttelsesgruppe. For eksempel hvis tert-butoksykarbonyl er beskytte!sesgruppen, blir den fjernet ved behandling med en syre så som trifluroeddiksyre, saltsyre og lignende.
Syrederivater med formel R<3>COL kan fremstilles ved metoder velkjent på området organisk kjemi. For eksempel kan et syrederivat hvor L er en N,0-dimetylhydroksylaminogruppe fremstilles fra sin tilsvarende syre, først ved omdannelse av syren til syrekloridet med et egnet kloreringsmiddel så som oksalylklorid, fulgt av behandling med N,0-dimetylhydroksylamin-hydroklorid i nærvær av en organisk base så som trietylamin.
I metode (b) blir en forbindelse med formelen JO bromen, hvilket gir 5-amino-4-brom-pyrazolet med formel J5. Bromeringsreaksjonen blir utført med et egnet bromeringsmiddel så som N-bromsuccinimid i et egnet polart organisk løsningsmiddel så som dimetylformamid. Forbindelsen J5 blir deretter omdannet til en forbindelse med formel (I) ved anvendelse av reaksjonsbetingelsene beskrevet i Skjema C, metode (a) ovenfor.
I et tredje aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse mellomprodukter med formel
hvor Z er enten hydroksy-, nitro- eller halogengruppe og A, B, R<4>, R<5> og R<6> er som definert ovenfor, idet forbindelser innenfor denne formel hvor A er fenyl, R<4> er hydrogen, Z er p-klor, o-klor eller p-nitro, B er fenyl, R<5> og R<6> er hydrogen eller R<5> er hydrogen og R<6> er metyl eller R<5> er metyl og R6 er hydrogen er utelukket.
I en fjerde utføre!sesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse medikamenter eller farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse med formel (1) og et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel.
. Anvendelighet
Forbindelsene med formel (I) er p38 MAP-kinaseinhibitorer, og derfor er forbindelser med formel (I) og preparater inneholdende dem anvendelige ved behandling av sykdommer så som revmatoid artritt, osteoartritt, spondylitt, benresorpsjonsykdommer, sepsis, septisk sjokk, toksisk sjokksyndrom, endotoksisk sjokk, tuberkulose, aterosklerose, diabetes, voksent åndenødssyndrom, kronisk pulmonal inflammatorisk sykdom, feber, periodontale sykdommer, ulcerativ kolitt, pyresis, Alzheimers og Parkinson's sykdommer. Fortrinnsvis kan forbindelsene og medikamentene anvendes ved behandling av inflammatoriske sykdommer, fortrinnsvis artritt.
Testing
Evnen til forbindelsene med formel (I) til å hemme p38 MAP-kinase ble demonstrert ved in vitro forsøket beskrevet i Eksempel 15. Evnen til forbindelsene med formel (I) til å hemme frigjøringen av TNF-oc ble demonstrert ved in vitro og in vivo forsøket beskrevet i detalj henholdsvis i Eksempler 16 og 17. Den anti-inflammatoriske aktiviteten til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble bestemt ved anvendelse av additiv-fremkalt artritt i rotteforsøk beskrevet i Eksempel 18.
Administrering os farmasøytiske preparater
Generelt vil forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres i en terapeutisk effektiv mengde ved hvilke som helst av de aksepterte administreringsmetoder for midler som tjener lignende anvendelser. Den aktuelle mengde av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, dvs. den aktive bestanddel, vil avhenge av en rekke faktorer så som alvorlighetsgraden av sykdommen som skal behandles, pasientens alder og relative helse, styrken av forbindelsen som blir anvendt, veien og formen for administrering og andre faktorer.
Terapeutisk effektive mengder av forbindelser med formel (I) kan ligge fra omtrent 0,1-50 mg pr. kg. av mottagerens kroppsvekt pr. dag; fortrinnsvis ca. 1-30 mg/kg/dag. Således ville doseområdet for administrering til en 70 kg person mest foretrukket være ca. 70 mg til 2,1 g pr. dag.
Generelt vi] forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse administreres som farmasøytiske preparater ad hvilken som helst av de følgende veier: oral, systemisk (f.eks. transdermal, intranasal eller som suppositorium) eller parenteral (f.eks. intramuskulær, intravenøs eller subkutan) administrering. Den foretrukne administreringsmåte er oral ved anvendelse av et hensiktsmessig daglig doseopplegg som kan reguleres i henhold til graden av påvirkning. Preparater kan foreligge i form av tabletter, piller, kapsler, halvt faste stoffer, pulvere, forsinket-frigjøirngspreparater, løsninger, suspensjoner, eliksirer, aerosol-preparater eller hvilke som helst andre passende preparater.
Valget av formulering avhenger av forskjellige faktorer så som medikament-administreringsmåten (f.eks. er for oral administrering preparater i form av tabletter, piller eller kapsler foretrukket) og biotilgjengeligheten til medikamentsubstansen. Nylig er farmasøytiske preparater utviklet spesielt for medikamenter som viser dårlig biotilgjengelighet, basert på det prinsipp at biotilgjengelighet kan økes ved økende overflateområde, dvs. reduksjon av partikkelstørrelse. For eksempel beskriver U.S. Pat. No. 4,107,288 et farmasøytisk preparat som har partikler i størrelsesområdet fra 10 til 1.000 nm, hvor det aktive materiale er båret på en kryssbundet matriks av makromolekyler. U.S. Pat. No. 5,145,684 beskriver fremstilling av et farmasøytisk preparat hvor medikamentsubstansen er pulverisert til nanopartikler (gjennomsnitts-partikkelstørrelse på 400 nm) i nærvær av et overflatemodifisseringsmiddel og deretter dispergert i et væskemedium, hvilket gir et farmasøytisk preparat som viser bemerkelsesverdig høy biotilgjengelighet.
Preparatene inneholder generelt en forbindelse med formel (I) i kombinasjon med minst ett farmasøytisk akseptablt tilsetningsmiddel. Akseptable tilsetningsmidler er ikke-toksiske, hjelper administrering og påvirker ikke negativt den terapeutiske fordel av forbindelsen med formel (I). Slike tilsetningsmidler kan være hvilket som helst fast stoff, væske, halvfast eller, i tilfellet av et aerosolpreparat, gassformig tilsetningsmiddel som er generelt tilgjengelig for en fagmann på området.
Faste farmasøytiske tilsetningsmidler omfatter stivelse, cellulose, talkum, glukose, laktose, sukrose, gelatin, malt, ris, mel, kalk, silikagel, magnesiumstearat, natriumstearat, glycerolmonostearat, natriumklorid, tørket skummet melk og lignende. Flytende- og halvfaste tilsetningsmidler kan velges fra glycerol, propylenglykol, vann, etanol og forskjellige oljer, omfattende petroleum, av animalsk, vegetabilsk eller syntetisk opprinnelse, f.eks. jordnøttolje, soyaolje, mineralolje, sesamolje, etc. Foretrukne flytende bærere, spesielt for injiserbare løsninger, omfatter vann, saltvann, vandig dekstrose og glykoler.
Komprimerte gasser kan anvendes for å dispergere en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i aerosolform. Inerte gasser egnet for dette formål er nitrogen, karbondioksyd, etc.
Andre egnede farmasøytiske tilsetningsmidler og deres preparater er beskrevet i Remington' s Pharmaceutical sciences, utgitt av E. W. Martin (Mack Publishing • Company, 18th ed., 1990).
Mengden av forbindelse i et preparat kan variere innenfor det fullstendige omfang anvendt av fagfolk på området. Typisk vil preparatet inneholde på en vekt-prosent(vekt%) basis, fra ca. 0,01-99,99 vekt% av en forbindelse med formel (I) basert på det totale preparat, idet resten er ett eller flere egnede farmasøytiske tilsetningsmidler. Fortrinnsvis er forbindelsen til stede i et nivå på ca. 1-80 vekt%. Representative farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse med formel (I) er beskrevet i Eksempel 14.
EKSEMPLER
De følgende preparater og eksempler er gitt for å sette fagfolk på området i stand til klarere å forstå og utøve foreliggende oppfinnelse. De bør ikke betraktes som begrensende for omfanget av foreliggende oppfinnelse, men kun som illustrerende og representative for denne. Tall i parentens refererer til Forb. # i Tabell I.
Eksempel 1
5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-{3-(morfolin-4-yl)prop-l-ynyl}benzoyl]pyrazol (3)
Trinn 1
n-Butyllitium (214 ml, 340 mmol, 1,6 M løsning i heksan) ble satt dråpevis til en løsning av acetonitril (23,8 ml, 460 mmol) i tørt tetrahydrofuran (1000 ml) ved -78°C. Etter røring av reaksjonsblandingen i 20 min. ble en løsning av 4-brombenzoylklorid i tørt tetrahydrofuran (50 ml) tilsatt dråpevis over 20 min. Etter 1 time ble mettet ammoniumklorid tilsatt (200 ml) og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Produktet ble ekstrahert over i eter og ble vasket med IN saltsyre (400 ml). De organiske bestanddeler ble inndampet i vakuum, og residuet ble gjenoppløst i etylacetat. Ammoniumhydroksyd ble tilsatt, hvilket ga et fast stoff som ble filtrert, gjenoppløst i etylacetat og vasket med 2 N saltsyre. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum, hvilket ga 2-(3-brombenzoyl)-acetonitril (16,6 g) som et fast stoff.
Trinn 2
En blanding av 2-(3-brombenzoyl)acetonitril (16,5 g, 73,6 mmol) og N,N-difenylformamidin (14,5 g, 73,6 mmol) i xylen (100 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp under en nitrogen-atmosfære. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og fortynnet med eter, hvilket ga 2-(3-brombenzoyl)-3-fenylamino-akrylonitril (17,9 g) som et fast stoff.
Trinn 3
En blanding av 4-fluorfenylhydrazin (4,25 g, 33,7 mmol) og 2-(3-brombenzoyl)-3-fenylaminoakrylonitril (10,0 g, 30,7 mmol) i etanol (100 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp under en nitrogen-atmosfære. Etter 4 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, fortynnet med heksan, hvilket ga 5-amino-4-(3-brombenzoyl)-l-(4-fluorfenyl)pyrazol (9,7 g) som et fast stoff.
Erstatning av 4-fluorfenylhydrazin med 2,4-difluorfenylhydrazin i trinn 3 ovenfor ga 5-amino-4-(3-brombenzoyl)-l-(2,4-difluorfenyl)pyrazol.
Trinn 4
En blanding av 5-amino-4-(3-brombenzoyl)-l-(4-fluorfenyl)pyrazol (1,3 g,
4,16 mmol), 4-(prop-2-ynyl)morfolin (2,1 g, 16,6 mmol) [fremstilt ved tilsetning til en løsning av morfolin (14,7 ml, 168 mmol) i eter (50 ml) av propargylbromid (7,5 ml, 84 mmol) i eter (50 ml) dråpevis over 30 min. og oppvarmning av reaksjonsblandingen til tilbakeløp. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og filtrert gjennom en Buchner-trakt. Filtratet ble inndampet og renset ved flashkromatografi
(gradienteluering, 20-100% EtOAc/heksan), hvilket ga 4-(prop-2-ynyl)morfolin (5,0
g)], bis(trifenylfosfin)-palladiumklorid (0,29 g, 0,42 mmol) og kobberjodid (0,079 g, 0,42 mmol) i diisopropylamin (60 ml) ble oppvarmet ved 70 °C under argon. Etter 10
timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat, vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat. De organiske faser ble inndampet i vakuum. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi (elueringsgradient, EtOAc-5% MeOH/EtOAc med 0,2 % NH4OH), hvilket ga 5-amino-1-(4-fluorfenyl)-4-[3-(3-morfolin-4-ylprop-l-ynyl)benzoyl]-pyrazol som ble omdannet til hydrokloirdsaltet og omkrystallisert fra en blanding av metanol/etylacetat/heksan, hvilket ga (1,4 g) av det rene produkt.
Ved å gå fram som beskrevet i Eksempel 1 ovenfor, men erstatte 4-(prop-2-ynyl)-morfolin i Trinn 4 med:
1 -(prop-2-ynyl)-4-metylpiperazin,
1 -(prop-2-ynyl)piperidin,
2-propyn-l-ol,
1- dimetylamino-2-propyn og
2- metyl-3-butyn-2-ol; oppnåddes henholdsvis
5-amino-1-(4-fluorfenyl)-4-{3-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)prop-l-ynyl]benzoyl}pyrazol-2HCI (8),
5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-{3-(piperidin-l-yl)prop-l-ynyl}benzoyl]pyrazol.HCl (9),
5-amino-1 -(4-fluorfenyl)-4-[3-(3-hydroksyprop-1 -ynyl)benzoyl]pyrazol (7),
5-amino-4-[3-(3-dimetylaminoprop-l-ynyl)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl)pyrazol.HCl (12) og
5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(3-hydroksy-3-metyl-but-l-ynyl)benzoyl]pyrazol (87),.
Ved å gå fram som beskrevet i Eksempel 1 ovenfor, men erstatte 4-fluorfenylhydrazin i Trinn 3 med 2,4-difluorfenylhydrazin og 4-(prop-2-ynyl)morfolin i Trinn 4: med 3-etynylpyridin oppnåddes
5-amino-l-(2,4-difluorfenyl)-4-[3-(3-pyridyletynyl)benzoyl]pyrazol (88),
med 3-(S,S-diokso-tiomorfolin-4-yl)-l-propyn oppnåddes
5-amino-l -(2,4-difluorfenyl)-4-[3-{ 3-(S,S-diokso-tiomorfolin-4-yl)-1 -propynyl} benzoyl]pyrazol (89) og
med 1-etynylcyklopentanol oppnåddes
5-amino-l-(2,4-difluorfenyl)-4-[3-{2-(l-hydroksycyklopentyl)etynyl}benzoyl]pyrazol (94).
Eksempel 2
5-amino-l-(4-fluorfenyl )-4-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)benzoyl]-pyrazol-hydroklorid (6)
En blanding av 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(3-morfolin-4-ylprop-l-ynyl)-benzoyl]pyrazol (0,45 g, 1,0 mmol) [fremstilt som beskrevet i Eksempel 1] og 5 % Pd/C (0,07 g) i etanol (20 ml) ble rørt under hydrogenatmosfære. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom Celite<®> og filtratet ble inndampet i vakuum. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi (elueringsgradient, EtOAc-15 % MeOH/EtOAc med 0,2 % NH4OH). Produktet ble omdannet til hydrokloridsaltet og omkrystallisert fra en blanding av metanol/etylacetat, hvilket ga 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)benzoyl]pyrazol.HCl (0,3 g, smp. 211,9-212,6 °C) som et fast stoff.
Ved å gå fram som beskrevet i Eksempel 2 ovenfor, men erstatte 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(3-morfolin-4-ylprop-1 -ynyl)benzoyl]pyrazol med:
5-amino-1 -(4-fluorfenyl)-4- {3-[3-(4-mety lpiperazin-1 -yl)prop-1 -
ynyl]benzoyl }pyrazol,
5-amino-l -(4-fluorfenyl)-4-[3-{3-(piperidin-l-yl)prop-l -ynyl }benzoyl]pyrazol, 5-amino-1-(4-fluorfenyl)-4-[3-(3-hydroksyprop-1-ynyl)benzoyl]pyrazol, 5-amino-4-[3-(3-dimetylaminoprop-l-ynyl)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl)pyrazol, 5-amino-1-(4-fluorfenyl)-4-[3-(3-hydroksy-3-metyl-1-butynyl)benzoyl]pyrazol, 5-amino-l-(2,4-difluorfenyl)-4-[3-(3-pyridyletynyl)benzoyl]pyrazol, 5-amino-1 -(2,4-di fluorfenyl)-4-[3-{ 3-(S,S-diokso-tiomorfolin-4-yl)-1 -propynyl} benzoyljpyrazol,
5-amino-1 -(4-fluorfenyl)-4-[3-{ 2-( 1 -hydroksycyklopentyl)etynyl }benzoyl]pyrazol og 5-amino-1 -(2,4-difluorfenyl)-4-[3- {2-( 1 -hydroksycyklopentyl)etynyl} benzoyl]pyrazol oppnåddes henholdsvis
5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-{3-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)propyl]benzoyl)pyrazol (30); 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(3-piperidin-l-ylpropyl)benzoyl]pyrazol (32); 5-amino-1 -(4-fluorfenyl)-4-[3-(3-hydroksypropyl)benzoyl]pyrazol; 5-amino-4-[3-(3-dimetylaminopropyl)benzoyl]-l-(4-f]uorfenyl)pyrazol; 5-amino-1 -(4-fluorfenyI)-4-[3-(3-hydroksy-3-metyIbutyl)benzoyljpyrazoi (90), 5-amino-1 -(2,4-difluorfenyl)-4-[3-(3-pyridyletyl)benzoyl]pyrazol (91), 5-amino-1 -(2,4-difluorfenyl)-4-[3-{ 3-(S,S-diokso-tiomorfolin-4-yl)propyl} benzoyl]pyrazol (92),
5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-{2-(l -hydroksycyklopentyl)etyl }benzoyl]pyrazol (93) og
5-amino-1-(2,4-difluorfenyl)-4-[3-{2-( 1-hydroksycyklopentyl)etyl} benzoyl]pyrazol (94).
Eksempel 3
5-amino-1 -(4-fluorfenyl)-4-[3- {2-(morfolin-4-yl)etoksy Jbenzoyl]-pyrazol-hydroklorid (14)
Trinn 1
En blanding av metyl-3-hydroksybenzoat (8,0 g, 56 mmol) og 4-(2-kloretyl)-morfolin-hydroklorid (15,7 g, 84 mmol) og kaliumkarbonat (11,5 g, 83 mmol) i toluen (50 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp. Etter 4 dager ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og fortynnet med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og deretter ekstrahert med fortynnet saltsyre. Det sure sjikt ble skilt fra, gjort basisk med 5 N natriumhydroksyd, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. De organiske faser ble inndampet i vakuum, og residuet ble renset ved flashkromatografi (elueringsgradient 3 % aceton/metylenklorid), hvilket ga metyl-3-(2-morfolin-4-
. yletoksy)benzoat (9,0 g) som en olje.
Trinn 2
Litium-diisopropylamid (18,8 ml, 37 mmol, 2,0 M løsning i heptan/ tetrahydrofuran/etylbenzen) ble satt dråpevis til en løsning av acetonitril (1,58 g, 37 mmol) i tørt tetrahydrofuran (50 ml) ved -78 °C. Etter røring av reaksjons-blandingen i 30 min. ble en løsning av metyl-3-(2-morfolin-4-yletoksy)benzoat i tørt tetrahydrofuran (50 ml) tilsatt dråpevis over 10 min. Etter 15 min. ble vann tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Det vandige sjiktet ble skilt fra og surgjort med fortynnet saltsyre til pH 7. Produktet ble ekstrahert med etylacetat og vasket med vann og saltvann og tørket over magnesiumsulfat. De organiske faser ble inndampet / vakuum, hvilket ga 2-[3-(2-morfolin^4-yletoksy)fenyl]acetonitril (5,0
g) som en olje som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn 3
En blanding av 2-[3-(2-morfolin-4-yletoksy)fenyl]acetonitriI (5,0 g) og N,N-difenylformamidin (5,0 g, 25,5 mmol) i xylen (150 ml) ble oppvarmet ved 100 °C under en nitrogen-atmosfære. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og fortynnet med heksan, hvilket ga 2-[3-(2-morfo1in-4-yletoksy)benzoyl]-3-fenylamino-akrylonitril (5,0 g) som et fast stoff.
Trinn 4
En blanding av 4-fluorfenylhydrazin (1,0 g, 6,8 mmol) og 2-[3-(2-morfolin-4-yletoksy)-benzoyl]-3-fenylaminoakrylonitril (2,0 g, 5,3 mmol) i etanol (30 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp under en nitrogen-atmosfære. Etter 6 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og fortynnet med vann. Produktet ble ekstrahert med etylacetat, og det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Rensning ved flashkromatografi (elueringsgradient: CH2Cl2-3%MeOH/CH2Cl2) ga 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(2-morfolin-4-yletoksy)benzoyl]pyrazol som ble omdannet til hydrokloirdsaltet (0,7 g, smp. 191,6-192,5 °C).
Ved erstatning av 4-fluorfenylhydrazin i Trinn 4 ovenfor med: 2-fluorfenylhydrazin og
2,6-diklorfenylhydrazin, ble det oppnådd henholdsvis: 5-amino-1 -(2-fluorfenyl)-4-[3-(2-morfolin-4-yletoksy)benzoyl]pyrazol (97) og 5-amino-l-(2,6-diklorfenyl)-4-[3-(2-morfolin-4-yletoksy)benzoyl]pyrazol (98).
Eksempel 4
5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(pyridin-3-yl)benzoyl]pyrazol (20)
Trinn 1
En blanding av 5-amino-4-(3-brombenzoyl)-l-(4-fluorfenyl)pyrazol (0,9 g, 2,5 mmol) [fremstilt som beskrevet i Eksempel 1 ovenfor], pyridin-3-boronsyre, 1,3-propandiol-cyklisk-ester (0,5 g, 3 mmol), kaliumfosfat (0,8 g, 3,73 mmol) og
tetrakistrifosfin-palladium (0,3 g, 0,25 mmol) i dioksan (20 ml) ble oppvarmet ved 85 °C under argon. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og hellet i saltvann. Produktet ble ekstrahert med etylacetat, tørket over natriumsulfat og filtrert. Det organiske sjiktet ble inndampet i vakuum, og residuet ble renset ved
flashkromatografi (elueringsgradient: 40-80% etylacetat/heksan), hvilket ga 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(pyridin-3-yl)benzoyl]-pyrazol (0,50 g) som ble omkrystallisert fra etylacetat (smp. 222,2-223,0).
Behandling av 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(pyridin-3-yl)benzoyl]-pyrazol med metyljodid i etylacetat ga 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(N-metylpyridinium-3-yl)benzoyl]pyrazol-jodid(59).
Substitusjon av 5-amino-4-(3-brombenzoyl)-l-(4-fluorfenyl)pyrazol med 5-amino-4-(3-brombenzoyl)-l-(2,4-difluorfenyl)pyrazol i Trinn 1 ovenfor fulgt av omdannelse til hydrokloridsaltet ga 5-amino-l-(2,4-difluorfenyl)-4-[3-(pyridin-3-yl)benzoyl]pyrazol HCl (99).
Eksempel 5
5-amino-4-[3-(2-aminosulfonyletyl)benzoyl]-l-(4-fIuorfe^
Trinn 1
En blanding av 5-amino-4-(3-brombenzoyl)-l-(4-fluorfenyl)pyrazol (1,5 g, 4,14 mmol) [fremstilt som beskrevet i Eksempel 1 ovenfor], vinylsulfonamid (1,33 g, 12,4 mmol), bis(trifenylfosfin)palladiumklorid (0,3 g, 0,42 mmol) og trietylamin (6 ml, 43 mmol) i dimetylformamid (18 ml) ble oppvarmet ved 100 °C under argon. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og hellet i 1 N saltsyre. Produktet ble ekstrahert med etylacetat, vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og filtrert. Det organiske sjiktet ble inndampet i vakuum, og residuet ble renset ved flashkromatografi (elueringsgradient: 40-80% etylacetat/heksan), hvilket ga 5-amino-4-[3-(2-aminosulfonyletenyl)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl)pyrazol som ble omkrystallisert fra en blanding av metanol/etylacetat/heksan, hvilket ga 0,78 g av det ønskede produkt.
Trinn 2
En blanding av 5-amino-4-[3-(2-aminosulfonyletenyl)benzoyl]-l-(4-fluorfenyO-pyrazol (2,1 g, 5,43 mmol) og palladiumhydroksyd (0,6 g) i metanol (150 ml) ble rystet i et Pan* apparat under en hydrogenatmosfære ved 3,4 atm. Etter 4 dager ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom Celite<®> og filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved flashkromatografi (elueringsgradient: 40-100% etylacetat/heksan), hvilket ga et råprodukt som ble omkrystallisert fra metanol/etylacetat/heksan, hvilket ga 5-amino-4-[3-(2-aminosulfonyletyl)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl)pyrazol (0,95 g, smp. 170-170,4 °C) som et fast stoff.
Erstatning av vinylsulfonamid i Trinn 1 ovenfor med vinylmetylsulfon ga: 5-amino-4-[3-(2-metylsulfonyletyl)benzoyl]-1 -(4-fluorfenyl)pyrazol (100).
Eksempel 6
5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(morfolin-4-ylmetyikarbonyl)-benzoyl}pyrazol( 18)
Trinn 1
En blanding av 5-amino-4-(3-brombenzoyl)-l-(4-fluorfenyl)pyrazol (3,5 g, 9,7 mmol) [fremstilt som beskrevet i Eksempel 1 ovenfor], tributyl-(l-etoksyvinyl)tinn (4,3 ml, 12,36 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (1,0 g, 0,87 mmol) i di metyl formamid (25 ml) ble oppvarmet ved 95 °C under argon. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, og 10% vandig saltsyre (25 ml) ble langsomt tilsatt. Etter 30 min. ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og filtrert gjennom Celite<®.> Det organiske sjiktet ble skilt fra og vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved flashkromatografi (elueringsgradient: 10-60% etylacetat/heksan), hvilket ga 5-amino-4-[3-(l-etoksyvinyl)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl)pyrazol som ble oppløst i tetrahydrofuran (50 ml). 1 N saltsyre (20 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Det organiske sjiktet ble skilt fra, vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi (elueringsgradient: 20-50% etylacetat/heksan) og ble deretter omkrystallisert fra en blanding av etylacetat/heksan, hvilket ga 5-amino-4-[3-acetylbenzoyl]-l-(4-fluorfenyl)pyrazol (2,0 g).
Trinn 2
Til en suspensjon av kobberbromid (2,2 g, 9,85 mmol) i en (1:1) blanding av etylacetat/metylenklorid (100 ml) ved tilbakeløp sattes en løsning av 5-amino-4-[3-acetylbenzoyl]-l-(4-f]uorfenyl)pyrazol (1,6 g, 4,95 mmol) i metylenklorid (25 ml) under nitrogen. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen inndampet, og residuet ble fordelt mellom vandig natriumbisulfitt og etylacetat. Det organiske sjiktet ble skilt fra, vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved flashkromatografi (elueringsgradient: 10-40% etylacetat/heksan), hvilket ga 5-amino-4-[3-(2-bromacetyl)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl)pyrazol (0,47 g) som et fast stoff.
Trinn 3
Til en løsning av morfolin (0,25 ml, 2,79 mmol) i dimetylformamid (5 ml) sattes en løsning av 5-amino-4-[3-(2-bromacetyl)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl)pyrazol (0,22 g, Q,56 mmol) i dimetylformamid (5 ml). Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen hellet i saltvann, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble skilt fra, vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved flashkromatografi (elueringsgradient: etyl acetat-10% metanol/etylacetat), hvilket ga 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(morfolin-4-ylmetylkarbonyl)benzoyl]pyrazol (0,05 g) som et fast stoff.
Eksempel 7
5-amino-l-(4-fluorfenyl)- 4-[3-(2-hydroksyetyI)benzoyl]pyrazol (118)
Trinn 1
Til en løsning av 3-bromfenyleddiksyre (10 g, 46,5 mmol) i tetrahydrofuran (100 ml) ved 0 °C sattes diboran (70 ml, 1,0 M løsning i tetrahydrofuran). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0 °C, og vann ble tilsatt dråpevis (50 ml). Det organiske sjiktet ble skilt fra og vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved flashkromatografi (elueringsgradient: 40-60% etylacetat/heksan), hvilket ga 3-(2-hydroksyetyl)brombenzen (9,0 g).
Trinn 2
Til en løsning av 3-(2-hydroksyetyl)brombenzen (4,0 g, 20 mmol) i metylenklorid (100 ml) ved 0 °C sattes en løsning av rerx-butyldimetylsilylklorid (3,6 g, 24 mmol), dimetylaminopyridin (0,61 g, 5 mmol) og trietylamin (3,6 ml, 25,9 mmol). Etter 1 time ble reaksjonsblandingen vasket med saltvann, mettet ammoniumklorid, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved flashkromatografi (elueringsgradient: 0-10% heksan/etylacetat), hvilket ga 3-(2-fer/-butyl-dimetylsiloksyetyl)brombenzen (6,0 g).
Trinn 3
En blanding av etyl-(etoksymetylen)cyanoacetat (26 ml, 154 mmol) og 4-fluorfenyl-hydrazin (19,4 g, 154 mmol) i etanol (125 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur. Det faste stoffet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 5-amino-4-etylkarboksy-l -(4-fluorfenyl)pyrazol (28 g) som ble oppslemmet i en blanding av 1 N litiumhydroksyd (100 ml) og metanol (250 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom en sintertrakt, og filtratet ble surgjort med 2 N saltsyre (65 ml). Det faste stoffet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 5-amino-4-karboksy-l-(4-fluorfenyl)pyrazol (21 g).
Trinn 4
En blanding av 5-amino-4-karboksy-l-(4-fluorfenyl)pyrazol (15 g, 68 mmol), aldratiol-2 (14,9 g, 68 mmol) og trifenylfosfin (17,8 g, 68 mmol) i acetonitril (2 1) ble rørt ved romtemperatur. Etter 16 timer ble produktet filtrert fra og tørket, hvilket ga 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-(2-pyridyltiokarboksy)pyrazol (14 g).
Trinn 5
Til en ovnstørket kolbe inneholdende magnesiumspon (0,386 g, 15,9 mmol) og tetrahydrofuran (10 ml) ble det satt 3-(2-rerr-butyldimetylsiloksyetyl)brombenzen (5,0 g, 15,9 mmol), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, og 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-(2-pyridyltiokarboksy)pyrazol (2,37 g, 7,6 mmol) ble tilsatt, og røringen fortsatte i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i etylacetat og vasket med vandig ammoniumklorid og saltvann og tørket over natriumsulfat. De organiske faser ble inndampet i vakuum, og residuet ble renset ved flashkromatografi (elueringsgradient: 10-30% etylacetat/heksan), hvilket ga 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(2-ferf-butyldimetyl-siloksyetyl)benzoyl]pyrazol (1,20 g).
Trinn 6
Til en løsning av 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(2-ferf-butyldimetylsiloksyetyl)-benzoyl]pyrazol (1,2 g, 3,0 mmol) i tetrahydrofuran (25 ml) sattes tetrabutyl-ammonium-fluorid (3,6 ml, 3,6 mmol, 1 M løsning i tetrahydrofuran). Etter 1 time ble reaksjonsblandingen hellet i saltvann, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved flashkromatografi (elueringsgradient: 40-100 % etylacetat/heksan), hvilket ga 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(2-hydroksyetyl)benzoyl]pyrazol (0,8 g).
Eksempel 8
Syntese av 5-amino-l-(4-fluorfenyl)- 4-{3-[4-metylpiperazin-I-yl)etyI)-benzoyl]pyrazol-dihydroklorid (31)
Trinn 1
Til en løsning av 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(2-hydroksyetyl)benzoyl]pyrazol (0,8 g, 2,5 mmol) i pyridin (10 ml) sattes metansulfonylklorid (0,29 ml, 3,7 mmol). Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen hellet i 2 N saltsyre (40 ml) og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved flashkromatografi (elueringsgradient: 40-100 % etylacetat/heksan), hvilket ga 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(2-metansulfonyloksyetyl)benzoyl]pyrazol (0,87 g).
Trinn 2
En blanding av 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(2-metansulfonyloksyetyl)-benzoyljpyrazol (0,22 g, 0,55 mmol), N-metylpiperazin (0,18 ml, 1,64 mmol) og kaliumkarbonat (0,22 g, 1,64 mmol) i dimetylformamid (10 ml) ble oppvarmet ved 70 °C. Etter 4 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, hellet i vann og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved flashkromatografi (elueringsgradient: etylacetat- 20% metanol/etylacetat) til 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-{3-[4-metylpiperazin-l-yl)etyl)benzoyl]pyrazol som ble omdannet til hydrokloridsaltet (smp. 272,9-273,9).
Eksempel 9
5-amino-4-[3-(2-aminoety])benzoyl]-1 -(4-fluorfenyl)-pyrazol-hydroklorid (47)
Trinn 1
En blanding av 5-amino-l-(4-lfuorfenyl)-4-[3-(2-metansulfonyloksyetyl)-benzoyl]pyrazol (0,40 g, 0,99 mmol), natriumazid (0,19 ml, 2,97 mmol) og kaliumkarbonat (0,41 g, 2,97 mmol) i dimetylformamid (15 ml) ble rørt ved romtemperatur. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen hellet i saltvann, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved flashkromatografi (elueringsgradient: 20-50 % etylacetat/heksan) til 5-amino-1-(4-fluorfenyl)-4-[3-(2-azidoetyl)benzoyl]pyrazol (0,32 g).
Trinn 2
Til en løsning av 5-amino-l-(4-lfuorfenyl)-4-[3-(2-azidoetyl)benzoyl]pyrazol (0,31 g, 0,9 mmol) i tetrahydrofuran (15 ml) sattes trifenylfosfin (3,55 g, 1,36 mmol). Etter 48 timer ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i 2 N natriumhydroksyd, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Produktet ble omdannet til sitt hydrokloridsalt og omkrystallisert fra en blanding av metanol-etylacetat, hvilket ga 5-amino-4-[3-(2-aminoetyl)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl)pyrazol-hydrokloridsalt (0,22
g)<.>
Eksempel 10
5-amino-4-[3-(rerf-butoksykarbonylmetyloksy)benzoyl]-1 -(4-fluorfenyl)pyrazol
Trinn 1
Til en ovnstørket kolbe inneholdende magnesiumspon (0,408 g, 17 mmol) og tetrahydrofuran (10 ml) sattes 3-bromanisol (3,1 g, 17 mmol ), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, og 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-(2-pyridyltiokarboksy)pyrazol (1,5 g,
4,8 mmol) ble tilsatt, og røri ngen fortsatte i 1 time. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann ,og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med vandig ammoniumklorid og saltvann og tørket over natriumsulfat. De organiske faser ble inndampet i vakuum, og residuet ble filtrert og vasket med heksan, hvilket ga 5-amino-l-(4-fluor-fenyl)-4-(3-metoksybenzoyl)pyrazol (1,20 g).
Trinn 2
Til en iskjølt løsning av 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-(3-metoksybenzoyl)-
pyrazol (3,0 g, 10,0 mmol) i metylenklorid (25 ml) sattes bortribromid (51 ml, 51
mmol, 1 M løsning i metylenklorid). Etter 1 time ble reaksjonsblandingen hellet i saltvann, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket r over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-hydroksybenzoyl]pyrazol (2,4 g).
Trinn 3
En blanding av 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-hydroksybenzoyl]pyrazol (1,0 g, 3,3 mmol), fert-butyl bromacetat (1,4 g, 7,2 mmol) og kaliumkarbonat (1 g, 7,2 mmol) i acetonitril ble oppvarmet ved 70 °C natten over. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet med etylacetat og filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum, og residuet ble renset ved flashkromatografi (elueringsgradient: 10% aceton/heksan), hvilket ga 5-amino-4-[3-(ffirr-butoksykarbonylmetyloksy)benzoyl]-l -(4-fluorfenyl)pyrazol (1,2 g) som et fast stoff.
Eksempel 11
5-amino-4-[3-karboksymetyloksy)benzoyl]-1 -(4-fluorfenyl)-pyrazol (119)
Trinn 1
En blanding av 5-amino-4-[3-(ferf-butoksykarbonylmetyloksy)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl)pyrazol (1,0 g, 3,3 mmol) og trifluoreddiksyre (15 ml, 194 mmol) i metylenklorid (15 ml) ble rørt natten over ved romtemperatur. De organiske faser ble inndampet i vakuum, og residuet ble oppløst i toluen. Løsningen ble inndampet, og residuet ble gnidd ut med etylacetat og heksan, hvilket ga 5-amino-4-[3-(karboksymetyloksy)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl)pyrazol (0,8 g) som et fast stoff.
Eksempel 12
5-amino-1 -(4-fluorfenyl)-4-[3-(metylaminokarbonylmetyloksy)-benzoyl]pyrazol (34)
Trinn 1
Til en løsning av 5-amino-4-[3-(karboksymetyloksy)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl)-pyrazol (0,5 g, 1,43 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) sattes karbonyldiimidazol (0,3 g, 1,85 mmol), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 60 °C. Etter 1 time ble metylamin (10 ml, 5 mmol, 0,5 M løsning i tetrahydrofuran) tilsatt, og reaksjonen fortsatte ved 60 °C natten over. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fortynnet med etylacetat. Det organiske sjiktet ble skilt fra og vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat. De organiske faser ble inndampet i vakuum, og residuet ble renset ved flashkromatografi (elueringsgradient: 20-30% aceton/heksan), hvilket ga 5-amino-1-(4-fluorfenyl)-4-[3-(metylaminokarbonyl-metyloksy)benzoyl]pyrazol (0,25 g, smp. 195,6-196,3 °C) som et fast stoff.
Ved å gå fram som beskrevet i Eksempel 12 ovenfor, men erstatte metylamin med: morfolin oppnåddes 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(morfolin-4-ylkarbonylmetyloksy)-benzoyl]pyrazol (35). Eksempel 13 5-amino-1 -(4-fluorfenyl)-4-[3-{ 3-(morfolin-4-yI)propylamino} benzoyl]-pyrazol (48)
Trinn 1
Benzoylacetonitril (14,5 g, 10 mmol) ble satt porsjonsvis til kald rykende salpetersyre (50 ml) over 10 min. Reaksjonsblandingen ble rørt i 15 min. og deretter hellet i is. Det faste stoffet ble filtrert fra og omkrystallisert fra etanol, hvilket ga 2-(3-nitrobenzoyl)-acetonitril (5,4 g) som et brunt, fast stoff.
Trinn 2
En blanding av 2-(3-nitrobenzoyl)acetonitril (13,75 g, 72,3 mmol) og N,N-difenylformamidin (14,2 g, 72,3 mmol) i xylen (200 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp under nitrogen-atmosfære. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og fortynnet med xylener, hvilket ga 2-(3-nitrobenzoyl)-3-fenylaminoakrylonitril (15,7 g) som et gult, fast stoff.
Trinn 3
En blanding av 4-fluorfenylhydrazin (2,24 g, 15,57 mmol) og 2-(3-nitrobenzoyl)-3-fenylaminoakrylonitril (4,15 g, 14,16 mmol) i etanol (50 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp under nitrogen-atmosfære. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og rørt i ytterligere 3 timer. Det faste stoffet ble filtrert og tørket, hvilket ga 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-(3-nitrobenzoyl)pyrazol (4,5 g) som et fast stoff.
Trinn 4
En blanding av 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-(3-nitrobenzoyl)pyrazol (4,0 g, 24,52), Fe-pulver (3,84 g, 68 mmol) og ammoniumklorid (3,84,71,78 mmol) i etanol (135 ml) og vann (64 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp under nitrogen-atmosfære. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og rørt natten over. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite<®> og filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske sjiktet ble skilt fra og vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum, hvilket ga 5-amino-4-(3-amino-benzoyl)-l-(4-fluorfenyl)pyrazol (3,5 g) som et fast stoff.
Trinn 5
5-amino-4-(3-aminobenzoyl)-l-(4-fluorfenyl)pyrazol (0,5 g, 1,6 mmol), 1-brom-3-klorpropan (0,26 g, 1,6 mmol) og cesiumkarbonat (0,52 g, 1,6 mmol) i dimetylformamid (25 ml) ble oppvarmet ved 80 °C. Etter 2 dager ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og fortynnet med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved flashkromatografi (elueringsgradient: 20 % aceton/heksaner), hvilket ga 5-amino-4-[3-(3-klorpropylamino)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl)pyrazol (0,2 g) som et fast stoff.
Trinn 6
En blanding av 5-amino-4-[3-(3-klorpropylamino)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl)-pyrazol (0,05 g, 0,13 mmol), morfolin (0,1 ml, 1,1 mmol), kaliumkarbonat(0,l g) og kaliumjodid (0,1 g) i acetonitril (3 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp. Etter 2 dager ble reaksjonsblandingen hellet i saltvann, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble skilt fra, vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved flashkromatografi (elueringsgradient: 3 % MeOH/CH2Cl2), hvilket ga 5-amino-1-(4-fluorfenyl)^-[3-{3-(morfolin-4-yl)propylamino}-benzoyl]pyrazol som et fast stoff.
Eksempel 14
5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-{2-(piperidin-l-yl)etoksy}benzoy
(81)
Trinn 1
5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-hydroksybenzoyl]pyrazol, fra Eksempel 10, trinn 2,1,5 g, 5,05 mmol) ble kombinert med toluen (50 ml). 2-brometanol (1,79 ml, 25,23 mmol) ble tilsatt, og deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C. Trifenylfosfin (5,425 g, 20,69 mmol) og dietyl-azodikarboksylat (3,26 ml, 20,69 mmol) ble så tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Etter røring i 16 timer ble reaksjonen stanset med en mettet, vandig løsning av NH4CI, ekstrahert med etylacetat, tørket (MgSG*), filtrert og inndampet under vakuum. Produktet (5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(2-brometoksy)benzoyl]pyrazol) ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av 40:1 CHjCb/MeOH og deretter rørt med eter i 20 minutter, filtrert og tørket, hvilket ga 0,785 g av produkt. Trinn 2
5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(2-brometoksy)benzoyl]pyrazol (0,6 g, 1,48 mmol) ble kombinert med piperidin (1,47 ml, 14,8 mmol) og etanol (10 ml) og oppvarmet ved tilbakeløp i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under vakuum. Det resulterende residuet ble fordelt mellom en mettet, vandig løsning av NaHCOs og etylacetat og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De organiske ekstrakter ble tørket (MgSCU), filtrert, inndampet under vakuum og renset ved
kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av 16:1 Cr^Ch/MeOH. Oppløsning av produktet i etylacetat og deretter tilsetning av saltsyre (1,0M, 1,0 ekvivalent) ga saltsyresaltet, som ble filtrert og tørket, hvilket ga 0,413 g 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-{2-(pipeirdin-l-yI)etoksy}benzoyl]pyrazol.HCl (mpt 210,2-211,2°C).
Ved å gå fram som i Trinn 2, men erstatte piperidin med dietanolamin, dimetylamin, N-metylpiperazin, 2-aminoetanol, bis(2-metoksyetyl)amin, dietylamin, metylamin, ammoniakk og 3-oksopyridazin, ble de følgende forbindelser oppnådd.
Eksempel 15 5-amino-1 -(4-fluorfenyl)-4-[3-(pyirdin-2-ylmetoksy)benzoyl]pyrazol (82)
5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-hydroksybenzoyl]pyrazol fra Eksempel 10, trinn 2, (0,5 g, 1,68 mmol), 2-pyridylkarbinol (0,81 ml, 8,41 mmol), trifenylphospin (1,81 g, 6,9 mmol) og dietylazodikarboksylat (1,09 ml, 6,9 mmol)) ble slått sammen i toluen (50 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer, deretter behandlet med en mettet, vandig løsning av NH4CI og ekstrahert tre ganger med etylacetat. Produktet ble deretter ekstrahert fra etylacetatet over i en 10% vandig løsning av HC1. Det vandige sjiktet ble deretter nøytralisert med NaOH og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstrakter ble tørket (MgSCu), filtrert og inndampet under vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av 1:1 heksan/etylacetat, hvilket ga 0,165 g 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(pyridin-2-ylmetoksy)benzoyl]-pyrazol (smp. 176,1-177,3°C).
Erstatning av 2-pyridylkarbinol med glykolsyre, l-(2-hydroksyetyl)-2-pyrrolidinon og 4-hydroksypiperidin ga de følgende forbindelser.
Eksempel 16 5-amino-1 -(4-fluorfenyl)-4-[3-isoporpylaminokarbonyloksybenzoyl]pyrazol (83)
5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-hydroksybenzoyl]pyrazol fra Eksempel 10, trinn 2, (0,30 g, 1,01 mmol) ble slått sammen med K2C03 (0,418 g, 3,03 mmol) og THF (6 ml). Blandingen ble avkjølt i et isbad, og deretter ble isopropyl-isocyanat (0,12 ml, 1,21 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann, ekstrahert med etylacetat, tørket (MgS04), filtrert og inndampet til tørrhet. Residuet ble rørt i metanol og diklormetan i én time og deretter filtrert, hvilket ga 0,118 g 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-isopropylaminokarbonyloksybenzoyl]pyrazol (smp. 225,2-230,1 °C).
Erstatning av isopropyl-isocyanat med etyl-isocyanat ga 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-etylaminokarbonyloksybenzoyl]pyrazol (84). Smp. 201,2-202,8°C.
Eksempel 17
5-amino-l -(4-fluorfenyl)-4-[3-jod-benzoyljpyrazol
Trinn 1
n-Butyllitium (30,5 ml, 76 mmol, 2,5 M løsning i heksan) ble satt dråpevis til en avkjølt (0°C) løsning av diisopropylamin (10,6 ml, 76 mmol) i 10 ml tørt tetrahydrofuran. Da tilsetningen var ferdig, ble løsningen holdt ved 0 °C i 10 minutter og ble deretter avkjølt til -50 °C. Denne kalde LDA-løsning ble deretter satt til en -50 °C løsning av acetonitril (2,37 ml, 45,3 mmol) og etyl-4-jodbenzoat (10,0 g, 36,2 mmol) i tørt tetrahydrofuran (18 ml). Da tilsetningen var ferdig, ble reaksjonsblandingen rørt ved -50 °C i 3 timer og ble deretter oppvarmet til 0°C. Mettet ammoniumklorid ble tilsatt (20 ml), og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Produktet ble ekstrahert over i eter og vasket med 1N saltsyre (50 ml). De organiske faser ble vasket med saltvann (50 ml), tørket over MgSCv og deretter inndampet i vakuum til en rød olje. Oljen ble renset gjennom en liten plugg av silikagel ved anvendelse av 3:1-2:1 heksaner/etylacetat som elueringsmiddel. Inndamping av kolonnefraksjonene i vakuum ga 2-(3-jodbenzoyl)-acetonitril (8,3 g) som en gul olje.
Trinn 2
En blanding av 2-(3-jodbenzoyl)acetonitril (36,2 g, 133,5 mmol) og N,N-difenylformamidin (26,2 g, 133,5 mmol) i toluen (200 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp under en nitrogen-atmosfære. Etter 8 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og fortynnet med eter (200 ml), hvilket ga 2-(3-jodbenzoyl)-3-fenylaminoakrylonitril (31,2 g) som et fast stoff.
Trinn 3
En blanding av 4-fluorfenylhydrazin (26,6 g, 211 mmol) og 2-(3-jodbenzoyl)-3-fenylaminoakrylonitril (79 g, 211 mmol) i etanol (400 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp under en nitrogen-atmosfære. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, fortynnet med heksan, hvilket ga 5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-1- (4-fluorfenyl)pyrazol (75,1 g) som et fast stoff.
Erstatning av 4-fluorfenylhydrazin med 4-metylfenyllhydrazin, 3-metoksyfenylhydrazin, 4-sulfamoylfenylhydrazin, 2,4-dimetylfenylhydrazin, 2- metylfenylhydrazin, 4-klor-2-metylfenylhydrazin, 4-metylsulfonylfenylhydrazin, 2-etylfenylhydrazin og 2,4-difluorfenylhydrazin i Trinn 3 ovenfor ga henholdsvis: 5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-1 -(4-metylfenyl)pyrazol,
5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-1 -(3-metoksyfenyl)pyrazol, 5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-1-(4-sulfamoylfenyl)pyrazol, 5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-l-(2,4-dimetylfenyl)pyrazol, 5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-1 -(2-metylfenyl)pyrazol,
5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-1 -(4-klor-2-metylfenyl)pyrazol, 5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-1-(4-metylsulfonylfenyl)pyrazol, 5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-l -(2-etylfenyl)pyrazol og
5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-1 -(2,4-difluorfenyl)pyrazol.
Eksempel 18
5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(l,2-dihydroksyetyl)benzoyl]pyrazol (85)
Trinn 1
Til en løsning av 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-jodbenzoyl]pyrazol (10 g, 24,6 mmol) i 100 ml dimetylformamid sattes vinyltributytin (8,57 g, 27,0 mmol) og tetrakistrifenylfosfin-palladium (0) (1,42 g, 1,23 mmol). Den resulterende løsning ble avgasset med argon og deretter oppvarmet til 100°C i 12 timer.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og ble hellet i 500 ml destillert vann og ekstrahert med 3x 100 ml 1:1 eter/etylacetat. De organiske faser ble vasket med saltvann (150 ml), tørket over MgS04 og deretter inndampet i vakuum til en brun olje. Oljen ble renset ved flashkolonnekromatografi ved anvendelse av 5:1-4:1 heksaner/etylacetat for å fjerne urenheter og 3:1-2:1 heksaner/etylacetat for å eluere det ønskede produkt. Inndamping av kolonnefraksjonene i vakuum ga 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-vinylbenzoyl]pyrazol (4,48 g) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 2
Til en suspensjon av 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-vinylbenzoyl] pyrazol (4,48 g, 13,95 mmol) i 50 ml t-butanol sattes N-metylmorfolin-N-oksyd (1,79 g, 15,35 mmol) i 50 ml destillert vann. Til denne blandingen ved romtemperatur sattes en løsning av 2,5% osmiumtetraoksyd i t-butanol (5,25 ml, 0,42 mmol). Etter 5 timer ble den homogene reaksjonsblanding fortynnet med etylacetat (25 ml), og de organiske faser ble adskilt og vasket med saltvann (25 ml), tørket over MgS04 og deretter inndampet i vakuum til en brun olje. Oljen ble renset ved flashkolonnekromatografi ved anvendelse av 1:1 heksaner/etylacetat for å fjerne urenheter og etylacetat for å eluere det ønskede produkt. Inndamping av kolonnefraksjonene i vakuum ga 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(l,2-dihydroksyetyl)benzoyl]pyrazol (4,48 g) som et hvitt skum. Skummet ble gnidd ut til et fast stoff fra heksaner (2,36 g).
Erstatning av 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-jodbenzoyl]pyrazol i Trinn 1 ovenfor med: 5-amino-l -(2,4-difluorfenyl)-4-[3-jodbenzoyl]pyrazol og 5-amino-l-(2-metylfenyl)-4-[3-jodbenzoyl]pyrazol, ga henholdsvis 5-amino-l-(2,4-difluorfenyl)-4-[3-(l,2-dihydroksyetyl)benzoyl]pyrazol (103) og 5-amino-1 -(2-metylfenyl)-4-[3-( 1,2-dihydroksyetyl)benzoyl]pyrazol (109). Eksempel 19 5-amino-1-(2,4-difluorfenyl)-4-[3-(l-pipeirdinylmetyl)- benzoyljpyrazol (86)
Trinn 1:
Til en suspensjon av 5-amino-l-(2,4-difluorfenyl)-4-[3-( 1,2-dihydroksyetan)benzoy1]pyrazol (10,1 g, 28 mmol) i 100 ml t-butanol sattes 100 ml destillert vann og natriumperiodat (18,06 g, 84 mmol). Etter 2 timer ble det faste presipitat oppsamlet ved vakuumfiltrering og ble vasket med 300 ml destillert vann og tørket i vakuum, hvilket ga 8,28 g 5-amino-l-(2,4-difluorfenyl)-4-[3-formylbenzoyl] pyrazol som et hvitt, fast stoff.
Trinn 2:
Til en løsning av 5-amino-l-(2,4-difluorfenyl)-4-[3-formylbenzoyl] pyrazol (0,3 g, 0,92 mmol), piperidin (0,1 ml, 1,0 mmol), eddiksyre (0,05 ml) i 1,2-dikloretan (5 ml) sattes natriumtriacetoksyborhydrid (0,29 g, 1,37 mmol). Etter røring ved romtemperatur i 12 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med 10% saltsyre og etylacetat (10 ml). Det vandige sjiktet ble skilt fra og nøytralisert til pH 9 med natriumhydroksyd og ble deretter ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske sjikt ble separert og vasket med saltvann (25 ml), tørket over MgSC<4 og deretter inndampet i vakuum til en brun olje. Oljen ble renset ved flashkolonnekromatografi ved anvendelse av 1:1 heksaner/etylacetat for å fjerne urenheter og etylacetat for å eluere det ønskede produkt. Inndamping av kolonnefraksjonene i vakuum ga 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(l-piperidinylmetyl)-benzoyl]pyrazol som en olje (0,211
g). Forbindelsen ble gnidd ut til et fast stoff fra heksaner/etylacetat.
Erstatning av piperidin i Trinn ovenfor med:
morfolin,
N-metylpiperazin,
4-hydroksypiperidin,
2- aminopyridin,
3- aminopyridin,
4- metylimidazol,
3-aminopyrazol og
2-metylimidazol;
ga de følgende forbindelser:
Eksempel 20 5-amino-l -(3-metylfen yl)-4-[3- {N-oksydopyridin-3-yl)} benzoyl]pyrazol (70)
En blanding av 5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-l-(2-metylfenyl)pyrazol fra Eksempel 17 (0,98 g, 2,4 mmol), pinacoldiboron (0,68 g, 2,7 mmol), [1,1-bis(difenylfosFino)ferrocen]diklorpalladium (0,2 g,24 mmol) og kaliumacetat (0,72 g, 7,3 mmol) i DMF (10 ml) ble oppvarmet ved 80 °C under argon. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og 3-brompyridin-N-oksyd (0,47 g, 2,7 mmol), [l,r-bis(difenylfosfino)ferrocen]diklorpalladium (0,2 g, 0,24 mmol) og 2 M natriumkarbonat (6,1 ml, 12,2 mmol) ble tilsatt og oppvarmet til 80 grader. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, hellet i saltvann og produktet ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert, og deretter ble løsningen inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved flashkromatografi (gradienteluering: etylacetat til 20 % metanol/etylacetat), hvilket etter omkrystallisering fra metanol/etylacetat/heksan ga 5-amino-l -(3-metylfenyl)-4-[3-(N-oksydopyridin-3-yl)benzoyl]pyrazol (0,57 g, smp. 190,5-191,2).
Erstatning av 5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-l-(2-metylfenyl)pyrazol/3-brompyridin-N-oksyd med: 5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-l-(4-metylfenyl)pyrazol/3-brompyridin, 5-amino-4-(3-jodbenzoyI)-l-(3-metoksyfenyl)pyrazol/3-brompyridin, 5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-l-(4-sulfamoylfeny])pyrazol/3-brompyridin, 5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-l-(2,4-dimetylfenyl)pyrazol/3-brompyridin, 5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-l-(2-metylfenyl)pyrazol/3-brompyridin-N-oksyd, 5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-l-(4-klor-2-metylfenyl)pyrazol/3-brompyridin, 5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-l-(4-metylsulfonylfeny])pyi^oI/3-brompyridin, 5-amino-4-(3-jodbenzoyl)-1 -(2-etylfeny])pyrazol/3-brompyridin og 5-amino-4-(3-jodbenzoy])-1 -(2,4-difluorfenyl)pyrazol/2-bromimidazoI,
ga henholdsvis de følgende forbindelser (som deres hydrokloridsalter når det passet):
5-amino-l -(4-metylfenyl)-4-[3-(pyridin-3-yl)benzoyl]pyrazol (65), 5-amino-l-(3-metoksyfenyl)-4-[3-(pyridin-3-yl)benzoyl]pyrazol (66), 5-amino-l-(4-sulfamoylfenyl)-4-[3-(pyridin-3-yl)benzoyl]pyrazol (68), 5-amino-l -(2,4-dimetylfenyl)-4-[3-(pyridin-3-yl)benzoyl]pyrazol (69), 5-amino-1 -(2-metylfenyl)-4-[3-(N-oksydopyirdin-3-yl)benzoyl]pyrazol (70), 5-amino-1 -(4-klor-2-metylfenyl)-4-[3-(pyridin-3-yl)benzoyl]pyrazol (73), 5-amino-1 -(4-metylsulfonylfenyl)-4-[3-(pyirdin-3-yl)benzoyl]pyrazol (75), 5-amino-1-(2-etylfenyl)-4-[3-(pyridin-3-yl)benzoyI]pyrazol (76) og 5-amino-1-(2,4-difluorfenyl)-4-[3-(imidazol-2-yI)benzoyl]pyrazol (77). Eksempel 21 5-amino-1 -(2,4-difluorfenyl)-4-[N-oksydopyridin-3-yl)benzoyl]pyrazol (60)
Til en løsning av 5-amino-l-(2,4-difluoifenyl)-4-[3-(pyridin-3-yl)benzoyl]pyrazol (4,6 g, 12,2 mmol) i diklormetan (100 ml) sattes 3-klorperoksybenzosyre (5,6 g, 18,3 mmol), og blandingen ble rørt ved romtemperatur. Etter 4 timer ble en løsning av 10 % vandig natriumsulfitt (50 ml) tilsatt. Etter 0,5 timer ble det organiske sjiktet skilt fra, vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet og residuet renset ved flashkromatografi (gradienteluering: etylacetat til 30 % metanol/etyl acetat), hvilket etter omkrystallisering fra metanol ga 5-amino-l - (2,4-difIuorfenyl)-4-[3-(N-oksydopyridin-3-yl)benzoyl]pyrazol (1,3 g, Smp. 251,1-251,7°C).
Eksempel 22
5-amino-1 -(2,4-difluorfenyl)-4-[pyridin-4-yl)benzoyl]pyrazol (61)
En blanding av 5-amino-4-(3-brombenzoyl)-l-(2,4-difluorfenyl)pyrazol (0,93 g, 2,5 mmol), 4-tributylstannylpyridin (1,0 g, 2,7 mmol) og bis(trifenylfosfin)-palladiumklorid (0,17 g, 2,5 mmol) i DMF (15 ml) ble oppvarmet ved 100 °C under argon. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, og en løsning av 10 % vandig kaliumflourid (30 ml) ble tilsatt. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen hellet i saltvann, ekstrahert med etylacetat, tørket over natriumsulfat, filtrert og
inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved flashkromatografi (gradienteluering: 50-100 % etylacetat/heksan til 5 % metanol/etylacetat, hvilket etter omkrystallisering fra
metanol/etylacetat ga 5-amino-1 -(2,4-difiuorfenyl)-4-[3-(pyridin-4-yl)benzoyl]pyrazol (0,42 g, smp. 218-226 °C).
Eksempel 23
5-amino-l-(2,4-dimetylfenyl)-4-[3-(pyirdin-3-yl)benzoyl]pyrazol-HCl-salt (69)
Trinn 1
Til en løsning av n-butyllitium (165 ml, 264 mmol) i butyleter (250 ml) ved -78 °C under nitrogen sattes 3-brompyridin (25,4 ml, 264 mmol). Etter 1 time tilsattes dietylmetoksyboran (52 ml, 396 mmol). Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Etter 16 timer ble det tilsatt vann og saltvann, det organiske sjikt skilt fra, tørket over natriumsulfat, og deretter inndampet. Den resulterende oppslemningen ble oppløst i isopropanol (500 ml), avkjølt og produktet isolert ved filtrering ga dietyl(3-pyridyl)boran (29,8 g).
Trinn 2
En blanding av dietyl(3-pyridyl)boran (176,4 g, 1,2 mol), metyl-3-jodbenzoat(262 g, 1 mol), kaliumfosfat (318,4 g, 1,5 mol) og tetrakistrifenlyfosfin-palladium (0) (57,8 g, 0,05 mol) i DM F (1000 ml) ble oppvarmet ved 80 grader under argon. Etter 10 timer ble blandingen fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble filtrert og vasket med vann. Til den organiske fraksjonen sattes konsentrert HC1 (65 ml). Det organiske sjiktet ble skilt fra og ekstrahert med vandig HC1. De samlede syre-ekstrakter ble behandlet med etylacetat fulgt av 50% vandig natriumhydroksyd (55 ml). Det organiske sjiktet ble skilt fra, vasket med vann og mettet natriumbikarbonat-løsning, og deretter tørket over natriumsulfat. Løsningen ble filtrert og inndampet, hvilket ga metyl-3-(pyridin-3-yl)benzoat (145,3 g).
Trinn 3
Til en løsning av metyl-3-(pyridin-3-yl)benzoat (126,2 g, 0,59 mol) i THF (600 ml) sattes acetonitril (37 ml, 0,71 mol), og reaksjonsblandingen ble avkjølt til - 40 °C. En løsning av litiumdiisopropylamid (590 ml, 1,18 mol) ble tilsatt dråpevis. Etter 30 minutter tilsattes metanol (25 ml), og etter ytterligere 30 minutter tilsattes vann (110 ml). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 10 °C og ble tilsatt etylacetat. Sjiktene ble adskilt, og det vandige sjiktet ble surgjort med 1 M HC1. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat, fortynnet med heksan og vasket med saltvann. Den organiske fasen ble inndampet, og deretter kombinert med N,N'-difenylformanidin (120 g, 0,61 mol) i 800 ml etylacetat. Blandingen ble rørt ved romtemperatur. Etter 3 dager ble produktet oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra isopropanol, heksan, hvilket ga 2-(3-pyridin-3-yl)fenyl-3-fenyIakrylonitril (100 g).
Trinn 4
En løsning av 2-(3-pyridin-3-ylfenyl)-3-fenylakrylonitril (1,0 g, 3 mmol) og 2,4-dimethyfenylhydrazin (0,4 g, 3 mmol) i etanol (30 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp under nitrogen. Etter 6 timer ble reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, inndampet til tørrhet og residuet renset ved flashkolonnekromatografi (elueringsgradient:40-100% etylacetat/heksan til 10% metanol/etyl acetat). Det rensete residuet ble tatt opp i etylacetat og HCl/eter tilsatt for å oppnå saltet. Etter omkrystallisering fra metanol/etylacetat ble 5-amino-l-(2,4-dimetylfenyl)-4-[3-(pyridin-3-yl)benzoyl]pyrazol-hydrokloridsalt isolert (0,74 g, smp. 250,7-251,8).
Ved å gå fram som ovenfor i Eksempel 23, men erstatte 2,4-dimethyfenylhydrazin i trinn 4 med henholdsvis:
fenylhydrazin,
2-metyl-4-klorfenylhydrazin,
4-metoksyfenylhydrazin,
4-metylsulfonylfenylhydrazin,
2-etylfenylhydrazin,
4-isopropylfenylhydrazin,
2- metoksyfenylhydrazin,
3- klor-4-metylfenylhydrazin,
3-fluorfenylhydrazin og
3-fluor-6-metylfenylhydrazin, ble de følgende forbindelser oppnådd.
Eksempel 24 5-amino-l -(4-fluorfenyl)-4-[3-{2(R),3-dihydroksypropoksy}te^ (106)
Trinn 1
Til en løsning av 5-amino-4-(3-hydroksybenzoyI)-l-(4-fluorfenyl)pyrazol (0,5 g, 1,68 mmol) i 5 ml tørt dimetylformamid sattes D-a,P-isopropylidenglycerol-y-tosylat (0,72 g, 2,52 mmol) fulgt av vannfritt kaliumkarbonat (0,695 g, 5,04 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80 °C under argon. Etter 24 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og ytterligere 500 mg D-a,p-isopropylidenglycerol-Y-tosylat ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet tilbake til 80 °C under argon. Etter 8 ytterligere timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og fortynnet med destillert vann (50 ml), og produktet ble ekstrahert over i eter. Ete samlede organiske sjiktene ble vasket med saltvann (50 ml), tørket over MgSC>4 og deretter inndampet i vakuum til en gul olje. Oljen ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av 2:1-1:1 heksaner/etylacetat som elueringsmiddel. Inndamping av kolonnefraksjonene i vakuum ga 556 mg av det ønskede acetal.
Trinn 2
Til en løsning av acetalet dannet ovenfor (0,556 g, 1,35 mmol) i metanol (10 ml) sattes destillert vann (2 ml) og p-toluensulfonsyre-monohydrat (5 mg). Løsningen ble oppvarmet til 80 °C under en argonatmosfære. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum til en gul olje, som ble gjenoppløst i etylacetat (50 ml) og mettet natriumbikarbonat (50 ml). Det organiske sjiktet ble skilt fra, tørket over MgSO* og deretter inndampet i vakuum til et hvitt fast stoff. Omkrystallisering fra heksaner/etylacetat ga 196 mg av det ønskede diol (Smp. 150,2-153,0 °C).
Eksempel 25
5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-thenoyl-pyrazol (114)
Ved å gå fram som beskrevet i Eksempel 1, trinn 2, men erstatte 2-(3-brombenzoyl)acetonitril med 2-(2-tenoyl)acetonitril og deretter følge trinn 3 oppnåddes 5-amino-l -(4-fluorfenyl)-4-(2-tenoyl)-pyrazol.
Ved å gå fram som beskrevet i Eksempel 1, trinn 2, men erstatning av 2-(3-brombenzoyl)acetonitril med 2-(2-furanoyl)acetonitril og deretter følge trinn 3 oppnåddes 5-amino-l-{4-fluorfenyl)-4-(2-furanoyl)-pyrazoI (115).
Ved å gå fram som beskrevet i Eksempel 1, trinn 2, men erstatning av 2-(3-brombenzoyl)acetonitril med 2-(2-metyl-3-furanoyl)acetonitril og erstatning av 4-fluorfenylhydrazin i trinn 3 med 2,4-difluorfenylhydrazin oppnåddes 5-amino-1-(2,4-difIuorfenyl)-4-(2-metylfuran-3-oyl)-pyrazol (116).
Ved å gå fram som beskrevet i Eksempel 1, trinn 2, men erstatning av 2-(3-brombenzoyl)acetonitril med 2-(6-kinolinoyl)acetonitril og erstatning av 4-fluorfenylhydrazin i trinn 3 med 2,4-difluorfenylhydrazin oppnåddes 5-amino-1-(2,4-difluorfenyl)-4-(6-kinolinoyl)-pyrazol.HCl (117) (smp. 220-259,2).
Eksempel 26
Ete følgende er representative farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse med formel (I).
Tablettprenarat
De følgende bestanddeler blir blandet grundig og presset til enkeltrillete tabletter.
Kapselpreparat
De følgende bestanddeler blir blandet grundig og fylt i en hardskallet gelatinkapsel.
Su spensionspreparat
De følgende bestanddeler blir blandet for å danne en suspensjon for oral administrering.
Injiserbar formulering
De følgende bestanddeler blir blandet for å danne en injiserbar formulering.
Alle bestanddelene ovenfor, bortsett fra vann, slås sammen og oppvarmes til 60-70 °C under røring. En tilstrekkelig mengde av vann ved 60 °C blir deretter tilsatt under kraftig omrøring for å emulgere bestanddelene og vann og deretter tilsatt q.s. til 100 g.
Stikkpilleformulering
En stikkpille med totalvekt 2,5 g blir fremstilt ved blanding av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse med Witepsol® H-15 (triglycerider av mettet vegetabilsk fettsyre; Riches-Nelson, Inc., New York) og har den følgende sammensetning:
Eksempel 27
Hemning av p- 38 fMAP) Kinase...// i vitro måling
Den p-38 MAP-kinase hemmende aktivitet av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse in vitro ble bestemt ved å måle overføringen av y-fosfatet fra y- P-ATP med p-38 kinase til Myelin Basisk Protein (MBP), ved anvendelse av en mindre modifikasjon av metoden beskrevet i Ahn, N. G.; et al. J. Biol. Chem. Vol. 266(7), 4220-4227, (1991).
Den fosforylerte form av den rekombinante p38 MAP-kinase ble uttrykt med SEK-1 og MEKK i E. Coli og deretter renset ved affinitetskromatografi ved anvendelse av en Nikkel-kolonne.
Den fosforylerte p38 MAP-kinase ble fortynnet i kinase-buffer (20 mM 3-(N-morfolino)propansulfonsyre, pH 7,2,25 mM (3-glycerolfosfat, 5 mM etylenglykol-bis(beta-aminoetyleter)-N,N,N',N'-tetraeddiksyre, ImM natriumvanadat, ImM ditiothreitol, 40mM magnesiumklorid). Testforbindelsen oppløst i DMSO eller bare DMSO (kontroll) ble tilsatt, og prøvene ble inkubert i 10 min ved 30 °C. Kinase-reaksjonen ble initiert ved tilsetning av en substrat-cocktail inneholdende MBP og y-<33>P-ATP. Etter inkubering i ytterligere 20 min ved 30 °C ble reaksjonen avsluttet ved tilsetning av 0,75% fosforsyre. Det fosforylerte MBP ble deretter skilt fra det gjenværende y-<33>P-ATP ved anvendelse av en fosfocellulose-membran (Millipore, Bedford, MA) og kvantifisert ved anvendelse av en scintillasjonsteller (Packard, Meriden, CT).
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse var aktive i dette forsøket. De p-38-hemmende aktiviteter (uttrykt som IC50, konsentrasjonen som forårsaker 50 % hemning av p-38-enzymet som måles) for noen forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er:
Eksempel 28
Hemning av LPS- fremkalt TNF- oc- produksion I THPl- celler... Jn vitro forsøk Evnen til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse til å hemme TNF-a-frigjøringen ble bestemt ved anvendelse av en mindre modifikasjon av metodene beskrevet i Blifeld, C. et al. Transplantation, Vol. 51(2), 498-503, (1991).
(a) Induksjon av TNF- biosvntese:
THP-1 celler ble oppslemmet i dyrkningsmedium [RPMI (Gibco-BRL, Gailthersburg, MD) inneholdende 15% føtalt bovinserum, 0,02 mM 2-merkaptoetanol], i en konsentrasjon på 2,5 x 10<6> celler/ml og deretter platet i 96 brønners plater (0,2 ml alikvoter i hver brønn). Testforbindelser ble oppløst i DMSO og deretter fortynnet med dyrkningsmediet slik at DMSO-sluttkonsentrasjon ble 5%.
20 (il alikvoter av testløsning eller bare medium med DMSO (kontroll) ble satt til hver brønn. Cellene ble inkubert i 30 min. ved 37 °C. LPS (Sigma, St. Louis, MO) ble satt til brønnene i en sluttkonsentrasjon på 0,5 jig/ml, og celler ble inkubert i ytterligere 2 timer. På slutten av inkuberingsperioden ble kultursupernatanter oppsamlet, og mengden av TNF-a til stede ble bestemt ved anvendelse av en ELISA-måling som beskrevet nedenfor,
(b) ELISA- måling:
Mengden av humant TNF-a til stede ble bestemt ved et spesifikt oppfangings-ELISA-forsøk ved anvendelse av to anti-TNF-cc-antistoffer (2TNF-H22 og 2TNF-H34) beskrevet i Reimund, J. M., et al. GUT. Vol. 39(5), 684-689 (1996).
96-brønners polystyrenplater ble belagt med 50 (il pr. brønn av antistoff 2TNF-H22 i PBS (10 |ig/ml) og inkubert i et fuktet kammer ved 4 °C natten over. Platene ble vasket med PBS og deretter blokket med 5% ikke-fett-tørrmelk i PBS i 1 time ved romtemperatur og vasket med 0,1 % BSA (bovint serumalbumin) i PBS.
TNF-standarder ble fremstilt fra en stamløsning av humant rekombinant TNF-cc (R&D Systemer, Minneapolis, MN). Konsentrasjonen av standardene i forsøket begynte ved 10 ng/ml fulgt av 6 halv-log serielle fortynninger.
25 (il alikvoter av kultur-supernatantene ovenfor eller TNF-standarder eller bare medium (kontroll) ble blandet med 25 (ti alikvoter av biotinylert monoklonalt antistoff 2TNF-H34 (2 (ig/ml i PBS inneholdende 0,1% BSA) og deretter satt til hver brønn. Prøvene ble inkubert i 2 timer ved romtemperatur med forsiktig rysting og deretter vasket 3 ganger med 0,1 % BSA i PBS. 50 (il peroksydase-streptavidin (Zymed, S. San Francisco, CA) løsning inneholdende 0,416 (lg/ml peroksydase-streptavidin og 0,1% BSA i PBS ble satt til hver brønn. Prøvene ble inkubert i ytterligere 1 time ved romtemperatur og deretter vasket 4 ganger med 0,1 % BSA i PBS. 50 (il O-fenylendiaminløsning (ljig/ml O-fenylen-diamin og 0,03 % hydrogenperoksyd i 0,2M citratbuffer pH 4,5) ble satt til hver brønn, og prøvene ble inkubert i mørke i 30 min. ved romtemperatur. Optisk densitet av prøven og referansen ble avlest ved henholdsvis 450 nm og 650 nm. TNF-oc-nivåer ble bestemt fra en kurve som viste den optiske densiteten ved 450 nm som funksjon av den anvendte konsentrasjon.
IC50 verdien ble definert som konsentrasjonen av testforbindelsen tilsvarende halv-maksimal reduksjon i 450 nm absorbans. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse var aktive i dette forsøket. Aktiviteten til valgte forbindelser er vist nedenfor.
Eksempel 29
Hemning av LPS- Fremkalt TNF- a. produksion i rotter..../ » vivo forsøk Evnen til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse til å hemme TNF-a frigjøringen in vivo ble bestemt ved anvendelse av en mindre modifikasjon av metodene beskrevet i beskrevet i Zanetti, G.; Heumann, D., et. al., "Cytokine production after intravenous or peritoneal Gram-negative bacterial challenge in mice," J. Immunol., 148, 1890, (1992) og Sekut, L„ Menius, J.A., et. al., "Evaluation of the significance of elevated levels of systemic and localized tumor necrosis factor in different animal models of inflammation," J. Lab. Clin. Med., 124, 813, (1994).
Sprague-Dawley hunrotter som veide 110-140 gram (Charles River, Hollister, CA) ble akklimatisert i én uke. Grupper inneholdende 8 mus hver fikk oral dose enten med testforbindelsene oppløst i en vandig konstituent inneholdende 0,9% natriumklorid, 0,5% natriumkarboksymetyl-cellulose, 0,4% polysorbat 80,0,9% benzylalkohol (CMC konstituert) eller bare konstituent (kontrollgruppe). Etter 30 min. ble musene injisert intraperitonealt med 50 Jig/kg LPS (Sigma, St. Louis, MO). Etter 1,5 timer ble musene avlivet ved C02-inhalering og blod ble tatt ved cardiocentesis. Blod ble klaret ved sentrifugering ved 15.600 X g i 5 min. og sera ble overført til rene rør og frosset ved -20°C inntil de ble analysert for TNF-a ved ELISA-måling (Biosource International, Camarillo, CA) etter produsentens forskrift.
Den TNF-a hemmende aktivitet av valgte forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, dvs. målet for TNF-a-innholdet i testgruppen i forhold til den konstituentbehandlete gruppe (kontrollgruppe) ved 30 mg var:
Eksempel 30
Adjuvans- artritt- forsøk i rotter In vivo forsøk
Den anti-inflammatoriske aktivitet av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble bestemt ved anvendelse av adjuvans-fremkalt artritt i rotter. «I korthet ble Sprague Dawley hunrotter som veide 120-155 g (Charles River, Hollister, CA) akklimatisert innenhus i omtrent 1 uke før anvendelse. På dag 1 ble dyrene injisert in trader malt i den proximale 1/4 av halen med 0,1 ml av en mineralotje(Sigma, St. Louis, MO)suspensjon av varmedrept og tørket Mycobacterium Butyricum (Difco, Bacto., Des., Lot 115979JA/EXP9/99) i en konsentrasjon på 1 mg/0,1 ml.
På dag 7 ble testforbindelsene administrert i CMC konstituent gjennomgående til dag 18. På dag 18 etter administreringen av forbindelsen ble dyrene veiet. Kliniske verdier ble gitt for å bedømme intensiteten av ødem i de fire poter og halen. En verdi på 0 til 4 ble tilegnet hver pote og 0 til 3 til halen, slik at maksimal verdi var 19. Polyartritiske fikk verdi 0 når ingen inflammatoriske tegn (svelling og rødhet) ble observert i noen som helst av de små ledd (intraphalangeal, metacarpophalangeal, metatarsophalangeal) eller store ledd (håndledd/carpus, ankel/tarsus). Dyr fikk verdi 1 når svak inflammasjon ble observert, 2 moderat ødem, 3 alvorlig ødem og 4 når meget alvorlig ødem var til stede. Halen fikk verdi 0 når ingen tegn på ødem eller nekrotisk vev ble observert, 1 når inokula-injeksjonsteder og umiddelbart omgivende vev viser svakt ødem, 2 når omtrent 1/4 av halen var enten betent eller som har nekrotisk vev og 3 når over 1/4 av halen viste alvorlige nekroser eller ødem. Etter kliniske verdier ble bakpotene transektert ved distal tibia, helt inntil fotrotsleddet. Venstre og høyre bakpoter ble veiet individuelt og registrert.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse viser anti-inflammatorisk aktivitet når de blir testet i dette forsøket.
Foreliggende oppfinnelse er beskrevet i en viss detalj som illustrasjon og eksempel med formålet klarhet og forståelse. Det vil være klart for en fagmann på området at endringer og modifikasjoner kan fortas innenfor omfanget av de medfølgende krav. Det skal derfor forstås at beskrivelsen ovenfor skal være illustrerende og ikke begrensende.

Claims (34)

1. Forbindelse, valgt fra gruppen av forbindelser representert ved Formel (I): hvori: R<1> er hydrogen; R<2> er hydrogen; A er fenyl, tienyl, furyl, metyl-furyl eller kinolinyl;; B er fenyl; R<3> er valgt fra gruppen bestående av: (a) amino; (c) piperidinyl (som kan være substituert med en Ci-C4-alkyl eller benzyl), piperazinyl (som kan være substituert med en C1-C4-alkyl) eller 2,2-dimetyl-l ,3-dioksolanyl; (d) . fenyl (som kan være substituert med en karboksy, C2-C7-alkoksykarbonyl, sulfamoyl eller Ci-C4-alkylsulfonyl), pyridyl (som kan være substituert med en amino) eller imidazolyl; (e) Ci-Ce-alkyl substituert med én eller to substituenter valgt fra hydroksy og amino; (f) C2-Ce-alkenyl substituert med én Ci-Ce-alkylsulfonyl eller sulfamoyl; (g) C2-C6-alkynyl substituert med én eller to substituenter valgt fra -NR<a>R<b> og -OR<c>, hvori Ra, Rb og R<c> uavhengig er hydrogen eller C]-C6-alkyl; (h) Ci-C6-alkoksy substituert med én eller to substituenter valgt fra hydroksy og di-(Cj-C6-alkyl)amino; (i) di-(C i -C6-alky l)ami no-C j -C6-alkylamino; (j) Q-Cg-alkyl substituert med morfolinyl, dioksotiomorfolinyl, 4-metylpiperazinyl eller piperidinyl (som kan være substituert med Ci-Ce-alkyl eller hydroksy); (k) morfolinyl-C2-C6-alkenyl; (1) C2-C6-alkynyl substituert med morfolinyl, dioksotiomorfolinyl, 4-metylpiperazinyl eller piperidinyl (som kan være substituert med en Ci-C6-alkyl eller hydroksy); (m) piperidinyloksy; eller Ci-Ce-alkoksy substituert med morfolinyl, N-oksidomorfolinyl, piperazinyl (som kan være substituert med metyl), piperidinyl (som kan være substituert med én hydroksy), pyrrolidinyl (som kan være substituert med keto, hydroksymetyl eller aminokarbonyl); 2,2-dimetyl-1,3-dioksolanyl eller oksiranyl; (n) Ci-Ce-alkylamino substituert med morfolinyl eller pyrrolidinyl (som kan være substituert med hydroksy); (o) morfolinyl-C2-C7-alkylkarbonyl; (s) -Y-(alkylen)-R<9> hvor; Y er en enkel binding eller -0-; og R9 er pyridyl, -COOH, -COR<10>, hvor R<t0> er Cj-CValkyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl (som kan være substituert med metyl eller hydroksy), eller pyrrolidinyl (som kan være substituert med metyl eller hydroksy); -CONR,<2>R<13>, hvor R12 og R13 er hver hydrogen eller Ci- Ce-alkyl; C]-C4-alkylsulfonyl; eller sulfamoyl; (t) -C(=NH)(NH2); (w) hydroksy-Ci-C4-alkylsulfonyl; (x) hydroksy-cyklopentyl-Ci-C6-alkyl eller hydroksy-cyklopentyl -C2-C6-alkynyl; (y) R<28->amino-Ci-C4-alkyl, hvor R28 er pyridyl, pyrazolyl eller imidazolyl (som kan være substituert med C1-C4-alkyl); (z) Z-alkylen-NR<30>R<31> hvor Z er -NH- eller O-, og R30 og R<31> er uavhengig C|-C4-alkyl eller d-C4-alkoksy-Ci-C4-alkyl; (aa) -OC(0)-NR'R'' (hvor R' og R" er uavhengig hydrogen eller d-Ce-alkyl); (bb) pyridyl-C2-C6-alkynyl; og (cc) hydrogen (når A er forskjellig fra fenyl); R<4> er hydrogen; R<5> er valgt fra gruppen bestående av: (a) hydrogen; (b) halogen; (c) d-Ce-alkyl; (f) hydroksy; (n) alkylsulfonyl; (o) aminosulfonyl; R<6> er valgt fra gruppen bestående av: (a) hydrogen; (b) halogen; (c) d-Ce-alkyl; og (d) Ci-Ce-alkoksy; prodrugs, enkeltisomerer, blandinger av isomerer og farmasøytisk akseptable salter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori A er fenyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R4 er hydrogen og R<5> er halogen eller C|-C6-alkyl.
4. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R<5> er klor, fluor eller metyl, og R<6> er hydrogen, klor, fluor, metyl eller metoksy.
5. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R<3> er pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, N-oksidopyirdin-2-yl, N-oksidopyridin-3-yl, N-oksidopyridin-4-yl eller pyridon-2-yl, alle eventuelt substituert som definert i krav 1.
6. Forbindelse ifølge krav 5, hvori R3 sitter i 3-stilling.
7. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R<5> er 4-F eller 2-Me og R<6> er hydrogen.
8. Forbindelse ifølge hvert av kravene 1-7, hvori R<3> er eventuelt substituert fenyl.
9. Forbindelse ifølge krav 8, hvori R3 er 3-sulfamoylfenyl, 3-metylsulfonylfenyl, 3-karboksyfenyl eller 3-etoksykarbonylfenyl. .
10. Forbindelse ifølge krav 8, hvori R3 sitter i 3-stilling.
11. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R<5> er 3-F og R6 er hydrogen.
12. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R3 sitter i 3-stilling og er valgt fra gruppen bestående av 2-dietylaminoetyl, 3-dimetylaminopropyl, 4-dimetylaminobutyl, 2-dimetylaminoetylamino, 3-dimetylaminopropylamino, hydroksymetyl, 1,2-dihydroksyetyl, 3-hydroksy-3-metyl-l-butyl og 3-hydroksybutyl.
13. Forbindelse ifølge krav 12, hvori R<5> er 2-F og R<6> er 4-5.
14. Forbindelse ifølge krav 12, hvori R<5> er 4-F og R6 er hydrogen.
15. Forbindelse ifølge krav 12, hvori R<5> er 2-Me og R<6> er hydrogen.
16. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R3 sitter i 3-stilling og er valgt fra gruppen bestående av 3-dimetylaminopropoksy, 2-dimetylaminoetoksy, 2-hdryoksyetoksy, 2,3-dihydroksypropoksy, 2-dimetylaminoetylamino og 3-dimetylaminopropylamino.
17. Forbindelse ifølge krav 16, hvori R<5> er 4-F eller 2-Me og R<6> er hydrogen.
18. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R<3> er i 3-stilling og er valgt fra gruppen bestående av 3-(morfolin-4-yl)propoksy, 2-(morfolin-4-yl)etoksy, 2-(2-okso-pyrrolidin-l-yl)etoksy, 3-(morfolin-4-yI)propyl, 2-(morfolin-4-yI)etyl, 4-(morfolin-4-yl)butyl, 3-(morfolin-4-yl)propylamino, 2-(morfolin-4-yl)etylamino, 4-hydroksypiperidinylmetyl, 2-(S,S-diokso-tiamorfolin-4-yl)etyl, 3-(S,S-diokso-tiamorfolin-4-yl)propyl og N-metylpiperazinylmetyl.
19. Forbindelse ifølge krav 18, hvori R<5> er 4-F eller 2-Me og R<6> er hydrogen.
20. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R3 er -Y-(alkylen)-R<9> hvor Y er en enkel binding og R<9> er Ci-C4-alkylsulfonyl eller sulfamoyl.
21. Forbindelse ifølge krav 20, hvori R3 er metylsulfonyletyl eller sulfamoyletyl.
22. Forbindelse ifølge krav 20 eller 21, hvori R<5> er 4-F eller 2-Me og R6 er hydrogen.
23. Forbindelse ifølge krav 1, hvilken er valgt fra gruppen bestående av: 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(2-morfolin-4-yletoksy)benzoyl]pyrazol, 5-amino-l-(2,4-difluorfenyl)-4-[3-(3-morfolin-4-ylpropyI)benzoyl]pyrazol, 5-amino-4-(3-aminobenzoyl)-1 -(4-fluorfenyl)pyrazol, 5-amino-l -(4-fluorfenyl)-4-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)benzoyl]pyrazol, 5-amino-4-[3-(2-aminosulfonyletenyl)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl)pyrazol, 5-ami no-4-(3-acety 1 ami nobenzoy 1)-1 -feny lpyrazol, 5-amino-4-[3-(2-aminoetyl)benzoyl]-1 -(4-fluorfenyl)pyrazol, 5-amino-1 -(4-lfuorfenyl)-4-[3-(3-morfolin-4-ylpropylamino)-benzoyl]pyrazol, 5-amino-4-[3-(2-aminosulfonyletyl)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl)pyrazol, og 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-(3-pyridin-3-ylbenzoyl)pyrazol.
24. Forbindelse ifølge krav 1 valgt fra gruppen bestående av: 5-amino-1 -(2-metylfenyl)-4-[3-pyridin-3-yl)benzoyl jpyrazol, 5-amino-l-(2-metylfenyl)-4-[3-(N-oksydopyridin-3-yl)benzoyl]pyrazol, 5-amino-4-[3-(2,3-dihydroksypropoksy)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl)pyrazol, 5-amino-4-[3-(l,2-dihydroksyetyl)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl)pyrazol, 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(sulfamoylbenzoyl]pyrazol, 5-amino-l-(4-fluorfenyl)-4-[3-(3-hydroksy-3-metylbutyl)benzoyl]pyrazol, 5-amino-1 -(4-fluorfenyl)-4-[3-(2-( 1 -hydroksycyklopentyl)etyl)-benzoyl]pyrazol, 5-amino-4-[3-(2-metylsulfonyletyl)benzoyl]-l-(4-fluorfenyl)pyrazol og 5-amino-l-(2,4-difluorfenyl)-4-[3-(2-hydroksyetylsulfonyl)-benzoyl]pyrazol.
25. Forbindelse ifølge krav 1 som er 5-amino-4-[3-(2-(S),3-dihydroksypropyoksy)benzoyl]-1 -(4-fluorfenyl)-pyrazol.
26. Forbindelse ifølge krav 1 som er 5-amino-4-[3-(2(R),3-dihydroksypropoksy)benzoyl]-1 -(4-fluorfenyl)pyrazol
27. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) valgt fra forbindelser ifølge krav 1, hvilken fremgangsmåte består i: (i) omsetning av et 2-keto-3-fenylaminoakryIonitril med formel i: med et hydrazin med formel 2: hvor R<3>, R<4>, R<5> og R<6> er som definert i krav 1, hvilket gir en forbindelse med formel (I) hvor R<1> er hydrogen; eller (ii) omsetning av et 2-keto-3-fenylaminoakrylonitril med formel 3: hvor Z er enten hydroksy-, nitro- eller halogengruppe, og R<4> er som definert i krav 1, med et hydrazin med formel 2, hvilket gir en forbindelse med formelen 4: fulgt av omdannelse av Z-gruppen til den ønskede R<3> gruppe, hvilket gir en forbindelse med formel (I) hvor R<1> er hydrogen; (iii) eventuelt modifikasjon av hvilken som helst av R<1>, R<3>, R<4>, R<5> eller R<6 >gruppene; (iv) eventuelt omdannelse av forbindelsen med formel (I) fremstilt i Trinn (i), (ii) eller (iii) ovenfor, til det tilsvarende syreaddisjonssalt ved behandling med en syre; (v) eventuelt omdannelse av forbindelsen med formel (I) fremstilt i Trinn (i), (ii) eller (iii) ovenfor, til den tilsvarende fri base ved behandling med en base; og (vii) eventuelt separering av en blanding av stereoisomerer av en forbindelse med formel (I) fremstilt i Trinn (i) - (v) ovenfor, hvilket gir en enkel stereoisomer.
28. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) valgt fra forbindelser ifølge krav 1, hvilken fremgangsmåte omfatter omsetning av en forbindelse med formel 5: hvor R<5> og R<6> er som i krav 1, og L er en avgangsgruppe, under organometalliske fortrengningsreaksjonsbetingelser med et organometallisk reagens med formel hvor R<3> og R<4 >er som i krav 1, og M er en metallrest, hvilket gir en forbindelse med formel (I) hvor R<1> er hydrogen; (ii) eventuelt modifikasjon av hvilken som helst av R<1>, R<3>, R<4>, R<5> eller R<6 >gruppene; (iii) eventuelt omdannelse av forbindelsen med formel (I) fremstilt i Trinn (i) eller (ii) ovenfor, til det tilsvarende syreaddisjonssalt ved behandling med en syre; (iv) eventuelt omdannelse av forbindelsen med formel (I) fremstilt i Trinn (i) eller (ii) ovenfor til den tilsvarende fri base ved behandling med en base; og eventuelt separering av en blanding av stereoisomerer av en forbindelse med formel (I) fremstilt i Trinn (i) eller (iv) ovenfor, hvilket gir en enkel stereoisomer.
29. Forbindelse, karakterisert ved formel hvor Z er enten hydroksy-, nitro- eller halogengruppe, og A, B, R<4>, R<5> og R<6 >er som definert i krav 1, idet forbindelser i denne formel hvor A er fenyl, R4 er hydrogen, Z er p-klor, o-klor eller p-nitro, B er fenyl, R<5> og R<6> er hydrogen eller R<5> er hydrogen og R<6> er metyl eller R<5> er metyl og R<6> er hydrogen er utelukket.
30. Kjemisk forbindelse med formel (I) som definert i hvilket som helst av kravene 1-26 for anvendelse som et terapeutisk middel.
31. Medikament, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-26 og en farmasøytisk akseptabel eksipienL
32. Medikament ifølge krav 31 for kontroll eller forebygging av inflammatoriske sykdommer.
33. Fremgangsmåte for fremstilling av medikamenter, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter å bringe en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 - 26 sammen med et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel og bringe blandingen i en galenisk administretrngsform.
34. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av krav 1-26 til fremstilling av et medikament for behandling og forebygging av inflammatoriske sykdommer.
NO20005535A 1998-05-05 2000-11-02 Pyrazol-derivater som P-38 MAP kinase-inhibitorer NO317985B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8425098P 1998-05-05 1998-05-05
US12241099P 1999-03-02 1999-03-02
PCT/EP1999/002879 WO1999057101A1 (en) 1998-05-05 1999-04-28 Pyrazole derivatives as p-38 map kinase inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20005535D0 NO20005535D0 (no) 2000-11-02
NO20005535L NO20005535L (no) 2000-11-02
NO317985B1 true NO317985B1 (no) 2005-01-17

Family

ID=26770756

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20005535A NO317985B1 (no) 1998-05-05 2000-11-02 Pyrazol-derivater som P-38 MAP kinase-inhibitorer

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP1075467B1 (no)
JP (1) JP3590586B2 (no)
KR (1) KR100404256B1 (no)
CN (1) CN1147476C (no)
AT (1) ATE292118T1 (no)
AU (1) AU765030B2 (no)
BR (1) BR9911013A (no)
CA (1) CA2329065A1 (no)
DE (1) DE69924480D1 (no)
HK (1) HK1037374A1 (no)
HR (1) HRP20000724A2 (no)
HU (1) HUP0101581A3 (no)
ID (1) ID27535A (no)
IL (1) IL139169A0 (no)
MA (1) MA26627A1 (no)
NO (1) NO317985B1 (no)
NZ (1) NZ507558A (no)
PL (1) PL344004A1 (no)
RU (1) RU2000130199A (no)
TR (1) TR200003256T2 (no)
TW (1) TW593282B (no)
WO (1) WO1999057101A1 (no)
YU (1) YU67600A (no)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2294057A1 (en) 1997-06-13 1998-12-17 Smithkline Beecham Corporation Novel pyrazole and pyrazoline substituted compounds
US7301021B2 (en) 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US6316466B1 (en) * 1998-05-05 2001-11-13 Syntex (U.S.A.) Llc Pyrazole derivatives P-38 MAP kinase inhibitors
EP1143957A3 (en) * 1998-12-16 2002-02-27 Warner-Lambert Company Treatment of arthritis with mek inhibitors
AU779089B2 (en) 1999-04-15 2005-01-06 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Unlimited Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US6472528B1 (en) 1999-08-10 2002-10-29 Neurocrine Biosciences, Inc. Synthesis of substituted pyrazolopyrimidines
US6399621B1 (en) 1999-08-10 2002-06-04 American Cyanamid Company N-methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazol-[1, 5-α]-pyrimidin-7-yl}phenyl)acetamide and compositions and methods related thereto
US6485746B1 (en) 2000-08-25 2002-11-26 Neurocrine Biosciences, Inc. Controlled-release sedative-hypnotic compositions and methods related thereto
US6384221B1 (en) 1999-09-02 2002-05-07 Neurocrine Biosciences, Inc. Polymorphs of N-methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazol-[1,5-α]-pyrimidin-7-yl}phenyl)acetamide and compositions and methods related thereto
EP1235814B1 (en) 1999-11-23 2004-11-03 Smithkline Beecham Corporation 3,4-DIHYDRO-(1H)QUINAZOLIN-2-ONE COMPOUNDS AS CSBP/p38 KINASE INHIBITORS
US6864219B2 (en) * 2000-01-17 2005-03-08 Bayer Aktiengesellschaft Substituted aryl ketones
WO2001064669A1 (en) 2000-03-03 2001-09-07 Pfizer Products Inc. Pyrazole ether derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
BR0111158A (pt) 2000-05-12 2004-04-06 Genzyme Corp Composto e sais fisiológicos do mesmo, método para tratar uma condição mediana por tnf-a em um paciente
WO2002014305A2 (en) 2000-08-17 2002-02-21 Lumera Corporation Design and synthesis of advanced nlo materials for electro-optic applications
CZ20022642A3 (cs) * 2001-08-27 2003-09-17 Pfizer Products Inc. Způsob výroby dialkylpyridylboranů
JP2005506324A (ja) 2001-08-30 2005-03-03 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー 抗炎症剤としてのアミノピロール化合物
ATE349210T1 (de) 2002-07-09 2007-01-15 Boehringer Ingelheim Pharma Pharazeutische zusammensetzungen aus anticholinergica und p38 kinase hemmern zur behandlung von erkrankungen der atemwege
AU2003262911A1 (en) 2002-08-29 2004-03-19 Scios Inc. Methods of promoting osteogenesis
JPWO2004029043A1 (ja) 2002-09-25 2006-01-26 宇部興産株式会社 ピラゾール化合物
JP4838121B2 (ja) 2003-06-26 2011-12-14 ノバルティス アーゲー ５員ヘテロ環を基礎とするｐ３８キナーゼ阻害剤
US7244441B2 (en) 2003-09-25 2007-07-17 Scios, Inc. Stents and intra-luminal prostheses containing map kinase inhibitors
MXPA06013912A (es) * 2004-05-29 2007-07-18 7Tm Pharma As Ligandos del receptor de crth2 para usos medicinales.
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
GB0513297D0 (en) * 2005-06-29 2005-08-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0603684D0 (en) * 2006-02-23 2006-04-05 Novartis Ag Organic compounds
WO2008000777A2 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Glaxo Group Limited Phenyl- pyrazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use
GB0621978D0 (en) * 2006-11-03 2006-12-13 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of p38 mitogen-activated protein kinase
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
JP5225470B2 (ja) 2009-08-07 2013-07-03 中外製薬株式会社 アミノピラゾール誘導体
JP2011201794A (ja) * 2010-03-24 2011-10-13 Fujifilm Corp ５−アミノピラゾール誘導体及びその塩の製造方法
JP5620417B2 (ja) * 2011-02-07 2014-11-05 中外製薬株式会社 アミノピラゾール誘導体を含む医薬
CA2941824C (en) * 2013-09-03 2020-08-25 Sareum Limited Substituted phenylamino-oxazole-4-carboxylic acid amides as tyk2 kinase inhibitors
WO2015099127A1 (ja) 2013-12-27 2015-07-02 中外製薬株式会社 Ｆｇｆｒゲートキーパー変異遺伝子およびそれを標的とする医薬
WO2016204261A1 (ja) 2015-06-17 2016-12-22 中外製薬株式会社 アミノピラゾール誘導体
GB201612238D0 (en) 2016-07-14 2016-08-31 Mereo Biopharma 1 Ltd Method for producing a polymorphic form of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)-pyrazol-1-Yl]-n-cyclopropyl-4-methylbenzamide
GB201612240D0 (en) 2016-07-14 2016-08-31 Mereo Biopharma 1 Ltd Method for producing a polymorphic form of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)-pyrazol-1-yl]-n-cyclopropyl-4-methylbenzamide
WO2018059533A1 (zh) * 2016-09-29 2018-04-05 南京明德新药研发股份有限公司 p38αMAPK激酶抑制剂及其制备方法和应用
LT3691620T (lt) 2017-10-05 2022-09-26 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinazės inhibitoriai, sumažinantys dux4 ir pasrovinių genų raišką, skirti fshd gydymui
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
EP3563848A1 (en) * 2018-04-30 2019-11-06 S.I.S.S.A. Scuola Internazionale Superiore di Studi Avanzati Serpin inhibitors for the treatment of prion and prion-like diseases
GB201815695D0 (en) * 2018-09-26 2018-11-07 Mereo Biopharma 1 Ltd Synthetic method
GB201815699D0 (en) * 2018-09-26 2018-11-07 Mereo Biopharma 1 Ltd Synthetic method
US20230025630A1 (en) * 2018-11-13 2023-01-26 Novartis Ag Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994013643A1 (en) * 1992-12-17 1994-06-23 Pfizer Inc. Pyrazoles and pyrazolopyrimidines having crf antagonist activity

Also Published As

Publication number Publication date
EP1075467B1 (en) 2005-03-30
JP2002513784A (ja) 2002-05-14
MA26627A1 (fr) 2004-12-20
WO1999057101A1 (en) 1999-11-11
NZ507558A (en) 2003-08-29
HUP0101581A2 (hu) 2002-03-28
NO20005535D0 (no) 2000-11-02
HRP20000724A2 (en) 2001-06-30
KR100404256B1 (ko) 2003-11-01
ID27535A (id) 2001-04-12
YU67600A (sh) 2003-07-07
HK1037374A1 (en) 2002-02-08
CA2329065A1 (en) 1999-11-11
DE69924480D1 (en) 2005-05-04
AU765030B2 (en) 2003-09-04
EP1075467A1 (en) 2001-02-14
TR200003256T2 (tr) 2001-04-20
NO20005535L (no) 2000-11-02
ATE292118T1 (de) 2005-04-15
AU4034899A (en) 1999-11-23
RU2000130199A (ru) 2002-11-10
PL344004A1 (en) 2001-09-10
KR20010043363A (ko) 2001-05-25
CN1147476C (zh) 2004-04-28
BR9911013A (pt) 2001-02-06
IL139169A0 (en) 2001-11-25
TW593282B (en) 2004-06-21
JP3590586B2 (ja) 2004-11-17
HUP0101581A3 (en) 2002-07-29
CN1300282A (zh) 2001-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO317985B1 (no) Pyrazol-derivater som P-38 MAP kinase-inhibitorer
AU777470B2 (en) Pyrazole derivatives
TW546297B (en) Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents and their making process, pharmaceutical composition containing the same and their uses
US6143892A (en) Process for making 5-substituted pyrazoles
NO301006B1 (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolderivater
EP2297112A1 (en) Pyrazole compounds as ccr1 antagonists
CZ158595A3 (en) Pyrazole and pyrazolopyrimidine compounds per se and for treating diseases and pharmaceutical preparations based thereon
EP1902034A1 (en) Novel cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
HUE025411T2 (en) azetidine
JP2009507908A (ja) Ｃｂモジュレーターとして使用するためのイミダゾール−４−カルボキサミド誘導体
CA2521202A1 (en) 1,3,4-substituted pyrazoles for use as 5-ht receptor antagonists in the treatment of psychoses and neurological disorders
US6376527B1 (en) Pyrazole derivatives-p38 map kinase inhibitors
CA2521199A1 (en) Pyrazole compounds
JP4861585B2 (ja) 置換ピラゾールの合成方法
JP5069894B2 (ja) ピラゾール化合物
US6979693B2 (en) Pyrazole derivatives-p38 MAP kinase inhibitors
Borioni et al. Synthesis of New 4‐Heteroaryl‐2‐Phenylquinolines and Their Pharmacological Activity as NK‐2/NK‐3 Receptor Ligands
MXPA00010687A (en) Pyrazole derivatives as p-38 map kinase inhibitors
CZ20004058A3 (cs) Pyrazolové deriváty jako inhibitory kinázy P-38 MAP
WO2008053764A1 (fr) Composé actif anti-prion, agent actif anti-prion et procédé d&#39;inhibition de la production d&#39;une protéine prion anormale
Del Giudice et al. Synthesis of 1‐Methyl‐5‐(pyrazol‐3‐and‐5‐yl‐and 1, 2, 4‐triazol‐3‐and 5‐yl)‐1, 2, 3, 6‐tetrahydropyridine Derivatives and Their Evaluation as Muscarinic Receptor Ligands

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees