NO317416B1 - Benzoksazin- og benzotiazinderivater og deres anvendelse i farmasoytiske midler - Google Patents

Benzoksazin- og benzotiazinderivater og deres anvendelse i farmasoytiske midler Download PDF

Info

Publication number
NO317416B1
NO317416B1 NO20001149A NO20001149A NO317416B1 NO 317416 B1 NO317416 B1 NO 317416B1 NO 20001149 A NO20001149 A NO 20001149A NO 20001149 A NO20001149 A NO 20001149A NO 317416 B1 NO317416 B1 NO 317416B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
amino
benzoxazine
alkyl
denotes
Prior art date
Application number
NO20001149A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20001149D0 (no
NO20001149L (no
Inventor
Hartmut Rehwinkel
Peter Holscher
Stefan Jaroch
Detlev Suelzle
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of NO20001149D0 publication Critical patent/NO20001149D0/no
Publication of NO20001149L publication Critical patent/NO20001149L/no
Publication of NO317416B1 publication Critical patent/NO317416B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår benzoksazin- og benzo-tiazinderivater, fremgangsmåte for deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler.
I menneskeceller foreligger 3 spesifikke former for nitrogenmonoksid-syntaser som overfører arginin i nitrogenmonoksid (NO) og citrullin. Således er to konstitutive N0-syntaser (NOS) identifisert, som foreligger som Ca<++>/kalmodu-linavhengige enzymer i hjernene (ncNOS eller NOS 1) hhv. i endotele (ecNOS eller NOS 3). Den tredje isoform er den frem-kal lbare NOS (iNOS eller NOS 2) som er et Ca<++->uavhengig enzym og som fremkalles etter aktivering av forskjellige celler med endotoksin.
NOS-inhibitorer og i særdeleshet spesifikke inhibitorer av NOS 1, NOS 2 eller NOS 3 er derfor egnet for behandling av forskjellige sykdommer som fremkaller eller forverrer patologiske konsentrasjoner av NO i celler (Clin. Neurophar-mac, 18, 1995, side 482).
Som NOS-inhibitorer er det kjent forskjellige forbindelser. Eksempelvis er sykliske amidinderivater beskrevet i WO 96/14844. Det er imidlertid ikke kjent fra noen publikasjon at benzoksaziner eller benzotiaziner inhiberer nitrogenmon-oksidsyntaser.
Med oppfinnelsen tilveiebringes nye benzoksazin- og benzotiazinforbindelser med den generelle formel I:
hvor
X betegner 0 eller S,
R<1> betegner N02, cyan, CF3, -NR9-C (=NR10) -R11, -NH-CS-NR<7>R<8>, -NH-CO-NRV, NR<1>2R13, -CO-R<14>, f enyl, tienyl;
Ci-6-alkyl som er substituert med halogen, -OR<9>, -NR<7>R<8>, -NR<7>'R<B>', fenyl eller imidazolyl; eller C3-7-sykloalkyl,
R<2> betegner hydrogen, eller hvis
R1 og R<2> sammen med to tilstøtende karbonatomer danner en fra 5- til 8-leddet ring, i hvilken 1 eller 2 CH2-grupper kan være erstattet med oksygen, og som kan være
substituert med -NR<7>R<8>, -NR<7>'R<8>' eller d.4-alkyl;
R<3> betegner hydrogen eller halogen,
R<4> betegner hydrogen,
R<5> betegner hydrogen,
R<6> betegner Ci-6-alkyl,
R7 og R<8> betegner hydrogen, fenyl som eventuelt er substituert med halogen, C^-alkoksy eller Ci-4-alkyl; eller benzyl som eventuelt er substituert med halogen, Ci- 4-alkoksy eller Ci-4-alkyl,
R<7>' betegner hydrogen,
R<8>' betegner Ci-4-alkyl som er substituert med C3.7-sykloalkyl, indanyl, fenyl, tienyl, furanyl, pyridinyl, naftyl, bifenyl, idet nevnte fenyl kan være substituert med halogen, Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoksy, CF3,
N02, NH2, N(Ci-4-alkyl)2, S02CH3, -0-CH2-0, S02NH2,
R9, R10 betegner hydrogen,
R11 betegner fenyl eller tienyl som eventuelt er substituert med halogen,
R<1>2, R13 danner sammen med nitrogenatomet morfolinyl, og
R14 betegner Ci-6-alkyl som eventuelt er substituert med
C02H, C02Ci-6-alkyl, halogen,
og deres tautomerer, stereoisomerer, geometriske isomerer og salter.
Oppfinnelsen omfatter alle mulige isomerer slik som E- og Z-isomerer, S- og R-enantiomerer, diastereomerer, race-mater og blandinger derav, innbefattende de tautomere forbindelser av formel Ia og Ib.
De fysiologisk akseptable salter kan dannes med uorganiske og organiske syrer, slik som f.eks. oksalsyre, melkesyre, sitronsyre, fumarsyre, eddiksyre, maleinsyre, vinsyre, fosforsyre, HC1, HBr, svovelsyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre osv.
Til saltdannelse av syregrupper er også uorganiske eller organiske baser egnet, slik som de som er kjent for å danne fysiologisk akseptable salter, slik som f.eks. alkalihydroksider, slik som natrium- og kaliumhydroksid, jordalkali-hydroksider slik som kalsiumhydroksid, ammoniakk, aminer slik som etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, N-metylglukamin, tris-(hydroksymetyl)metylamin osv.
Alkyl betegner en rettkjedet eller forgrenet alkyl-gruppe, slik som f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sekundær butyl, tertiær butyl, n-pentyl, sekundær pentyl, tertiær pentyl, neopentyl, n-heksyl, sekundær heksyl, heptyl, oktyl, i særdeleshet Ci-4-alkylgrupper.
Blant sykloalkyl skal forstås syklopropyl, syklo-butyl, syklopentyl, sykloheksyl eller sykloheptyl.
Halogen betegner fluor, klor, brom eller jod.
Hvis R<1> og R<2> sammen med to tilstøtende karbonatomer danner en 5-, 6-, 7- eller 8-leddet ring, kan denne stå i 5-, 6- eller 6-, 7- eller 7-, 8-stillingen av benzoksazinet hhv. benzotiazinet, og den har formelen:
hvor A betegner en mettet eller umettet C3.8-alkylenrest, som lik eller forskjellige kan være substituert 1 til 4 ganger med -NR<7>R<8>, -NR7'R8' eller Ci-4-alkyl, og hvor 1 eller 2 CH2-grupper kan være erstattet med oksygen.
Som strukturer av A kan eksempelvis nevnes:
Fortrinnsvis er R<3> hydrogen.
Oppfinnelsen angår også anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et legemiddel for behandling av sykdommer som fremkalles av virkningene av nitrogenmonoksid i patologiske konsentrasjoner. Slike er neurodegenerative sykdommer, inflammatoriske sykdommer, autoimmune sykdommer og hjertekretsløpssykdommer.
Eksempelvis kan nevnes: cerebral ischemi, hypoksi og andre neurodegenerative sykdommer som står i forbindelse med" inflammasjoner, slik som multippel sklerose, amyotrof lateral-sklerose og sammenlignbare sklerotiske sykdommer, Morbus Par-kinson, Huntingtons sykdom, Korksakoffs sykdom, epilepsi, brekninger, stress, søvnforstyrrelser, schizofreni, depresjon, migrene, hypoglykemi, demens, slik som f.eks. Alzheimers sykdom, HIV-demens og presenil demens.
Enn videre egner de nye forbindelser seg til behandling av sykdommer i hjerte-kretsløpssystemet og til behandling av autoimmune og/eller inflammatoriske sykdommer slik som hypotensjon, ARDS (voksen respirasjonsnødssyndrom), sepsis eller septiske sjokk, reumatoid artritt, osteoartritt, insu-linavhengig diabetes mellitus (IDDM), inflammatoriske sykdommer i bekken/tarm (tarmsykdom), meningitt, glomerulonefritt, akutte og kroniske leversykdommer, sykdommer via avstøtning (eksempelvis allogene hjerte-, nyre- eller 1evertransplanta-sjoner) eller inflammatoriske hudsykdommer, slik som psoriasis og andre. Pga. deres virkningsprofil egner forbindelsene ifølge oppfinnelsen seg meget godt til inhibering av neuronale
NOS.
I tabellen nedenfor er resultatene gitt for den prosentvise inhibering oppnådd ved en inhiberingstest utført på et utvalg av de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen med rekombinant NO-syntase (b-NOS) fra den menneskelige hjerne. Konsentrasjon: 0,022 IU/1; substrat [3H]-arginin (konsentrasjon 4,4 E-08 mol/l).
For anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som legemidler bringes disse i form av et farmasøytisk preparat, som ved siden av virkestoffet inneholder egnede bærer-, hjelpe- og/eller tilsetningsstoffer som er egnet for enteral eller parenteral administrering. Administreringen kan skje oralt eller sublingualt som faststoffer i form av kapsler eller tabletter eller som væsker i form av løsninger, suspensjoner, eliksirer, aerosoler eller emulsjoner eller rektalt i form av stikkpiller eller i form av subkutant, intramuskulært eller intravenøst anvendbare injeksjonsløsninger eller som topisk eller intratekal. Som hjelpestoffer for de ønskede legemiddelformuleringer er inerte organiske og uorganiske bærermaterialer egnet, slik som f.eks. vann, gelatin, gummi arabicum, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, planteoljer, polyalkylenglykoler osv. Eventuelt kan disse også inneholde konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, fuktemid-ler, emulgatorer eller salter for forandring av osmotisk trykk eller buffere.
For parenteral anvendelse er i særdeleshet injek-sjonsløsninger eller suspensjoner egnet, i særdeleshet vandige løsninger av de aktive forbindelser i polyhydroksyetoksylert risinusolje.
Som bæresystemer kan også anvendes grenseflateaktive hjelpestoffer, slik som salter av gallesyrer eller animalske eller vegetabilske fosfolipider, men også blandinger derav, så vel som liposomer eller deres bestanddeler.
For oral anvendelse er i særdeleshet tabletter, dra-geer eller kapsler egnet, inneholdende talkum og/eller hydro-karbonbærere eller -bindemidler, slik som f.eks. laktose, mais- eller potetstivelse. Anvendelsen kan også skje i væske-form, slik som f.eks. som saft, som eventuelt kan være tilsatt et søtningsmiddel.
Doseringen av virkestoffet kan variere alt etter administreringsmåten, alder og vekt av pasienten, arten og strengheten av den sykdom som skal behandles og lignende faktorer. Den daglige dose utgjør 1-2 000 mg, fortrinnsvis 20-500 mg, hvor dosen kan gis som en enkeltdose eller oppdelt i to eller flere daglige doser.
Den NOS-inhiberende aktivitet av forbindelsen av formel I og deres fysiologisk akseptable salter, kan bestemmes ved metodene ifølge Bredt og Snyder som beskrevet i Proe. Nati. Acad. Sei. USA (1989), 86, 9030-9033.
Fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen skjer ved at en forbindelse av formel II eller dens salt
hvor
R<1>, R2, R<3>, Rs, R<6> og X har de ovenfor angitte betydninger,
Z er oksygen eller svovel og
R betegner Ci.6-alkyl,
omsettes med ammoniakk eller primære eller sekundære aminer,-idet tilstedeværende primære og sekundære aminogrupper eventuelt intermediært beskyttes, og det oppnådde produkt om ønsket deretter acyleres, isomerer om ønsket separeres, eller et ønsket salt dannes.
Omsetningen med ammoniakk skjer under trykk i autoklav med ammoniakkoverskudd ved lave temperaturer (-78 °C) eller ved omrøring i ammoniakkmettet metanol ved romtemperatur. Fortrinnsvis omsettes tiolaktamer. Hvis det omsettes med aminer fremstilles først imineteren eller iminotioeteren som mellomprodukt fra laktamet eller tiolaktamet (f.eks. med metyl jodid eller metylsulfat), og denne omsettes med eller uten isolering av mellomproduktet, med de tilsvarende aminer eller salter.
Som aminobeskyttelsesgrupper er eksempelvis karbamat-er egnet, slik som tertiær butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl eller acetyl.
Ved preliminære trinn oksideres om ønsket sulfider, estere forsåpes, syrer forestres, hydroksygrupper foretres eller acyleres, aminer acyleres, alkyleres, diazoteres, halo-generes, N02 innføres eller reduseres, omsettes med isocyanater eller isotiocyanater, isomerer separeres eller salter dannes.
Forsåpning av en estergruppe kan skje basisk eller surt, idet man hydrolyserer ved romtemperatur eller forhøyet temperatur opp til reaksjonsblandingens koketemperatur i nærvær av alkalihydroksider i etanol eller andre alkoholer, eller ved hjelp av syrer, slik som f.eks. saltsyre, og eventuelt at saltene av aminobenzoksazinet eller -tiazinet videre bearbeid-es .
Forestring av karboksylsyre skjer på i og for seg kjent måte med diazometan eller med den tilsvarende alkohol i syre eller i nærvær av et aktivert syrederivat. Som aktiverte syrederivater kommer eksempelvis syreklorid, -imidazolid eller
-anhydrid i betraktning.
Reduksjon av en estergruppe til alkohol skjer på i og for seg kjent måte med DiBAH i et egnet løsningsmiddel ved lave temperaturer. Den reduktive aminering av benzaldehyd med amin under tilsetning av et borhydrid, gir benzyliske aminer.
I tillegg kan en nitrogruppe eller halogen, i særdeleshet brom, innføres ved elektrofil aromatisk substitusjon. Derved dannede blandinger kan separeres på vanlig måte, f.eks. ved hjelp av HPLC. Når et nitril foreligger, kan dette forsåpes på i og for seg kjent måte, eller overføres i det tilsvarende amin, tetrazol eller amidoksim, eller overføres til et substituert amidin via angrep av substituerte aniliner eller aminer.
Friedel-Crafts-acylering anvendes effektivt ved laktamer av type Ila, og laktamet kan deretter selektivt over-føres i tiolaktamet.
Reduksjon av nitrogruppen eller eventuelt cyangruppen til aminogruppen, skjer katalytisk i polare løsningsmidler ved romtemperatur eller forhøyet temperatur under hydrogentrykk. Som katalysatorer kan anvendes metaller, slik som Raney-nikkel eller edelmetallkatalysatorer, slik som palladium eller pla-tina, eventuelt i nærvær av varm sulfat eller på bæreren. I - stedet for hydrogen kan det også anvendes ammoniumformiat eller maursyre på kjent måte. Reduksjonamidler, slik som tinn-II-klorid eller titan-III-klorid, kan likeledes anvendes, slik som komplekse metallhydrider, eventuelt i nærvær av tung-metallsalter. Det kan være fordelaktig å innføre estergruppen før reduksjon. For nitrogrupper er reduksjon med sink eller jern i eddiksyre egnet.
Hvis det ønskes en enkelalkylering eller fleralkyle-ring av en aminogruppe eller en CH-sur karbonstilling, kan det alkyleres etter vanlige metoder, eksempelvis med alkylhaloge-nider. Eventuelt er beskyttelse av laktamgruppen som anion gjennom en annen ekvivalentbase eller via en passende beskyt-telsesgruppe, nødvendig.
Acylering av aminogruppen skjer på vanlig måte, f.eks. med et syrehalogenid eller syreanhydrid, eventuelt i nærvær av en base.
Innføring av halogenet klor, brom eller jod, over aminogruppen kan eksempelvis også skje ifølge Sandmeyer, idet intermediære diazoniumsalter dannet med nitriler, omsettes med Cu(I)klorid eller Cu(I)bromid i nærvær av den tilsvarende syre, slik som saltsyre eller hydrobromsyre, eller omsettes med kaliumjodid.
Benzylalkoholer kan overføres på vanlig måte med metansulfonylklorid til de tilsvarende benzylhalogenider.
Innføring av en N02-gruppe skjer ved en rekke av kjente nitreringsmetoder. Eksempelvis kan det nitreres med nitrater eller med nitroniumtetrafluorborat i inerte løsnings-midler, slik som halogenerte hydrokarboner eller i sulfolan eller iseddik. Også innføring f.eks. gjennom nitrerende syre i vann eller konsentrert saltsyre som løsningsmiddel ved temperaturer mellom -10 °C og 30 °C, er mulig.
Isomerblandinger kan separeres etter vanlige metoder, slik som f.eks. krystallisasjon, kromatografi eller saltdannelse i enantiomerene hhv. E/Z-isomerene. Enantiomerene kan også erholdes via kromatografi på kirale faser, så vel som ved stereoselektiv syntese.
Fremstilling av saltene skjer på vanlig måte, idet en løsning av forbindelsen av formel I tilsettes et overskudd av en syre, som eventuelt foreligger i oppløsning, og at bunnfal-let separeres eller at løsningen opparbeides på vanlig måte.
Så fremt fremstilling av utgangsforbindelsene ikke er beskrevet, er disse kjente og kommersielle eller kan fremstilles analogt med kjente forbindelser eller etter de her beskrevne metoder.
Nukleofil substitusjon av benzylhalogenider med sekundære aminer gir de tilsvarende benzylaminer.
Tiolaktamer av formel Ila (Z = S) erholdes eksempelvis fra laktamer med fosforpentasulfid (P4S10) eller Lawessons reagens {2,4-bis(4-metoksyfenyl)-1,3,2,4-ditiafosfetan-2,4-di-sulfid) i nærvær av løsningsmidler og forbindelsen av formel Ilb kan eksempelvis erholdes ved omsetning med "Meerwein"-reagens (trimetyloksoniumtetrafluorborat).
Fremstilling av forbindelsen av formel Ila kan eksempelvis skje ved at en forbindelse av formel III
hvor R<1> til R<3> har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse av formel IV hvor R<5> og R<6> har de ovenfor angitte betydninger, og Y betegner en reaktiv karboksylgruppe, slik som syrehalogenid, nitril, karboksylsyreester, og eventuelt reduktivt sykliseres, eller ved at en forbindelse av formel V
reduktivt sykliseres.
Aromatiske tioler av type III erholdes blant annet som beskrevet i Chem. Pharm. Bull., 1991, 39, 2888, og i den der angitte litteratur, ved omleiring av de tilsvarende di-metylaminotiokarbamater.
Innføring av substituentene R<1> til R<3> kan skje ved trinnet for forbindelsene av formel III eller II.
For fremstilling av forbindelser av formel II, hvor R<1> betegner en alkylrest substituert med NR<7>'R<8>', eller så fremt R<1> og R2 sammen betegner en ring substituert med NR<7>'R<8>', kan aldehydet eller ketonet av det tilsvarende 1,4-benzoksazin-3-tion hhv. 1,4-benzotiazin-3-tion, reduktivt amineres. Hvis en innføring av heteroarylresten NR<7>'R<8>' ønskes, kan det tilsvarende halogenderivat nukleofilt substitueres. Hvis en primær eller sekundær aminogruppe er til stede, kan det være fordelaktig å beskytte disse intermediært, eksempelvis ved innføring av en tertiær butoksykarbonylgruppe, som etter amidindannelsen avspaltes på vanlig måte.
Nye forbindelser ble karakterisert ved én eller flere av følgende metoder: smeltepunkt, massespektroskopi, infrarød spektroskopi, kjernemagnetisk resonansspektroskopi (NMR). NMR-spektrene ble målt med en Bruker 300 MHz-anordning, løsnings-midlet (deuterert) er angitt og forkortet som følger: CDC13 (kloroform), DMSO (dimetylsulfoksid). Forskyvning er angitt i delta og ppm. Følgende betyr: br (bredt signal), m (multi-plett, flere signaler), s (singlet), d (dublett), dd (dobbel dublett osv.), tr (triplett), q (kvartett), H (hydrogenproton-er) , J (koblingskonstanter). Enn videre betyr: THF (tetrahydrofuran), DMF (N,N-dimetylformamid), MeOH (metanol), EE (etylacetat) ml (milliliter), RT (romtemperatur). Alle løs-ningsmidler er p.A.-kvalitet når ikke annet er angitt. Alle reaksjoner ble utført under beskyttelsesgass og det dreier seg her om vandige løsninger. Smeltepunkter er angitt i grader celsius og er ikke korrigert.
Oppfinnelsen angår også forbindelser av formel Ila, hvor R3, R<5>, R<6>, X og Z har de ovenfor angitte betydninger og R<1 >og R<2> sammen med to tilstøtende karbonatomer danner en 5-, 6-, 7- eller 8-leddet ring, i hvilken 1 eller 2 CH2-grupper kan være erstattet med oksygen, og som kan være substituert med -NR<7>R<8>, -NR<7>'R<8>' eller Ci-4-alkyl. Disse er verdifulle mellom-produktforbindelser for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser. Overføring av mellomproduktene til de aktive substanser skjer etter de ovenfor beskrevne fremgangsmåter.
I det etterfølgende beskrives fremstilling av enkelte utgangsforbindelser, mellomprodukter og produkter, som eksemp-ler .
Utgangsforbindelser ( 1)
(A) 6- klor- 7- nitro- 2- metyl- l, 4- benzoksazin- 3- on
7,52 g 2-amino-4-klor-5-nitrofenol ble tilsatt til en
blanding av 1,6 g natriumhydrid i 60 ml DMF og ble tilsatt 1,1 ekvivalenter D,L-2-brompropionsyreetylester i 20 ml THF ved 5 °C. Blandingen ble omrørt i 4 t. Blandingen ble helt over i vann, ble ekstrahert med eddikester, den organiske fase ble tørket med magnesiumsulfat og inndampet. Det ble erholdt 1,7 g urent produkt som ble omkrystallisert fra isopropyleter. Utbyttet utgjorde 72 %.
t1!!] -NMR (CDC13) : 10,85 br 1 H, 7,55 S 1 H, 7,03 S 1 H, 4,60 q 1 H, 1,51 d 3 H.
Etter den her og i B) angitte fremgangsmåte kan enan-tiomerisk rene forbindelser fremstilles som kan anvendes i de videre omsetninger.
På lignende måte ble det fremstilt:
8-klor-6-nitro-2-metyl-1,4-benzoksazin-3-on
Utbyttet utgjorde 51 %.
[<X>H]-NMR (DMSO) : 11,1 br 1 H, 7,98 d 1 H, 7,72 d 1 H, 5,05 q 1 H, 1,53 d 3 H.
B) 6- fenyl- 2- metyl- 1, 4- benzoksazin- 3- on
4,5 g 3-amino-4-hydroksybifenyl ble i 34 ml DMF tilsatt 3,5 ml D,L-2-brompropionsyreetylester (1,1 ekvivalenter) og 4,48 g kaliumkarbonat, og ble omrørt ved 70 °C i 5 t. Blandingen ble helt over i vann, ble ekstrahert med eddikester, den organiske fase ble vasket, tørket med magnesiumsulfat og inndampet. 1,7 g urent produkt ble erholdt som ble omkrystallisert fra isopropanol.
t<1>H]-NMR (DMSO): 10,65 br 1 H, 7,6-7,3 m 8 H, 4,72 q 1 H, 1,48 d 3 H.
På lignende måte ble det fremstilt: 6-benzyl-2-metyl-1,4-benzoksaz in-3 -on,
5- nitro-2-metyl-1,4-benzoksazin-3-on,
6- nitro-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on,
7- nitro-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6- nitro-2-etyl-l,4-benzoksazin-3-on,
7- nitro-2-etyl-1,4-benzoksazin-3-on,
6-cyan-2-metyl-1,4-benzoksaz in-3-on,
6-trifluormetyl-2-metyl-1,4-benzoksazin-3-on,
9-H-fluoreno-[2,3-b]-2-metyl-l,4-oksazin-3-on,
fra 3-amino-2-hydroksyfluoren.
IH-naft[2,1-b]-3-metyl-l,4-oksazin-2-on
lH-naft[2,1-b]-3-etyl-l,4-oksazin-2-on
fra 1-aminonaft-2-ol.
4H-naft[2,3-b]-2-metyl-l,4-oksazin-3-on,
4H-naft[2,3-b]-2-etyl-l,4-oksazin-3-on,
4H-naft[2,3-b]-2H-1,4-oksazin-3-on,
4H-naft[2,3-b]-2-propyl-l,4-oksazin-3-on,
fra 3-aminonaft-2-ol.
4H-naft[1,2-b]-2-metyl-l,4-oksazin-3-on,
4H-naft [1,2-b]-2-etyl-l,4-oksazin-3-on,
fra 2-amino-l-naftol som ble erholdt ved reduksjon av 2-nitro-1-naftol.
C) 6-( imidazol- l- yl)- 7- nitro- 2- metyl- l, 4- benzoksazin- 3-on
485 mg 6-klor-7-nitro-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on ble med 136 mg imidazol og 332 mg kaliumkarbonat omrørt i 15 ml DMF i 6 tved 180 °C under tilsetning av kopperpulver. Blandingen ble fortynnet med eddikester, ble ekstrahert med saltvann og den organiske fase ble tørket. Det urene produkt ble renset ved hjelp av søylekromatografi med eddikester under tilsetning av etanol. Det ble erholdt 88 mg.
[<X>H]-NMR (DMSO): 11,2 br 1 H, 7,83 s br 2 H, 7,38 s br 1 H, 7,1 s 1 H, 6,98 s 1 H, 4,93 q 1 H, 1,55 d 3 H.
D) 5, 6, 7, 8- tetrahydro- 3- nitro- 2- naftol og 5, 6, 7, S- tetrahydro- l- nitro^- naf tol
14,8 g 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftol ble nitrert med 4,35 ml rykende salpetersyre i 100 ml iseddik. Den indre temperatur skal ikke overskride 10 °C. Etter 1 t ble blandingen helt over i isvann, ble ekstrahert med diklormetan og deretter med eddikester, de forente organiske faser ble vasket med vann, ble tørket og inndampet. Søylekromatografi med heksan/- eddikester ga 2 regioisomerer hver i 25 % utbytte, så vel som 5,6,7,8-tetrahydro-l,3-dinitro-2-naftol. Metoden beskrevet i Chem. Pharm. Bull., 1991, 39, 2896, ga lignende resultat.
På lignende måte ble det fremstilt: 6-nitro-5-indanol så vel som 4-nitro-5-indanol fra 5-indanol i 57 % totalt utbytte. Forbindelsene ble alkylert på samme måte som beskrevet i eksempel B), ble syklisert som beskrevet i eksempel G), og produktet fra denne reaksjonen ble separert.
5-hydroksy-6-nitro-benzo-l,3-dioksol ble fremstilt som beskrevet i J. Org. Chem., 1959, 24, 327.
I Eur. J. Med. Chem. Chim. Therap., 1974, 9, s. 26, er det beskrevet fremstilling av 6-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metanonaftalin som ble nitrert som angitt ovenfor. Blandingen av nitroforbindelser ble separert kromatografisk og det ble erholdt 5,6,7,8-tetrahydro-5,8-metano-3-nitronaft-2-ol.
Fra 5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naft-2-ol ble det erholdt 5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-3-nitro-naft-2-ol.
E) 6- nitro- 5- metoksy- indan- l- on
0,81 g 5-metoksy-indan-l-on ble nitrert med 1,33 g kopper-II-nitrat i 7,5 ml acetanhydrid ved romtemperatur. Blandingen ble helt over i isvann etter 3 t, ble ekstrahert flere ganger med eddikester, den organiske fase ble vasket med hydrogenkarbonatløsning, deretter med saltvann, ble tørket og inndampet. Søylekromatografi med heksan/eddikester ga to regioisomerer og 6-nitro-5-metoksy-indan-l-on ble erholdt i 38 % utbytte.
^H]-NMR (CDCI3) : 8,19 S 1 H, 7,11 S 1 H, 4,05 S 3 H, 3,21 dd 2 H, 2,75 dd 2 H.
På lignende måte ble det fremstilt: 5- nitro-6-metoksy-indan-l-on,
7-nitro-6-metoksy-2-tetralon,
6- nitro-7-metoksy-2-tetralon,
7- nitro-6-metoksy-l-tetralon
Metoksyforbindelsene ble spaltet på vanlig måte med HBr eller litiumklorid i DMF til de substituerte hydroksy-aromater.
F) 2-( 5, 6, 7, 8- tetrahydro- 3- nitro- 2- naftoksy) propionsyreetylester
5,6,7,8-tetrahydro-3-nitro-2-naftol ble alkylert etter den i eksempel A) beskrevne fremgangsmåte med D,L-2-brompropionsyreetylester. Etter søylekromatografi med heksan/eddikester ble nitroforbindelsen erholdt i 43 % utbytte.
^Hl-NMR (CDCI3) : 7,60 S 1 H, 6,65 S 1 H, 4,77 q 1 H, 4,2 q 2 H, 2,74 og 1,8 je m 4 H, 1,59 d 3 H, 1,25 tr 3 H.
På lignende måte ble det fremstilt: 2-(5,6,7,8-tetrahydro-l-nitro-2-naftoksy)propionsyreetylester,
2-(5,6,7,8-tetrahydro-3-nitro-2-naftoksy)smørsyre-etylester,
2-(5,6,7,8-tetrahydro-l-nitro-2-naftoksy)smørsyre-etylester,
2-(5,6,7,8-tetrahydro-3-nitro-2-naftoksy)eddiksyreetylester,
2-(5,6,7,8-tetrahydro-l-nitro-2-naftoksy)eddiksyreetylester,
2-(2-nitro-4,5-metylendioksy-fenoksy)propionsyreetylester,
2-(6-nitro-5-indanoksy)propionsyreetylester og 2-(4-nitro-5-indanoksy)propionsyreetylester,
2-(6-nitro-5-indanoksy)smørsyreetylester og 2-(4-nitro-5-indanoksy)smørsyreetylester,
2-(6-okso-5,6,7,8-tetrahydro-l-nitro-2-naftoksy)-propionsyreetylester,
2-(7-okso-5,6,7,8-tetrahydro-l-nitro-2-naftoksy)-propionsyreetylester
2-(8-okso-5,6,7,8-tetrahydro-l-nitro-2-naftoksy)-propionsyreetylester,
2-{5,6,7,8-tetrahydro-5,8-metano-3-nitro-2-naftoksy)-propionsyreetylester,
2-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-3-nitro-2-naftoksy)propionsyreetylester,
2-{1-keto-6-nitro-5-indanoksy)propionsyreetylester.
G) 2- metyl- 6, 7, 8, 9- tetrahydronaft[ 2, 3- b]- 1, 4- oksazin-3 ( 4H) - on
I en blanding av 10 ml iseddik og 1,25 ml vann ble det oppløst 2-(5,6,7,8-tetrahydro-3-nitro-2-naftoksy)propionsyreetylester og ble porsjonsvis tilsatt 960 mg jernpulver. Blandingen ble oppvarmet, ble avkjølt og helt over i vann. Krystallene ble fraskilt og vasket med vann, ble på nytt opp-løst i eddikester og ble vasket med sodaløsning, den organiske fase ble vasket med saltvann, ble tørket med magnesiumsulfat og inndampet. Det ble erholdt 740 mg. Utbytte 81 %.
^H]-NMR (CDC13) : 9,61 br 1 H, 6,69 S 1 H, 6,51 S 1 H, 4,61 q 1 H, 2,68 og 1,75 je m 4 H, 1,56 d 3 H.
På lignende måte ble det fremstilt: 2- etyl-6,7,8,9-tetrahydro-naft[2,3-b]-1,4-oksazin-3(4H)-on,
3- metyl-6,7,8,9-tetrahydro-naft(2,1-b]-1,4-oksazin-2(1H)-on,
3-etyl-6,7,8,9-tetrahydro-naft[2,1-b]-1,4-oksazin-2(1H)-on,
6,7-syklopenteno-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on, 6,7-syklopenteno-2-etyl-1,4-benzoksazin-3-on, 5,6-syklopenteno-2-metyl-1,4-benzoksazin-3-on, 5.6- syklopenteno-2-etyl-l,4-benzoksazin-3-on, 6.7- (metylendioksy)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on, 6,7-(metylendioksy)-2-etyl-l,4-benzoksazin-3-on, 6- sykloheksyl-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on, 7- (1-morfolinyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6-keto-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-naft-[2,3-b]-1,4-oksazin-3-(4H)-on,
7- keto-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-naft-[2,3-b]-1,4-oksazin-3-(4H)-on,
8- keto-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-naft-[2,3-b]-1,4-oksazin-3-(4H)-on,
2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-6,9-metano-naft-[2,3-b]-1,4-oksazin-3-(4H)-on,
6-keto-6,7-syklopenteno-2-metyl-1,4-benzoksazin-3-on,
6,6,9,9-tetrametyl-6,7,8,9-tetrahydro-naft-[2,3-b]-1,4-oksazin-3-(4H)-on.
H) 5, 6, 7, 8- tetrahydro- 3- amino- naftalin- 2- tiol
5,6,7,8-tetrahydro- [2-(N,N-dimetylaminotiokarbamoyl)-oksy]-3-nitronaftalin ble syntetisert etter metoden beskrevet i Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 2888, og den der angitte litteratur, ut fra 5,6,7,8-tetrahydro-3-nitronaft-2-ol og N,N-di-metylaminotiokarbamoylklorid.
^H) -NMR (CDC13) : 7,87 s 1 H, 6,92 s 1 H, 3,48 og 3,39 je s 3 H, 2,85 og 1,85 je m 4 H.
Etterfølgende omleiring ved 180 °C ga 5,6,7,8-tetrahydro [2-(N,N-dimetylaminokarbamoyl)tio]-3-nitronaftalin. Utbytte utgjorde 80%. Etter reduksjon med litiumaluminiumhydrid ble det erholdt 5,6,7,8-tetrahydro-3-amino-naftalin-2-tiol, som ble anvendt som utgangsprodukt.
På lignende måte ble det fremstilt:
6-aminoindan-5-tiol.
Etter metoden beskrevet i B), ble det fra denne ana-log syntetisert: 2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-nafto[2,3-b]-1,4-tiazin-3(4H)-on, 2-etyl-6,7,8,9-tetrahydro-nafto[2,3-b]-l,4-tiazin-3(4H)-on, 6,7-syklopenteno-2-metyl-l,4-benzotiazin-3-on, 6,7-syklopenteno-2-etyl-1,4-benzotiazin-3-on.
Fra de tilsvarende kommersielt tilgjengelige amino-tiofenoler ble det ved denne metode erholdt: 6-trifluormetyl-2-metyl-1,4-benzotiazin-3-on, 6-trifluormetyl-2-etyl-l,4-benzotiazin-3-on,
6-trifluormetyl-2-propyl-1,4-benzotiazin-3-on.
I) 2- nitro- 4t 5-( pentametylen) fenol
En løsning av 3,2 g (20 mmol) 4,5-(pentametylen)fenol (V. Prelog, L. Ruzicka, 0. Metzler, Heiv. Chim. Acta, 1947, 30, 1883) i 40 ml iseddik, ble tilsatt 1,3 g (20 mmol) 100 % salpetersyre og ble omrørt i 1,5 t ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ble ekstrahert med eter. De forenede eterekstrakter ble vasket med vann, ble tørket (Na2S04) og ble inndampet i vakuum. Søylekromatograf i på kiselgel med heksan-eter ga 1,83 g produkt (48 % av teoretisk) . Smp.: 88 °C.
Analogt ble det fremstilt: 4,5-(heksametylen)-2-nitrofenol (41 % av det teoretiske).
^-NMR (CDC13) : 1,37 (m, 4 H) , 1,60-1,78 (m, 4 H) , 2,75 (m, 4 H), 6,90 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 10,47 (s, 1 H).
Jl) 2-[ 2- nitro- 4, 5-( pentametylen) fenoksy] propionsyreetylester
Til en løsning av 1,71 g (8,25 mmol) 2-nitro-4,5-(pentametylen)fenol og 2,16 g (8,25 mmol) trifenylfosfin i 55 ml THF, ble det tilsatt en løsning av 1,3 ml (8,25 mmol) azodikarbonsyre-dietylester og 1,46 ml (12,4 mmol) melkesyre-etylester i 15 ml THF. Etter 3 timers omrøring ved romtemperatur ble ytterligere 1,08 g (4,13 mmol) trifenylfosfin,
0,65 ml (4,13 mmol) azodikarbonsyre-dietylester og 0,73 ml (6,19 mmol) melkesyre-etylester tilsatt. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med 200 ml eddikester, ble vasket med 2 x 40 ml vann, ble tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Søylekromatografi på kiselgel med heksan-eter ga 2,27 g produkt (90 % av teoretisk).
^-NMR (CDCI3) : 1,25 (t, 3 H) , 1,63 (m, 4 H) , 1,67 (d, 3 H), 1,83 (m, 2 H), 2,77 (m, 4 H), 4,22 (q, 2 H), 4,80 (q, 1 H) , 6,72 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H).
Analogt ble erholdt: 2-[4,5-(heksametylen)-2-nitrofenoksy]propionsyreetylester (86 % av teoretisk),
^-NMR (CDCI3) : 1,23 (t, 3 H) , 1,35 (m, 4 H) , 1,60-1,72 (m, 4 H), 1,68 (d, 3 H), 2,73 (m, 4 H), 4,21 (qd, 2 H) , 4,82 (q, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H),
Etter de her beskrevne fremgangsmåter kan de enantio-merisk rene forbindelser, slik som (2S)-2-(2-nitro-4,5-(pentametylen) fenoksy]propionsyre-etylester eller (2R)-2-[2-nitro-4,5-(pentametylen)fenoksy]propionsyre-etylester, fremstilles med ee opp til 98 %, som kan anvendes i de ytterligere reaksjoner.
J2) 2- metyl- 6, 7- pentametylen- 1, 4- dihydrobenzoksazin- 3- on
En suspensjon av 2,20 g (7,2 mmol) 2-[2-nitro-4,5-(pentametylen)fenoksy]propionsyre-etylester, 5,94 g (90,9 mmol) sink og 1,8 g ammoniumklorid i 400 ml THF-etanolvann (1:3:2) ble omrørt i 18 t ved romtemperatur. Blandingen ble filtert og filtratet ble inndampet i vakuum. Søylekromato-graf i på kiselgel med heksan-eter, ga 1,53 g produkt (93 % av teoretisk). Smp.: 215 °C.
Analogt:
6,7-heksametylen-2-metyl-1,4-dihydrobenzoksazin-3-on
(73 % av teoretisk). Smp.: 194-195 °C.
J3) 6-( propionyl)- 2- metyl- l, 4- benzoksazin- 3-( 4H)- on
13,3 g aluminium-III-klorid ble dråpevis tilsatt
2,2 ml DMF. 1,63 g 2-metyl-l,4-benzoksazin-3-(4H)-on ble porsjonsvis tilsatt og deretter forsiktig 1 ekvivalent propionyl-klorid. Blandingen ble omrørt ved 70 °C. Etter 3 t ble blandingen helt over i rikelig isvann, ble surgjort, krystallene ble vasket med vann, tatt opp i eddikester og denne fase ble på nytt vasket med vann. Etter tørking og inndamping ble det erholdt et utbytte på 89 %.
fu]-NMR (DMSO): 10,8 br 1 H, 7,65 dd, 7,54 d, 7,10 d je 1 H, 4,82 q 1 H, 3,0 q 2 H, 1,51 d 3 H, 1,12 tr 3 H.
På lignende måte ble det fremstilt: 6-(styrylkarboksy)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-(4H)-on, 6-(3-karboksy-propionyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-(4H)-on,
6-(4-etoksykarbonyl-butyryl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-(4H)-on,
6-(2-kloracetyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-(4H)-on.
K) 6-( 1- hydroksyprop- l- yl)- 2- metyl- l, 4- benzoksazin- 3-( 4H) - on
1,1 g 6-(propionyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-(4H)-on ble omrørt med en halv ekvivalent natriumborhydrid i 30 ml etanol/TF 1:1 i 3 t ved romtemperatur. Blandingen ble helt over i vann, ble ekstrahert med eddikester, den organiske fase ble tørket med magnesiumsulfat og inndampet. 95 % utbytte ble erholdt. For omsetning til tion og amidin ble karbinolen på vanlig måte beskyttet som silyleter som ble avspaltet fra sluttproduktet.
L) 6- brom- 2- metyl- l, 4- benzoksazin- 3-( 4H)- on
6 g 2-metyl-1,4-benzoksazin-3-(4H)-on ble i 56 ml iseddik avkjølt til 0 °C og ble dråpevis tilsatt 1,9 ml brom i 19 ml iseddik. Blandingen fikk anta romtemperatur og ble om-rørt i ytterligere 8 t. Blandingen ble helt over i isvann, krystallene ble fraskilt og vasket med vann. Det ble erholdt 9,3 g urent produkt som ble omkrystallisert fra etanol/vann. Som biprodukt ble det erholdt 7-brom-2-metyl-1,4-benzoksazin-3-(4H)-on. Alternativt kan også 4-brom-2-aminofenol omsettes etter den ovenfor beskrevne metode.
M) 6-( 2- tienyl)- 2- metyl- l, 4- benzoksazin- 3-( 4H)- on
315 mg 6-brom-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-(4H)-on ble i 4 ml DME tilsatt 0,2 g 2-tiofenborsyre og 150 mg tetrakis-trifenylfosfin-palladium (0) og 340 mg natriumhydrogenkarbonat (oppløst i 4 ml vann). Blandingen ble omrørt ved 100 °C. Produktet ble fortynnet med eddikester, ble ekstrahert 3 ganger med vann, ble tørket med magnesiumsulfat. Løsningen ble inndampet. Det urene produkt ble renset ved søylekromatografi med heksan/eddikesterblanding og ga 33 % rent produkt.
På lignende måte ble det fremstilt: 6-(3-tienyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-(4H)-on, 6-(3-pyridyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-(4H)-on,
fra 3-pyridyldietylboran.
6-(styryl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-(4H)-on
fra trans-styrolborsyre.
N) 3 -[ 2- metyl- 3- keto- 1, 4- benzoksazin- 6- yl] akrylamid
726 mg 6-brom-2-metyl-1,4-benzoksazin-3-(4H)-on ble i 1,5 ml trietylamin omrørt med 0,267 g akrylamid, så vel som 8 mg palladium-II-acetat og 46 mg tri-orto-toluyl-fosfin i noen timer ved 100 °C. Produktet ble tatt opp i metanol og ble renset ved søylekromatografi med etanol/eddikesterblanding. Utbytte: 36 %.
[<X>H]-NMR (DMSO) : 10,7 br 1 H, 7,4 bis 7 br NH, 7,32 d 1 H, 7,15 m 2 H, 7,1 d 1 H, 6,95 d 1 H, 6,5 d J = 16 Hz 1 H, 4,7 q 1 H, 1,47 d7.
På lignende måte ble det fremstilt: 3-[2-metyl-3-keto-1,4-benzoksazin-7-yl]akrylamid, 3-[2-metyl-3-keto-l,4-benzoksazin-6-yl]akrylnitril.
P) Fra 6-(propionyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-(4H)-on ble det med O-metylhydroksylamin-hydroklorid erholdt 2-metyl-6-([1-metoksyimino]-prop-l-yl)-1,4-benzoksazin-3-on.
Q) Fra 6-(propionyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-(4H)-on ble det med toluensulfonylklorid i pyridin syntetisert tosy-latet av karbinolen, ble omsatt med natriumazid i DMSO til azidet og ble redusert med tinn-II-klorid til 2-metyl-6-(1-aminoprop-l-yl)-1,4-benzoksazin-3-on.
R) Fra 6-(propionyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-(4H)-on ble det med metylmagnesiumbromid fremstilt 2-metyl-6-(1-metyl-1-hydroksy-prop-l-yl)-1,4-benzoksazin-3-on i godt utbytte, som ble foretret med tert.-butyldimetylsilylklorid.
S) 6- fenyl- 2- metyl- 1, 4- benzoksazin- 3- tion
1,62 g 6-fenyl-2-metyl-1,4-benzoksazin-3-on ble oppvarmet med 0,5 g fosforpentasulfid i 6 ml pyridin. Produktet ble fortynnet med vann, ble ekstrahert 3 ganger med eddikester, den organiske fase ble vasket med saltvann og ble tørket med magnesiumsulfat. Løsningen ble inndampet. Det urene produkt tilsvarte 100 % utbytte. Søylekromatografi med heksan/- eddikesterblanding ga rent produkt.
På lignende måte ble det fremstilt: 6-klor-7-nitro-2-metyl-1,4-benzoksazin-3-tion, 8- klor-6-nitro-2-metyl-1,4-benzoksazin-3-tion, 6-benzyl-2-metyl-1,4-benzoksazin-3-tion,
5- nitro-2-metyl-1,4-benzoksazin-3-tion,
6- nitro-2-metyl-1,4-benzoksazin-3-tion,
7- nitro-2-metyl-1,4-benzoksazin-3-tion,
6-nitro-2-etyl-1,4-benzoksazin-3-tion,
6- brom-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-(4H)-tion,
7- nitro-2-etyl-1,4-benzoksazin-3-tion,
6-cyan-2-metyl-1,4-benzoksaz in-3 -1 ion,
6-trifluormetyl-2-metyl-1,4-benzoksazin-3-tion, 9- H-fluoreno-[2,3-b]-2-metyl-l,4-oksazin-3-tion, lH-naft[2,1-b]-3-metyl-l,4-benzoksazin-2-tion, lH-naft[2,1-b]-3-etyl-l,4-benzoksazin-2-tion, 4H-naft[2,3-b]-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-tion, 4H-naft[2,3-b]-2-etyl-l,4-benzoksazin-3-tion, 4H-naft[2,3-b]-l,4-benzoksazin-3-tion,
4H-naft[2,3-b]-2-propyl-l,4-oksazin-3-tion, 4H-naft[1,2-b]-2-metyl-l,4-oksazin-3-tion,
4H-naft[1,2-b]-2-etyl-l,4-oksazin-3-tion,
6-(imidazol-1-yl)-7-nitro-2-metyl-1,4-benzoksazin-3-tion, 6,7-syklopent eno-2-metyl-1,4-benzoksa zin-3-1 ion, 6,7-syklopenteno-2-etyl-1,4-benzoksa z in-3-1 ion, 5,6-syklopenteno-2-metyl-1,4-benzoksazin-3-tion, 5.6- syklopenteno-2-etyl-l,4-benzoksazin-3-tion, 6.7- (metylendioksy)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-tion, 6,7-(metylendioksy)-2-etyl-l,4-benzoksazin-3-tion, 6- sykloheksyl-2-metyl-1,4-benzoksazin-3-tion, 7- (1-morfolinyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-tion,
2-etyl-6,7,8,9-tetrahydro-naft[2,3-b]-1,4-oksazin-3(4H)-tion, 2- metyl-6,7,8,9-tetrahydro-naft[2,3-b]-l,4-oksazin-3(4H)-tion 3- metyl-6,7,8,9-tetrahydronaft[2,1-b]-1,4-oksazin-2(1H)-tion, 3-etyl-6,7,8,9-tetrahydronaft[2,1-b]-1,4-oksazin-2(1H)-tion,
2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-nafto[2,3-b]-1,4-tiazin-3(4H)-tion, 2-etyl-6,7,8,9-tetrahydro-nafto[2,3-b]-1,4-tiazin-3(4H)-tion, 6,7-syklopenteno-2-metyl-1,4-benzot ia z in-3 -1 i on,
6,7-syklopenteno-2-etyl-1,4-benzotiazin-3-tion, 6-trifluormetyl-2-metyl-1,4-benzotiazin-3-tion, 6-trifluormetyl-2-etyl-1,4-benzotiazin-3-tion,
6-trifluormetyl-2-propyl-1,4-benzot iazin-3-tion,
6- keto-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-naft-1,4-oksazin-3-(4H)tion, 7- keto-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-naft-1,4-oksazin-3-(4H)tion, 8- keto-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-naft-1,4-oksazin-3-(4H)tion, 2- metyl-6,7,8,9-tetrahydro-6,9-metano-naft-1,4-oksazin-3-(4H)-tion,
6-keto-6,7-syklopenteno-2-metyl-1,4-benzoksaz in-3-tion, 6,6,9,9-tetrametyl-6,7,8,9-tetrahydro-naft-[2,3-b]-1,4-oksa-zin-3-(4H)-tion,
3- [2-metyl-3-tio-l,4-benzoksazin-6-yl]akrylamid, 3-[2-metyl-3-tio-1,4-benzoksazin-6-yl)akrylnitril,
6-(2-tienyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-(4H)-tion, 6-(3-tienyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-(4H)-tion, 6-(3-pyridyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-(4H)-tion, 6-(styryl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-(4H)-tion, 6-(propionyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-(4H)-tion, 6-(styrylkarbokBy)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-(4H)-tion, 6-(3-karboksy-propionyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-(4H)-tion, 6-(4-etoksykarbonyl-butyryl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-(4H)-■ tion,
6-(2-kloracetyl)-2-metyl-1,4-benzoksazin-3-(4H)-tion.
Sl) 2- metyl- 6, 7- pentametylen- 1, 4- dihydrobenzoksazin- 3 -
tion
En løsning av 0,41 g (1,8 mmol) 2-metyl-6,7-pentametylen-1,4-dihydrobenzoksazin-3-on ble i 40 ml DME tilsatt 0,78 g (1,9 mmol) Lawessons reagens. Etter 5 timers omrøring ved romtemperatur ble blandingen inndampet i vakuum. Søyle-kromatograf i på kiselgel med heksan-eter ga 0,27 g produkt (63 % av teoretisk).
^-NMR (CDCl3) : 1,52-1,70 (m, 4 H) , 1,61 (d, 3 H) , 1,80 (m, 2 H) , 2,71 (m, 4 H) , 4,98 (q, 1 H) ,■ 6,61 (s, 1 H) , 6,72 (s, 1 H), 9,83 (br.s, 1 H).
Analogt ble fremstilt: 6,7-heksametylen-2-metyl-1,4-dihydrobenzoksazin-3-tion (83 % av teoretisk).
<l>H-NMR (CDCI3) :1,37 (m, 4 H) , 1,55-1,73 (ra, 4 H) , 1,63 (d, 3 H), 2,69 (t, 4 H), 4,98 (q, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,75 (s, 1 H) , 9,64 (br.s, 1 H) .
T) 6- amino- 2- etyl- 1, 4- benzoksa zin- 3- 1 ion
1 g 6-nitro-2-etyl-l,4-benzoksazin-3-tion ble oppløst i 7,6 ml iseddik og 1 ml vann og ble tilsatt 950 mg jernpulver. Etter noen timer ved romtemperatur ble blandingen helt over i vann. Krystallene ble fraskilt og ble vasket med vann, ble på nytt oppløst med eddikester og ble vasket nøytralt med saltvann, den organiske fase ble tørket med magnesiumsulfat og inndampet. Etter søylekromatografi med heksan/eddikester ble det erholdt 811 mg utbytte.
På lignende måte ble det fremstilt: 5-amino-2-etyl-1,4-benzoksazin-3-tion,
5- amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-3-tion,
6- amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-3-tion,
7- amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-3-tion.
U) N- [ ( 2- etyl- l, 4- benzoksazin- 3- tion- 6- yl] fenylkarboks-imidamid- hydroj odid
Til 150 mg 6-amino-2-etyl-1,4-benzoksazin-3-tion i' 3 ml isopropanol ble det tilsatt 201 mg S-metyltio-benzamid-hydrojodid og blandingen ble kokt i 4 timer under tilbakeløps-kjøling. Det urene produkt kan inndampes og anvendes ved de etterfølgende reaksjoner.
På lignende måte ble fremstilt (delvis som hydro-jodider) : N-[(2-metyl-l,4-benzoksazin-3-tion-7-yl]-4-metyl-feny1karboksimidamid,
N-[(2-etyl-l,4-benzoksazin-3-tion-7-yl]-4-metyl-f eny1karboks imi damid,
N-[(2-metyl-l,4-benzoksazin-3-tion-6-yl]-4-metyl-fenylkarboksimidamid,
N-[(2-etyl-l,4-benzoksazin-3-tion-6-yl]-4-metyl-fenylkarboks imidamid,
N-[(2-metyl-l,4-benzoksazin-3-tion-7-yl]-fenyl-karboks imidamid,
N-[(2-etyl-l,4-benzoksazin-3-tion-7-yl]-feny1karboks-imidamid,
N-[(2-metyl-l,4-benzoksazin-3-tion-6-yl]-fenyl-karboks imidamid,
N-[(2-metyl-l,4-benzoksazin-3-tion-7-yl]-2,4-diklor-f eny1karboks imidamid,
N-[(2-etyl-l,4-benzoksazin-3-tion-7-yl]-2,4-diklor-fenylkarboksimidamid,
N-[(2-metyl-l,4-benzoksazin-3-tion-6-yl]-2,4-diklor-fenylkarboks imidami d,
N-[(2-etyl-l,4-benzoksazin-3-tion-6-yl]-2,4-diklor-f eny1karboks imidamid,
N-t(2-metyl-1,4-benzoksazin-3-tion-7-yl]-(2-tienyl)-karboksimidamid,
N- [ (2-etyl-l,4-benzoksazin-3-tion-7-yl]-(2-tienyl)-karboksimidamid,
N-[(2-metyl-l,4-benzoksazin-3-tion-6-yl]-(2-tienyl)-ka rboks imi dami d,
N-[(2-etyl-l,4-benzoksazin-3-tion-6-yl]-(2-tienyl)-karboksimidamid.
V) 2- etyl- 6-( 1- pyrrolo)- 1, 4- benzoksazin- 3- tion
Til 100 mg 6-amino-2-etyl-1,4-benzoksazin-3-tion i
1 ml eddiksyre ble det tilsatt 1 ekvivalent 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløps-koking. Blandingen ble helt over i sodaløsning, ble ekstrahert med eddikester, den organiske fase ble vasket nøytral, ble tørket med magnesiumsulfat og inndampet. 77 mg produkt ble erholdt som ble ytterligere anvendt.
W) N- f( 2- etyl- l, 4- benzoksazin- 3- tio- 6- yl]- fenylurea
Til 150 mg 6-amino-2-etyl-1,4-benzoksazin-3-tion i
2 ml THF ble det tilsatt et svakt overskudd av fenylisocyanat og blandingen ble omrørt ved isbadtemperatur i 4 t. Det urene produkt kan inndampes og anvendes i de senere reaksjoner.
På lignende måte ble det under anvendelse av isocya-natet hhv. isotiocyanatet, fremstilt følgende: N-[6-(2-etyl-3-tio-l,4-benzoksazinyl)-N-fenyltiourea, N-[6-(2-metyl-3-tio-l,4-benzoksazinyl)-N-fenylurea,
N-[6-(2-metyl-3-tio-l,4-benzoksazinyl)-N-fenyltio-urea,
N-[6-(2-etyl-3-tio-l,4-benzoksazinyl)-N-sykloheksyl-urea,
N-[6-(2-etyl-3-tio-l,4-benzoksazinyl)-N-2-metyl-4-klorfenylurea,
N-[6-(2-etyl-3-tio-l,4-benzoksazinyl)-N-2-klorfenyl-urea,
N-[7-(2-etyl-3-tio-l,4-benzoksazinyl)-N-fenyltiourea, N-[7-(2-metyl-3-tio-l,4-benzoksazinyl)-N-fenylurea, N-[7-(2-etyl-3-tio-1,4-benzoksazinyl)-N-fenylurea,
N-[7-(2-metyl-3-tio-1,4-benzoksazinyl)-N-fenyltio-urea,
N-[7-(2-etyl-3-tio-l,4-benzoksazinyl)-N-sykloheksyl-urea,
N- [7- (2-etyl-3-tio-l,4-benzoksazinyl)-N-2-metyl-4-klorfeny1urea,
N-[7-(2-etyl-3-tio-l,4-benzoksazinyl)-N-2-klorfenyl-urea.
Eksempel 1
6- fenyl- 2- metyl- 3- amino- 1, 4- benzoksazin
1,7 g 6-fenyl-2-metyl-1,4-benzoksazin-3-tion ble
omrørt i 10 ml mettet ammoniakkløsning i metanol (kommersielt tilgjengelig). Etter 2 dager ved romtemperatur ble det etter inndampning erholdt 100 % urent produkt. Produktet ble renset ved hjelp av søylekromatografi med heksan/eddikester. 59 % utbytte ble erholdt.
[<X>H]-NMR (DMSO): 7,58 m 2 H, 7,42 dd 2 H, 7,3 m 1 H, 7,10 m 2 H, 6,85 d 1 H, 6,7 br NH, 4,71 q 1 H, 1,32 d 3 H.
På lignende måte ble det fremstilt: 6-klor-7-nitro-2-metyl-3-amino-1,4-benzoksazin, [<l>H]-NMR (DMSO): 7,53 s 1 H, 7,01 s 1 H, 4,82 q 1 H, 1,33 d 3 H. 6-metyltio-7-nitro-2-metyl-3-amino-1,4-benzoksazin, 6-metoksy-7-nitro-2-metyl-3-amino-1,4-benzoksazin, 6-(imidazol-l-yl)-7-nitro-2-metyl-3-amino-l,4-benzoksazin, 8-klor-6-nitro-2-metyl-3-amino-l,4-benzoksazin, -NMR (DMSO): 7,4 br 2 H, 7,55 d 1 H, 7,81 d 1 H, 5,02 q 1 H, 1,38 d 3 H.
6-benzyl-2-metyl-3-amino-1,4-benzoksazin, 5- nitro-2-metyl-3-amino-l,4-benzoksazin, 6- nitro-2-metyl-3-amino-1,4-benzoksazin, 7- nitro-2-metyl-3-amino-1,4-benzoksazin, 6- nitro-2-etyl-3-amino-1,4-benzoksazin, 7- nitro-2-etyl-3-amino-1,4-benzoksazin, 6-cyan-2-metyl-3-amino-1,4-benzoksazin, 6-trifluormetyl-2-metyl-3-amino-1,4-benzoksazin, 9-H-fluoreno-[2,3-b]-3-amino-2-metyl-1,4-oksazin, lH-naft[2,1-b]metyl-3-amino-1,4-oksazin, lH-naft[2,1-b]etyl-3-amino-1,4-oksazin, 4H-naft[2,3-b]-2-metyl-3-amino-1,4-oksazin, 4H-naft[2,3-b]-2-etyl-3-amino-1,4-oksazin, 4H-naft[2,3-b]-2-n-propyl-3-amino-1,4-oksazin, 4H-naft[1,2-b]-2-metyl-3-amino-1,4-oksazin, 4H-naft[1,2-b]-2-etyl-3-amino-1,4-oksazin, 6,7-syklopenteno-2-metyl-3-amino-1,4-benzoksazin, fu]-NMR (DMSO): 6,71 S 1 H, 6,63 S 1 H, 6,5 br NH, 4,59 q 1 H, 2,75 m 4 H, 1,95 pentett 2 H, 1,7 m 2 H, 1,25 d 3 H.
6,7-syklopenteno-2-etyl-3-amino-1,4-benzoksazin,
fH]-NMR (DMSO): 6,85 S 1 H, 6,72 S 1 H, 4,34 dd 1 H, 2,8 m 4 H, 2,05 pentett 2 H, 1,7 m 2 H, 1,05 tr 3 H.
5,6-syklopenteno-2-metyl-3-amino-1,4-benzoksazin, 5.6- syklopenteno-2-etyl-3-amino-1,4-benzoksaz in, 6.7- (metylendioksy)-2-metyl-3-amino-1,4-benzoksazin, fE]-NMR (DMSO): 6,5 br NH, 6,5 2 X S 2 H, 5,87 s 2 H, 4,55 q 1 H, 1,25 d 3 H. 6,7-(metylendioksy)-2-etyl-3-amino-1,4-benzoksazin, 6- sykloheksyl-2-metyl-3-amino-1,4-benzoksa zin,
f R]-NMR (DMSO): 6,6 br NH, 6,7 m 3 H, 4,41 q 1 H, 2,85 m 1 H, 1,8 bis 1, 1 m 12 H, 0,92 tr 3 H.
7- (1-morfolinyl)-2-metyl-3-amino-l,4-benzoksazin,
2-etyl-3-amino-6,7,8,9-tetrahydro-naft[2,3-b]-1,4-oksazin,
2-metyl-3-amino-6,7,8,9-tetrahydro-naft[2,3-b]-1,4-oksazin,
^H]-NMR (CDCI3) : 6,75 S 1 H, 6,56 S 1 H, 4,59 q 1 H, 2,7 og 1,8 je ni 4 H, 1,50 d 3 H.
3-metyl-2-amino-6,7,8,9-tetrahydronaft[2,1-b]-1,4-oksazin,
3-etyl-2-amino-6,7,8,9-tetrahydronaft[2,1-b]-1,4-oksazin,
6- keto-3-amino-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-naft-1,4-oksazin,
7- keto-3-amino-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-naft-1,4 - oksazin,
8- keto-3-amino-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-naft-1,4-oksazin,
2- metyl-3-amino-6,7,8,9-tetrahydro-6,9-metano-naft-1,4-oksazin,
3- amino-6-keto-6,7-syklopenteno-2-metyl-1,4-benzoksazin,
6,6,9,9-tetrametyl-6,7,8,9-tetrahydro-3-amino-2-metyl-[2,3-b]-naft-1,4-oksazin,
2-metyl-3-amino-6,7,8,9-tetrahydro-naft[2,3-b] -1,4-tiazin,
2- etyl-3-amino-6,7,8,9-tetrahydro-naft[2,3-b]-1,4-tiazin.
3- amino- 2- metyl- 6, 7- pentametylen- 1, 4-( 2H) benzoksazin
0,23 g {0,93 mmol) (2R)-2-metyl-6,7-pentametylen-1,4-dihydrobenzoksazin-3-tion ble oppløst i 20 ml 7 N metanolisk ammoniakkløsning. Etter 5 t ble blandingen inndampet og residuet ble renset søylekromatografisk på kiselgel med eddikester som elueringsmiddel: 0,20 g produkt ble erholdt {95 % av teoretisk) .
<1>H-NMR {CDCI3) : 1,48 (d, 3 H), 1,53-1,71 (m, 4 H) , 1,81 (m, 2 H), 2,71 (m, 4 H), 4,57 (q, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 6,78 (s, 1 H) .
Analogt:
3- amino-6,7-heksametylen-2-metyl-1,4-(2H)benzoksazin (57 % av teoretisk),
"""H-NMR (CDCI3) : 1,35 (m, 4 H) , 1,47 (d, 3 H) , 1,63 (m, 4 H), 2,66 (t, 4 H), 4,58 (q, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,77 (s,
1 H) .
6,7-syklopenteno-2-metyl-3-amino-1,4-benzot i az i n,
C^H]-NMR (DMSO): 6,6 br NH, 7,01 s 1 H, 6,79 s 1 H, 3,45 q 1 H, 2,8 m 4 H, 2,0 m 2 H, 1,13 d 3 H.
6,7-syklopenteno-2-etyl-3-amino-1,4-benzot ia zin, 6-trifluormety1-2-metyl-3-amino-1,4-benzotiazin, 6-trifluormetyl-2-etyl-3-amino-1,4-benzotiazin, 6-1 ri fluormety1-2-propyl-3-amino-1,4-benzot iazin,
N-[(2-metyl-1,4-benzoksazin-3-amino-7-yl]-(2-tienyl)-karboks imidami d,
^H]-NMR (DMSO): 6,6 br NH, 7,72 m, 7,61 d, 7,10 dd, 6,8 d, 6,42 d, 6,32 ra je 1 H, 4,63 q 1 H, 1,31 d 3 H.
N-[(2-etyl-l,4-benzoksazin-3-amino-7-yl]-(2-tienyl)-karboksimidamid,
N-[(2-metyl-l,4-benzoksazin-3-amino-6-yl]-(2-tienyl)-karboks imidami d,
N-[(2-etyl-l,4-benzoksazin-3-amino-6-yl]-(2-tienyl)-karboksimidamid,
N-[(2-metyl-l,4-benzoksazin-3-amino-7-yl]-4-metyl-fenylkarboksimidamid,
N-[(2-etyl-l,4-benzoksazin-3-amino-7-yl]-4-metyl-fenylkarboks imidamid,
N-[(2-metyl-l,4-benzoksazin-3-amino-6-yl]-4-metyl-fenylkarboksimidamid,
N-[(2-etyl-l,4-benzoksazin-3-amino-6-yl]-4-metyl-f eny1karboksimi damid,
N-[(2-metyl-l,4-benzoksazin-3-amino-7-yl]fenyl-karboksimidamid
N-[(2-etyl-l,4-benzoksazin-3-amino-7-yl]fenylkarboks-imidamid,
N-[(2-metyl-l,4-benzoksazin-3-amino-6-yl]fenyl-karboksimidamid,
N-[(2-etyl-1,4-benzoksazin-3-amino-6-yl]-fenyl-karboks imidamid,
N-[(2-metyl-l,4-benzoksazin-3-amino-7-yl]-2,4-diklor-fenylkarboks imidamid,
N-[(2-etyl-l,4-benzoksazin-3-amino-7-yl]-2,4-diklor-fenylkarboksimidamid,
N-[(2-metyl-l,4-benzoksazin-3-amino-6-yl]-2,4-diklor-fenylkarboks imidamid,
N-[(2-etyl-l,4-benzoksazin-3-amino-6-yl]-2,4-diklor-f eny1karboks imidamid-hydrokiori d,
fH]-NMR (DMSO): 9,5 bredt, 7,97 m 2 H, 7,74 dd 1 H, 7,40 d 1 H, 7,27 d 1 H, 7,20 dd 1 H, 5,23 q 1 H, 1,8 m 2 H, 1,05 tr 3 H.
N-[6-(2-etyl-3-amino-l,4-benzoksazinyl)-N-fenylurea,
N-[6-(2-etyl-3-amino-l,4-benzoksazinyl)-N-fenyltio-urea,
[^H] -NMR (DMSO) : 9,6 br NH, 7,5 m 2H, 7,3 m 2H, 7,1 dd 1 H, 6,7 til 6,9 m ca. 5 H, 4,45 dd 1 H, 1,6 m 2 H, 0,93 tr 3 H.
N-[6-(2-metyl-3-amino-l,4-benzoksazinyl)-N-fenylurea,
N-[6-(2-metyl-3-amino-l,4-benzoksazinyl)-N-fenyltio-urea,
N-[6-(2-etyl-3-amino-1,4-benzoksazinyl)-N-syklo-heksylurea,
N-[6-(2-etyl-3-amino-l,4-benzoksazinyl)-N-2-metyl-4-klorfenylurea,
N-[6-(2-etyl-3-amino-1,4-benzoksazinyl)-N-2-klor-fenylurea,
N-[7-(2-etyl-3-amino-1,4-benzoksazinyl)-N-fenylurea,
N-[7-(2-etyl-3-amino-1,4-benzoksazinyl)-N-fenyltio^ urea,
N-[7-(2-metyl-3-amino-1,4-benzoksazinyl)-N-fenylurea,
N-[7-(2-metyl-3-amino-1,4-benzoksazinyl)-N-fenyltio-urea,
N-[7-(2-etyl-3-amino-l,4-benzoksazinyl)-N-syklo-heksylurea,
N-[7-(2-etyl-3-amino-1,4-benzoksazinyl)-N-2-metyl-4-klorfenylurea,
N-[7-(2-etyl-3-amino-1,4-benzoksazinyl)-N-2-klor-fenylurea,
2-metyl-3-amino-6-(2-tienyl)-1,4-benzoksazin,
fu] -NMR (CDCI3) : 7,3 til 7,0 m 6 H, 4,55 q 1 H, 1,52 d 3 H,
2- metyl-3-amino-6-(3-tienyl)-1,4-benzoksazin, 3- [2-metyl-3-amino-1,4-benzoksazin-6-yl]akrylamid, 3 -[2-metyl-3-amino-1,4-benzoksazin-6-yl]akrylnitril,
2-metyl-3-amino-6-(3-pyrido)-1,4-benzoksazin, 2-metyl-3-amino-6-(1-pyrrolo)-1,4-benzoksazin,
6-(propionyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin,
fu]-NMR (DMSO): 6,8 br NH, 7,5 d 1 H, 7,46 d 1 H, 6,88 d 1 H, 4,77 q 1 H, 2,95 tr 2 H, 1,33 d 3 H, 1,11 tr 3 H.
6-(styrylkarboksy)-3-amino-2-metyl-l,4-benzoksazin,
6-(3-karboksy-propionyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin,
6-(4-etoksykarbonyl-butyryl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin,
6-(2-kloracetyl)-3-amino-2-metyl-l,4-benzoksazin,
2-metyl-3-amino-6-(1-hydroksyprop-l-yl)-1,4-benzoksazin,
[lH] -NMR (CDCI3) : 7,0 d, 6,91 dd, 6,82 d je 1 H, 4,60 q 1 H, 4,52 tr 1 H, 1,8 m 2 H, 1,49 d 3 H, 0,9 tr 3 H.
2-metyl-3-amino-6-([l-metoksyimino]prop-l-yl)-1,4-benzoksazin,
2-metyl-3-amino-6-(1-aminoprop-l-yl)-1,4-benzoksazin,
2-metyl-3-amino-6-(1-metyl-1-hydroksy-prop-l-yl)-1,4-benzoksazin.
Utgangsforbindelser ( 2)
4- hydroksy- 3- ni trobenza1dehyd- etylenacetal
25 g 4-hydroksy-3-nitrobenzaldehyd ble i toluen tilsatt 1,1 ekvivalenter etylenglykol og 370 mg para-toluensulfonsyre. Blandingen ble kokt i 4 t på en vannavskiller. Blandingen ble helt over i natriumhydrogenkarbonatløsning, ble ekstrahert med eddikester, den organiske fase ble vasket med saltvann, ble tørket med magnesiumsulfat og inndampet. Det ble erholdt 23,6 g urent produkt som var egnet for ytterligere omsetning. 2-( 4-( 1, 3- dioksolan- 2- yl)- 2- nitrofenoksy) propionsyreetylester 23 g 4-hydroksy-3-nitrobenzaldehyd-etylenacetal ble oppløst i 150 ml DMF og ble tilsatt 20,6 g kaliumkarbonat så vel som 1,1 ekvivalenter D,L-2-brompropionsyreetylester i 20 ml THF ved 5 °C. Blandingen ble omrørt i 14 t. Blandingen ble helt over i vann, ble ekstrahert med eddikester, den organiske fase ble tørket med magnesiumsulfat og ble inndampet. 42 g urent produkt ble erholdt som ble omkrystallisert. Utbyttet var kvantitativt.
Analogt ble fremstilt: 2-(4-(1,3-Dioksolan-2-yl)-2-nitrofenoksy)smørsyreetylester, 2-(4-(1,3-Dioksolan-2-yl)-2-nitrofenoksy)pentansyreetylester.
6- formyl- 2- metyl- 2H- 1, 4- benzoksazin- 3- on
Til 34 g 2-(4-(l,3-dioksolan-2-yl)-2-nitrofenoksy)-propionsyreetylester i 360 ml iseddik ble det med 80 ml vann under isbadavkjøling porsjonsvis tilsatt 28,8 g pulverformet jern. Blandingen ble varm. Etter 2 t ble blandingen helt over ill vann, ble ekstrahert med etylåcetat, og den organiske fase ble vasket med saltvann. Løsningen ble tørket med magne-siumsulf at og ble inndampet. 20,3 g brunt fast materiale ble erholdt.
^H] -NMR (CDC13) : 9,9 1 H aldehyd, 9,36 br 1 H, 7,57 dd 1 H, 7,42 d 1 H, 7,11 d 1 H, 4,80 q 1 H, 1,64 d 3 H.
Etter lignende metoder ble det fremstilt: 6-formyl-2-etyl-1,4-benzoksazin-3-on,
6-formyl-2-propyl-l,4-benzoksazin-3-on.
2- metyl- 3- okso- 6-( 2- nitro- etenyl)- 3, 4- dihydro- 2H- l, 4- benzoksazin
10 g (52,31 mmol) [2-metyl-3-okso-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin-6-yl]karbaldehyd ble i 37 ml iseddik kokt under tilbakeløpskjøling med 10 ml nitrometan og 3,71 g ammonium-acetat i 2 t. Reaksjonsblåndingen ble helt over i isvann og det utfelte produkt ble fraskilt, ble vasket nøytralt med vann og ble etter tørking anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing (utbytte: 93 %). 2- metyl- 3- okso- 6-( 2- amino- etyl)- 3, 4- dihydro- 2H- l, 4- benzoksazin 2 g (8,5 mmol) 2-metyl-3-okso-6-(2-nitro-etenyl)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin ble tilsatt 80 ml eddiksyre og 1,6 ml konsentrert svovelsyre, og ble etter tilsetning av 200 mg platinaoksid redusert i autoklav. Katalysatoren ble deretter fraskilt, og blandingen ble rotasjonsfordampet til tørrhet. Det gjenværende residu ble kromatografert på kiselgel (drivmiddel isopropanol/ammoniakk). 923,5 mg (52,4 %) av den ønskede forbindelse ble erholdt.
6-(( tien- 2- yl)- metylaminometyl)- 2- metyl- l, 4- benzoksazin- 3- on
I 4 ml av en blanding av metanol og THF ble det opp-løst 193 mg 6-formyl-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on og det ble tilsatt 113 mg 2-(aminometyl)tiofen. Blandingen ble omrørt i 30 min ved romtemperatur, hvorpå 0,6 ekvivalenter kaliumbor-hydrid ble tilsatt. Etter 3 t ved romtemperatur ble blandingen helt over i vann, ble ekstrahert med etylacetat og den organiske fase ble vasket med saltvann. Løsningen ble tørket med magnesiumsulfat og ble inndampet. Det ble erholdt 248 mg
(86 %) urent produkt som var utstyrt med en beskyttelses-gruppe.
[ XK] -NMR (CDC13) : 9,4 br 1 H, 6,8 til 7,3 6 H, 4,64 q 1 H, 4,0 S 2 H, 3,73 S 2 H, 1,59 d 3 H.
På lignende måte ble det fremstilt: 6-((tien-3-yl)-metylaminometyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6-(benzylaminometyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6-((4-metoksybenzyl)aminometyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6-((3-klorbenzyl)aminometyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3- on,
6-((2-klor-6-fluorbenzyl)aminometyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6-{(4-klorbenzyl)aminometyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6-((3,4-diklorbenzyl)aminometyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6-((2-klorbenzyl)aminometyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6-((2,4-diklorbenzyl)aminometyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6-((2,3-dimetylbenzyl)aminometyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3 -on,
6-{(3-fluorbenzyl)aminometyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6-((indan-1-yl)aminometyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6-((indan-2-yl)aminometyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6-((sykloheksyImetyl)aminometyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6-((1,2,3,4-tetrahydronaft-l-yl)aminometyl)-2-metyl-1,4-benzoksazin-3-on,
6-((difenylmetyl)aminometyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6-((3-metoksybenzyl)aminometyl)-2-metyl-1,4-benzoksazin-3-on,
6-((3-nitrobenzyl)aminometyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6-((4-nitrobenzyl)aminometyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6-{(4-sulfamoylbenzyl)aminometyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3 -on,
6-((4-metylsulfonylbenzyl)aminometyl)-2-metyl-l,4-benzoksa z in-3-on,
6-{(4-fluorbenzyl)aminometyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6-({4-dimetylaminobenzyl)aminometyl)-2-metyl-1,4-benzoksazin-3-on,
6-((3,4-metylendioksybenzyl)aminometyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin - 3 - ori,
6-((2-fluorbenzyl)aminometyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3 -on,
6-{(4-metylbenzyl)aminometyl)-2-metyl-1,4-benzoksazin-3-on,
6-((4-pyridyl)-metylaminometyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6-((3-pyridyl)-metylaminometyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6-((2-furyl)-metylaminometyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6-((naft-l-yl)-metylaminometyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6-({3-trifluormetylbenzyl)aminometyl)-2-metyl-l,4-benzoksa zin-3-on,
6-{(tien-2-yl)-metylaminometyl)-2-etyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6-(benzylaminometyl)-2-etyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6-((tien-2-yl)-metylaminometyl)-2-propyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6-(benzylaminometyl)-2-propyl-l,4-benzoksazin-3-on.
Tilsvarende ble det erholdt:
Fra 6-(propionyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-(4H)-on: 6-(1-(benzylamino)-prop-l-yl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on, 6-(1-((tien-2-yl)-metylamino)-prop-l-yl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on.
Fra 6-(2-ketoprop-l-yl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-(4H)-on: 6-(2-(benzylamino)-prop-l-yl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on.
Fra 6-okso-6,7-syklopenteno-2-metyl-1,4-benzoksazin-3-on (Tysk patentsøknad 197 40 386.7) ble det erholdt 6-(benzylamino)-6,7-syklopenteno-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on, 6-(3-klorbenzylamino)-6,7-syklopenteno-2-metyl-1,4-benzoksazin-3-on.
Fra ketonet 6-okso-6,7-syklohekseno-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on ble det analogt erholdt: 6-(benzylamino)-6,7-syklohekseno-2-metyl-1,4-benzoksazin-3-on, 6-(3-klorbenzylamino)-6,7-syklohekseno-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on.
Analogt ble det fra ketonet 7-okso-6,7-syklohekseno-2-metyl-1,4-benzoksazin-3-on, hvilket som 6-okso-6,7-syklo-hekseno-2-metyl-1,4-benzoksazin-3-on var fremstilt fra 6-metoksy-2-tetralon, erholdt 7-(3-klorbenzylamino)-6,7-syklo-hekseno-2-metyl-1,4-benzoksazin-3-on.
2- metyl- 3- okso- 6-[ 2-( 3- klorbenzylamino)- etyl]- 3, 4- dihydro- 2H-1, 4- benzoksazin
915 mg (4,437 mmol) 2-metyl-3-okso-6-(2-amino-etyl)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin ble oppløst i 16 ml av en metanol/tetrahydrofuran-blanding (4:1). Etter tilsetning av 623,7 mg (4,437 mmol) 3-klorbenzaldehyd ble blandingen omrørt i 2 t ved romtemperatur. 91,1 mg (2,408 mmol) natriumborhydrid ble deretter porsjonsvis tilsatt og blandingen ble omrørt i ytterligere to timer ved romtemperatur. Blandingen ble helt over i 50 ml vann, og etter 3 gangers ekstraksjon med eddik-syreetylacetat ble de forenede organiske ekstrakter vasket med saltvann, ble tørket, og løsningsmidlet ble avdampet. Det gjenværende residu ble kromatografert på kiselgel (drivmiddel eddiksyreetylester/metanol). Utbytte 584,6 mg (39,8 %).
6-(( tien- 2- yl)- metyl-( tert.- butyloksykarbonyl) aminometyl)-2 - metyl- 1, 4- benzoksazin- 3- on
Produktet ble erholt ved omsetning av 245 mg 6-((tien-2-yl)-metylaminometyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on i 5 ml diklormetan under tilsetning av 0,177 ml trietylamin og 223 mg di-tertiær-butyldikarbonat. Etter 12 t ved romtemperatur var reaksjonen fullført. Blandingen ble fortynnet med diklormetan, ble vasket med natriumhydrogenkarbonat og deretter med saltvann, den organiske fase ble tørket og inndampet . Etter søylekromatografi med heksan/etylacetat ble det erholdt 211 mg produkt.
[<X>H]-NMR (CDC13) : 8 br 1 H, 7,24 dd 1 H, 6,95 m 2 H, 6,88 br 2 H, 6,7 br 1 H, 4,62 q 1 H, 4,44 s 2 H, 4,32 s 2 H, 1,55 m 9 H pluss 3 H.
På lignende måte ble det fremstilt: 6-((tien-3-yl)-metyl-(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -2-metyl-l'., 4-benzoksazin-3-on,
6-(benzyl-(tert.-butyloksykarbonyl)aminometyl)-2-metyl-1,4-benzoksazin-3-on,
6-((4-metoksybenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6-((3-klorbenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on.
6-((2-klor-6-fluorbenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)-aminometyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6-((4-klorbenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6-((3,4-diklorbenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6-((2-klorbenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6-((2,4-diklorbenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6-((2,3-dimetylbenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6-((3-fluorbenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6-((indan-l-yl)(tert.-butyloksykarbonyl)aminometyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6-((indan-2-yl)(tert.-butyloksykarbonyl)aminometyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6-((sykloheksylmetyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -2-metyl-1,4-benzoksazin-3-on,
6-((1,2,3,4-tetrahydronaft-l-yl)(tert.-butyloksykarbonyl ) aminometyl ) -2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6-((difenylmetyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6-((3-metoksybenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6-((3-nitrobenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6-{(4-nitrobenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6-((4-sulfamoylbenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -2-metyl-i,4-benzoksazin-3-on,
6-((4-metylsulfonylbenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)-aminometyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6-((4-fluorbenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl )-2-metyl-1,4-benzoksaz in-3-on,
6-((4-dimetylaminobenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)-aminometyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6-{(3,4-metylendioksybenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl) aminometyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6-((2-fluorbenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6-((4-metylbenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6-((4-pyridyl)-metyl(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6-((3-pyridyl)-metyl(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6-((2-furyl)-metyl(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl )-2-metyl-1,4-benzoksazin-3-on,
6-((naft-l-yl)-metyl(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl )-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6-{(3-trifluormetylbenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)-aminometyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6-(benzyl(tert.-butyloksykarbonyl)amino)-6,7-syklopenteno-2-metyl-1,4-benzoksazin-3-on,
6-(benzyl(tert.-butyloksykarbonyl)amino)-6,7-syklo-hekseno-2-metyl-1,4-benzoksazin-3- on,
6-((tien-2-yl)-metyl-(tert.-butyloksykarbonyl)amino)-6,7-syklopenteno-2-metyl-1,4-benzoksazin-3-on,
6-((tien-2-yl)-metyl-(tert.-butyloksykarbonyl)amino)-6,7-syklohekseno-2-metyl-1,4-benzoksazin-3-on,
6-(3-klorbenzyl(tert.-butyloksykarbonyl)amino)-6,7-syklopenteno-2-metyl-1,4-benzoksazin-3-on,
6- (3-klorbenzyl(tert.-butyloksykarbonyl)amino)-6,7-syklohekseno-2-metyl-1,4-benzoksazin-3-on,
7- (3-klorbenzyl(tert.-butyloksykarbonyl)amino)-6,7-syklohekseno-2-metyl-1,4-benzoksazin-3-on,
6-(2-(benzyl(tert.-butyloksykarbonyl)amino)-prop-l-yl) -2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6-(1-(benzyl(tert.-butyloksykarbonyl)amino)-prop-l-yl) -2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6-(1-((tien-2-yl)-metyl(tert.-butyloksykarbonyl)-amino)-prop-l-yl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-on,
6-((tien-2-yl)-metyl-(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl )-2-etyl-1,4-benzoksazin-3-on,
6-((tien-2-yl)-metyl-(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -2-propyl-l,4-benzoksazin-3- on.
2- metyl- 3- okso- 6-[ 2-( 3- klorbenzyl- tert. butyloksykarbonylamino)- etyl]- 3, 4- dihydro- 2H- lf4- benzoksazin
550 mg (1,623 mmol) 2-metyl-3-okso-6-[2-(3-klor-benzylamino)etyl]-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin ble i 10 ml
absolutt diklormetan tilsatt 425,2 mg di-tert.-butyldikarbonat og 243,3 mg trietylamin. Etter 3 timers omrøring ved romtemperatur ble blandingen fortynnet med diklormetan og ble deretter vasket med mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og med saltvann. Etter tørking av den organiske fase ble løsningsmidlet avdampet, og det gjenværende residu ble kromatografert på kiselgel (drivmiddel eddiksyreetylester/heksan). Utbyttet utgjorde 742,6 mg (> 100 %).
6-(( tien- 2- yl)- metyl-( tert.- butyloksykarbonyl) aminometyl)-2-metyl- 1, 4- benzoksazin- 3- tion
Til 200 mg 6-((tien-2-yl)-metyl(tert.-butyloksykarbonyl) aminometyl) -2 -me tyl -1,4 -benzoksazin- 3 -on i 15 ml dimetoksyetan ble ved romtemperatur tilsatt 243 mg Lawessons reagens, og blandingen ble omrørt i 4 t. Etter inndamping og' etter søylekromatografi med heksan/etylacetat ble det erholdt 151 mg produkt.
fa]-NMR (CDCla) : 9,4 br 1 H, 6,7 til 7,3 6 H, 5,01 q 1 H, 4,5 s br 2 H, 4,35 S br 2 H, 1,5 S 9 H, 1,6 d 3 H;
MS: 404 m/e (M+).
På lignende måte ble det fremstilt: 6-((tien-3-yl)-metyl(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -2-metyl-l,4-benzoksazin-3-tion,
6-(benzyl(tert.-butyloksykarbonyl)aminometyl)-2-metyl-1,4-benzoksazin-3-tion,
6-((4-metoksybenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -2-metyl-l,4-benzoksazin-3-tion,
6-((3-klorbenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -2-metyl-l,4-benzoksazin-3-tion,
6-((2-klor-6-fluorbenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)-aminometyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-tion,
6-((4-klorbenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -2-metyl-l,4-benzoksazin-3-tion,
6-((3,4-diklorbenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -2-metyl-l,4-benzoksazin-3-tion,
6-((2-klorbenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -2-metyl-l,4-benzoksazin-3-tion,
6-{(2,4-diklorbenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -2-metyl-l,4-benzoksazin-3-tion,
6-((2,3-dimetylbenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -2-metyl-l,4-benzoksazin-3-tion,
6-((3-fluorbenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -2-metyl-l,4-benzoksazin-3-tion,
6-((indan-l-yl)(tert.-butyloksykarbonyl)aminometyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-tion,
6-((indan-2-yl)(tert.-butyloksykarbonyl)aminometyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-tion,
6-((sykloheksylmetyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -2-metyl-l,4-benzoksazin-3-tion,
6-((1,2,3,4-tetrahydronaft-l-yl)(tert.-butyloksykarbonyl)aminometyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-tion,
6-((difenylmetyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -2-metyl-l,4-benzoksazin-3-tion,
6-((3-metoksybenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -2-metyl-l,4-benzoksazin-3-tion,
i 6-((3-nitrobenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -2-metyl-l,4-benzoksazin-3-tion,
6-((4-nitrobenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -2-metyl-l,4-benzoksazin-3-tion,
6-((4-sulfamoylbenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-tion,
6-((4-metylsulfonylbenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)-aminometyl)-2-metyl-1,4-benzoksazin-3-tion,
6-((4-fluorbenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -2-metyl-l,4-benzoksazin-3-tion, 6-((4-dimetylaminobenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)-aminometyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-tion,
6-((3,4-metylendioksybenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl) aminometyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-tion,
6-{(2-fluorbenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -2-metyl-l,4-benzoksazin-3-tion,
6-((4-metylbenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -2-metyl-l,4-benzoksazin-3-tion,
6-((4-pyridyl)-metyl(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl )-2-metyl-1,4-benzoksazin-3-tion,
6-{(3-pyridyl)-metyl(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -2-metyl-l,4-benzoksazin-3-tion,
6-((2-furyl)-metyl(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl )-2-metyl-1,4-benzoksazin-3-1 ion,
6-((naft-l-yl)-metyl(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -2-metyl-l,4-benzoksazin-3-tion,
6-((3-trifluormetylbenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)-aminometyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-tion,
6-(benzyl(tert.-butyloksykarbonyl)amino)-6,7-syklopenteno -2-metyl-l,4-benzoksaz in-3-1 ion,
6-(benzyl(tert.-butyloksykarbonyl)amino)-6,7-syklo-hekseno-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-tion,
6-((tien-2-yl)-metyl-(tert.-butyloksykarbonyl)amino)-6,7-syklopenteno-2-metyl-1,4-benzoksazin-3-tion,
6-((tien-2-yl)-metyl-(tert.-butyloksykarbonyl)amino)-6,7-syklohekseno-2-metyl-1,4-benzoksazin-3-tion,
6-(3-klorbenzyl(tert.-butyloksykarbonyl)amino)-6,7-syklopenteno-2-metyl-1,4-benzoksazin-3-tion,
6- (3-klorbenzyl(tert.-butyloksykarbonyl)amino)-6,7-syklohekseno-2-metyl-1,4-benzoksazin-3-tion,
7- (3-klorbenzyl(tert.-butyloksykarbonyl)amino)-6,7-syklohekseno-2-metyl-1,4-benzoksazin-3-tion,
6-(2-(benzyl(tert.-butyloksykarbonyl)amino)-prop-l-yl) -2-metyl-l,4-benzoksazin-3-tion,
6-(1-(benzyl(tert.-butyloksykarbonyl)amino)-prop-l-yl ) - 2 -metyl-1,4-benzoksazin-3-tion,
6-(1-((tien-2-yl)-metyl(tert.-butyloksykarbonyl)-amino)-prop-l-yl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-tion,
6-((tien-2-yl)-metyl-(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -2-etyl-l,4-benzoksazin-3-tion,
6-((tien-2-yl)-metyl-(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -2-propyl-l,4-benzoksazin-3-tion.
2- metyl- 6-[ 2-( 3- klorbenzyl- tert.- butyloksykarbonylamino) etyl]-3, 4- dihydro- 2H- l, 4- benzoksazin- 3- tion
730,6 mg (1,696 mmol) 2-metyl-3-okso-6-[2-(3-klorbenzyl-tert.-butyloksykarbonylamino)-etyl]-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin ble i 8 ml pyridin tilsatt 201,1 mg (0,607 mmol) fosforpentasulfid og ble deretter kokt under tilbakeløpskjøl-ing i 4 t. Løsningsmidlet ble fjernet og det gjenværende residu ble kromatografert på kiselgel (drivmiddel eddiksyreetylester/heksan). Utbyttet utgjorde 439,3 mg (58 %).
Eksempel 2
6-(( tien- 2- yl)- metyl( tert.- butyloksykarbonyl) amino- metyl)- 3-amino- 2- metyl- 1, 4- benzoksazin
148 mg 6-((tien-2-yl)-metyl(tert.-butyloksykarbonyl)-amino-metyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-tion ble omrørt i 70 ml mettet ammoniakkløsning i metanol (kommersielt tilgjengelig). Etter 1 dag ved romtemperatur ble det urene produkt erholdt etter inndamping. Søylekromatografi med eddikester ga det rene produkt. 88 % utbytte ble erholdt.
fH]-NMR (DMSO): 7,42 dd 1 H, 6,99 d 2 H, 6,7 m 3 H, 4,64 q 1 H, 4,45 s br 2 H, 4,23 s br 2 H, 1,49 s 9 H, 1,28 d 3 H;
MS: 387 m/e (M+).
På lignende måte ble det fremstilt: 6-((tien-3-yl)-metyl(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin, 6-(benzyl-(tert.-butyloksykarbonyl)aminometyl)-3 - amino-2-metyl-1,4-benzoksazin, fu]-NMR (MeOH): 7,07 bis 7,23 m 5 H, 6,75 1 H, 6,64 2 H, 4,61 q 1 H, 4,3 s br 2 H, 4,2 s br 2 H, 1,41 s 9 H, 1,26 d 3 H. 6-((4-metoksybenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -3-amino-2-metyl-l,4-benzoksazin, f<K>] -NMR (CDC13) : 7,2 m 2 H, 6,9 til 6,75 m 4 H, 4,62 q 1 H, 4,2 til 4,4 m br 4 H, 3,80 s 3 H, 1,50 s 9 H, 1,49 d 3 H;
MS: 411 m/e (M+).
6-((3-klorbenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl )-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksaz in,
6-((2-klor-6-fluorbenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)-aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin,
6-((4-klorbenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -3-amino-2-metyl-l,4-benzoksazin,
6-((4-metylbenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -3-amino-2-metyl-l,4-benzoksazin,
6-((4-pyridyl)-metyl(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin,
6-((3-pyridyl)-metyl(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin,
6-{(2-furyl)-metyl(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl )-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksaz in,
6-((naft-l-yl)-metyl(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin,
6-((3-trifluormetylbenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)-aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin,
6-((3,4-diklorbenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin,
6-((2-klorbenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin,
6-((2,4-diklorbenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin,
6-((2,3-dimetylbenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin,
6-((3-fluorbenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin,
6-((indan-l-yl) (tert.-butyloksykarbonyl)aminometyl) - 3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin,
6-((indan-2-yl)(tert.-butyloksykarbonyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin,
6-((sykloheksylmetyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin,
6-((1,2,3,4-tetrahydronaft-l-yl)(tert.-butyloksykarbonyl) aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin,
6-((difenylmetyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -3-amino-2-metyl-l,4-benzoksazin,
6-((3-metoksybenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -3-amino-2-metyl-l,4-benzoksazin,
6-((3-nitrobenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -3-amino-2-metyl-l,4-benzoksazin,
6-{(4-nitrobenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin,
6-((4-sulfamoylbenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin,
6-{(4-metylsulfonylbenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)-aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin,
6-((4-fluorbenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin,
6-((4-dimetylaminobenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)-aminometyl)-3 -amino-2-metyl-1,4-benzoksa zin,
6-((3,4-metylendioksybenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl) aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin,
6-((2-fluorbenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin.
Fra 6-((4-nitrobenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)-aminometyl)-2-metyl-l,4-benzoksazin-3-tion etter reduksjon: 6-((4-aminobenzyl)(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin; 6-(benzyl(tert.-butyloksykarbonyl)amino)-6,7-syklopenteno-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin, ^Hl-NMR (DMSO): 7,1 til 7,33 m 4 H, 6,4 til 6,7 m 3 H, 4,6 q 1 H, 4,45 s br 2 H, 4,0 s br 1 H, 2,7 m 2 H, 2,3 m 1 H, 1,8 m 1 H, 1,33 S 9 H, 1,24 d 3 H.
6-(benzyl(tert.-butyloksykarbonyl)amino)-6,7-syklo-hekseno-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksa z in,
fu.] -NMR (MeOH) : 7,05 til 7,21 m 5 H, 6,6 S 1 H, 6,42 d 1 H, 4,55 q 1 H, 4,5 S br 4 H, 2,5 m 2 H, 1,8 m 2 H, 1,6 m 2 H 1,27 m 12 H.
6-((tien-2-yl)-metyl-(tert.-butyloksykarbonyl)amino)-6,7-syklopenteno-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin,
6-((tien-2-yl)-metyl-(tert.-butyloksykarbonyl)amino)-6,7-syklohekseno-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksaz i n,
6-(3-klorbenzyl-(tert.-butyloksykarbonyl)amino)-6,7-syklopenteno-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin,
6-(3-klorbenzyl-(tert.-butyloksykarbonyl)amino)-6,7-syklohekseno-3-amino-2-metyl- 1,4-benzoksazin,
7-(3-klorbenzyl-(tert.-butyloksykarbonyl)amino)-6,7-syklohekseno-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin,
6-(2-(benzyl-(tert.-butyloksykarbonyl)amino)-prop-1 - yl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin,
6-(1-(benzyl(tert.-butyloksykarbonyl)amino)-prop-l-yl) -3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin,
CK]-NMR (DMSO): 6,6 til 7,2 m 10 H, 5,0 m 1 H,
4,63 q 1 H, 4,05 til 4,3 m br 2 H, 1,8 dq br 2 H, 1,39 s 9 H, 1,25 d 3 H, 0,81 tr 3 H.
6-(1-((tien-2-yl)-metyl(tert.-butyloksykarbonyl)-amino)-prop-l-yl)-3-amino-2-metyl-l,4-benzoksazin,
6-((tien-2-yl)-metyl-(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -3-amino-2-etyl-1,4-benzoksazin,
6-((tien-2-yl)-metyl-(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl) -3-amino-2-propyl-1,4-benzoksazin.
2- metyl- 3- amino- 6-[ 2-( 3- klorbenzyl- tert. butyloksykarbonylamino)- etyl]- 2H- 1, 4- benzoksazin,
430 mg (0,962 mmol) 2-metyl-6-[2-(3-klorbenzyl-tert. butyloksykarbonylamino)-etyl]-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin-3- tion ble tilsatt 10 ml av en løsning av ammoniakk i metanol (7 n) og ble omrørt over naten ved romtemperatur. Løsnings- - midlet ble avdampet og residuet ble kromatografert på kiselgel (drivmiddel diklormetan/isopropanol). Utbyttet utgjorde
218,6 mg (52,9 %).
Eksempel 3
6-(( tien- 2- yl)- metylaminometyl)- 3- amino- 2- metyl- 1, 4- benzoksa zin- dihydrokiorid 28 mg 6-((tien-2-yl)-metyl(tert.-butyloksykarbonyl)-amino-metyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin ble i 2 ml oksan omrørt med 0,6 ml 4 n saltsyre. Etter 12 t ble løsningen fortynnet med noe etylacetat, krystallene ble fraskilt, vasket med litt etylacetat og tørket i vakuum. Det ble erholdt 20,4 mg produkt (79 % utbytte).
t^]-NMR (DMSO): 9,8 bred, 7,63 dd 1 H, 7,45 d 1 H, 7,37 d 1 H, 7,32 dd 1 H, 7,11 m 2 H, 5,37 q 1 H, 4,4 br 2 H, 4,13 br 2 H, 1,51 d 3 H.
På lignende måte ble det fremstilt: 6-((tien-3-yl)-metylaminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid,
6-(benzylaminometyl)-3-amino-2-metyl-l,4-benzoksazin-dihydroklorid,
6-((4-metoksybenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid,
fu]-NMR (DMSO): 9,65 bred, 7,51 m 2 H, 7,49 d 1 H, 7,34 dd 1 H, 7,11 d 1 H, 7,0 m 2 H, 5,35 q 1 H, 4,1 br 4 H, 3,8 s 3 H, 1,51 d 3 H.
6-((3-klorbenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid,
6-((2-klor-6-fluorbenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid,
6-{(4-klorbenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid,
6-((4-metylbenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid,
6-((4-pyridyl)-metylaminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid,
fu]-NMR (DMSO): 9,6 bred, 8,83 br 2 H, 8,05 br 2 H, 7,1 til 7,55 m 3 H, 5,40 q 1 H, 4,39 s br 2 H, 4,2 s br 2 H, 1,51 d 3 H.
6-((3-pyridyl)-metylaminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid,
6-((2-furyl)-metylaminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-ben zoks a z i n-dihydroklorid,
6-((naft-l-yl)-metylaminometyl)-3-amino-2-metyl-l,4-benzoksazin-dihydroklorid,
6-((3-trifluormetylbenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid,
6-{(3,4-diklorbenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-l,4-benzoksazin-dihydroklorid,
6-{(2-klorbenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid,
6-((2,4-diklorbenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-" benzoksaz in-dihydroklorid,
6-((2,3-dimetylbenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid,
6-((3-fluorbenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid,
6-((indan-l-yl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid,
6-((indan-2-yl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid,
6-((sykloheksyImetyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid,
6-((1,2,3,4-tetrahydronaft-l-yl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid,
6-((difenylmetyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-l,4-benzoksazin-dihydroklorid,
6-((3-metoksybenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid,
6-((3-nitrobenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid,
6-((4-nitrobenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid,
6-((4-sulfamoylbenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid,
6-((4-metylsulfonylbenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid,
6-((4-fluorbenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid,
6-((4-dimetylaminobenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-trihydroklorid,
6-((3,4-metylendioksybenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid,
6-((2-fluorbenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid,
6-((4-aminobenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-trihydroklorid,
6-(benzylamino)-6,7-syklopenteno-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid,
[lH] -NMR (MeOH) : 7,4 m 6 H, 7,00 s 1 H, 5,12 q 1 H, 4,2 s br 2 H, 4,9 1 H, 3,2, 3,0, 2,65 og 2,4 je m 1 H 1,47 d 3 H.
6-(benzylamino)-6,7-syklohekseno-3-amino-2-metyl-l,4-benzoksazin-dihydroklorid,
fK]-NMR (DMSO): 9,5 bred, 7,67 m 2 H, 7,45 m 4 H, 6,92 s 1 H, 5,31 q 1 H, 4,44 br 1 H, 4,21 br 2 H, 2,77 ABq 2 H, 1,7 til 2,3 m 4 H, 1,49 d 3 H.
6-((tien-2-yl)metylamino)-6,7-syklopenteno-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid,
[1H] -NMR (DMSO): 9,6 bred, 7,67 m 2 H, 7,43 dd 1 H, 7,13 dd 1 H, 7,97 s 1 H, 5,32 q 1 H, 4,75 br 1 H, 4,4 br 1 H, 3,2 m 1 H, 2,9 m 1 H, 2,32 til 2,5 m 2 H, 1,5 d 3 H.
6-((tien-2-yl)-metylamino)-6,7-syklohekseno-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid,
fK]-NMR (DMSO): 9,5 bred, 7,65 d 1 H, 7,45 d 1 H, 7,41 s 1 H, 7,13 dd 1 H, 6,91 s 1 H, 5,30 q 1 H, 4,47 br 2 H, 4,43 br 1 H, 2,75 m 2 H, 2,2 m 2 H, 1,8 m 2 H, 1,49 d 3 H.
6-(3-klorbenzylamino)-6,7-syklopenteno-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid,
6-(3-klorbenzylamino)-6,7-syklohekseno-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid,
6- (2-(benzylamino)-prop-l-yl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid,
7- (3-klorbenzylamino)-6,7-syklohekseno-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid,
6-(1-(benzylamino)-prop-l-yl)-3-amino-2-metyl-1,4- ' benzoksazin-dihydroklorid,
6-(1-((tien-2-yl)-metylamino)-prop-l-yl)-3-amino-2-mety1-1,4-benzoksaz in-dihydroklori d,
6-((tien-2-yl)-metyl-aminometyl)-3-amino-2-etyl-1,4-benzoksaz in-dihydroklorid,
6-((tien-2-yl)-metyl-aminometyl)-3-amino-2-propyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid.
2- metyl- 3- amino- 6-[ 2-( 3- klorbenzylamino)- etyl]-2H-1,4-benzoksazin-dihydroklorid
203,9 mg (0,474 mmol) 2-metyl-3-amino-6-[2-(3-klorbenzyl-tert.-butyloksykarbonylamino)-etyl]-2H-1,4-benzoksazin ble tilsatt 7 ml av en HCl-løsning i dioksan (4 M) og ble om-rørt i 3 t ved romtemperatur. Det utfelte produkt ble fraskilt, ble vasket med toluen og med diklormetan. Etter tørking på oljepumpe ble 163,3 mg (85,5 %) av det ønskede produkt erholdt som dihydroklorid.
Eksempel 4
a) 4- hydroksy- 3- amino- benzosyrenretylester
25 g (126,8 mmol) 3-nitro-4-hydroksybenzosyremetyl-ester ble oppløst i en blanding av 1 120 ml etanol og 460 ml THF. Etter tilsetning av 104,7 g (1,6 mol) sinkstøv og 31,7 g (592,5 mmol) ammoniumklorid, oppløst i 215 ml vann, ble blandingen omrørt i 1 1/4 time ved romtemperatur. Reaksjonsblåndingen ble avsugd over et glassfasefilter og ble vasket med rikelig eddiksyreetylester. Etter rotasjonsfordampning av filtratet til tørrhet ble residuet tatt opp i 1 500 ml eddiksyreetylester, og den organiske fase ble vasket to ganger, hver gang med 150 ml saltvann. Etter tørking over natriumsulfat og avdamping av løsningsmidlet, ble det erholdt 28,1 g urent produkt. Fra en andre blanding av lik størrelse ble 26,5 g erholdt .
Begge urene produkter ble sammen renset på kiselgel (heksan/eddiksyreetylester som elueringsmiddel).
Utbyttet av 4-hydroksy-3-amino-benzosyremetylester utgjorde 31,3 g (73,9 %), smp.: 141-149 °C.
b) ( ±)- 2- metyl- 3- okso- 6-( metoksykarbonyl)- 3, 4- dihydro-2H- 1, 4- benzoksazin
3,71 g (154,6 mmol) natriumhydrid (i form av en 60 % suspensjon) ble oppslemmet i 340 ml dimetylformamid. Ved 0 °C ble det til denne suspensjon dråpevis tilsatt 15,5 g
(92,7 mmol) 4-hydroksy-3-amino-benzosyre-metylester, oppløst i 170 ml dimetylformamid, i løpet av 25 min. Etter 1 times om-røring ved romtemperatur ble 135 ml tetrahydrofuran tilsatt, hvoretter 16,78 g (92,6 mmol) (±)-2-brompropionsyreetylester, oppløst i 340 ml dimetylformamid, dråpevis ble tilsatt i løpet av 10 min ved 0 °C. Blandingen ble deretter omrørt i 15 timer ved romtemperatur og 2 timer ved 40-45 °C. Selv om noe utgangs-materiale var til stede, ble blandingen opparbeidet. Reak-sjonsbl åndingen ble forsiktig tilsatt 25 ml vann, ble omrørt kort og ble deretter inndampet til tørrhet. En andre blanding med identiske mengder, ble fremstilt. Residuet fra begge blandinger ble tatt opp i eddiksyreetylester. En del av produktet ble utfelt og ble fraskilt. Filtratet ble rotasjonsfordampet og ble behandlet med litt eddikester. Ytterligere
produkt ble utfelt. Filtratet ble deretter kromatografert på kiselgel (heksan/eddiksyreetylester som drivmiddel).
Det totale utbyttet av {+)-2-metyl-3-okso-6-(metok-sykarbonyl)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin-6-karbonsyremetyl-ester utgjorde 19,33 g (50,8 %), smp.: 164-167 °C.
c) ( ±)- 2- metyl- 3- okso- 6- hydroksymetyl- 3, 4- dihydro- 2H-1, 4- benzoksazin
10,3 g (46,6 mmol) (±)-2-metyl-3-okso-6-(metoksy-karbonyl)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin ble oppløst i 164 ml tetrahydrofuran. Etter tilsetning av 330 ml toluen ble løsn-ingen avkjølt til -15 °C. Ved denne temperatur ble det i løpet av 30 min dråpevis tilsatt 144,2 ml av en 20 %-ig DIBAH-løsn-ing i toluen. En fargeforandring fra gul til orange fant sted. Etter 45 minutters omrøring ved -15 °C ble det dråpevis tilsatt 31 ml isopropanol ved denne temperatur, og 68 ml vann ved 0 °C. Etter 2,5 timers kraftig omrøring ved romtemperatur ble det dannede bunnfall fraskilt, ble vasket med tetrahydrofuran, og filtratet ble rotasjonsfordampet. Residuet ble kromatografert på kiselgel (drivmiddel metylenklorid/etanol).
Totalt ble 5,09 g (56,6 %) av den ønskede alkohol erholdt, smp.: 149-154 °C.
d) ( ±)- 2- metyl- 3- okso- 6- klormetyl- 3, 4- dihydro- 2H- l, 4-benzoksazin
4,59 g (23,8 mmol) (±)-2-metyl-3-okso-6-hydroksymetyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazin ble etter oppløsning i 900 ml metylenklorid tilsatt 5,53 g (54,6 mmol) trietylamin. Ved 0 °C ble det dråpevis tilsatt 4,08 g (35,6 mmol) metan-sulfonsyreklorid, og blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i5t. 3,8 ml trietylamin og 1,4 ml metansulfonyl-syreklorid ble deretter tilsatt og blandingen ble omrørt i ytterligere 20 t ved romtemperatur, en del av metylenkloridet (600 ml) ble avdampet. Etter fortynning med 1 1 dietyleter ble den organiske fase vasket to ganger, hver gang med 50 ml vann, én gang med 50 ml mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og deretter med 50 ml vann. Den organiske fase ble rotasjonsfordampet etter tørking, og residuet ble kromatografert på kiselgel (drivmiddel metylenklorid/etanol). Det ble erholdt 2,95 g
{58,7 %) av det ønskede produkt, ved siden av 1,1 g (16,6 %) av det tilsvarende mesylat. Smp.: 162-169 °C.
e) ( ±) - 2- metyl- 3- okso- 6-[( 1- imidazolyl)- metyl]- 3, 4- dihydro- 2H- l, 4- benzoksazin
1,25 g (5,9 mmol) (±)-2-metyl-3-okso-6-klormetyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin ble oppløst i 12,5 ml dimetylsulfoksid, ble tilsatt 0,804 g (11,8 mmol) imidazol og ble omrørt i 8 t ved 70 "C. Etter omrøring over natten ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen rotasjonsfordampet til tørrhet på oljepumpe og residuet ble kromatografert på kiselgel (drivmiddel metylenklorid/etanol). Det.ble erholdt 940 mg (65,7 %) av den ønskede imidazolforbindelse, smp.: 219-222 °C.
f) ( ±)- 2- metyl- 3- tiokso- 6-[( 1- imidazolyl)- metyl]- 3, 4-dihydro- 2H- 1, 4- benzoksazin
390 mg (1,603 mmol) (±)-2-metyl-3-okso-6-[(1-imidazolyl) -metyl]-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin ble oppløst i 42 ml dimetoksyetan, ble tilsatt 1,297 g (3,206 mmol) Lawessons reagens og ble omrørt i 46 t ved romtemperatur. Etter avdamping av løsningsmidlet ble residuet kromatografert på kiselgel (drivmiddel metylenklorid/etanol). De erholdte fraksjoner ved kromatografi ble ristet med mettet natriumhydrogenkarbonat og derved befridd for polare forurensninger. Det ble erholdt 238,5 mg (57 %) av det ønskede produkt, smp.: 206-210 °C.
g) ( ±)- 2- metyl- 3- amino- 6-[( 1- imidazolyl)- metyl]-3,4-dihydro- 2H- 1, 4- benzoksazin
155 mg (0,597 mmol) (±) -'2-metyl-3-tiokso-6- [ (1-imidazolyl) -metyl]-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazin ble tilsatt 10 ml 7 N NH3 i metanol og ble omrørt i 2,5 t ved romtemperatur. Etter tilsetning av 20 ml toluen ble deretter løsningsmidlet avdampet og den ønskede forbindelse ble erholdt i kvantitativt utbytte, smp.: 152-156 °C.

Claims (12)

1. Benzoksazin- og benzotiazinforbindelser, karakterisert ved at de er forbindelser med den generelle formel I: hvor X betegner 0 eller S, R<1> betegner N02, cyan, CF3, -NR<9->C(=NR<10>)-R11, -NH-CS- NR<7>R<a>, -NH-CO-NR7R8, NR12R<13>, -CO-R<14>, fenyl, tienyl; Ci-s-alkyl som er substituert med halogen, -OR<9>, -NR<7>R8, -N<R7>R<8>', fenyl eller imidazolyl; eller C3.7-sykloalkyl, R<2> betegner hydrogen, eller hvis R<1> og R<2> sammen med to tilstøtende karbonatomer danner en fra 5- til 8-leddet ring, i hvilken 1 eller 2 CH2-grupper kan være erstattet med oksygen, og som kan være substituert med -NR<7>R<8>, -NR<7>'R<8>' eller Ci-4-alkyl; R<3> betegner hydrogen eller halogen, R<4> betegner hydrogen, R<5> betegner hydrogen, R<6> betegner Ci_6-alkyl( R<7> og R<8> betegner hydrogen, fenyl som eventuelt er substituert med halogen, Ci_4-alkoksy eller Ci_4-alkyl; eller benzyl' som eventuelt er substituert med halogen, Ci_4-alkoksy eller Ci_4-alkyl, R<7>' betegner hydrogen, R<8>' betegner Ci-4-alkyl som er substituert med C3-7-syklo alkyl, indanyl, fenyl, tienyl, furanyl, pyridinyl, naftyl, bifenyl, idet nevnte fenyl kan være substituert med halogen, Ci_4-alkyl, Ci_4-alkoksy, CF3f N02, NHa, Ntd-i-alkyUa, S02CH3, -0-CH2-0, S02NH2, R9, R10 betegner hydrogen, r<11> betegner fenyl eller tienyl som eventuelt er substi tuert med halogen, R12, R1<3> danner sammen med nitrogenatomet morfolinyl, og R<14> betegner Ci_6-alkyl som eventuelt er substituert med C02H, C02Ci-S-alkyl, halogen, og deres tautomerer, stereoisomerer, geometriske isomerer og salter.
2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at R<8>' betegner Ci_6-alkyl som er substituert med C3-7-sykloalkyl, indanyl eller fenyl, hvilket fenyl kan være substituert med halogen, Ci_4-alkyl, Ci-4-alkoksy, CF3, N02, -0-CH2-0 eller S02NH2.
3. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, og deres tautomerer, stereoisomerer, geometriske isomerer og salter, karakterisert ved at: X betegner 0 eller S, R<1> betegner N02, cyan, CF3, -NR<9->C(=NR10) -R<11>, -NH-CS -NR<7>R<8>, -NH-CO-NR7R8, -NR12R13, -CO-R14, fenyl, tienyl; Ci-6-alkyl som er substituert med halogen, -OR<9>, -NR7R<8>, fenyl eller imidazolyl; eller C3-7-sykloalkyl,R<2> betegner hydrogen, eller R1 og R<2> sammen med to tilstøtende karbonatomer danner en 5-, 6- eller 7-leddet ring i hvilken 1 eller 2 O--grupper kan være erstattet med oksygen, og som kan være substituert 1-4 ganger med -NR<7>R<B> eller Ci-4-alkyl;R<3> betegner hydrogen eller halogen,R<4> betegner hydrogen, Rs betegner hydrogen,R<6> betegner Ci-6-alkyl, R7 og R<8> betegner hydrogen, fenyl som eventuelt er substituert med halogen, Ci-4-alkoksy eller Ci-4-alkyl, benzyl som eventuelt er substituert med halogen, Ci-4-alkoksy eller Ci-4-alkyl, R9, R10 betegner hydrogen,R11 betegner fenyl eller tienyl som eventuelt er substi tuert med halogen, R<1>2, R13 danner sammen med nitrogenatomet morfolinyl, og R14 betegner d-s-alkyl som eventuelt er substituert med C02H, C02Ci-6-alkyl, halogen.
4. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, og deres tautomerer, stereoisomerer, geometriske isomerer og salter, karakterisert ved at: X betegner 0 eller S, R<1> betegner Ci-6-alkyl som er substituert med -NR<7>'R<B>',R<2> betegner hydrogen, eller R1 og R<2> sammen med to tilstøtende karbonatomer danner en fra 5- til 8-leddet ring, i hvilken 1 eller 2 CH2-grupper kan være erstattet med oksygen, og som er substituert med -NR<7>'R<8>',R<3> betegner hydrogen eller halogen,R<4> betegner hydrogen,R<5> betegner hydrogen,R<6> betegner d-6-alkyl, R7 og R<8> betegner hydrogen, fenyl som eventuelt er substituert med halogen, d-4-alkoksy eller Ci_4-alkyl; eller benzyl som eventuelt er substituert med halogen, Cx.4-alkoksy eller Ci-4-alkyl,R<7>' betegner hydrogen, R<8>' betegner Ci-4-alkyl som er substituert med C3-7-syklo alkyl, indanyl, fenyl, tienyl, furanyl, pyridinyl, naftyl, bifenyl, idet nevnte fenyl kan være substituert med halogen, d_4-alkyl, d-«-alkoksy, CF3, N02, NH2, N(d-4-alkyl)2, S02CH3, -0-CH2-0, S02NH2, R9, R10 betegner hydrogen, R<11> betegner fenyl eller tienyl som eventuelt er substi tuert med halogen, R<1>2, R13 danner sammen med nitrogenatomet morfolinyl, og R<14> betegner d-s-alkyl som eventuelt er substituert med C02H, C02d-s-alkyl, halogen.
5. Forbindelser ifølge krav 1 eller 3, karakterisert ved at R1 betegner Ci-6-alkyl som er substituert med -NR<7>R<8>.
6. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at disse er 6-fenyl-2-metyl-3-amino-1,4-benzoksazin, 4H-naft[2,3-b]-2-metyl-3-amino-1,4-oksazin, 4H-naft [1,2-b]-2-etyl-3-amino-l,4-oksazin, 6,7-syklopenteno-2-metyl-3-amino-1,4-benzoksaz in, 6,7-syklopenteno-2-etyl-3-amino-1,4-benzoksazin, 5,6-syklopenteno-2-metyl-3-amino-1,4-benzoksazin, 5.6- syklopenteno-2-etyl-3 -amino-1,4-benzoksa zin, 6.7- (metylendioksy)-2-metyl-3-amino-l,4-benzoksazin, 6,7-(metylendioksy)-2-etyl-3-amino-1,4-benzoksazin, 6- sykloheksy1-2 -metyl-3-amino-1,4-benzoksazin, 7- (1-morfolinyl)-2-metyl-3-amino-1,4-benzoksazin, 2-etyl-3-amino-6,7,8,9-tetrahydro-naft[2,3-b]-1,4-oksazin, 2- metyl-3-amino-6,7,8,9-tetrahydro-naft[2,3-b]-1,4-oksazin, 3- metyl-2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-naft[2,1-b]-1,4-oksazin, 3-etyl-2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-naft[2,1-b]-1,4-oksazin, 2-metyl-3-amino-6,7,8,9-tetrahydro-naft[2,3-b]-1,4-tiazin, 2-etyl-3-amino-6,7,8,9-tetrahydro-naft[2,3-b]-1,4-tiazin, 6,7-syklopenteno-2 -metyl-3 -amino-1,4-benzot iazin, N-[(2-metyl-l,4-benzoksazin-3-amino-7-yl]-(2-tienyl)-karboksimidamid.
7. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at disse er 6-{(tien-2-yl)-metylaminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid, 6-{(4-metoksybenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid, 6-{(3-klorbenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid, 6-((4-klorbenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzokaazin-dihydroklorid, 6-((4-pyridyl)-metylaminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid, 6-(benzylamino)-6,7-syklopenteno-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid, 6-(benzylamino)-6,7-syklohekseno-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid, 6-((tien-2-yl)-metylamino)-6,7-syklohekseno-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid, 6-{(tien-2-yl)-metylamino)-6,7-syklopenteno-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid, 6-(3-klorbenzylamino)-6,7-syklopenteno-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid, 6-(3-klorbenzylamino)-6,7-syklohekseno-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid, 6- (2-(benzylamino)-prop-l-yl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid, 7- (3-klorbenzylamino)-6,7-syklohekseno-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid, 6-((3,4-diklorbenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-l,4-benzoksazin-dihydroklorid, 6-((2-klorbenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid, 6-((2,4-diklorbenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid, 6-((2,3-dimetylbenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid, 6-{(3-fluorbenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid, 6-((indan-l-yl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid, 6-((indan-2-yl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksa z i n-dihydrokiorid, 6-((sykloheksylmetyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-l,4-benzoksazin-dihydroklorid. 6- ((l,2,3,4-tetrahydronaft-l-yl)aminometyl) -3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid, 6-((3-metoksybenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid, 6-({3-nitrobenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid, 6-((4-nitrobenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid, 6-((4-sulfamoylbenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-l,4-benzoksazin-dihydroklorid, 6-((4-metylsulfonylbenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid, 6-((4-fluorbenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksaz in-dihydroklorid, 6-((4-dimetylaminobenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-trihydroklorid, 6-((2-fluorbenzyl)aminometyl)-3-amino-2-metyl-1,4-benzoksazin-dihydroklorid.
8. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse ifølge krav 1-7 og én eller flere vanlige bærer-eller hjelpestoffer.
9. Anvendelse av forbindelsene ifølge krav 1-7 for fremstilling av et farmasøytisk preparat.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene ifølge krav 1-7, karakterisert ved at en forbindelse med formel II eller dens salt hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<5>, Rs og X har de ovenfor angitte betydninger; Z betegner oksygen eller svovel; og R betegner O-s-alkyl; omsettes med ammoniakk eller primære eller sekundære aminer, idet tilstedeværende primære og sekundære aminogrupper eventuelt intermediært beskyttes, og det oppnådde produkt om ønsket deretter acyleres, isomerer om ønsket separeres, eller et ønsket salt dannes.
11. Forbindelser, karakterisert ved at de har formel Ila: hvor R<3>, Rs, R<6>, X og Z har de ovenfor angitte betydninger, og hvor R<1> og R<2> sammen med to tilstøtende karbonatomer danner en 5-, 6-, 7- eller 8-leddet ring, i hvilken 1 eller 2 CH2-grupper kan være erstattet med oksygen, og som kan være substituert med -NR<7>Ra, -NR7'R8' eller Ci-4-alkyl.
12. Forbindelser ifølge krav 1, 2 eller 4, karakterisert ved at R1 betegner Ci-6-alkyl som er substituert med -NR7'r8' .
NO20001149A 1997-09-08 2000-03-07 Benzoksazin- og benzotiazinderivater og deres anvendelse i farmasoytiske midler NO317416B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19740386 1997-09-08
DE19826232 1998-06-05
PCT/DE1998/002690 WO1999012915A1 (de) 1997-09-08 1998-09-08 Benzoxazin- und benzothiazin-derivate und deren verwendung in arzneimitteln

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20001149D0 NO20001149D0 (no) 2000-03-07
NO20001149L NO20001149L (no) 2000-05-05
NO317416B1 true NO317416B1 (no) 2004-10-25

Family

ID=26039966

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20001149A NO317416B1 (no) 1997-09-08 2000-03-07 Benzoksazin- og benzotiazinderivater og deres anvendelse i farmasoytiske midler

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6365736B1 (no)
EP (1) EP1015437B1 (no)
JP (1) JP2001515892A (no)
KR (1) KR20010023746A (no)
CN (1) CN1136203C (no)
AT (1) ATE255567T1 (no)
AU (1) AU741297B2 (no)
BR (1) BR9812160A (no)
CA (1) CA2303440A1 (no)
DE (1) DE59810359D1 (no)
DK (1) DK1015437T3 (no)
ES (1) ES2212361T3 (no)
HU (1) HUP0003455A3 (no)
IL (1) IL134930A (no)
IS (1) IS5390A (no)
NO (1) NO317416B1 (no)
NZ (1) NZ503230A (no)
PL (1) PL339073A1 (no)
PT (1) PT1015437E (no)
SK (1) SK3102000A3 (no)
TR (1) TR200000637T2 (no)
TW (1) TW457236B (no)
WO (1) WO1999012915A1 (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19844291A1 (de) 1998-09-18 2000-03-23 Schering Ag Benzoxazin- und Benzothiazin-Derivate und deren Verwendung in Arzneimitteln
WO2000024746A1 (de) * 1998-10-27 2000-05-04 Schering Aktiengesellschaft Thienooxazine als nos-hemmer
DE19941115A1 (de) * 1999-08-25 2001-03-01 Schering Ag Neue Benzoxazin- und Bezothiazin-Derivate und deren Verwendung in Arzneimitteln
DE10020667A1 (de) 2000-04-19 2001-11-22 Schering Ag Neue Benzoxazin- und Benzothiazin-Derivate und deren Verwendung in Arzneimitteln
AU2001262200A1 (en) * 2000-04-25 2001-11-07 Schering Aktiengesellschaft Benzoxazine derivatives and benzothiazine derivatives having nos-inhibitory and antioxidant properties
ITTO20040125A1 (it) * 2004-03-01 2004-06-01 Rotta Research Lab Nuove amidine eterocicliche inibitrici la produzione di ossido d'azoto (no) ad attivita' antinfiammatoria ed analgesica
US20090253687A1 (en) * 2005-12-28 2009-10-08 Shoji Fukumoto Fused Heterocyclic Compounds and Their Use as Mineralocorticoid Receptor Ligands
KR101044880B1 (ko) * 2008-06-12 2011-06-28 일양약품주식회사 항궤양제 화합물의 합성에 유용한 중간체의 제조방법
KR101293384B1 (ko) * 2010-10-13 2013-08-05 주식회사 대웅제약 신규 피리딜 벤조옥사진 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도
CN106279139B (zh) * 2016-08-08 2018-12-28 湘潭大学 可用作sglt2抑制剂的化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5629322A (en) 1994-11-15 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Cyclic amidine analogs as inhibitors of nitric oxide synthase

Also Published As

Publication number Publication date
EP1015437A1 (de) 2000-07-05
CN1278802A (zh) 2001-01-03
TR200000637T2 (tr) 2000-07-21
IL134930A0 (en) 2001-07-24
KR20010023746A (ko) 2001-03-26
CA2303440A1 (en) 1999-03-18
SK3102000A3 (en) 2000-10-09
ATE255567T1 (de) 2003-12-15
DE59810359D1 (de) 2004-01-15
BR9812160A (pt) 2000-07-18
WO1999012915A1 (de) 1999-03-18
AU741297B2 (en) 2001-11-29
NZ503230A (en) 2002-03-28
PT1015437E (pt) 2004-04-30
IS5390A (is) 2000-02-29
HUP0003455A2 (hu) 2002-11-28
EP1015437B1 (de) 2003-12-03
PL339073A1 (en) 2000-12-04
IL134930A (en) 2004-06-20
AU1022099A (en) 1999-03-29
NO20001149D0 (no) 2000-03-07
HUP0003455A3 (en) 2002-12-28
NO20001149L (no) 2000-05-05
CN1136203C (zh) 2004-01-28
DK1015437T3 (da) 2004-03-15
TW457236B (en) 2001-10-01
ES2212361T3 (es) 2004-07-16
JP2001515892A (ja) 2001-09-25
US6365736B1 (en) 2002-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6191127B1 (en) Substituted heterocycles and their use in medicaments
NO317416B1 (no) Benzoksazin- og benzotiazinderivater og deres anvendelse i farmasoytiske midler
CA2108941A1 (en) Pyrazolo¬4,3-c|pyridines, a process for their preparation and their use as serotonin reuptake inhibitors
SK3712001A3 (en) Benzoxazine and benzothiazine derivatives and their use in medicines
US7141566B1 (en) Benzoxazine and benzothiazine derivatives and the use thereof in medicaments
US6914059B2 (en) Benzoxazine and benzothiazine derivatives and the use thereof in medicaments
CZ2000824A3 (cs) Deriváty benzoxazinu a benzothiazinu, způsob jejich výroby a jejich použití v léčivech
US7067667B2 (en) Aminoalkyl-3, 4-dihydroquinoline derivatives as no-synthase inhibitors
MXPA00002377A (en) Benzoxazine and benzothiazine derivatives and their use in pharmaceuticals
MXPA01002191A (en) Benzoxazine and benzothiazine derivatives and their use in medicines
CZ20011106A3 (cs) Deriváty aminoalkyl-3,4-dihidrochinolinu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití
NO320393B1 (no) Fluorerte 3,4-dihydrokinolinderivater anvendt som NOS-inhibitorer, legemiddel inneholdende disse og fremgangsmate for deres fremstilling.