NO317300B1 - Arylkondenserte azapolycykliske forbindelser - Google Patents

Arylkondenserte azapolycykliske forbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO317300B1
NO317300B1 NO20005397A NO20005397A NO317300B1 NO 317300 B1 NO317300 B1 NO 317300B1 NO 20005397 A NO20005397 A NO 20005397A NO 20005397 A NO20005397 A NO 20005397A NO 317300 B1 NO317300 B1 NO 317300B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
trideca
triene
aza
tricyclo
tetraene
Prior art date
Application number
NO20005397A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20005397D0 (no
NO20005397L (no
Inventor
Jotham Wadsworth Coe
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of NO20005397D0 publication Critical patent/NO20005397D0/no
Publication of NO20005397L publication Critical patent/NO20005397L/no
Publication of NO317300B1 publication Critical patent/NO317300B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører arylkondenserte azapolycykliske forbindelser, som definert nærmere bestemt med formel I nedenfor. Forbindelser med formel I binder til neuronale nikotiniske acetylkolin-spesifikke reseptorseter og anvendes ved modulering av kolinergisk'funksjon. Slike forbindelser er nyttige ved behandlingen av inflammatorisk tarmsykdom (innbefattende, men ikke begrenset til, ulcerativ kolitt, pyoderma gangrenosum og Crohns sykdom), irritabel tarmsyndrom, spastisk dystoni, kronisk smerte, akutt smerte, cøliakisk sprue, vasokonstriksjon, angst, panikktilstander, depresjon, bipolarlidelser, autisme, søvnfor-styrrelser, jet lag, amyotrofisk lateral sklerose (ALS), kognitiv disfunksjon, hypertensjon, bulimi, anorexi, overvekt, hjertearytmier, magesyrehypersekresjon, sår, feokromocytoma, progressiv supramuskulær krampe, kjemiske avhengigheter og hang (f.eks. avhengigheter av, eller tilvenning til, nikotin og/eller tobakksprodukter, alkohol, benzodiazepiner, barbiturater, opioider eller kokain), hodepine, slag, traumatisk hjerneskade (TBI), obsessiv-kompulsiv lidelse, psykose, Huntington's Chorea, tarditiv dyskinesi, hyperkinesi, dysleksi, schizofreni, multi-infarktdemens, aldersrelatert kognitivt forfall, epilepsi, innbefattende epilepsi uten petit mal, senil demens av Alzheimers type (AD), Parkinsons sykdom (PD), oppmerksomhetsmangel-hyperaktivitetslidelse (ADH) og Tourettes syndrom.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes i kombinasjon med et anti-depresjonsmiddel, så som f.eks. et tricyklisk antidepresjonsmiddel eller et serotonin-gjenopptaksinhiberende antidepresjonsmiddel (SRI), for å behandle både det kognitive forfallet og depresjonen forbundet med AD, PD, slag, Huntington's Chorea eller traumatisk hjerneskade (TBI); i kombinasjon med muskariniske agonister for å stimulere både sentrale muskariniske eller nikotiniske reseptorer for behandling av f.eks. ALS, kognitiv dysfunksjon, aldersrelatert kognitivt forfall, AD, PD, slag, Huntington's Chorea og TBI; i kombinasjon med neurofi-le faktorer så som NGF for å maksimalisere kolinergisk forbedring for behandling f.eks. av ALS, kognitiv dysfunksjon, aldersrelatert kognitivt forfall, AD, PD, slag, Huntington's Chorea eller TBI; eller kombinasjon med midler som retarderer eller stopper AD, så som kognisjonsforbedringsmidler, amyloide aggregeringsinhibito-rer, sekretaseinhibitorer, taukinaseinhibitorer, neuronale antiinflammatoriske midler og østrogenlignende terapi.
Videre vedrører oppfinnelsen anvendelse av forbindelsene til fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling av sykdommene og forstyrrelsene oven- . for, samt slike farmasøytiske preparater som sådanne.
Andre forbindelser som binder til neuronale nikotiniske reseptorseter er omtalt i US-patentsøknad 08/963.852, som ble inngitt 4. november 1997 og i US Pro-visional søknad 60/070.245, som ble inngitt 31. desember 1997. Begge de nevnte søknadene eies i fellesskap med foreliggende søknad, og begge er innbefattet heri som henvisning i sin helhet.
Visse andre arylkondenserte azapolycykliske forbindelser, innbefattende benzazociner, strukturelt beslektet med de i foreliggende oppfinnelse, ble rapportert i den kjemiske litteraturen på 1960- og 70-tallet. Chang et al., J. Med. Chem. 14:1011-1013 (1971) refererer til undersøkelser som mulige analgetiske forbindelser av 1,5-metano-3-metyl-1,2,3,4,5,6-heksahydro-3-benzacin-forbindelser, som imidlertid ble rapportert ikke å vise noen oppførselsmessige effekter av interesse. Kometani et al., Chem. Pharm. Bull. 24:541-544 (1976) rapporterte vedrørende fremstillingen av benzazoninforbindelser som et biprodukt ved syntesen av meta-nobenzazonin-forbindelser. Videre rapporterte Kitahonoki et al., i Tetrahedron Let-ters, 13:1651-1655 (1968) og i større lengde i Tetrahedron, 25:335-353 (1969)) fremgangsmåter for fremstillingen av aziridin-forbindelser som ga benzazociner som det mindre produktet. Andre 6,6-dimetyl-substituerte 1,5-metano-3-benzazocin-forbindelser er rapportert i japanske Kokai nr. 74-14473 og 74-24968.
Foreliggende oppfinnelse vedrører arylkondenserte azapolycykliske forbindelser av formelen
hvor Z er CH2,
R<1> er hydrogen eller benzyl, XC(=0)R<13> eller -CH2CH2-0-(CrC4)alkyl;
R<2> og R<3> er uavhengig valgt fra hydrogen, (CrC6)alkoksy eventuelt substituert med 2-7 fluoratomer, hydroksy, nitro, halogen, -SOq(C,-C6)alkyl hvori q er null, en eller to, C02R<4>, fenyl eller pyridyl, og hvori fenylgruppen eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter, uavhengig valgt fra (CrCe)alkyl eventuelt substituert med fra 1 til 7 fluoratomer eller (Ct-C6)alkoksy;
eller R<2> og R<3>, sammen med karbonatomene som de er knyttet til, danner en dioksolring;
R<*> og R<13>er(CrC6)alkyl;
X er (CrC6)alkylen;
under den forutsetning at (a) minst en av R<1>, R<2> og R<3> må være forskjellig fra hydrogen, (b) når R<2> og R<3> er hydrogen, kan R<1> ikke være metyl eller hydrogen; og (c) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Foretrukne utførelsesformer av formel I er forbindelser hvor R2 og R3 ikke sammen med benzoringen i formel I danner et bicyklisk eller tricyklisk ringsystem og forbindelser hvor en av R<2> og R<3> er fluor.
Foretrukne enkeltforbindelser med formel I er følgende: 11 -azacyklo[7.3.1.027]trideka-2(7),3,5-trien-5-karbonitril; 11-azacyklo[7.3.1.02 7]trideka-2(7),3,5-trien-4-karbonitril; 1 -[11 -azatricyklo[7.3.1.02 >ideka-2(7),3,5-trien-5-yl]-1 -etanon; 1 -[11 -azatricyklo[7.3.1.02,7]trideka-2(7),3,5-trien-5-yl]-1 -propanon; 4- fluor-11-azatricyklo[7.3.1.02,7]trideka-2(7),3,5,trien-5-karbonitril; 5- f luor-11 -azatricyklo[7.3.1.02 7]trideka-2(7)-3,5-trien^-karbonitril; 1 -[11 -azatricyklo[7.3.1.02 7]trideka-2(7),3,5-trien-4-yl]-1 -etanon; 1 -[11 -azatricyklo[7.3.1.02,7]trideka-2(7),3,5-trien-4-yl]-1 -propanon; 6- metyl-7-tia-5,14-diazatetracyklo[10.3.1.0210.04 "]heksadeka-2(10),3,5,8-tetraen; 6-metyl-5,7,14-triazatetracyklo[10.3.1.0<2,10>.0<48>]heksadeka-2(10),3,5,8-tetraen; 67-dimetyl-5 J, 14-triazatetracyklo[10.3.1.0210.04 8]heksadeka-2(10),3,5,8-tetraen; SJ.U-triazatetracykloIIO.S.I.O^.O^heksadeka^lOJ-S.S.S-tetraen; 7-metyl-5,7,14-triazatetracyklo[10.3.1.0210.0<4B>]heksadeka-2(10),3,5,8-tetraen; S.H.IS-triazapentacykloIH.S.I.O^.O^^.C^likosa^tUJ.S.S.^-tetraen; 7-etyl-6-metyl-5,7,14-triazatetracyklo[10.3.1.021<0>.0<M>]heksadeka-2(10),3,5,8-tetraen; 6- metyl-7-propyl-5,7,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,10.04 8]heksadeka-2(10),3,5,8-tetraen; 7- etyl-5l7114-triazatetracyklo[10.3.1.02,0.048]heksadeka-2(10)l3l5,8-tetraen; 7-butyl-6-metyl-5,7,14-triazatetracyklo[10.3.1.0<210.>04(,]heksadeka-2(10)l3,5,8-tetraen; 7-isobutyl-6-metyl-5,7,14-triazatetracyklo[10.3.1.0<210.>0<4>"Jheksadeka-2(10),3,5,8-tetraen; 7-butyl-5,7,14-triazatetracyklo[10.3.1.O^.O^heksadeka^tlOJ.S.S.S-tetraen; 7-isobutyl-5,7114-triazatetracyklo[10.3.1.02,10.0<48>]heksadeka-2(10),3I5,8-tetraen; 5,11,18-triazapentacyklo[14.3.1.0<2-1>4.04,2.051<0>]ikosa-2(14),3,10,12-tetraen; 5,6-dimetyl-5,7,14-triazatetracyklo[10.3.1.0J10.0<48>]heksadeka-2(10),3,6,8-tetraen; 5-etyl-6-metyl-5l7,14-triazatetracyk)o[10.3.1.0<210.>0<4>>eksadeka-2(10),3,6,8-tetraen; S-metyl-SJ.^-triazatetracyklotlO.S.I.O^.O^lheksadeka^lOXS.e.S-tetraen; 5- et<y>l-5,7,14-triazatetrac<y>klo[10.3.1.<0>2<10>.0<4>>eksadeka-2(10),3,6,8-tetraen; 6- metyl-5-propyl-5,7,14-triazatetracyklo[10.3.1.0210.048]heksadeka-2(10),3,6,8-tetraen; 5-isobutyl-6-metyl-5,7,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,0.04 "Jheksadeka-2{10),3,6,8-tetraen; 5-propyl-5,7,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,10.048]heksadeka-2( 10),3,6,8-tetraen; 5- isobutyl-SJ.U-triazatetracykloIIO.S.I.O^^.O^heksadeka^flOJ.S.e.S-tetraen; 6- (trifluormetyl)-7-tia-5,14-diazatetracykto[10.3.1.02,1D.04S]heksadeka-2(10),3,518-tetraen; 5,8,15-triazatetracyklo[11.3.1.0211.049]heptadeka-2(11 )-3,5,7,9-pentaen; 7- metyl-5,8l15-triazacyklo[11.3.1.0211.04,9]heptadeka-2{11 )-3,5,7,9-pentaen; 6- metyl-5,8,15-triazatetracyklo [11.3.1.0211.049]heptadeka-2(11 ),3,5,7,9-pentaen; 6,7-dimetyl-5,8,15-triazatetracyklo [11.3.1 .0l^0^hep1adeka-2(11),3f 5,7,9-pentaen; 7- oksa-5,14-diazatetracyklo [10.3.1.02^0<48>]heksadeka-2(10),3,5,8-tetraen; 6-metyl-7-oksa-5,14-diazatetracyklo [10.3.1.02'10.0<48>]heksadeka-2{10),3,5,8-tetraen; 6-etyl-7-oksa-5,14-diazatetracyklo [10.3.1.0210.0<48>]heksadeka-2(10),3,5,8-tetraen; 6-propyl-7-oksa-5,14-diazatetracyklo [10.3.1.0210.0<48>]heksadeka-2(10),3,5,8-tetraen; 5-metyl-7-oksa-6,14-diazatetracyklo [10.3.1.0<210>.0<48>]h<e>ksadeka-2(10),3,5,8-tetraen; 5- oksa-7,14-diazatetracyklo [10.3.1.02^04,8]heksadeka-2(10),3,6,8-tetraen; 6- met<y>l-5-oksa-7,14-diazatetrac<y>klo [10.3.1.02,10.<0>4<8>]heksadeka-2{10),3,6,8-tetraen; 6-etyl-5-oksa-7,14-diazatetracyklo [10.3.1.0210.04 ^heksadeka^lOJ.S.e.S-tetraen; 6- propyl-5-oksa-7,14-diazatetracyklo [10.3.1.0210.048]heksadeka-2( 10), 3,6,8-tetraen; 7- metyl-5-oksa-6,14-diazatetracyklo [10.3.1.O^.O^heksadeka^lOJ.S.e.S-tetraen; 4,5-difluor-11-azatricyklo[7.3.1.0<2>7<]>trideka-2(7),3,5-trien-4-klor-5-fluor-11 - azatricyklo [7.3.1.0<27>]trideka-2(7),3,5-trien; 5-klor-4-ftuor-11-azatricyklo[7.3.1.0<2,7>}trideka-2(7),3,5-trien; 4- (1-etynyl)-5-fluor-11-azatricyklo[7.3.1.027}trideka-2(7),3,5-trien; 5- (1 -etynyl)-4-fluor-11 -azatricyklo[7.3.1.027}trideka-2(7),3,5-trien; og 4.5- diklor-11-azatricyklo[7.3.1.02,7}trideka-2(7),3,5-trien, og forbindelsene 5.6- difluor-11-aza-tricyklo [7.3.1.0<27>]trideka-2,4,6-trien, 11 -benzyl-6-metoksy-11 -aza-tricyklo [7.3.1.02 7]trideka-2(7),3,5-trien1 6- metoksy-11-aza-tricyklo [7.3.1.0<2,7>]trideka-2(7),3,5-trien, 11-aza-tricyklo [7.3.1.0<2>'<7>]trideka-2(7),3,5-trien-6-ol, 6-fluor-11-aza-tricyklo [7.3.1.0<2>'<7>]trideka-2(7),3,5-trien, 11-benzyl-5-metoksy-11-aza-tricyklo [7.3.1.0<27>]trideka-2(7),3,5-trien, 11-benzyl-11-aza-tricyklo [7.3.1.0<2,7>]trideka-2(7),3,5-trien-5-o]1 5-metoksy-11-aza-tricyklo [7.3.1.0<27>]trideka-2(7),3,5-trien, 11-aza-tricyklo [7.3.1.0<2,7>]trideka-2(7)-3,5-trien-5-ol, 11 -benzyl-5-difluormetoksy-11 -aza-tricyklo [7.3.1.0<2,7>]trideka-2(7),3,5-trien, . 5-difluormetoksy-11 -aza-tricyklo [7.3.1.0<2T>]trideka-2(7),315-trien, 11 -benzyl-5-etyl-11-aza-tricyklo [7.3.1.0<2,7>]trideka-2(7),3,5-trien,
5-etyl-11-aza-tricyklo [7.3.1.0<27>]trideka-2(7),3,5-trien1 5-isopropoksy-11-aza-tricyklo [7.3.1.0<2,7>]trideka-2(7),3,5-trien, 11-benzyl-4-metoksy-11-aza-tricyklo [7.3.1.027]trideka-2(7),3,5-trien, 4-metoksy-11-aza-tricyklo [7.3.1.0<2,7>]trideka-2(7),315-trien, 11-aza-tricyklo [7.3.1.0<2>'<7>]trideka-2(7),3,5-trien-4-ol, 11-benzyl-11 -aza-tricyklo [7.3.1.0<2>l<7>]trideka-2(7),3,5-trien, 4- nitro-11-aza-tricyklo [7.3.1.0<27>]trideka-2(7)13,5-trien, 5- nitro-11 -aza-tricyklo [7.3.1.0<2,7>]trideka-2(7),3,5-trien, 3-nitro-11-aza-tricyklo [7.3.1.0<2T>]trideka-2(7),3,5-trien, 11 -benzyl-5-fluor-11 -aza-tricyklo [7.3.1.0<2,7>]trideka-2(7),3)5-trien1
5-fluor-11-aza-tricyklo [7.3.1.027]trideka-2(7),3,5-trien, 5.7- dioksa-14-azatetracyklo[10.3.1 .O^.O^heksadeka^tl 0),3,8-trien, 11 -benzyl-6-brom-5-metoksy-11 -aza-tricyklo [7.3.1.0<27>]trideka-2(7),3,5-trien,
11-benzyl-6-hydroksy-5-metoksy-11-aza-tricyklo [7.3.1.0<2,7>]trideka-2(7),3,5-trien,
6-hydroksy-5-metoksy-11-aza-tricyklo [7.3.1.02,7]trideka-2(7)3,5-trien,
trifluor-metansulfonsyre-11-benzyl-11-aza-tricyklo [7.3.1.0<27>]trideka-2(7),3,5-trien-5-ylester,
5-(4-trifluormetyl-fenyl)-11-aza-tricyklo [7.3.1.027]trideka-2(7),3,5-trien, 5-(4-metoksy-fenyl)-11-aza-tricyklo [7.3.1.0<27>]trideka-2{7),3,5-trien, 11-aza-tricyklo [7.3.1.0<2,7>]trideka-2(7),3,5-trien-5-karboksylsyremetylester, 2-(11-aza-tricyklo [7.3.1.027]trideka-2(7),3,5-trien-5-yl)-propan-2-ol,
5-pyridin-3-yl-11 -aza-tricyklo [7.3.1.0<2,7>]trideka-2(7),3,5-trien,
og farmasøytisk akseptable salter og optiske isomerer derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også forbindelser av formelen
hvori Z er CH2, P er hydrogen, metyl, COOR<16> hvor R<1fl> er ( CrC6) alkyl, allyl eller 2,2,2-trikloretyl, -C(=0)NR<s>R<6> hvor R<5> og R<fl> er definert som i formel I ovenfor; C(=0)H, -C(=0)(C1-C6)alkyl hvor alkylenheten eventuelt kan være substituert med fra 1 til 3 halogenatomer; benzyl eller t-butoksykarbonyl (t-Boc), og R14 og R<15> er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, nitro, amino, -CKC^CJalkyl og halogen; under den forutsetning at R14 og R15 ikke begge kan være hydrogen når P er hydrogen, metyl eller -C{=0)H.
Videre vedrører oppfinnelsen forbindelser med formelen
hvor Z er CH2, R2 og R<3> er definert som i krav 1, og P<1> er COOR<16> hvor R<16> er allyl, 2,2,2-trikloretyl eller (C1-C6)alkyl; -C(=0)NR<5>R<B> hvori R5 og R<6> er hydrogen eller (Cr C<6>)alkyl; -C(=0)H, -C(=0)(C,-C8)alkyl hvor alkylenheten eventuelt kan være substituert med fra 1 til 3 halogenatomer; benzyl, t-butoksykarbonyl (t-Boc) eller trifluoracetyl.
Med mindre annet er angitt, omfatter betegnelsen "halogen" som anvendt her, fluor, klor, brom og jod.
Med mindre andre er angitt, omfatter betegnelsen "alkyl", som anvendt her, rettkjedede eller forgrenede eller cykliske, og kan omfatte rettkjedede eller cykliske alkylenheter såvel som forgrenede og cykliske enheter.
Betegnelsen "alkoksy" som anvendt her, betyr "alkyl-O-", hvor "alkyl" er som definert ovenfor.
Betegnelsen "alkylen", som anvendt her, betyr en alkylrest inneholdende to tilgjengelige bindingsseter (dvs. -alkyl-), hvor "alkyl" er som definert ovenfor.
Med mindre annet er angitt refererer betegnelsen "en eller flere substituenter", som anvendt her, til fra en til et maksimalt antall substituenter som er mulig basert på antallet tilgjengelige bindingsseter.
Betegnelsen "behandling", som anvendt her, refererer til reversering, let-ting, inhibering av forløpet av, eller forebyggelse av lidelsen eller tilstanden når slike betegnelser er aktuelle, eller ett eller flere symptomer på slik tilstand eller lidelse. Betegnelsen "behandling", som anvendt her, refererer til gjerningen med behandling, som "behandling" er definert umiddelbart ovenfor.
Forbindelsene av formel I kan ha optiske sentre og kan derfor forekomme i forskjellige enantiomeriske konfigurasjoner. Oppfinnelsen omfatter alle enantiome-rer, diastereomerer og andre stereoisomerer av slike forbindelser av formel I, såvel som racemiske og andre blandinger derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også alle radiomerkede former av forbindelsene av formel I. Foretrukne radiomerkede forbindelser av formel I er de hvori radiomerkene er valgt fra <3>H, "C, <14>C, <1>8F, 12<3>l og <125>l. Slike radiomerkede forbindelser er nyttige som forsknings- og diagnostiske verktøy i undersøkelser av metabolisme-farmakokinetikk og i bindingsanalyser i både mennesker og dyr.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også et farmasøytisk preparat for anvendelse ved reduksjon av nikotinavhengighet eller for å lette opphør eller reduksjon av tobakksanvendelse i et pattedyr, innbefattende et menneske, omfattende en mengde av en forbindelse av formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som er effektivt for å redusere nikotinavhengighet eller for å lette opphør eller reduksjon av tobakkanvendelse, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Foreliggende forbindelser kan anvendes for å redusere nikotinavhengighet eller for å lette opphøret eller reduksjonen av tobakksanvendelse i et pattedyr, innbefattende et menneske, ved administrering til nevnte pattedyr av en mengde av en forbindelse av formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som er effektivt for å redusere nikotinavhengighet eller for å hjelpe ved opphør eller reduksjon av tobakksanvendelse.
Foreliggende forbindelser kan anvendes for å behandle en tilstand eller lidelse valgt fra inflammatorisk tarmsykdom (innbefattende, men ikke begrenset til, ulcerativ kolitt, pyoderma gangrenosum og Chrohns sykdom), irritabel tarm-syndrom, spastisk dystoni, kronisk smerte, akutt smerte, cøliakisk sprue, pouchitt, vasokonstriksjon, angst, panikktilstander, depresjon, bipolarlidelse, autisme, søvn-forstyrrelser, jet lag, amyotrofisk lateral sklerose (ALS), kognitiv disfunksjon, hypertensjon, bulemi, anoreksi, overvekt, hjertearytmier, magesyrehypersekresjon,
sår, feokromocytoma, progressiv supramuskulær lamhet, k jemisk avhengighet og hang (f.eks. avhengighet av nikotin (og/eller tobakksprodukter), alkohol, benzodiazepiner, barbiturater, opoider eller kokain), hodepine, slag, traumatisk hjerteskade (TBI), obsessiv-kompulsiv lidelse (OCD); psykose, Huntington's Chorea, tardiv dyskinesi, hyperkinesi, dysleksi, schizofreni, multiinfarkt demens, aldersrelatert kognitivt forfall, epilepsi, innbefattende epilepsi uten petit mal, senil demens av Alzheimers type (AD), Parkinsons sykdom (PD), oppmerksomhetsmangel-hyperaktivitetstitstand (ADHD) og Tourettes syndrom i et pattedyr, omfattende administrering til et pattedyr med behov for slik behandling av en mengde av en forbindelse av formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som er effektiv ved behandling av slik lidelse eller tilstand.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også et farmasøytisk preparat for behandling av en lidelse eller tilstand valgt fra inflammatorisk tarmsykdom (innbefattende, men ikke begrenset til, ulcerativ kolitt, pyoderma gangrenosum og Chrons sykdom), irritabel tarm-syndrom, spastisk dystoni, kronisk smerte, akutt smerte, cøliakisk sprue, pouchitt, vasokonstriksjon, angst, panikktilstander, depresjon, bipolarlidelse, autisme, søvnforstyrrelser, jet lag, amyotrofisk lateral sklerose (ALS), kognitiv disfunksjon, hypertensjon, bulemi, anoreksi, overvekt, hjertearytmier, magesyrehypersekresjon, sår, feokromocytoma, progressiv supramuskulær lamhet, k jemisk avhengighet og hang (f.eks. avhengighet av nikotin (og/eller tobakksprodukter), alkohol, benzodiazepiner, barbiturater, opoider eller kokain), hodepine, slag, traumatisk hjerteskade (TBI), obsessiv-kompulsiv lidelse (OCD); psykose, Huntington's Chorea, tardiv sydkinesi, hyperkinesi, dysleksi, schizofreni, multiinfarkt demens, aldersrelatert kognitivt forfall, epilepsi, innbefattende epilepsi uten petit mal, senil demens av Alzheimers type (AD), Parkinsons sykdom (PD), oppmerksomhetsmangel-hyperaktivitetstilstand (ADHD) og Tourettes syndrom i et pattedyr, omfattende enmengde av en forbindelse av formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Oppfinnelsen vedrører også som tidligere nevnt de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene av forbindelsene av formel I. Eksempler på farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene av formel I er saltene av saltsyre, p-toluensulfonsyre, fumarsyre, sitronsyre, ravsyre, salicylsyre, oksalsyre, hydrobromsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, vinsyre, malat, di-p-toluoyl vinsyre og mandelsyre.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Bortsett fra hvor annet er angitt er R<1> til og med R<18>, m og P, og strukturformel I i reaksjonsskjemaer og omtalen som følger definert som ovenfor.
Skjema 1 -13 illustrerer fremgangsmåter for syntetisering av forbindelser av formel I. Skjemaer 1-4 viser slike fremgangsmåter hvori substituentgruppene R<2 >og R<3> er tilknyttet før ringslutning for å danne den tricykliske kjernen av formel I, som representeres ved den frie basen av strukturformel IA (skjema 1) eller IC (skjema 3) hvor R<2> og R<3> er hydrogen. Skjemaer 5-13 viser fremgangsmåter for å danne forbindelser av formel I fra utgangsmaterialer som inneholder slike kjerner.
Under referanse til skjema 1, omdannes utgangsmaterialet av formel II til en forbindelse av formel III ved den følgende fremgangsmåten. Utgangsmaterialet av formel II omsettes med ca. 1 ekvivalent av en sterk base så som n-butyllitium i et oppløsningsmiddel så som vannfritt THF, eter eller metyl-t-butyleter, ved en temperatur fra ca. -78*C til ca. -65°C. Denne metalleringen finner sted over et tidsrom på fra ca. 10 minutter til ca. 5 timer, typisk i ca. 2 timer med temperaturen holdt under -65°C. Det derved fremstilte anionet behandles deretter med cyklopent-3-en-karboksaldehyd i det samme oppløsningsmidlet ved en slik rate at temperaturen holdes under -65°C. Reaksjonen stoppes deretter ved tilsetning til reaksjonsblandingen til et vandig surt medium og opparbeidelse.
Den derved fremstilte forbindelsen av formel III reduseres deretter ved den benzyliske stillingen ved virkningen av trifluoreddiksyre og et reduksjonsmiddel så som trietylsilan, for å danne den tilsvarende forbindelsen som har formel IV. Denne reaksjonen gjennomføres generelt i et klorert hydrokarbon-oppløsningsmiddel, så som kloroform, dikloretan (DCE) eller metylenklorid, ved ca. romtemperatur, i et tidsrom på ca. 6-24 timer, fortrinnsvis i ca. 18 timer.
Denne forbindelsen med formel IV omdannes deretter til den tilsvarende forbindelsen av formel V ved å behandle den med ekvivalente mengder tetrabuty-lammoniumjodid og bortriklorid i et klorert hydrokarbonoppløsningsmiddel, så som kloroform, dikloretan (DCE) eller metylenklorid. Denne reaksjonen gjennomføres ved typisk en temperatur på -78°C innledningsvis, og tillates deretter å reagere over et tidsrom på ca. 2 timer mens det oppvarmes til romtemperatur.
Den resulterende forbindelsen av formel V omsettes deretter med trifluormetansulfonsyreanhydrid i et klorert hydrokarbon-oppløsningsmiddel, så som kloroform, dikloretan (DCE) eller metylenklorid, i nærvær av en base så som pyridin eller 3-metylpyridin, for å danne den tilsvarende trifluormetansulfonsyreesteren av formel VI. Typisk er den innledende reaksjonstemperaturen ca. -78°C og reaksjonen tillates å oppvarmes til romtemperatur for å fullføre reaksjonen.
Trifluormetansulfonsyreesteren med formel VI omsettes deretter under Heck-ringslutningsbetingelser for å fremstille den tilsvarende forbindelsen av formel VII. Denne reaksjonen kan utføres med eller uten et oppløsningsmiddel. Egnede oppløsningsmidler omfatter N.N-dimetylformamid (DMF), N-metylpyrrolidon (NMP) og toluen. Temperaturer varierende fra 60°C til ca. 130°C er egnede, og reaksjonen gjennomføres generelt i et tidsrom på ca. 1-48 timer. Fortrinnsvis gjennomføres reaksjonen ved en temperatur på ca. 100°C i ca. 2-18 timer. Kataly-satorer i denne reaksjonen genereres in situ ved behandling med kilder for palladium, så som palladiumacetat (Pd(OAc)2), palladiumdiklorid (PdCI2) eller palladium i den reduserte null-oksidasjonstilstanden så som palladium på karbon (Pd/C) eller tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (Pd2(dba)3). Analoge nikkelkatalysatorer kan også anvendes. Mengden av katalysator påkrevet er ca. 0,1 mol% til en stø-kiometrisk mengde. Fortrinnsvis anvendes ca. 2-10 mol% av palladium- eller nik-kel-katalysatoren. Ofte omfatter betingelser anvendt i disse reaksjonene ligander så som trifenylfosfin eller tri-o-tolylfosfin, eller totannede ligander så som DPPF, DPPE, DPPB, DPPP (DPPP=bis-difenylfosfin, F=ferrocen, E=etyl, P=propan, B=butan) eller hvilken som helst av en rekke chirale ligander så som BINAP (2,2-bis(difenylfosfino)-1,1-binaftyl) eller arsenatligander, eller bidentat-kombinasjoner av disse ligandene med chirale rettende grupper, så som f.eks. oksazoliner, selv om innbefatningen av ligander ikke er nødvendig i alle tilfeller. Dersom ligandene anvendes i kombinasjon med palladium- eller nikkelkilder anvendes de typiske mengder fra ca. 0,5 til ca. 5 molare ekvivalenter av palladium- eller nikkelkatalysatorer.
Reaksjonen ovenfor gjennomføres i nærvær av en base, typisk en tertiær aminbase så som trietylamin eller diisopropyletylamin. Andre baser, så som kar-bonater eller acetaten (f.eks. kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriumacetat eller kaliumacetat) kan også tilveiebringe tilfredsstillende eller ønskelige resultater. I noen tilfeller, som eksemplifisert i eksemplene, er det fordelaktig å anvende en tertiær aminbase, som beskrevet ovenfor, i kombinasjon med katalytisk acetat eller karbonatsalt så som kaliumacetat, i en mengde ekvivalent med fosfinliganden for å akselerere reaksjonen. Et ytterligere additiv som kan være nyttig er et alky-lammoniumhalogenidsalt, så som tetrabutylammoniumklorid. Disse betingelsene er vanlige, og er basert på betingelsene beskrevet av Jeffrey T. i J. Chem. Soc. Chem, Commun., 1984,1287 og Synthesis, 1987, 70. Disse reaksjonene utføres generelt under en atmosfære av nitrogen eller argon, men krever ikke nødvendig-vis nærvær av oksygen.
Omsetning av forbindelsen av formel VII med osmiumtetroksyd og en reok-sydant så som N-metylmorfolin-N-oksyd (NMO) i aceton og vann ved rundt romtemperatur, gir den tilsvarende forbindelsen av formel VIII.
Forbindelsen av formel VIII omdannes deretter til den ønskede tilsvarende forbindelsen av formel IA ved å anvende følgende fremgangsmåte. Først omsettes forbindelsen av formel VIII med natriumperiodat i en blanding av et klorert hydro-karbon, fortrinnsvis dikloretan (DCE) og vann, eller med blytetraacetat i et klorert hydrokarbonoppløsningsmiddel, ved en temperatur fra ca. 0°C til omtrent romtemperatur, for å generere et dialdehyd- eller glykalt mellomprodukt. Produktet av denne reaksjonen omsettes deretter med benzylamin (eller ammoniakk) og natriumtriacetoksyborhydrid. Fjernelse av N-benzylgruppen gir den ønskede forbindelsen av formel IA. Fjernelse av benzylgruppen kan oppnås ved å anvende fremgangsmåter som er velkjente for fagmannen, f.eks. ved først eventuelt å om-sette den frie basen med en ekvivalent syre, f.eks. saltsyre (for å danne det tilsvarende syreaddisjonssaltet) og deretter med hydrogen, og palladiumhydroksyd i metanol ved tilnærmet romtemperatur.
Alternativt kan den reduktive amineringen utføres in situ som følger. Oksi-dativ spaltning av diolen med formel VIII utført ved anvendelse av periodat i vandig THF eller alkohol for å danne dialdehyd/glykal-mellomproduktet omtalt ovenfor. . Behandling av dette mellomproduktet med overskudds-benzylamin (eller ammoniakk), palladiumhydroksyd og hydrogen ved en temperatur fra ca. romtemperatur til ca. 70°C genererer den ønskede forbindelsen med formel IA..
Dersom den ovenfor angitte fremgangsmåten som anvendes etterlater en benzylgruppe på forbindelsen, vil fjernelse av benzylgruppen gi den ønskede forbindelsen av formel IA. Fjernelse av benzylgruppen kan oppnås ved å anvende fremgangsmåter som er velkjente for fagmannen, f.eks. eventuelt omsetning av den frie basen med en ekvivalent syre, f.eks. saltsyre (for å danne det tilsvarende syreaddisjonssaltet), etterfulgt av hydrogen og palladiumhydroksyd i metanol ved tilnærmet romtemperatur.
I det reduktive amineringstrinnet beskrevet ovenfor og gjennom foreliggende dokument, kan alternativer til benzylamin, så som ammoniakk, hydroksylamin, alkoksyaminer, metylamin, allylamin og substituerte benzylaminer (f.eks. difenyl-metylamin og 2- og 4-alkoksy-substituerte benzylaminer) også anvendes. De kan anvendes som frie baser, eller som deres salter, fortrinnsvis acetatsalter, og kan deretter fjernes ved fremgangsmåter beskrevet f.eks. av T. W. Green og G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 1991, John Wiley & Sons, New York, NY.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor og vist i skjema 1 er foretrukket for fremstilling av forbindelsene av formel I hvor R2 og R<3> er mottakelige for omsetning for å danne en aryn eller i en annen type bireaksjon.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor gir forbindelser med formel IA hvor Z er CH2. Forbindelser av formel IA hvori Z er (C=0) kan fremstilles ved å anvende fremgangsmåten vist i skjema 1 som beskrevet ovenfor, med det unntak at forbindelsen av formel III oksideres, fremfor å reduseres, ved den benzyliske stillingen, for å danne en forbindelse av formel IV, hvor Z er (C=0). Dette kan oppnås ved å anvende fremgangsmåter som er velkjente for fagmannen, så som ved behandling med Jones reagens (kromsyreoppløsning) i eter eller aceton ved en temperatur fra ca. 0°C til ca. romtemperatur. Forbindelser av formel IA hvor Z er CF2 kan fremstilles på en tilsvarende måte ved omdanning av den oksyderte forbindelsen av formel IV og Z er (C=0) til den tilsvarende forbindelsen av formel IV hvor Z er CF2, og deretter fortsette med reaksjonssekvensen fra skjema 1. Denne omdanningen kan oppnås ved å anvende fremgangsmåter som er velkjente innen teknikken, så som ved behandling med Lawessons reagens. Omsetningen med Lawessons reagens utføres generelt i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, så som benzen eller toluen, fortrinnsvis toluen, ved en temperatur fra ca. romtemperatur til ca. tilbakeløpstemperaturen for reaksjonsblandingen, fortrinnsvis ved ca. tilbake-løpstemperatur.
Skjema 2 illustrerer en alternativ fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel I. Denne fremgangsmåten er den foretrukne fremgangsmåten for fremstilling av slike forbindelser hvor verken R<2> eller R<3>er utsatt for å reagere i en uønsket bireaksjon. Under henvisning til skjema 2 behandles forbindelsen av formel IX med en sterk base, så som n-butyllitium ved en temperatur fra ca. romtemperatur til omtrent tilbakeløpstemperaturen for reaksjonsblandingen, i et oppløs-ningsmiddel så som eter etter t-butylmetyleter. Denne metalleringen finner sted over et tidsrom på fra ca. 1 til 5 timer, typisk ca. 4 timer når reaksjonen gjennomfø-res ved tilbakeløpstemperaturen i eter. Det resulterende anionet avkjøles deretter i det samme oppløsningsmidlet eller i en oppløsningsmiddelblanding så som en inneholdende tetrahydrofuran (THF) til en temperatur på ca. -78°C. Dette anionet kan deretter omsettes med cyklopent-3-enkarboksylsyremetoksy-metylamid (X) ved ca. -780C, i ca. en halv time, med fullførelse av reaksjonen ved oppvarming til romtemperatur. Denne reaksjonen gir forbindelsen XI. Forbindelsen av formel XI oppløses deretter i et oppløsningsmiddel, så som metylenklorid og behandles med bortriklorid ved ca. -78°C. Etter et tidsrom på ca. 20 minutter tillates reaksjonen å oppvarmes til ca. 0°C og opparbeides. Den resulterende fenolen av formel XII omdannes deretter i trifluormetansulfonsyreester ved fremgangsmåtene beskrevet ovenfor for å generere forbindelsen av formel XIII. Den resulterende esteren kan deretter omdannes tit en forbindelse av formel XIV under Heck-betingelser, som beskrevet ovenfor.
Reduksjon av forbindelsen av formel XIV ved anvendelse av standard Wolff-Kishner-betingelser gir forbindelsen av formet XV. Disse betingelsene er velkjente for fagmannen, og omfatter omsetningen av forbindelsen av formel XIV av hydrazin og kaliumhydroksyd, først ved en temperatur på 100°C i et oppløsnings-middel, vanligvis etylenglykol eller diglym, og deretter ved økning av temperaturen til ca. 180-200°C. Reduksjoner som innen teknikken er kjente for å være ekvivalente med standard Wolff-Kirschner-reduksjonen kan også benyttes. Forbindelsen av formel XV kan omdannes til forbindelsen av formel IB ved en fremgangsmåte analog omdanningen av forbindelser av formel VII til de av formel IA i skjema 1.
Istedenfor å redusere ketonet i forbindelsen av formel XIV kan den tilsvarende forbindelsen hvori okso-gruppen er erstattet med CF2 dannes ved behandling med Lawessons reagens eller ved å anvende andre fremgangsmåte for å be-virke denne omdanningen som er velkjent for fagfolk.
Metylestere kan omdannes til deres tilsvarende fenoler ved fremgangsmåter som er velkjente innen teknikken. Dette kan oppnås ved å eksponere forbindelsen av formel IB eller XVII mot hydrobromsyre og oppvarme den resulterende blandingen til tilbakeløpstemperaturen i et tidsrom på ca. 1 time. Denne reaksjonen gir den tilsvarende fenolen av formel henholdsvis IB' eller XVII'.
Et alternativ til fremgangsmåtene beskrevet i skjemaer 1 og 2 for å generere arylanioner er å anvende halogen-metall-byttingsbetingelser. For eksempel kan en forbindelse av formel XVIII, vist i skjema 3, hvor R<19> er brom eller jod, behandles med en alkyllitiumbase så som n-butyllitium, ved en temperatur fra ca. -78°C til 20°C, typisk ved ca. -78°C for å fremstille et arylanion av formelen
Anionet fremstilt i denne reaksjonen kan deretter omsettes med et aldehyd, så som beskrevet i skjema 1, eller et egnet disubstituert amid, som beskrevet i skjema 2, for å fremstille en forbindelse av formel XIX. (Heller enn å reagere forbindelsen av formel XVIII med en alkyllitiumbase, som beskrevet umiddelbart ovenfor, kan slik forbindelse eventuelt først omdannes til en Grignard-reagens
(R <MgR> )<v>ecj å anvende standard metoder, og deretter omsettes som beskrevet ovenfor for forbindelsen av formelen XVIII<1> for å fremstille en forbindelse av formel XIX).
Den resulterende forbindelsen av formel XIX kan deretter omdannes til en forbindelse av formel IC (skjema 3) ved å anvende fremgangsmåtene beskrevet ovenfor for omdanningen av forbindelser med formel XI til de av formel IB (skjema 2) og for omdanningen av forbindelser av formel IV tii de av formel IA (skjema 1).
Genereringen av anioner ved ortostillingen av de aromatiske systemene anvendt i syntesefremgangsmåtene beskrevet i foreliggende søknad er omfattet under en generell syntetisk strategi kjent for fagfolk som rettet ortometallering (Directed Ortho Metalation (DOM)). Innenfor dette området har et antall funksjonelle grupper kjent som rettede metalleringsgrupper (Directed Metalation Groups (DMGs)) blitt studert for dette formålet, og noen er beskrevet i oversiktsartikkel i Snieckus, V., Chem. Rev. 1990, 879. Hvor det er mulig kan DMGer forskjellige fra de anvendt i dette arbeidet være like anvendelige for fremstillingen av forbindelsene og mellomproduktene som her er beskrevet.
En alternativ fremgangsmåte for generering av forbindelser lignende forbindelsene av formlene V, XII og XX, fremgår i skjema 4.1 denne fremgangsmåten kombineres cyklopent-3-enkarboksaldehyd og en fenol med en arylboronsyre og en syrekatalysator, så som en eddiksyre (eventuelt substituert med halogensubsti-tuenter ved alfastillingen for å modulere surheten av reaksjonen), eller med et arylboronhalogenid, som ved sin natur vil generere en mineralsyre under betingelsene for reaksjonen, i et oppløsningsmiddel så som benzen, toluen, dioksan eller diklormetan, fortrinnsvis i benzen. Temperaturen av reaksjonen er typisk tilbake-løpstemperaturen, eller ved en temperatur som tillater hvilke som helst av standard fremgangsmåtene for fjernelse av vann generert i reaksjonen og fjernes ved en hastighet som tillater den ønskede reaksjonen å finne sted. En hensiktsmessig fremgangsmåte anvender en Dean-Stark-felle for å fjerne vann dannet i reaksjonen. Typisk gjennomføres reaksjonen i et tidsrom på 3-48 timer, generelt 10-24 timer, eller inntil den teoretiske mengden vann er samlet. Ved dette tidspunktet frigjøres reaksjonen for oppløsningsmiddel og underkastes deretter betingelsene beskrevet ovenfor for reduksjon av benzyliske hydroksylgrupper eller etere, f.eks. behandling av dette mellomproduktet med trifluoreddiksyre og et reduserende middel så som trietylsilan. Denne reaksjonen gjennomføres i et klorert hydrokar-bonoppløsningsmiddel, så som kloroform, dikloretan (DCE) eller metylenklorid, ved eller rundt romtemperatur i et tidsrom på 6-24 timer, fortrinnsvis 18 timer.
Den ovenfor angitte reaksjonen gir en forbindelse av formel IV hvor Z er CH2. De tilsvarende forbindelsene av formel IV hvor Z er (C=0) og CF2 kan dannes ved å anvende fremgangsmåtene beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser av formel IV (skjema 1) hvor Z er (C=0) eller CF2.
De resulterende forbindelsene av formel IV (Z er (C=0), CH2 eller CF2) omdannes deretter til den tilsvarende forbindelsen av formel IA' ved å anvende fremgangsmåtene beskrevet ovenfor og angitt i skjema 1 for fremstillingen av forbindelser av formel IA.
Skjema 5 illustrerer en fremgangsmåte for innføringen av substituenter, så som brom og oksygen, i forbindelser ifølge oppfinnelsen. Behandling av en forbindelse av formel XXIV med brom, under stardard betingelser kjente for fagfolk, f.eks. i et klorert hydrokarbonoppløsningsmiddel så som kloroform, dikloretan (DCE) eller metylenklorid, ved en temperatur på ca. 0°C til rundt romtemperatur, fortrinnsvis ved romtemperatur, i nærvær av en base så som natriumacetat, generere den tilsvarende forbindelsen av formel XXIVA. Det derved fremstilte bromidet (XXIVA) kan deretter omdannes ved fremgangsmåten for halogen-metall-bytting beskrevet ovenfor, til et litiumanionderivat, som deretter kan behandles med en rekke elektrofiler, f.eks. trialkylborater, typisk ved temperaturer varierende mellom -78 og 0°C for å fremstille det tilsvarende boronsyrederivatet av formel XXIVB.
Denne forbindelsen kan deretter omdannes til en rekke derivater som er tilgjengelige ved Suzuki-koplingskjemi under standard betingelser kjente for fagmannen. Alternativt kan disse boronsyreforbindelsene omdannes til de tilsvarende fenolderivatene, ved omsetning med hydrogenperoksyd eller n-metylmorfolin, i et oppløsningsmiddel så som THF, eller ved hvilke som helst andre standard fremgangsmåter kjente innen teknikken. Fjernelse av den benzyibeskyttende gruppen ved fremgangsmåter beskrevet ovenfor, gir den ønskede forbindelsen av formel
IC.
Fenoler fremstilt som beskrevet ovenfor og i forsøksdelen kan omdannes til de tilsvarende trifluormetansulfonsyreesterne. Disse derivatene, såvel som bromi-. dene av formel XXIVA, kan anvendes for å bedømme en rekke andre substituenter (dvs. andre verdier av R<2> og R<3>) så som aryl, acetylen og vinylsubstituenter, såvel som de tilsvarende karbonylestrene og amidene, ved palladium og nikkelka-talyserte prosesser kjente for fagmannen, så som Heck, Suzuki og Stille-koplinger og Heck-karbonyleringer. I tillegg kan fenoler alkyleres ved en rekke vanlige fremgangsmåter for å fremstille etere. I tillegg kan estere behandles med nukleofiler, så som Grignard-reagenser for å fremstille de tilsvarende tertiære alkoholene. Eksempler på disse transformasjonene finnes i forsøkseksemplene.
Skjemaer 12 og 13 illustrerer fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser av formel I hvor R<1> er hydrogen og R2 og R<3> representerer en rekke forskjellige substituenter, som definert ovenfor, men danner ikke en ring.
Skjema 12 illustrerer fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser av formel I hvori: (a) R<1> er hydrogen og R<2> er R<7>R<e>N02S-; (b) R1 og R2 er begge klor; og (c) R<1> er hydrogen og R<2> er R<13>C(=0)-. Disse forbindelsene refereres til i skjema 12 henholdsvis som forbindelser av formler IJ, IK og IL.
Under henvisning til skjema 12 kan forbindelser med formel IK fremstilles ved omsetning av forbindelsen av formel XXVI med jodtriklorid i et klorert hydro-karbonoppløsningsmiddel, etterfulgt av fjernelse av den nitrogenbeskyttende gruppen. Reaksjonen med jodtriklorid utføres typisk ved en temperatur fra ca. 0°C til rundt romtemperatur, og utføres fortrinnsvis ved rundt romtemperatur. På en tilsvarende måte kan de analoge mono- eller dibromerte eller mono- eller dijoderte forbindelsene fremstilles ved omsetning av forbindelsen av XXVI med N-jodsuksinimid eller N-bromsuksinimid i et trifluormetansulfonsyreoppløsningsmid-del, etterfulgt av fjernelse av den nitrogenbeskyttende gruppen som beskrevet ovenfor.
Reaksjonene beskrevet her hvori Cl innføres på forbindelse med formel XXVI, som angitt i skjema 12 og beskrevet ovenfor, kan utføres på en hvilken som helst analog forbindelse hvori XR2 er hydrogen, og/eller halogen, under fremstilling av forbindelsene av formel I hvor R<2> og R<3> er definert som i definisjonen av forbindelsene av formel I ovenfor.
Skjema 13 illustrerer fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser av formel I hvori: R<1> er hydrogen og R<2> er klor; og er angitt i skjema 13 som med formelen IM.
Forbindelser av formel IM kan fremstilles fra forbindelser av formel XXXV ved generering av et diazoniumsalt med f.eks. et alkalimetallnitrid eller sterk mineralsyre (f.eks. saltsyre, svovelsyre, hydrobromsyre) i vann, etterfulgt av omsetning med et kobberhalogenidsalt, så som kobber(l)klorid. Nitrogen-avbeskyttelse av fremgangsmåtene beskrevet ovenfor gir den ønskede forbindelsen av formel IM. Alternative fremgangsmåter for genereringen av diazoniumsalter, som kjent og utført av fagmannen innen teknikken, kan også anvendes. Den foregående reaksjonen utføres generelt ved temperaturer varierende fra ca. 0°C til ca. 60°C, fortrinnsvis ca. 60°C i ca. 15 minutter til 1 time.
Andre egnede aminbeskyttende grupper som alternativt kan anvendes i fremgangsmåtene beskrevet i foreliggende dokument omfatter -COCF3, -COCCI3, - COOCH2CCI3, -COOtC^CJalkyl og -COOCH2C6H5. Disse gruppene er stabile under betingelsene som her er beskrevet, og kan fjernes ved fremgangsmåter beskrevet for hver i Greens "Protective Groups in Organic Chemistry", henvist til ovenfor.
Forbindelser med formel I hvor R<1> er forskjellig fra hydrogen kan fremstilles som beskrevet ovenfor, så som den reduktive amineringsringdannelsen hvorved forbindelsen XXIV i skjema 3 (R<1>=benzyl) sluttdannes, og ved fremgangsmåtene beskrevet nedenfor. Forbindelser av forme! I hvor R<1> er hydrogen, kan omdannes til de tilsvarende forbindelsene hvori R<1> er forskjellig fra hydrogen ved behandling av disse med en ekvivalent mengde av et aldehyd (R'CHO) eller keton (R^CO hvor de to R<1>'ene er like eller forskjellige) og et reduksjonsmiddel, fortrinnsvis en hydridreagens så som natriumtriacetoksyborhydrid eller natriumcyanoborhydrid, i et oppløsningsmiddel så som metylenklorid, tetrahydrofuran eller dioksan. Tilset-ningen av syre for å lette reaksjonen kan være nødvendig i visse tilfeller, og eddiksyre er vanlig anvendt. Temperaturen for denne reaksjonen er typisk romtemperatur i et tidsrom på ca. 0,5 til 24 timer. Vanlig anvendte fremgangsmåter er beskrevet i J. Org. Chem., 1996, 61, 3849.
Forbindelser av formel I hvori R<1> er forskjellig fra hydrogen, kan også fremstilles ved å underkaste tilsvarende forbindelser hvor R<1> er hydrogen en alkyle-ringsreaksjon, ved anvendelse av fremgangsmåter som er velkjente for fagmannen. For eksempel behandles forbindelsen hvor R<1> er hydrogen med en ekvivalent mengde eller et overskudd av R<1>X, hvor R<1> er forskjellig fra hydrogen og X er halogen, fortrinnsvis brom eller jod, eller en O-sulfatester av R<1>OH. Denne reaksjonen utføres typisk rent eller i polart oppløsningsmiddel så som vann, dimetylfor-mamid eller dimetylsulfoksyd, vanligvis i nærvær av base, så som, men ikke begrenset til, f.eks. et alkylmetallkarbonat. Temperaturen av reaksjonen vil generelt variere fra ca. 20-120°C (fortrinnsvis vil den være ca. 100°C) i et tidsrom på ca. 0,1 til 24 timer.
Forbindelser av formel I hvori R<1> er forskjellig fra hydrogen kan også fremstilles ved å omdanne de tilsvarende forbindelsene hvori R<1> er hydrogen til amider ved omsetning av disse med en forbindelse av formelen R<1>C(=0)X, hvor X er definert som ovenfor, ved å anvende fremgangsmåter som er velkjente innen teknikken, og deretter redusere det resulterende amidet med boran eller litiumaluminiumhydrid. Reduksjonstrinnet utføres vanligvis i et eterformig oppløsningsmiddel så som etyleter eller THF ved en temperatur fra ca. 20°C til ca. 70°C i ca. 1-20 timer, for å fremstille det ønskede aminet.
I hver av reaksjonene omtalt ovenfor, eller vist i skjemaer 1-13 ovenfor, er trykk ikke kritisk med mindre annet er angitt. Trykk fra ca. 0,5 atmosfære til ca. 5 atmosfærer er generelt akseptable, idet omgivelsestrykk, dvs. ca. 1 atmosfære, er foretrukket av hensiktsmessighetsgrunner.
Forbindelsene av formel I og deres farmasøytisk akseptable salter (heretter "de aktive forbindelsene") kan administreres via enten oral, transdermal (f.eks. ved anvendelse av et plaster), intranasal, sublinguai, rektal, parenteral eller topisk fremgangsmåte. Transdermal og oral administrering er foretrukket. Disse forbindelsene blir, mest foretrukket, administrert i doser varierende fra ca. 0,25 mg opptil ca. 1500 mg pr. dag, fortrinnsvis fra ca. 0,25 til ca. 300 mg pr. dag i enkle eller oppdelte doser, selv om variasjoner nødvendigvis vil finne sted, avhengig av vekten og tilstanden av objektet som behandles og den spesielle administrasjonsmå-ten som er valgt. Imidlertid anvendes mest ønskelig et doseringsnivå som er i området fra ca. 0,01 mg til ca. 10 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag. Variasjoner kan ikke desto mindre opptre avhengig av vekten og tilstanden av personene som behandles, og deres individuelle responser på nevnte medikament, såvel som den valgte typen av farmasøytisk preparat og tidsperioden og intervallet under hvilket slik administrasjon utføres. I noen tilfeller kan doseringsnivåer under den nedre gren-sen av det tidligere nevnte området være mer enn tilstrekkelig, mens i andre tilfeller kan enda høyere doser anvendes uten å forårsake noen skadelige bivirkninger, forutsatt at slike større doser først deles i flere små doser for administrering i løpet av dagen.
De aktive forbindelsene kan administreres alene eller i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere eller fortynningsmidler ved en hvilken som helst
av de flere fremgangsmåtene som tidligere nevnt. Nærmere bestemt kan de aktive forbindelsene administreres i en lang rekke forskjellige doseringsformer, f.eks. kan de kombineres med forskjellige farmasøytiske akseptable inerte bærere i form av
tabletter, kapsler, transdermale plastre, pastiller, drops, hårde drops, pulvere,
sprayer, kremer, salver, suppositorier, geleer, geler, pastaer, lotions, salver, vandige suspensjoner, injiserbare oppløsninger, eliksirer, siruper og lignende. Slike bærere omfatter faste fortynningsmidler eller fyllstoffer, sterile vandige medier og forskjellige ikke-toksiske organiske oppløsningsmidler. I tillegg kan orale farmasøy-tiske preparater hensiktsmessig søtes og/eller smaksettes. Generelt er de aktive forbindelsene tilstede i slike doseringsformer ved konsentrasjonsnivåer varierende fra ca. 5,0 til ca. 70 vekt%.
For oral administrering kan det anvendes tabletter inneholdende forskjellige hjelpestoffer så som mikrokrystallinsk cellulose, natriumcitrat, kalsiumkarbonat, dikalsiumfosfat og glycin sammen med forskjellige sprengmidler så som stivelse (fortrinnsvis mais-, potet- eller tapiokastivelse), alginsyre og visse komplekse sili-kater, sammen med granuleringsbindemidler som polyvinylpyrrolidon, sukrose, gelatin og akasia. I tillegg kan smøremidler så som magnesiumstearat, natriumlau-rylsulfat og talk anvendes for tabletteringsformål. Faste preparater av en lignende type kan også anvendes som fyllstoffer i gelatinkapsler (foretrukne materialer i denne forbindelse omfatter også laktose eller melkesukker) såvel som polyety-lenglykoler av høy molekylvekt. Når vandige suspensjoner og/eller eliksirer er ønsket for oral administrasjon, kan den aktive bestanddelen kombineres med forskjellige søtningsmidler eller smaksmidler, fargemateriale og, om ønsket, emulge-rende og/eller suspenderende midler, sammen med slike fortynningsmidler som vann, etanol, propylenglykol, glycerin og forskjellige kombinasjoner derav.
For parenteral administrering kan en oppløsning av en aktiv forbindelse i enten sesam- eller peanøttolje eller i vandig propylenglykol anvendes. De vandige oppløsningene bør være egnet bufret (fortrinnsvis pH høyere enn 8) om nødven-dig, og det flytende fortynningsmidlet først gjøres isotonisk. Disse vandige oppløs-ningene er egnede for intravenøse injeksjonsformål. De oljeformige oppløsninge-ne er egnede for intraartikulære, intramuskulære og subkutane injeksjonsformål. Fremstillingen av alle disse oppløsningene under sterile betingelser oppnås lett ved standard farmasøytiske teknikker som er velkjente innenfor området.
Det er også mulig å administrere de aktive forbindelsene topisk, og dette kan gjøres ved hjelp av kremer, plaster, geleer, geler, pastaer, salver o.l., i henhold til standard farmasøytisk praksis.
Biologisk analyse
Effektiviteten av de aktive forbindelsene ved undertrykkelse av nikotinbin-ding til spesifikke reseptorseter bestemmes ved den følgende fremgangsmåten som er en modifikasjon av fremgangsmåtene ifølge Lippiello, P. M. og Fernandes, K. G. (i 'The Binding of L-[<3>H]Nicotine To A Single Class of High-Affinity Sites in Rat Brain Membranes", Molecular Pharm., 29, 448-54, (1986))) og Anderson, D. J. og Americ, S. P. i ("Nicotine Receptor Binding of <3>H-Cystine, <3>H-Nicotine and <3>H-Methylcarbamylcholine In Rat Brain", European J. Pharm., 253, 261-67 (1994)).
Fremgangsmåte
Sprague-Dawley hannrotter (200-300 g) fra Charles River ble huset i grup- . per i hengende rustfrie ståltrådnett og ble holdt på en 12 timers lys/mørkesyklus (lys 7 a.m.-7 p.m.). De mottok standard Purina rottefor og vann ad libitum.
Rottene ble avlivet ved dekapitering. Hjerner ble fjernet umiddelbart etter dekapitering. Membraner ble preparert fra hjernevev i henhold til fremgangsmåtene ifølge Lippiello og Fernandez (Molec Pharmacol, 29, 448-454 (1986) med visse modifikasjoner. Hele hjerner ble fjernet, renset i iskald buffer, og homogeni-sert ved 0°C i 10 volumer av buffer (vekt/volum) ved anvendelse av en "Brinkmann Polytron", innstilling 6, i 30 sekunder. Bufferet besto av 50 mM Tris HCI ved en ph på 7,5 ved romtemperatur. Homogenatet ble sedimentert ved sentrifugering (10 minutter; 50.000 x g; 0-4°C). Supernatanten ble helt av og membranene ble forsik-tig resuspendert med Polytron og sentrifugert igjen (10 minutter; 50.000 x g; 0-4°C). Etter den andre sentrifugeringen ble membranene resuspendert i analysebuffer ved en konsentrasjon på 1,0 g/100 ml. Sammensetningen av standard ana-lysebufferen var 50 mM Tris HCI, 120 mM NaCI, 5 mM KCI, 2 mM MgCI2, 2mM CaCI2, og hadde en pH på 7,4 ved romtemperatur.
Rutineanalyser ble utført i borsilikat-reagensrør av glass. Analyseblanding-en besto typisk av 0,9 mg membranprotein i et endelig inkuberingsvolum på 1,0 ml. Tre serier av rør ble preparert, hvori rørene i hvert sett inneholdt 50 ul av henholdsvis bærer, biindprøve eller oppløsning av forsøksforbindelse. Til hvert rør ble det tilsatt 200 \ i\ av [<3>H]-nikotin i analysebuffer etterfulgt av 750 fil av membransuspensjonen. Den endelige konsentrasjonen av nikotin i hvert rør var 0,9 nM. Den endelige konsentrasjonen av cytisin i blindprøven var 1 nm. Bæreren besto av deionisert vann inneholdende 30 uJ av 1N eddiksyre pr. 50 ml vann. Forsøks-forbindelsene og cytisin ble oppløst i bæreren. Analyser ble initiert ved virvling etter tilsetning av membransuspensjonen til røret. Prøvene ble inkubert ved 0-4°C i et isavkjølt ristende vannbad. Inkuberingen ble terminert ved rask filtrering under vakuum gjennom Whatman GF/B™ glassfiberfiltre ved anvendelse av en "Brandel multi-manifold tissue harvester". Etter den innledende filtreringen av analyseblan-dingen ble filteret vasket to ganger med iskald analysebuffer (5 m hver). Filtrene ble deretter plassert i helleflasker og blandet kraftig med 20 ml "Ready Safe"
(Beckman) før kvantifisering av radioaktivitet. Prøver ble tellet i en "LKB Wallach Rackbeta" væskescintillasjonsteller ved 40-50% effektivitet. Alle bestemmelser ble utført i triplikat.
Beregninger
Spesifikk binding (C) til membranen er differansen mellom samlet binding i prøver inneholdende bare bærer og membran (A) og ikke-spesifikk binding i prø-vene inneholdende membranen og cytisin (B), dvs.
Spesifikk binding = (C) = (A) - (B).
Spesifikk binding i nærvær av forsøksforbindelsen (E) er differansen mellom den samlede bindingen i nærvær av forsøksforbindelsen (D) og ikke-spesifikk binding (B), dvs. (E) = (D) - (B).
% inhibering = (1-(E)/(C)) ganger 100.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen som ble testet i analysen ovenfor viste ICM-verdier på mindre enn 10 \ M.
De følgende forsøkseksemplene illustrerer foreliggende oppfinnelse.
EKSEMPEL 1
5. 6- difluor- 11- aza- tricvklof7. 3. 1. 0271trideka- 2. 4. 6- trienhvdroklorid
A) Cyklopent- 3- enyl-( 2. 3- difluor- 6- metoksv- fenyl)- metanol (For ledende metalleringsreferanser, se eksempel 6A. Cyklopent-3-enkarbaldehyd ble avledet fra litiumaluminiumhydrid-reduksjonen av cyklopent-3-enkarboksylsyremetoksy-metylamid, hvis fremstilling fremgår i eksempel 2A. For reduksjonsbetingelser, se Garigipati, R. S., Tschaen, D. M.; Weinreb, S. M., J. Amer. Chem. Soc. 1990,112, 3475-3482).
1,2-difluor-4-metoksy-benzen (10 g, 69,4 mmol) ble omrørt i vannfritt (anh.) THF (80 ml) i en tørr 250 ml trehalset, rundbunnet kolbe (3NRB-kolbe) ved -78°C under nitrogen (N2). Til dette ble det tilsatt n-butyllitium (n-BuLi) (28 ml, 2,5M/heksaner oppi., 70 mmol) i 5 minutter. Etter omrøring under -70°C i 4,5 timer
(t) ble det tilsatt en oppløsning av cyklopent-3-enformaldehyd (5,7 g, 69,4 mmol) i vannfritt THF (30 ml) via dråpetrakt langs reaksjonsbeholderens vegg mens den indre temperaturen ble holdt under -70°C. Etter omrøring i 1/2 time ble reaksjonsblandingen helt i en mettet vandig ammoniumkloridoppløsning (mettet vandig NH4CI-oppløsning) (100 ml), og blandingen ble omrørt og ekstrahert med etyleter (Et20) (2 x 50 ml). Det organiske laget ble vasket med saltvannsoppløsning (50 ml), tørket (Na2S04), filtrert, konsentrert og kromatografert på silikatgel for å tilveiebringe en olje (6,64 g, 40%). (Tynnsjiktkromatografi (TLC) 20% EtOAc/heksaner, R, 0,16). 'H NMR (CDCI3) 8 7,01 (ddd, J=9,0 Hz, 1H), 6,58 (m, 1H), 5,72 (ddd, J=5,8, 4,5, 2,2 Hz, 1H), 5,62 (ddd, J-5,8, 4,5, 2,2 Hz, 1H), 4,79 (br d, J=9,5 Hz, 1H). 3,85 (s, 3H), 3,20 (br s, OH), 2,87 (m, 1H), 2,52 (AB m, 2H,), 1,99 (AB m, 2H). GCMS m/e 240 (IvT). B) 2- cvklopent- 3- enylmetyl- 3, 4- difluor- 1 - metoksy- benzen (For beslek-tede eksempler, se: Leeson, P. D., Emmett, J. C, Shah, V.P., Showell, G. A., No-velli, R. J. Med. Chem. 1989, 32, 320-336).
Cyklopent-3-enyl-(2,3-difluor-6-metoksy-fenyl)-metanol (6,64 g, 27,7 mmol) og trietylsilan (3,38 g, 29 mmol) ble omrørt i CH2CI2 (40 ml) ved 0°C. Til denne opp-løsningen ble det tilsatt trifluoreddiksyre (17,3 ml, 224 mmol). Blandingen ble om-rørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble konsentrert til en olje, som ble oppløst i heksaner (100 ml), vasket med vann (H20) (2 x 50 ml) og en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning (mettet vandig NaHCCyoppløsning) (50 ml), og deretter tørket (natriumsulfat (Na2S04)), filtrert, konsentrert og kromatografert på silikagel for å tilveiebringe en olje (3,67 g, 59%). (TLC heksaner, R, 0,38). <1>H NMR (CDCI3) 5 6,92 (ddd, J=9,3 Hz, 1H), 6,49 (br d, J=9,3 Hz, 1H), 5,66 (br s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,72 (dd, J=7,5, 2,0 Hz, 2H), 2,57 (m, 1H), 2,36 (AB m, 2H), 2,06 (AB dd, J=14,2, 5,5 Hz, 2H). GCMS m/e 224 (M<+>).
C) 2- cvklopent- 3- envlmetvl- 3. 4- difluor- fenol
2-cyklopent-3-enylmetyl-3,4-difluor-1-metoksy-benzen (3,67,16,38 mmol) og n-Bu4NI (7,17 g, 19,4 mmol) ble omrørt i tørr CH2CI2 (50 ml) ved -78°C under nitrogen (N2). Til dette ble det tilsatt bortriklorid (BCI2) (22 ml, 1M CH2CI2-oppl., 22 mmol) i løpet av 2 minutter (min.). Etter 5 min. ble oppløsningen tillatt å oppvar-
mes til romtemperatur og ble omrørt i 2 timer. Reaksjonen ble stoppet med H20 (100 ml) og omrørt i 1 time. Lagene ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med metylenklorid (CH2CI2) (2 x 30 ml). Det kombinerte organiske laget ble vasket med H20 (2 x 50 ml) og en mettet vandig NaHCCyoppløsning (50 ml), tør-ket gjennom en bomullsplugg, konsentrert og kromatografert på silikagel for å tilveiebringe en olje (3,30 g, 96%). (TLC 50% etylacetat (EtOAc)/heksaner (hex) R, 0,70), 'H NMR (CDCI3)8 6,85 (ddd, J=9,0 Hz, 1H), 6,46 (m, 1H), 5,68 (brs, 2H), 4,76 (brs, 1H), 2,71 (d, J=8,0 Hz, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,39 (AB m, 2H), 2,09 (AB
dd, J=14,0, 5,4 Hz, 2H). GSMS m/e 210 (M<+>).
D) Trifluor- metansulfonsvre- 2- cvklopent- 3- envlmetvl- 3. 4- difluor-fenvlester
(For én ledende referanse, se: Su, T. M., Sliwinski, W. F., Schleyer, R v. R.
J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 5386).
2-cyklopent-3-enylmetyl-3,4-difluor-fenol (3,30 g, 15,7 mmol) og pyridin
(2,49 g, 31,5 mmol) ble omrørt i CH2CI2 (50 ml) ved -78°C under N2 og behandlet med trifluormetansulfonsyreanhydrid (6,20 g, 22,0 mmol) dråpevis i løpet av 20
min. Blandingen ble tillatt å oppvarmes til rt og omrørt i 1/2 time, deretter helt i 1N vandig HCI-oppløsning og ristet. Lagene ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med CH2CI2 (2 x 30 ml). Det kombinerte organiske laget ble vasket med H20 (50 ml) og en mettet vandig NaHCCyoppløsning (50 ml), tørket gjennom en bomullsplugg, konsentrert og kromatografert på silikagel for å tilveiebringe en olje (4,34 g, 81%). (TLC 30% EtOAc/heks., R, 0,60). 'H NMR (CDCI3) 8 7,13-7,03 (2H), 5,67 (br s, 2H), 2.82 (dd, J=7,5, 2,0 Hz, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,40 (dd, J=14,0, 8,0
Hz, 2H), 2,05 (dd, J=14,0, 5,5 Hz, 2H). GCMS m/e 342 (M<+>).
E ) 5. 6- difluortricvklof7. 2. 1. 02T1dodeka- 2f7y3. 5, 10- tetraen
Trifluor-metansulfonsyre-2-cyklopent-3-enylmetyl-3,4-difluorfenylester (340 mg, 0,99 mmol) ble oppløst i DM F (5 ml) under en N2-atmosfære og behandlet med diisopropyletylamin (0,26 ml, 1,5 mmol), kaliumacetat (981 mg, 10,0 mmol)
og tri-o-tolylfosfin (12 mg, 0,04 mmol). Denne blandingen ble omrørt og avgasset (3 vakuum/Nj-spylesykluser) og deretter behandlet med palladiumacetat (5 mg, 0,02 mmol). Etter 20 min. ble blandingen oppvarmet til 100°C i 18 timer, avkjølt og
helt i saltvannsoppløsning (50 ml). Den resulterende blandingen ble ekstrahert med heksaner (4 x 25 ml) og det kombinerte organiske laget ble vasket med mettet vandig NaHCCyoppløsning (10 ml), vann (H20) (10 ml), saltvannsoppløsning (10 ml), tørket (magnesiumsulfat^MgSOJ), filtrert og kromatografert på silikagel for å tilveiebringe en olje (110 mg. 60%). (TLC heksaner, R, 0,58). <1>H NMR (CDCI3) 8 6,80 (ddd, J=6,6, 8,1, 8,3 Hz, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,17 (dd, J=5,5, 2,8 Hz, 1H), 5.77 (dd, J=5,5, 2,8 Hz, 1H), 3,29 (brs, 1H), 2,96 (brs, 1H), 2,84 (AB dd, J=17,9, 5,0 Hz, 1H), 2,54 (AB d, J=17,9 Hz, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,77 (d, J=10,5 Hz, 1H). GCMS m/e 192 (M+).
F) 5. 6- dif luor- 10, 11 - d ihvdroksvtricvklor7. 2. 1271dodeka- 2( 7). 3. 5- trien
5,6-difluortricyklo[7.2.1.0<2T>]dodeka-2(7),3,5,10-tetraen (714 mg, 3,72 mmol) og N-metylmorfolin-N-oksyd (553 mg, 4,10 mmol) ble omrørt i aceton (20 ml) og HzO (3 ml). Til dette ble det tilsatt en oppløsning av osmiumtetraoksyd (Os04) (0,2 ml, 2,5 vekt% oppløsning i t-butanol (t-buOH), 0,02 mmol). Etter 18 timer ble blandingen konsentrert til en olje, oppløst i en minimum av CH2CI2 og filtrert gjennom
en silisiumoksydpute (3x3 mm) under eluering med 20% EtOAc/heksaner. Produkt inneholdende fraksjoner ble konsentrert til en olje (850 mg, 100%). (TLC 20% EtOAc/heksaner, R, 0,37). 'H NMR (CDCI3) 8 6,88 (ddd, J=9,3, 8,5, 7,6 Hz, 1H), 6.78 (m, 1H), 4,01 (AB d, 2H), 3,06 (brs, 1H), 2,92 (AB dd, J=17,9, 5,0 Hz, 1H), 2,75 (brAB, J=17,9 Hz, 1H), 2,44 (brs, 1H), 2,32 (2-OH), 2,26 (m, 1H), 1,50 (d, J=7,8 Hz, 1H). GCMS m/e 226 (M<+>).
G) 5. 6- dif luor- 11- aza- tricvklor7. 3. 1 ■ 027ltrideka- 2f7). 3. 5- trienhvdroklorid
5,6-difluor-10,11-dihydroksytricyklo[7.2.1.02 7]dodeka-2(7),3,5-trien (840 mg, 3,72 mmol) ble omrørt i en parkolbe i etanol (EtOH) (30 ml) og HzO (10 ml). Til dette ble det tilsatt en oppløsning av natriumperiodat (NalOJ (810 mg, 3,72 mmol)
i H20 (5 ml). Den resulterende melkehvite dispersjonen ble omrørt i 15 min., deretter behandlet med 37% vandig ammoniumhydroksyd (NH4OH) -oppløsning (25 ml) og palladiumhydroksyd (Pd(OH)2) (360 mg, 20 vekt%/C) og ristet under 45 psi (310,26 kPa) H2. Etter 18 timer ble blandingen filtrert gjennom en celittpute og renset med EtOH og en 3:1 etanol:vann-blanding. Filtratet ble konsentrert til et oljeformig faststoff som ble oppløst i EtOAc (50 ml) og vasket med mettet vandig
natriumkarbonat (Na2C03) -oppløsning (2 x 20 ml). Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat (Na2S04), fitlrert, konsentrert og kromatografert på silikagel for å tilveiebringe en olje (330 mg, 42%). (TLC 5% MeOH/CH2CI2, Rr 0,36). 'H NMR (CDCI3) 8 6,92 (dd, J=8,1, 8,5,10,0 Hz, 1H), 6,74 (m, 1H), 3,02-2,93 (4H), 2,83-2,71 (3H), 2,09 (br s, 1H), 1,98 (br d, J=12,5 Hz, 1H), 1,82 (br d, J=12,5 Hz, 1H). GSMS m/e 209 (M<+>). APCI MS m/e 209,8 [(M+1)<4>].
Produktet ble oppløst i metanol (CH3OH) og behandlet med 3M saltsyre (HCI)/EtOAc (3ml)). Den resulterende oppslemmingen ble konsentrert, oppløst i et minium MeOH, mettet med Etp og omrørt i 18 timer. De faste stoffene ble filtrert for å gi hvitt faststoff (335 mg, 86%). Smp. 290-305°C.
EKSEMPEL 2
6- metoksv- 11 - aza- tricvklor7. 3. 1. 0' 7Ttrideka- 2( 7), 3, 5- trienhydroklorid 11 -benzyl-6-metoksy-11 -aza-tricyklo|7.3.1.027]trideka-2(7),3,5-trienhydroklorid (525 mg, 1,64 mmol), ammoniumformat (2,07 g, 32,0 mmol) og 10% palladiumhydroksyd på karbon (Pd(OH)2/C) (200 mg) ble kombinert i MeOH (30 ml) og tilbakeløpsbehandlet i 2 timer. Blandingen ble filtrert varm gjennom ce-litt og filtratet konsentrert, deretter azeotropbehandlet fra MeOH (5 x 50 ml) for å gi et fast stoff. Dette ble rekrystallisert fra MeOH/Etp for å tilveiebringe et hvitt faststoff (306 mg, 81%). <1>H NMR (fri base, CDCI3) 8 7,15 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,74 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,63 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,34 (brd, J=13,0 Hz, 1H), 3,11-3,02 (m, 4H), 2,94 (AB d, J=18,3 Hz, 1H), 2,87 (AB dd, J=18,3, 6,5 Hz, 1H), 2,41 (br s, 1H), 1,91 (AB q, 2H), GSMS m/e 203 (M<+>). Smp. 272-274°C.
EKSEMPEL 3
11 - aza- tricvklor7. 3. 1 ■ 0271trideka- 2f7), 3. 5- trien- 6- ol
6-metoksy-11 -aza-tricyklo [7.3.1.0<27>]trideka-2(7),3,5-trienhydroklorid (55 mg, 0,23 mmol) ble brakt til tilbakeløp i 48% vandig'hydrobromsyre (HBr) (5 ml). Etter 1 time ble oppløsningen avkjølt og helt i 1N vandig NaOH-oppløsning justert til pH
10 og produkt ble ekstrahert med EtOAc (3 x 40 ml). Det organiske laget ble vasket med saltvannsoppløsning (50 ml), tørket (MgS04) og konsentert til et hvitt fast-
stoff, som ble rekrystallisert fra EtOAc/heksaner (20 mg, 46%). <1>H NMR (CDCI3) 5 6,95 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,68 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,53 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,11 (m,2H), 3,02 (m, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,57 (m, 1H),2,33 (brs, 1H), 1,90 (m, 2H). Smp. 106-108°C. EKSEMPEL4 6- fluor- 11- aza- tricvklof7. 3. 1. 02 V>deka- 2( 7). 3. 5- trienhvdroklorid 3-fluormetoksybenzen (15,8 g, 125 mmol) ble omrørt ved -78°C i vannfritt THF (100 ml) og behandlet med n-BuLi (50 ml, 2,5M heksaner oppi., 125 mmol) i løpet av 5 min. Etter omrøring under -70°C i 4 timer ble blandingen behandlet med cyklopent-3-enkarboksylsyremetoksy-metyl-amid (18,4 g, 119 mmol) dråpevist i løpet av 1/4 time. Blandingen ble omrørt under -70°C i 1 time, og deretter tillatt å oppvarmes til omgivelsestemperatur i løpet av ca. 1 time. Blandingen ble helt i 1N vandig HCI-oppløsning (200 ml) og ristet. Lagene ble separart og det vandige laget ekstrahert med EtOAc (3 x 100 ml). Det organiske laget ble vasket med H20 (50 ml), mettet vandig NaHC03-oppløsning (100 ml), og saltvannsoppløsning (50 ml), tørket (NaSOJ, filtrert gjennom en silisiumoksydplugg og konsentrert til en olje (21,0 g, 76%). (TLC 30% EtOAc/heksaner, Rf 0,43). GCMS m/e 220 (M<+>). Dette materialet ble omdannet til forbindelsen i overskriften ved fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 2C-G og eksempel 1G. (TLC 10% MeOH/CH2CI2 (NH3), R, 0,20). <1>H NMR (CD3OD)8 7,24 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 3,36 (d, J=13,0 Hz, 1H), 3,33-3,10 (m, 5H), 2,90 (d, J=18,5 Hz, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,13 (AB d, J=13,0 Hz, 1H), 1,97 (AB d, J=13,0 Hz, 1H). Smp. 240-241°C. EKSEMPEL 5 11 - benzvl- 5- metoksv- 11 - aza- tricvkllo r7. 3. 1, 027ltrideka- 2f7). 3. 5-trienhydroklorid A) Cyktopent-3-enyl-(2,5-dimetoksy-fenyl)-metanon (For en omtale av halogen-metallbytting, se: Parham, W. E.; Bracsher, C. K., Acc. Chem. Res. 1982, 15,300).
2-brom-1,4-dimetoksy-benzen (42,2 g, 195 mmol) ble omrørt i Et20 (200 ml) under N2 ved -78°C. Den resulterende utfellingen ble oppløst ved tilsetning av THF
(50 mi). Til den resulterende oppløsningen ble det tilsattt n-BuLi (78 ml, 2,5M i heksaner, 195 mmol) i løpet av 10 min. Etter omrøring i 10 min. ble den gule opp-løsningen behandlet med cyklopent-3-enkarboksylsyremetoksy-metyl-amid (29,15 g, 188 mmmol) i Et20 (50 ml) i løpet av 10 min., deretter ble blandingen omrørt i 18 timer (avkjølingsbadet fordampet over natten). Blandingen ble helt i 10% vandig HCI-oppløsning (400 ml) og ristet. Lagene ble separert og det vandige laget ekstrahert med Et20 (3 x 50 ml). Det organiske laget ble vasket med H20 (50 ml), en mettet vandig NaHCCyoppløsning (100 ml), tørket (Na2S04), filtrert gjennom en silisiumoksydplugg og konsentrert til en olje (43,0 g, 99%). (I et separat forsøk ble THF med hell anvendt i stedet for Et20 i reaksjonen ovenfor). (TLC 10% EtOAc/heksaner, R, 0,39). 'H NMR (CDCI3) 8 7,16 (d, J=3,0 Hz, 1H), 6,98 (dd, J=9,0, 3,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J=9,0 Hz, 1H), 5,64 (brs, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,77 (s, (3H), 2,66 (m, 4H).
B) Cyklopent- 3- enyl-( 2- hydroksy- 5- metoksv- fenyl)- metanon
Cyklopent-3-enyl-(2,5-dimetoksy-fenyl)-metanon (40,0 g, 172 mmol) ble omdannet til forbindelsen i overskriften som beskrevet i eksempel 2C for å tilveiebringe en olje (39,5 g, rå). (TLC 10% EtOAc/heksaner, R, 0,50). <1>H NMR (CDCI3) 8 7,21 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,93 (br d, J=9,0 Hz, 1H), 5,69 (br s, 2H), 4,06 m, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,76 (m, 4H). GCMS m/e 218 (M<+>).
C) Trifluor- metanosulfonsvre- 2-( cyklopent- 3- enkarbonvh- 4- metoksv-fenvlester
Cyklopent-3-enyl-(2-hydroksy-5-metoksy-fenyl)-metanon (39,5 g rå, 172 mmol) og pyridin (28,7 g, 362 mmol) ble omrørt i CH2CI2 (300 ml) ved -78°C under N2. Til dette ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av trifluormetansulfonsyreanhydrid (63,8 g, 226 mmol) i løpet av 1/2 time. Blandingen ble tillatt å oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 1 time, deretter helt i 1N vandig HCI-oppløsning (250 ml). Blandingen ble ristet, lagene ble separert, og det organiske laget ble vasket med en 1N vandig HCI-oppløsning (3 x 150 ml), H20 (2 x 100 ml), en mettet vandig NaHC03-oppløsning (100 ml) og endelig, saltvannsoppløsning (100 ml). Det organiske laget ble tørket gjennom en bomullsplugg og konsentrert til en olje som ble kromatografert gjennom en silikagelplugg ved eluering med 10% EtOAc/heksaner for etter konsentrasjon å gi en olje (55,7 g, 93% over 2 trinn). GCMS m/e 350 (M<+>).
D) 5- metoksytricvklo [ 7 . 2A . 0271dodeka- 2( 713. 5. 1O- tetraen- 8- on
Trifluormetansulfonsyre-2-(cyklopent-3-enkarbonyl)-4-metoksy-fenylester (19,09 g, 54,5 mmol) ble oppløst i DMF (100 ml) under en N2-atmosfære og behandlet med diisopropyletylamin (10,6 g, 82,0 mmol), kaliumacetat (1,07 g, 11,0 mmol) og 1,3-bis(difenylfosfino)propan (2,25 g, 5,46 mmol). Denne blandingen ble omrørt og avgasset (3 vakuum/N2-spylesykluser) og deretter behandlet med palladiumacetat (0,49 g, 2,18 mmol). Etter omrøring i 20 min. ble blandingen oppvarmet til 120°C i 18 timer, avkjølt og helt i saltvannsoppløsning (300 ml). Den resulterende blandingen ble ekstrahert med EtOAc (4 x 100 ml) og det kombinerte organiske laget ble vasket med en mettet vandig NaHC03-oppløsning (100 ml), H20 (100 ml), saltvannsoppløsning (100 ml), tørket (MgS04), filtrert, konsentrert og kromatografert på silikagel for å tilveiebringe en olje (10,4 g, 95%). (Eluert med 7% EtOAc/heksaner). <1>H NMR (CDCI3) 8 7,41 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,88 (dd, J=8,0, 2,8 Hz, 1H), 6,72 (dd, J=5,2, 3,0 Hz, 1H), 6,06 (dd, J=5,2,
3,2 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,60 (dd, J=4,3, 3,2 Hz, 1H), 3,44 (dd, J=5,0, 3,4 Hz, 1H), 2,65 (AB m, 1H), 2,56 (br AB d, J=10,5 Hz, 1H). <13>C NMR (CDCI3) 196,11, 158,87, 145,90, 140,34, 130,295, 129,94, 126,14, 119,42, 111,90, 55,61, 55,48, 49,08, 45,97. GCMS m/e 200 (M<+>).
E) 5- metoksvtricvklo r7. 2.. 1. 027ldodeka- 2( 7U. 5. 10- tetraen
5-metoksytricyklo [7.2.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5,10-tetraen-8-on (9,41 g, 47 mmol) og pulverisert kaliumhydroksyd (KOH) (6,17 g, 110 mmol) ble oppvarmet i etylenglykol (50 ml) inntil oppløsning fant sted. Blandingen ble avkjølt til rt, behandlet med hydrazinhydrat (6 ml, 190 mml) og oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Tilbakeløpskjøleren ble erstattet med et destillasjonshode og destillatet ble samlet fra 120-190°C. Destillatene ble fortynnet med H20 (100 ml) og ekstrahert med EtOAc (4 x 40 ml). Det organiske laget ble vasket med H20 (4 x 30 ml), saltvanns-oppløsning (25 ml), tørket (MgS04), filtrert og konsentrert til en olje (8,2 g, 94%).
(TLC 25% EtOAc/heksaner, R, 0,68). <1>H NMR (CDCI3) 8 6,92 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,88 (m, 2H), 6,25 (dd, J=5,1, 2,5 Hz, 1H), 5,79 (dd, J=5,1, 2,4 Hz, 1H), 3,77 (s,
3H), 3,31 (brs, 1H), 3,01-2,94 (2H), 2,56 (d, J=16,5 Hz, 1H), 2,22 (m, 1H), 1,85 (d, J=10,0 Hz, 1H). GCMS m/e 186 (M<+>).
F) 5- metoksv- 10, 11- dihvdroksvtricvklo[ 7. 2. 1. 0271dodeka- 2( 7). 3. 5. 10-trien
5-metoksytricykloE7.2.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5,10-tetraen (6,66 g, 35,7 mmol) ble omdannet til forbindelsen i overskriften som beskrevet i eksempel 2G for å tilveiebringe en olje (7,86 g, 100%). (TLC 10% MeOH/CH2CI2. R. 0.44). <1>H NMR (CDCI3) 5 6,95 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,63 (dd, J=8,0, 2,5 Hz, 1H), 6,56 (brs, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,77 (rn, 3H), 3,04-2,99 (m, 2H), 2,69 (d, J=13,0 Hz, 1H), 2,41 (br s, 1H), 2,33 (brs, 1H),2,22(m, 1H), 1,52 (d, J=11,5 Hz, 1H).
G) 11 - benzvl- 5- metoksv- 11 - aza- tricyklo r7. 3. 1. 02 71trideka- 2( 7), 3. 5-trienhydroklorid
5-metoksy-10,11-dihydroksytricyklo [7.2.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5,10-trien (18,0 g, 79,0 mmol) ble omrørt ved 0°C i CH2CI2 (150 ml) og behandlet med blytetraacetat (Pb(OAc)4) (35,0 g, 79,0 mmol). Etter 30 min. ble blandingen filtrert gjennom en celittpute og renset med CH2CI2 (50 ml). Til det omrørte filtratet ble det tilsatt AcOH (23, 7 g, 395 mmol) og benzylamin (8,50 g, 79,0 mmol). Etter 15 min. ble blandingen behandlet med NaBH(OAc)3 (50,2 g, 237 mmol) og omrørt i 18 timer. Blandingen ble helt i en mettet vandig Na2C03-oppløsning (100 ml) og omrørt i 1/2 time. Lagene ble separert og ekstrahert med CH2Cl2 (2 x 100 ml). Det organiske laget ble vasket med en mettet vandig Na2C03-oppløsning (2 x 50 ml), H20 (50 ml), og deretter saltvannsoppløsning (50 ml), tørket gjennom en bomullsplugg og konsentrert til en olje. Kromatografi på silikagel ved eluering med 5% EtOAc/heksaner tilveiebrakte produkt som en olje (9,48 g, 41%). (TLC 25% EtOAc/heksaner, R, 0,69). <1>H NMR (CDCI3) 5 7,15 (m, 3H), 6,92 (m, 3H), 6,71 (br s, 1H), 6,67 (dd, J=8,0, 2,5 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,99 (s, 2H), 3,07 (AB dd, J=17,5, 7,0 Hz, 1H), 2,85 (brs, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,79 (AB d, J=17,5 Hz, 1H), 2,70 (br d, J=10,5 Hz, 1H), 2,35 (dd, J=10,5, 2,0 Hz, 1H), 2,27 (dd, 10,2, 2,0 Hz, 1H), 2,15 (brs, 1H), 1,86 (AB d, J=12,3 Hz, 1H), 1,78 (AB d, J=12,3 Hz, 1H). GCMS m/e 293 (M<+>). Dette materialet ble oppløst i overskudd 1N HCI MeOH og konsentrert. De faste stoffene ble oppløst i et minimum av MeOH og omrørt og
mettet med EtO. Etter omrøring i 18 timer ble de hvite faststoffene filtrert (900 mg, 58%). <1>H NMR (CD3OD) 8 7,40 (m, 5H), 7,00 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,73 (m, 2H), 4,28 (AB d, J=13,5 Hz, 1H), 4,16 (AB d, J=13,5 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,48 (brd, J=12,0 Hz, 1H), 3,35-3,20 (m, 5H), 2,98 (AB d, J=18,4 Hz, 1H), 2,54 (brs, 1H), 2,01 (AB d, J=12,0 Hz, 1H), 1,89 (AB d, J=12,0 Hz, 1H). Smp. 233-234°C.
EKSEMPEL 6
11 - benzvl- 11 - aza- tricyklo 17. 3. 1. 02 7ltrideka- 2( 7), 3, 5- trien- 5- olhvdroklorid
11-benzyl-5-metoksy-11 -aza-tricyklo [7.3.1.02 7]trideka-2(7),3,5-trien (203 mg, 0,62 mmol) ble brakt til tilbakeløp i 48% HBr (5 ml). Etter 1 time ble oppløs-ningen avkjølt og helt inn i en vandig NH4OH-oppløsning, pH ble regulert til ca. 9 og produktet ble ekstrahert med EtOAc (3 x 40 ml). Det organiske laget ble vasket med saltvannsoppløsning (50 ml), tørket (MgS04) og konsentrert til en olje. (TLC 25% EtOAc/heksaner (NH3), R, 0,37). Dette materialet ble oppløst i overskudd 1N HCI i MeOH og konsentrert. Rekrystallisasjon fra MeOH/Et20 ga et faststoff (154 mg, 80%). <1>H NMR (CDCI3) 8 7,42 (m, 5H), 6,90 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,60 (m, 2H), 4,27 (AB d, J=13,0 Hz, 1H), 4,15 (AB d, J=13,0 Hz, 1H), 3,47 (d, J=12,2 Hz, 1H), 3,33-3,15 (5H), 2,86 (d, J=18,0 Hz, 1H), 2,52 (brs, 1H), 1,99 (AB d, J=12,5 Hz, 1H), 1,88 (AB d, J=12,5 Hz, 1H). Smp. 251-253°C.
EKSEMPEL 7
11- aza- tricvklo [ 7. 3. 1. 0271trideka- 2m. 3. 5- trien- 5- olhvdroklorid
5-metoksy-11-aza-tricyklo [7.3.1.0<2,7>]trideka-2(7),3,5-trienhydroklorid (187 mg, 0,78 mmol) ble brakt til tilbakeløp i 48% HBr (5 ml). Etter 1 time ble oppløs-ningen avkjølt og helt i vandig NH4OH-oppløsning, pH ble justert til ca. 9 og produktet ble ekstrahert med EtOAc (3 x 40 ml). Det organiske laget ble vasket med saltvannsoppløsning (50 ml), tørket (MgS04) og konsentrert til et faststoff. (TLC 10% MeOH/CH2CI2 (NH3), R, 0,13). Dette materialet ble oppløst i overskudd 1N HCI MeOH og konsentrert. Rekrystallisasjon fra MeOH/Etp ga et faststoff (70 mg, 40%). 'H NMR (CD3OD) 8 6,99 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,63 (m, 2H), 3,48-3,11 (6H),
2,83 (d, J=18,0 Hz, 1H), 2,42 (brs, 1H), 2,08 (AB d, J=12,5 Hz, 1H), 1,93 (AB d, J=12,5 Hz, 1H). Smp. 295-298°C.
EKSEMPEL 8
11 - benzvl- 4- metoksv- 11 - aza- tricyklo \ 7 . 3. 1. 02 Tltrideka- 2( 7), 3. 5-trienhvdroklorid
A) 2- cvklopent- 3- envlmetvl- 5- metoksv- fenol (For ledende referanse, se a) Nagata, W., Okada, K., Aoki, T., Synthesis 1979, 365-368; b) Lau, C. K., Willi-ams, H. W. R., Tardiff, S., Dufresne, C, Scheigetz. J., Belanger, PC, Can. J.
Chem. 1989, 67, 1384.
3-metoksyfenol (5,12 g, 42,0 mmol), cyklopent-3-enkarbaldehyd (8,00 g, 83,0 mmol), fenylborsyre (5,58 g, 46 mmol), og 1,1,1-trikloreddiksyre (2,04 g, 12,5 mmol) ble tilbakeløpsbehandlet i benzen (150 ml) i 18 timer. (TLC 5% CHjCL/heksaner, R, 0,47). Blandingen ble konsentrert til en olje som ble omrørt ved 0°C i CH2CI2 (100 ml) og behandlet med trietylsilan (8,87 g, 76,0 mmol) etterfulgt av trifluoreddiksyre (36,3 g, 318 mmol). Blandingen ble omrørt i 1 time, deretter oppvarmet til tilbakeløp i 24 timer. Blandingen ble konsentrert, oppløst i CH2CI2 (200 ml) og vasket med en mettet vandig NaHCCyoppløsning (3 x 50 ml). Det kombinerte organiske laget ble tørket gjennom en bomullsplugg, konsentrert og kromatografert på silikagel for å tilveiebringe en olje (3,85 g, 45%). (TLC 10% EtOAc/heksaner, R, 0,35). 'H NMR (CDCL.) 5 6,99 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,42 (dd, J=8,0, 2,5 Hz, 1H), 6,36 (d, J=2,5 Hz, 1H), 5,67 (brs, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,58 (m, 3H), 2,40 (m, 2H), 2,08 (m, 2H). GCMS m/e 204 (M<+>).
B) Trifluor- metansulfonsvre- 2- cvklopent- 3- envlmetvl- 5- metoksv-fenvlester
2-cyklopent-3-enylmetyl-5-metoksy-fenol (3,85 g, 19,0 mmol) ble omdannet til forbindelsen i overskriften (4,92 g, 77%) ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1D. (TLC 10% CH2CL/heksaner, Rf 0,52). <1>H NMR (CDCl3) 8 7,21 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,86 (dd, J=8,0, 2,5 Hz, 1H), 6,79 (d, J=2,5 Hz, 1H), 5,67 (brs, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,70 (d, J=7,5 Hz, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,43 (m, 2H), 2,03 (m, 2H).
C) 4- metoksvtricvklo r7. 2. 1. 0271dodeka- 2( 7l, 3. 5. 10- tetraen
Trifluor-metansulfonsyre-2-cyklopent-3-enylmetyl-5-metoksy-fenylester (2,00 g, 5,95 mmol) ble oppløst i DMF (10 ml) under en N2 atmosfære og behandlet med trietylamin (0,91 g, 8,92 mmol) og 1,3-bis(difenylfosfin)propan (0,37 g, 0,89 mmol). Denne blandingen ble omrørt og avgasset (3 vakuum/N2-spylesykluser), og deretter behandlet med palladiumacetat (93 mg, 0,42 mmol). Etter omrøring i 20 min. ble blandingen oppvarmet til 100°C i 18 timer, avkjølt og helt i saltvannsoppløsning (30 ml). Den resulterende blandingen ble ekstrahert med EtOAc (4x10 ml) og det kombinerte organiske laget ble vasket med vandig NaHC03-oppløsning (10 ml), H20 (10 ml), saltvannsoppløsning (10 ml), tørket (MgS04), filtrert og inndampet til en olje. Oljen ble kromatografert på silikagel (2% CH2CL/heksaner) for å gi produkt som en olje (1,05 g, 95%). (TLC 10% EtOAc/heksaner, R, 0,52). 'H NMR (CDCI3) 6 6,94 (d, J=8,0 Hz, 1 H),6,68 (dd, J=8,0, 2,8 Hz, 1H), 6,59 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,23 (dd, J=5,5, 2,8 Hz, 1H), 5,79 (dd, J=5,5, 2,6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 2,96-2,89 (m, 2H), 2,49 (d, J=15,5 Hz, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,85 (d, J=10,5 Hz, 1H). <13>C NMR (CDCL) 156,94, 144,07, 138,95, 131,24, 131,21, 126,34,111,73, 111,45,55,22, 45,10, 40,18, 38,47, 29,49. GCMS m/e 186 (M<+>).
D) 11- benzvl- 4- metoksv- 11 - aza- tricyklo [ 7. 3. 1. 0271trideka- 2( 7), 3, 5-trienhvdroklorid
4-metoksytricyklo [7.2.1.0<2,7>]dodeka-2(7),3,5,10-tetraen (1,0 g, 5,37 mmol) ble omdannet til 4-metoksy-10,11-dihydroksytricyklo [7.2.1.0<27>]dodeka-2(7),3,5,10-trien (0,95 g, 80%) (TLC 50% EtOAc/CH2CI2, R, 0,46) i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2G. Dette materialet ble omdannet til forbindelsen i overskriften i henhold til fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 2H med en rekrystallisasjon fra Et20/heksaner (650 mg, 46%). (TLC 50% EtOAc/CH2CI2, R, 0,67). 'H NMR (CDCIj) 8 7,42 (m, 5H), 7,12 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,84 (dd, J=8,0, 2,5 Hz, 1H), 6,67 (d, J=2,5 Hz, 1H),4,27 (AB d, J=13,0 Hz, 1H), 4,17 (AB d, J=13,0 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,48 (brd, J=12,5 Hz, 1H), 3,34-3,16 (m, 5H), 2,86 (AB d, J=18,0 Hz, 1H),2,55 (brs, 1H), 2,00 (AB d, J=13,0 Hz, 1H), 1,90 (AB d, J=13,0 Hz, 1H). Smp. 245-246°C.
EKSEMPEL 9
11- aza- tricvklo f7. 3. 1. 027ltrideka- 2m. 3. 5- trien- 4- ol
4-metoksy-11 -aza-tricyklo [7.3.1.0<2,7>]trideka-2(7),3,5-trienhydroklorid (120 mg, 0,50 mmol) ble brakt til tilbakeløp i 48% HBr (2 ml). Etter 1 time ble oppløs-ningen avkjølt og helt i en 1N vandig NaOH-oppløsning justert til pH 10 og produkt ble ekstrahert med EtOAc (3 x 40 ml). Det organiske laget ble vasket med salt-vannsoppløsning (50 ml), tørket (MgSOJ og konsentrert til et hvitt faststoff som ble rekrystallisert fra Etp/heksaner (40 mg, 42%). (TLC 50% EtOAc/CH2CI2, R, 0,15). fH NMR (CDCI3) 5 6,96 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,60 (dd, J=8,0, 2,5 Hz, 1H), 6,46 (d, J=2,5 Hz, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,03 (dd, J=17,0, 6,0 Hz, 1H), 2,95 (m, 2H, NH), 2,73 (m, 3H), 1,99 (m, 2H), 1,87 (AB d, J=12,5 Hz, 1H), Smp. 215-217°C.
EKSEMPEL 10
11- benzvl- 11- aza- tricvklo [ 7. 3. 1. 0271trideka- 2f7). 3. 5- trienhvdroklorid
Forbindelsen i overskriften ble fremstilt fra fenol i henhold til fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 8. (TLC 10% EtOAc/heksaner (NH3), R, 0,76). 'H NMR (CD3OD) 8 7,42 (m, 5H), 7,22 (m, 2H), 7,15 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,10 (t, J=7,5 Hz, 1H), 4,28 (AB d, J=13,0 Hz, 1H), 4,18 (AB d, J=13,0 Hz, 1H), 3,51 (d, J=12,8 Hz, 1H), 3,36 (d, J=13,2 Hz, 1H), 3,34-3,23 (m, 4H), 2,95 (d, J=12,2 Hz, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,03 (AB d, J=13,0 Hz, 1H), 1,92 (AB d, J=13,0 Hz, 1H). Smp. 125-127°C.
EKSEMPEL 11
11- aza- tricvklo [ 7. 3. 1. 027ttrideka- 2m. 3. 5- trienhvdroklorid
11-benzyl-11-aza-tricyklo [7.3.1.0<2,7>]trideka-2(7),3,5-trienhydroklorid (150 mg, 0,50 mmol) ble omdannet til forbindelsen i overskriften som beskrevet i eksempel 2. (TLC 20% EtOAc/heksaner (NH3), R, 0,20). 'H NMR (CD3OD) 8 7,26-7.17 (m, 4H), 3,37-3,18 (m, 6H), 2,92 (d, J=18,2 Hz, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,13 (AB d, J=13,0 Hz, 1H), 1,97 (AB d, J=13,0 Hz, 1H). "C NMR (CDCI3) 8 136,08, 135,67, 129,42,128,78,127,30, 126,42, 49,90, 49,05, 32,67, 31,86, 27,15, 25,60. Smp. 227-228°C.
EKSEMPEL 12
4- nitro- 11 - aza- tricvklo T7. 3. 1 ■ 02- 7ltrideka- 2f7). 3, 5- trienhvdroklorid
A ) 1-( 11- aza- tricyklo r7. 3. 1. 027ltrideka- 2f7), 3. 5- trien- 11- vl)- 2, 2, 2- trifluo-etanon
11-aza-tricyklo [7.3.1.02,7]trideka-2(7),3,5-trien (1,22 g, 7,08 mmol) ble om-rørt ved 0°C i CHjCIj (10 ml) og behandlet med trietylamin (0,94 ml, 10,6 mmol) etterfulgt av TFAA (1,90 ml, 14,2 mmol). Etter -1 time ble oppløsningen helt i 0,5N HCI (200 ml) og lagene separert. Det vandige laget ble ekstrahert med CHZCI2 (3 x 50 ml) og det kombinerte organiske laget ble vasket med 0,5N HCI (50 ml), H20 (2 x 50 ml) og mettet vandig NaHC03-oppløsning (50 ml). Denne oppløsningen ble tørket gjennom en bomullsplugg, deretter fortynnet med ~ 3% EtOAc og filtrert gjennom en 5,1 cm silisiumoksydpute eluert med ~ 3% EtOAc/CH2CI2. Konsentrasjon ga en klar olje (1,90 g, 99%). <1>H NMR (CDCI3) 6 7,15-7,02 (4H), 4,67 (d, J=13,0 Hz, 1/2H), 4,42 (d, J=13,0 Hz, 1/2H), 4,03 (d, J=13,0 Hz, 1/2H), 3,81 (d, J=13,0 Hz, 1/2H), 3,44 (d, J=13,0 Hz, 1H), 3,29-2,99 (3H), (d, J=18,0 Hz, 1H), 2,37 (brs, 1/2H), 2,30 (brs, 1/2H), 2,04 (AB d, 2H). GCMS m/e 269 (M<+>).
Bl - Nitro- 11- aza- tricvklo T7. 3. 1. 027ltrideka- 2( 7), 3, 5- trienhvdroklorid
Forbindelsen i overskriften ble fremstilt som følger, basert på fremgangsmåten beskrevet av Coon et al., J. Org. Chem., 1973, 25, 4243. Til en oppløsning av trifluormetansulfonsyre (0,94 ml, 10,6 mmol) i CH2CI2(10 ml) omrørt ved 0°C ble det langsomt tilsatt salpetersyre (0,60 ml, 14,1 mmol) hvilket genererte en hvit ut-felling. Etter 10 min. ble den resulterende blandingen avkjølt til -78°C og behandlet med 1-( 11-aza-tricyklo [7.3.1.0<2,7>]trideka-2(7),3,5-trien-11-yl)-2,2,2-trifluor-etanon (1,9 g, 7,06 mmol) i CH2CI2 (15 ml) dråpevis i løpet av 5 min. Reaksjonen ble om-rørt ved -78°C i 2 timer, deretter oppvarmet til 0°C i 1/2 time. Reaksjonsblandingen ble helt inn i omrørt is (50 g). Lagene ble separert og det vandige laget tilbake-ekstrahert med CH2CI2 (3 x 30 ml). Det organiske laget ble kombinert og vasket med H20 (3 x 30 ml). Det kombinerte organiske laget ble vasket med mettet vandig NaHC03-oppløsning (20 ml) og H20 (20 ml), deretter tørket gjennom en bomullsplugg og konsentrert til et gult faststoff (1,58 g) som inneholdt fire produkter (TLC). De faste stoffene ble oppslemmet i Et20 og filtrert for å tijveiebringe et faststoff (900 mg, 41%). TLC 30% EtOAc/heksaner, R, 0,21). Filtratet ble kromatografert på silikagel ved eluering med 30% EtOAc/heksaner for å gi tre materialer. R, 0,32 (50 mg, 2%), R, 0,21 (som faststoffer ovenfor) og R, 0,13 (50 mg, 2%). GCMS m/e 314 (M<+>). C) 4- nitro- 11 - aza- tricyklo 17. 3. 1. 027ltrideka- 2( 7). 3. 5- trienhvdroklorid NOE (Nuclear Overhauser Effect)-forsøk belyste det primære produktet (TLC 30% EtOAc/heksaner, R, 0,21) som 2l2,2-trifluor-1-(4-nitro-11-aza-tricyklo-. [7.3.1.027]trideka-2(7),3,5-trien-11-yl)-etanon, ved en 4% NOE mellom H-3 og H-1. Dette faststoffet (780 mg, 2,48 mmol) ble omrørt i MeOH (20 ml) og behandlet med Na2C03 (650 mg, 4,96 mmol) i H20 (10 ml). Den omrørte blandingen ble oppvarmet til 70°C i 6 timer, konsentrert til faste stoffer, fortynnet med H20 og ekstrahert med CH2CI2 (3 x 40 ml). Produktet ble ekstrahert i 1N vandig HCI-oppløsning (3 x 40 ml) som ble vasket med EtOAc, deretter nøytralisert med en mettet vandig Na2C03-oppløsning til pH -10. Produkt ble ekstrahert med CH2CI2 (3 x 40 ml), tør-ket gjennom en bomullsplugg, konsentrert til en olje. Oljen ble oppløst i MeOH og behandlet med 3N HCI EtOAc (4 ml) og konsentrert, deretter oppløst i et minimum av CH2CI2 og oppløsningen ble mettet med heksaner og omrørt i 18 timer. Produktet ble samlet ved filtrering (145 mg, 23%). <1>H NMR (DMSOdJ d 8,12 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J=8,0, 2,5 Hz, 1H), 3,25 (m, 3H), 3,08 (m,
3H), 2,88 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 1,99 (d, J=11,0 Hz, 1H). GCMS m/e 218 (M<+>). Smp.215-220°C.
EKSEMPEL 13
5- nitro- 11 - aza- tricyklo T7. 3. 1. 02Tltrideka- 2f7). 3. 5- trienhvdroklorid Den andre meta-substituerte isomeren fra ovenfor, 2,2,2-trifluor-1-(5-nitro-11-aza-tricyklo [7.3.1.0<27>]trideka-2(7),3,5-trien-11-yl)-etanon (TLC 30% EtOAc/heksaner, R, 0,13) ble omdannet til forbindelsen i overskriften ved fremgangsmåten i eksempel 12C. 'H NMR fri base (CDCI3) 5 8,01 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,16 (dd, J=18,0, 6,5 Hz, 1H),
3,10-2,97 (4H), 2,89 (d, J=18,0 Hz, 1H), 2,79 (d, J=12,0 Hz, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,02 (d, J=12,5 Hz, 1H), 1,88 (d, J=12,5 Hz, 1H). Omdanningen til saltet som i eksempel 20C gir et faststoff med smp. 245-255°C.
EKSEMPEL 14
3- nitro- 11- aza- tricyklo r7. 3. 1. 0271trideka- 2f7). 3. 5- trienhvdroklorid
Den gjenværende isolerte isomeren ovenfor, 2,2,2-trifluor-1-(3-nitro-11-aza-tricyklo [7.3.1.0<27>]trideka-2(7),3,5-trien-11-yl)-etanon (TLC 30% EtOAc/heksaner, R, 0,32) (50 mg) ble omdannet til forbindelsen i overskriften ved fremgangsmåten i eksempel 12C for å gi 25 mg, 64%). Regiokjemien av denne nitroisomeren ble fastslått ved HMQC (heteronukleær multippel kvantekorrelasjon) mellom C-3 og H-1. 'H NMR (DMSOJ 5 7,80 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,45 (t, J=8,0 Hz, 1H), 3,71-3,15 (m, 6H), 2,95 (d, J=18,5 Hz, 1H), 2,40 (brs, 1H), 2,04 (d, J=12,5 Hz, 1H), 1,70 (d, J=12,5 Hz, 1H).
EKSEMPEL 15
11- benzvl- 5- fluor- 11- aza- tricyklo r7. 3. 1. 027ltrideka- 2( 7). 3, 5- trienhvdroklorid
Forbindelsen i overskriften ble fremstilt fra 2-brom-4-fluor-1 -metoksy-benzen ved fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 5.<1>H NMR (CD3OD) 6 7,15 (m, 3H), 6,94-6.76 (m, 5H), 3,40 (AB d, 2H), 3,06 (dd, J=17,5, 7,0 Hz, 1H), 2,87-2,73 (3H), 2,69 (d, J=10,5 Hz, 1H), 2,37 (d, J=10,5 Hz, 1H), 2,28 (d, J=10,5 Hz, 1H), 2,17 (brs, 1H), 1,83 (AB d, 2H). GCMS m/e 281 (M<+>). Smp. 202-203°C.
EKSEMPEL 16
5- fluor- 11- aza- tricvklo r7. 3. 1. 0271trideka- 2( 7). 3. 5- trienhvdroklorid 11 -benzyl-5-fluor-11 -aza-tricyklo [7.3.1.0<2,7>]trideka-2(7),3,5-trienhydroklorid (310 mg, 0,94 mmol) ble omdannet til forbindelsen i overskriften ved fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 2 for å gi et hvitt faststoff (140 mg, 65%). <1>H NMR (CD3OD)8 7,22 (m, 1H), 6,93 (m, 2H), 3,38-3,14 (6H), 2,93 (d, J=18,5 Hz, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,17 (AB d, J=13,0 Hz, 1H), 1,94 (AB d, J=13,0 Hz, 1H). Smp. 286-287°C.
EKSEMPEL 17
5. 7- dioksa- 14- azatetracvklori0. 3. 1. 021°. 04B] heksadeka- 2f10). 3. 8-trienhvdroklorid
5-brom-6-metoksy-benzo[1,3]dioksol (Fremstilling beskrevet tidligere, se: Getahun, Z., Jurd, L., Chu, P. S., Lin, C. M., Hamel, E., J. Med. Chem. 1992, 35, 1058-1067) ble omdannet til forbindelsen i overskriften ved å anvende fremgangsmåter beskrevet i eksempel 2 og eksempel 5 for å gi et hvitt faststoff (110 mg). <1>H NMR (CD3OD) 8 6,65 (s, 2H), 5,88 (s, 2H), 3,33-3,12 (6H), 2,81 (d, J=18,0 Hz, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,09 (AB d, J=12,5 Hz, 1H), 1,90 (AB d, J=12,5 Hz, 1H). GCMS m/e 217 (M<+>). APCI MS m/e 218,1 [(M + 1)*]. Smp. 241-243°C.
EKSEMPEL 18
11- benzvl- 6- brom- 5- metoksv- 11- aza- tricvklo r7. 3. 1. 02Tltrideka- 2( 7), 3, 5- trien
11-benzyl-5-metoksy-11 -aza-tricyklo [7.3.1.0<27>]trideka-2(7),3,5-trien (3,00 g, 10,2 mmol) ble omrørt ved 0°C i CH2CI2 (10 ml) og AcOH (5 ml) og behandlet med brom (3,21 g, 20 mmol) i CH2CI2 (10 ml) og AcOH (5 ml). Etter 18 timer ble reaksjonen stoppet med 20% vandig NaHS03 -oppløsning (100 ml). Produktet ble ekstrahert med CH2CI2 (3 x 40 ml) og vasket med mettet vandig NaHC03-oppløsning (3 x 50 ml). Det kombinerte organiske laget ble tørket gjennom en bomullsplugg, konsentrert og kromatografert på silikagel for å tilveiebringe en olje (1,05 g, 28%). (TLC 30% EtOAc/heksaner, R, 0,48). 'H NMR (CDCI3) 8 7,13 (m, 3H), 6,91 (m, 3H), 6,68 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,36 (s, 2H), 2,86-2,79 (4H), 2,67 (brd, J=9,0 Hz, 1H), 2,31 (brs, 1H), 2,28 (brs, 1H), 2,22 (brs, 1H), 1,78 (AB d, J=13,0 Hz, 2H). GCMS m/e 373,371 (M<+>).
EKSEMPEL 19
Trifluor- metansulfonsyre- 11 - benzvl- 11 - aza- tricyklo 17. 3. 1. 027] trideka-2( 7). 3. 5- trien- 5- vl- ester
11-benzyl-11-aza-tricyklo [7.3.1.0<27>]trideka-2(7),3,5-trien-5-ol (850 mg, 3,03 mmol) ble omdannet til forbindelsen i overskriften (1,18 g, 94%) ved fremgangs-
måten beskrevet i eksempel 1D. (TLC 30% EtOAc/heksaner, R,0,47). 'H NMR (CDCg 8 7,10 (3H9, 6,97 (3H), 6,78 (2H), 3,40 (AB d, J=14,0 Hz, 1H), 3,30 (AB d, J=14,0 Hz, 1H), 3,05 (AB dd, J=17,5, 7,0 Hz, 1H), 2,89-2,79 (3H), 2,62 (d, J=10,0. Hz, 1H), 2,40 (d, J=10,5 Hz, 1H), 2,28 (d, J=12,0 Hz, 1H), 2,17 (brs, 1H), 1,83 (AB d, 2H). APCI MS m/e 412,1 [(M + 1)<*>].
EKSEMPEL 20
5- M- trifluormetvl- fenvl)- 11- aza- tricvklo r7. 3. 1. 02' 71trideka- 2( 7), 3, 5-trienh<y>droklorid A) 11 - benzvl- 5-( 4- trrfluormetvl- fenvl)- 11 - aza- tricvklo T7. 3. 1. 02Tltrideka-2( 7). 3. 5- trien (For en diskusjon, se: Miyaura, N., Suzuki, A., Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483).
Trifluor-metansulfonsyre-11 -benzyl-11 -aza-tricyklo [7.3.1.0<2,7>]trideka-2(7),3,5-trien-5-ylester (258 g, 0,63 mmol), kaliumacetat (493 g, 5,02 mmol) og 4-trifluormetylfenylborsyre (141 mg, 0,94 mmol) ble kombinert i 10/1 EtOH/H20 (5 ml). Blandingen ble avgasset (3 vakuum/N2-sykluser), behandlet med tetrakis-(trifenylfosfin)palladium(O) (36,0 g, 0,032 mmol) og oppvarmet til 90°C i 18 timer. Reaksjonen ble avkjølt, fortynnet med H20 og ekstrahert med EL<p> (3 x 50 ml). Det organiske laget ble vasket med saltvannsoppløsning (50 ml), tørket (MgSOJ, filtrert og konsentrert for å tilveiebringe en olje (60 mg, 23%). (TLC heksaner R, 0,16). 'H NMR (CDCL.) 8 7,73 (d, J=8,5 Hs, 2H), 7,68 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,38 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,32 (dd, J=8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,10 (4H), 6,88 (m, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,14 (dd, J=17,5 Hz, 1H), 2,94-2,87 (3H), 2,76 (d, J=10,5 Hz, 1H), 2,40 (dd, J=10,5, 2,0 Hz, 1H), 2,33 (dd, J=10,5, 2,0 Hz, 1H), 2,22 (br s, 1H), 1,91 (AB d, J=12,5 Hz, 1H), 1,83 (AB d, J=12,5,1H). GCMS m/e 407 (M<+>).
B) 5-( 4- trifluormetvl- fenvl)- 11 - aza- tricvklo [ 7. 3. 1. 02' 7ltrideka- 2( 7), 3, 5-trienh<y>droklorid 11 -benzy]-5-(4-trifluormetyl-fenyl)-11 -aza-tricyklo [7.3.1.0<2,7>]trideka-2(7),3,5-trien ble omdannet tit forbindelsen i overskriften som beskrevet i eksempel 3. (TLC 50% EtOAc/heksaner, R, 0,81). <1>H NMR (CDCL.) 8 7,62 (m, 4H), 7,15-6,98 (3H), 3,50-2,97 (6H), 2,92 (d, J=18,0 Hz, 1H), 2,38 (brs, 1H), 2,02 (AB d, 2H).
EKSEMPEL 21
5-( 4- metoksv- fenvlV11 - aza- tricvklo [ 7. 3. 1. 0271trideka- 2m. 3, 5-trienhydroklorid
Trifluor-metansulfonsyre-11-benzyl-11-aza-tricyklo [7.3.1.0<27>jtrideka-2(7),3,5-trien-5-ylester og 4-metoksyfenylborsyre ble omdannet til forbindelsen i overskriften ved fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 20.<1>H NMR (CD3OD) S 7,57 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,42 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J=8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J=8,0 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,48-3,08 (6H), 2,95 (d, J=18,0Hz, 1H), 2,30 (brs, 1H), 2,10 (AB d, J=11,5 Hz, 1H), 1,97 (ABd, J=11,5 Hz, 1H).
EKSEMPEL 22 11 - aza- tricvklo [ 7. 3. 1 . O^ ltrideka^^ l. S. S- trien- S- karboksvlsvremetvlester-hvdroklorid (Basert på Dolle, R. E., Schmidt, S. J., Kruse, L. I., J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1987, 904-905).
Trifluor-metansulfonsyre-11 -benzyl-11 -aza-tricyklo [7.3.1.0<2,7>]trideka-2(7),3,5-trien-5-ylester (1,0 g, 2,26 mmol) ble oppløst i DMSO (15 ml) og MeOH (2 ml) og behandlet med trietylamin (505 mg, 4,99 mmol), kaliumacetat (22,0 mg, 0,23 mmol) og 1,3-bis(difenylfosfino)propan (94,0 mg, 0,23 mmol). Denne blandingen ble omrørt og avgasset (3 vakuum/N2-spylesykluser), deretter behandlet med palladiumacetat (51 mg, 0,23 mmol). Systemet ble spylt med karbonmonok-sydgass (Co(g)) ved ballongtrykk, omrørt i 20 min., oppvarmet til 100°C i 3 timer, avkjølt og deretter helt i saltvannsoppløsning (50 ml). Den resulterende blandingen ble ekstrahert med EtOAc (4 x 40 ml) og det kombinerte organiske laget ble vasket med en mettet vandig NaHC03-oppløsning (100 ml), HzO (100 ml), salt-vannsoppløsning (100 ml), tørket (MgSOJ, filtrert og inndampet for å gi en olje. Oljen, 11-benzyl-11-aza-tricyklo- [7.3.1.0<27>]trideka-2(7),3,5-trien-5-karboksylsyremetylester, ble kromatografert på silikagel for å tilveiebringe en olje (280 mg, 38%). (TLC 10% EtOAc/heksaner, R, 0,21). APCI MS m/e 322,2 [(M + 1 )*]. Oljen ble omdannet til forbindelsen i overskriften ved fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 3. (TLC 10% CH2CL/MeOH (NH3), R, 0,21). 'H NMR (CD3OD) 8 7,87 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,83 (dd, J=8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,49-3,12 (6H), 2,97 (d, J=18,5 Hz, 1H), 2,52 (brs, 1H), 2,18 (AB d, J=11,5 Hz, 1H), 1,97 (AB d, J=11,5 Hz, 1H). Smp. 255-256°C.
EKSEMPEL 23
5- pvridin- 3- vl- 11 - aza- tricvklo 17. 3. 1. 0' 7ltrideka- 2( 7). 3. 5- trienhvdroklorid
Trifluor-metansulfonsyre-11 -benzyl-11 -aza-tricyklo [7.3.1.0<2,7>]trideka-2(7),3,5-trien-5-ylester og dietyl-pyridin-3-yl-boran ble omdannet til forbindelsen i overskriften ved fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 20.<1>H NMR (CD3OD) 8 9,14 (brs, 1H), 8,78 (m, 2H), 8,08 (m, 1H), 7,69 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,62 (dd, J=8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,43-3,18 (6H), 3,05 (d, J=18,5 Hz, 1H), 2,56 (brs, 1H), 2,18 (AB d, J=11,5 Hz, 1H), 2,02 (AB d, J=11,5 Hz, 1H). GCMS m/e 250 (M<+>). Smp. 240-242°C.

Claims (11)

1. Forbindelse, karakterisert ved formelen: hvor Z er CH2, R<1> er hydrogen eller benzyl, XC(=0)R" eller -CH2CH2-0-(C,-C4)alkyl; Rz og R3 er uavhengig valgt fra hydrogen, (CrC6)alkoksy eventuelt substituert med 2-7 fluoratomer, hydroksy, nitro, halogen, -SO^C^CgJalkyl hvori q er null, en eller to, C02R<4>, fenyl eller pyridyl, og hvori fenylgruppen eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter, uavhengig valgt fra (C^CJalkyl eventuelt substituert med fra 1 til 7 fluoratomer eller (CrC6)alkoksy; eller R2 og R<3>, sammen med karbonatomene som de er knyttet til, danner en dioksolring; R<4> og R13 er (CrC6)alkyl; X er (C.-CJalkylen; under den forutsetning at (a) minst en av R<1>, R<2> og R<3> må være forskjellig fra hydrogen, (b) når R<2> og R3 er hydrogen, kan R<1> ikke være metyl eller hydrogen; og (c) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<2> og R<3> ikke sammen med benzoringen i formel I danner et bicyklisk eller tricyklisk ringsystem.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at en av R2 og R3 er fluor.
4. Farmasøytisk preparat for anvendelse av reduksjon av nikotinavhengighet eller for å lette opphørelse eller reduksjon av tobakksanvendelse i et pattedyr, karakterisert ved at det omfatter en mengde av en forbindelse ifølge krav 1 som er effektiv for å redusere nikotinavhengighet eller for å lette ved opp-hør eller reduksjon av tobakksanvendelse, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
5. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for å redusere nikotinavhengighet eller for å lette opphør eller reduksjon av tobakksanvendelse hos et pattedyr.
6. Farmasøytisk preparat for behandling av en lidelse eller tilstand valgt fra inflammatorisk tarmsykdom, irritabel tarmsyndrom, spastisk dystoni, kronisk smerte, akutt smerte, cøliakisk sprue, pouchitt, vasokonstriksjon, angst, panikkttlstan-der, depresjon, bipolar lidelse, autisme, søvnforstyrrelser, jetlag, amyotrofisk lateral sklerose (ALS), kognitiv dysfunksjon, hypertensjon, bulimi, anoreksi, overvekt, hjertearytmier, magesyrehypersekresjon, sår, feokromocytoma, progressiv supramuskulær lammelse, kjemisk avhengighet og tilvendthet, hodepine, slag, TBI, obsessiv-kompulsiv lidelse (OCD), psykose, Huntington's Chorea, tardiv dyskinesi, hyperkinesi, dysleksi, schizofreni, multi-infarkt demens, aldersrelatert kognitivt forfall, epilepsi, innbefattende epilepsi uten petit mal, senil demens av Alzheimers type (AD), Parkinsons sykdom (PD), oppmerksomhetsmangel-hyperaktivitetlidelse (ADHD) og Tourettes syndom i et pattedyr, karakterisert ved at den omfatter en mengde av en forbindelse ifølge krav 1 som er effektiv ved behandling av slik lidelse eller tilstand og en farmasøy-tisk akseptabel bærer.
7. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en lidelse eller tilstand valgt fra inflammatorisk tarmsykdom, irritabel tarmsyndrom, spastisk dystoni, kronisk smerte, akutt smerte, cø-liakisk sprue, pouchitt, vasokonstriksjon, angst, panikktilstander, depresjon, bipolar lidelse, autisme, søvnforstyrrelser, jetlag, amyotrofisk lateral sklerose (ALS), kognitiv dysfunksjon, hypertensjon, bulimi, anoreksi, overvekt, hjertearytmier, magesyrehypersekresjon, sår, feokromocytoma, progressiv supramuskulær lammelse, kjemisk avhengighet og tilvendthet, hodepine, slag, TBI, obsessiv-kompulsiv lidelse (OCD), psykose, Huntington's Chorea, tardiv dyskinesi, hyperkinesi, dysleksi, schizofreni, multi-infarkt demens, aldersrelatert kognitivt forfall, epilepsi, innbefattende epilepsi uten petit mal, senil demens av Alzheimers type (AD), Parkinsons sykdom (PD), oppmerksomhetsmangelhyperaktivitet-lidelse (ADHD) og Tourettes syndom i et pattedyr.
8. Forbindelse, karakterisert ved formelen hvori Z er CH2, P er hydrogen, metyl, COOR<18> hvor R<16> er (CrC6) alkyl, allyl eller 2,2,2-trikloretyl, -C(-0)NR<5>R<6> hvor R! og R<6> er definert som i formel I ovenfor; C(=0)H, -C(=0)(C1-C6)alkyl hvor alkylenheten eventuelt kan være substituert med fra 1 til 3 halogenatomer; benzyl eller t-butoksykarbonyl (t-Boc), og R14 og R<15> er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, nitro, amino, -O^-CJalkyl og halogen; under den forutsetning at R14 og R<1S> ikke begge kan være hydrogen når P er hydrogen, metyl eller -C(=0)H.
9. Forbindelse, karakterisert ved formelen hvor Z er CH2, R2 og RJ er definert som i krav 1, og P<1> er COOR<16> hvor R<1B> er allyl, 2,2,2-trikloretyl eller (CrC6)alkyl; -C(=0)NR<5>R<e> hvori R<5> og R<6> er hydrogen eller (C,-C<6>)alkyl; -C(=0)H, ■C(=0)(C1-C6)alkyl hvor alkylenheten eventuelt kan være substituert med fra 1 til 3 halogenatomer; benzyl, t-butoksykarbonyl (t-Boc) eller trifluoracetyl.
10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av: 11 -azacyklo[7.3.1.02,7]trideka-2{7),3,5-trien-5-karbonitril; 11-azacyklo[7.3.1.0<27>]trideka-2{7),3,5-trien-4-karbonitril; 1 -[11 -azatricyklo[7.3.1.02,7]trideka-2(7),3,5-trien-5-yl]-1 -etanon; 1 -[11 -azatricyklo[7.3.1.02 T]trideka-2(7),3,5-trien-5-yl]-1 -propanon; 4- fluor-11-azatricyklo[7.3.1.02,7]trideka-2(7),3,5,trien-5-karbonitril; 5- fluor-11-azatricyklo[7.3.1.02'7]trideka-2(7)-3,5-trien-4-karbonitri[; 1 -[11 -azatricyklo[7.3.1.02T]trideka-2(7),3,5-trien-4-yl]-1 -etanon; 1 -[11 -azatricyklo[7.3.1.02 7]trideka-2(7),3,5-trien-4-yl]-1 -propanon; 6- metyl-7-tia-5,14-diazatetracyklo[10.3.1.0210.048]heksadeka-2(10),3,5,8-tetraen; 6- metyl-5,7,14-triazatetracyklo[10.3.1 .O^.O^heksadeka^fl 0),3,5,8-tetraen; ej-dimetyl-Sy.M-triazatetracykloCIO.S.I.O^.O^lheksadeka^lOJ.S.S.S-tetraen; 5,7,14-triazatetracyklo[10.3.1.0210.04 a]heksadeka-2(10)-3,5,8-tetraen; 7- metyl-5l7l14-triazatetracyklo[10.3.1.0210.048]heksadeka-2(10),3,5,8-tetraen; 5,11,18-triazapentacyklo[14.3.1.021<4.>0412.061<1>]ikosa-2(14),3,5,12-tetraen; 7-etyl-6-metyl-5,7,14-triazatetracyklo[10.3.1.0210.0<48>]heksadeka-2(10),3,5,8-tetraen; 6- metyl-7-propyl-5,7,14-triazatetracyklo[10.3.1.0210.04Æ] heksadeka-2(10),3,5,8-tetraen; 7- etyl-5,7,14-triazatetracyklo[10.3.1.0210.048]heksadeka-2{10),3,5,8-tetraen; 7-butyl-6-metyl-5,7,14-triazatetracyk!o[10.3.1.0210.04 8]heksadeka-2(10),3,5,8-tetraen; 7-isobutyl-6-metyl-5,7,14-triazatetracy klo[10.3.1.02,10.04 8]heksadeka-2(10),315,8-tetraen; 7-butyl-5,7,14-triazatetracyklo[10.3.1.0<210>.0<4B>lheksadeka-2(10),31518-tetraen; 7-isobutyl-5,7,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,10.04>eksadeka-2(10),3,5,8-tetraen; 5,11,18-triazapentacyklo[14.3.1.02U.0412.0510]ikosa-2( 14),3,10,12-tetraen; 5,6-dimetyl-5,7,14-triazatetracyklo[10.3.1.0210.04B]heksadeka-2(10),3,6,8-tetraen; 5-etyl-6-metyl-5,7,14-triazatetracyklo[10.3.1.0<210.>0<48>]heksadeka-2(10),3,6,8-tetraen; 5-metyl-5,7,14-triazatetracyklo[10.3.1.0210.04 8]heksadeka-2(10),3,6,8-tetraen; 5- et<y>l-5,7,14-triazatetrac<y>klo[10.3.1.<0>2'<1>0.<048>]heksadeka-2(10),3,6,8-tetraen; 6- metyl-5-propyl-5,7,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,10.04,8]heksadeka-2(10),3,6,8-tetraen; 5-isobutyl-6-metyl-5,7,14-triazatetracyklo[10.3.1.0<210.>0<4>,<8>]<h>eksadeka-2{10),3,6,8-tetraen; 5-propyl-5,7,14-triazatetracyklo[10.3.1.0<210>.0<4,8>]heksadeka-2(10),3,6,8-tetraen; 5- isobutyl-5,7,14-triazatetracyklo[10.3.1.0210.04 8] heksadeka-2(10),3,6,8-tetraen; 6- (trifluormetyl)-7-tia-5,14-diazatetracyklo[10.3.1.0210.04 "Jheksadeka-2(10),3,5,8-tetraen; 5,8,15-triazatetracyklo[11.3.1 .O^.O^heptadeka^l 1 )-3,5,7,9-pentaen; 7- metyl-5,8,15-triazacyklo[11.3.1.0211.04 "Jheptadeka^fl 1 ),3,5,7,9-pentaen: 6-metyl-5,8,15-triazatetracyklo [11.3.1 .O^.O^heptadeka^llJ.S, 5,7,9-pentaen; 6,7-dimetyl-5,8,15-triazatetracyklo [11.3.1.0211.049]heptadeka-2(11 ),3,5,7,9-pentaen; 7-oksa-5,14-diazatetracyklo [10.3.1.0210.048]heksadeka-2(10)l3,5,8-tetraen; 6-metyl-7-oksa-5,14-diazatetracykto [10.3.1.02'10.04 "jheksadeka^tlOJ.S.S.S-tetraen; 6-etyl-7-oksa-5,14-diazatetracyklo [10.3.1.0<210.>0<4B>]heksadeka-2(10),3,5,8-tetraen; 6-propyl-7-oksa-5,14-diazatetracyklo [10.3.1 .O^.O^heksadeka^lOJ.S.S.S-tetraen; 5-metyl-7-oksa-6,14-diazatetracyklo [10.3.1.0210.048]heksadeka-2(10),3,5,8-tetraen; 5- oksa-7,14-diazatetracyklo [10.3.1.0210.04,8]heksadeka-2(10),3,6,8-tetraen; 6- metyl-5-oksa-7,14-diazatetracyklo [10.3.1.0210.0<48>]heksadeka-2(10),3,6,8-tetraen; 6-etyl-5-oksa-7,14-diazatetracyklo [10.3.1.0210.04 8]heksadeka-2{10),3,6,8-tetraen; 6- propyl-5-oksa-7,14-diazatetracyklo [10.3.1.0<210.>0<48>]heksadeka-2(10),3,6,8-tetraen; 7- metyl-5-oksa-6,14-diazatetracyklo [10.3.1.0210.0<48>]heksadeka-2(10),3,6,8-tetraen; 4,5-dif luor-11 -azatricy klo[7.3.1.027]trideka-2(7),3,5-trien-4-klor-5-fluor-11 - azatricyklo [7.3.1.0<2>'<7>]trideka-2(7),3,5-trien; 5-klor-4-fluor-11-azatricyklo[7.3.1.0<2,7>}trideka-2(7),3,5-trien; 4- (1-etynyl)-5-fluor-11 -azatricyklo[7.3.1.027}trideka-2(7),3,5-trien; 5- (1-etynyl)-4-fluor-11 -azatricyklo[7.3.1.0<2,7>}trideka-2(7),3,5-trien; og 4.5- diklor-11-azatricyklo[7.3.1 .02,7}trideka-2{7),3,5-trien, og farmasøytisk akseptable salter og optiske isomerer derav.
11. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av: 5.6- difluor-11-aza-tricyklo [7.3.1.0<2,7>]trideka-2,4,6-trien, 11-benzyl-6-metoksy-11 -aza-tricyklo r/.S.I.O^trideka^fJJ.S.S-trien, 6-metoksy-11-aza-tricyklo [7.3.1.0<27>]trideka-2(7),3,5-trien, 11-aza-tricyklo [7.3.1.0<27>]trideka-2(7),3,5-trien-6-ol, 6-fluor-11 -aza-tricyklo [7.3.1.0<27>]trideka-2(7),3,5-trien, 11 -benzyl-5-metoksy-11 -aza-tricyklo [7.3.1.02,7]trideka-2(7)13,5-trien, 11 -benzyl-11 -aza-tricyklo [7.3.1.0<2,7>]trideka-2(7)p3,5-trien-5-ol, 5-metoksy-11-aza-tricyklo [7.3.1.0<2,7>]trideka-2(7),3,5-trien, 11-aza-tricyklo [7.3.1.0<2,7>]trideka-2(7)-3)5-trien-5-ol1 11 -benzyl-5-difluormetoksy-11 -aza-tricyklo [7.3.1.0<2,7>]trideka-2(7),3,5-trien, 5-difluormetoksy-11 -aza-tricyklo [7.3.1.0<27>]trideka-2(7),3,5-trien, 11 -benzyl-5-etyl-11 -aza-tricyklo [7.3.1.0<2,7>]trideka-2(7),3,5-trien, 5-etyl-11-aza-tricyklo [7.3.1.0<27>]trideka-2(7),3,5-trien, 5-isopropoksy-11-aza-tricyklo [7.3.1.027]trideka-2(7),3,5-trien, 11 -benzyl-4-metoksy-11 -aza-tricyklo [7.3.1.02 7]trideka-2(7),3,5-trien, 4-metoksy-11-aza-tricyklo [7.3.1.0<27>]trideka-2(7),3,5-trien>. 11 -aza-tricyklo [7.3.1.0<27>]trideka-2(7),3,5-trien-4-ol, 11-benzyl-11-aza-tricyklo [7.3.1.0<27>]trideka-2(7),3,5-trien> 4- nitro-11-aza-tricyklo [7.3.1.0<2,7>]trideka-2{7),3I5-trien, 5- nitro-11-aza-tricyklo [7.3.1.0<27>]trideka-2{7),3,5-trien, 3-nitro-11-aza-tricyklo [7.3.1.0<27>]trideka-2(7),3,5-trien, 11-benzyl-5-fluor-11-aza-tricyklo [7.3.1.02'7]trideka-2(7),3,5-trien, 5- fluor-11-aza-tricyklo [7.3.1.0<27>]trideka-2(7),3,5-trienI 5,7-dioksa-14-azatetracyklo[10.3.1.0210.04 "Jheksadeka^tl 0),3,8-trien, 11-benzyl-6-brom-5-metoksy-11-aza-tricyklo [7.3.1.0<27>]trideka-2(7),3,5-trien, 11 -benzyl-6-hydroksy-5-metoksy-11 -aza-tricyklo [7.3.1.0<2,7>]trideka-2(7),3,5-trien, 6- hydroksy-5-metoksy-11 -aza-tricyklo [7.3.1.02,<7>]trideka-2(7)3,5-trien, trifluor-metansulfonsyre-11-benzyl-11-aza-tricyklo [7.3.1.0<2>'<7>]trideka-2(7),3,5-trien-5-ylester, 5-(4-trifluormetyl-fenyl)-11-aza-tricyklo [7.3.1.0<2>'<7>]trideka-2(7),3,5-trien, 5-(4-metoksy-fenyl)-11-aza-tricyklo [7.3.1.0<27>]trideka-2(7),3,5-trien, 11 -aza-tricyklo [7.3.1 .O^ltrideka^tTJ.S.S-trien-S-karboksylsyremetylester, 2-(11-aza-tricyklo [7.3.1.0J7]trideka-2(7),3,5-trien-5-yl)-propan-2-olI 5-pyridin-3-yl-11 -aza-tricyklo [7.3.1.0<2,7>]trideka-2{7),3,5-trien, og farmasøytisk akseptable salter og optiske isomerer derav.
NO20005397A 1998-04-29 2000-10-26 Arylkondenserte azapolycykliske forbindelser NO317300B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8355698P 1998-04-29 1998-04-29
PCT/IB1999/000617 WO1999055680A1 (en) 1998-04-29 1999-04-08 Aryl fused azapolycyclic compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20005397D0 NO20005397D0 (no) 2000-10-26
NO20005397L NO20005397L (no) 2000-10-26
NO317300B1 true NO317300B1 (no) 2004-10-04

Family

ID=22179102

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20005397A NO317300B1 (no) 1998-04-29 2000-10-26 Arylkondenserte azapolycykliske forbindelser

Country Status (42)

Country Link
US (3) US6462035B1 (no)
EP (1) EP1076650B1 (no)
JP (1) JP2002513007A (no)
KR (1) KR100420423B1 (no)
CN (1) CN1144787C (no)
AP (1) AP1154A (no)
AR (1) AR018596A1 (no)
AT (1) ATE258921T1 (no)
AU (1) AU749831B2 (no)
BG (1) BG64556B1 (no)
BR (1) BR9910058A (no)
CA (1) CA2330576A1 (no)
CO (1) CO5021124A1 (no)
DE (1) DE69914594T2 (no)
DK (1) DK1076650T3 (no)
DZ (1) DZ2778A1 (no)
EA (1) EA003669B1 (no)
ES (1) ES2213354T3 (no)
GT (1) GT199900059A (no)
HK (1) HK1036453A1 (no)
HR (1) HRP20000731A2 (no)
HU (1) HUP0103340A3 (no)
ID (1) ID26700A (no)
IL (1) IL138917A0 (no)
IS (1) IS5649A (no)
MA (1) MA26623A1 (no)
MY (1) MY133474A (no)
NO (1) NO317300B1 (no)
NZ (1) NZ507035A (no)
OA (1) OA11506A (no)
PA (1) PA8471301A1 (no)
PE (1) PE20000435A1 (no)
PL (1) PL344010A1 (no)
PT (1) PT1076650E (no)
SK (1) SK15952000A3 (no)
TN (1) TNSN99080A1 (no)
TR (1) TR200003122T2 (no)
UA (1) UA61991C2 (no)
UY (1) UY25636A1 (no)
WO (1) WO1999055680A1 (no)
YU (1) YU64400A (no)
ZA (1) ZA992971B (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1044189T2 (sl) 1997-12-31 2015-05-29 Pfizer Products Inc. Z arilom kondenzirane azapoliciklične spojine
US6605610B1 (en) 1997-12-31 2003-08-12 Pfizer Inc Aryl fused azapolycyclic compounds
US20010036943A1 (en) * 2000-04-07 2001-11-01 Coe Jotham W. Pharmaceutical composition for treatment of acute, chronic pain and/or neuropathic pain and migraines
DE60225433T2 (de) * 2001-04-20 2008-06-12 Pfizer Products Inc., Groton Verfahren zur herstellung von 1,3-substituierte indene und aryl-annellierte azapolycyclische verbindungen
HUP0401967A2 (hu) * 2001-10-31 2005-01-28 Pfizer Products Inc. Nikotinsav-acetilkolin-receptor-agonisták alkalmazása nyugtalan láb szindróma kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
DE60228478D1 (de) 2001-11-30 2008-10-02 Pfizer Prod Inc Aryl-annellierte azapolyzyklische verbindungen
US20060089400A1 (en) * 2002-05-03 2006-04-27 The Vernalis Group Of Companies Novel spiro ketone and carboxylic acid derivatives as specific inhibitors for (po3h2) ser/(po3h2)thr-pro-specific peptidyl-prolylcis/trans-isomerases
US20040224963A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal
US20040224962A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss
CA2533100A1 (en) * 2003-07-21 2005-01-27 Pfizer Products Inc. Aryl fused azapolycyclic compounds
WO2005007655A1 (en) 2003-07-21 2005-01-27 Pfizer Products Inc. Nicotine addiction reducing heteroaryl fused azapolycyclic compounds
US20050043407A1 (en) * 2003-08-22 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal
WO2006061711A1 (en) * 2004-12-07 2006-06-15 Pfizer Products Inc. 1, 2, 3, 3a, 8, 8a-hexahydro-2, 7a-diada-cyclopenta [a] inden-7-one derivatives which bind to neuronal nicotinic acetylcholine specific receptor sites and are useful in modulating cholinergic function and in the treatment of addictive disorders
US20060210498A1 (en) * 2005-03-18 2006-09-21 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Novel resorcinol derivatives for skin
US20060210497A1 (en) * 2005-03-18 2006-09-21 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Novel resorcinol derivatives
DE102005061426A1 (de) * 2005-12-22 2007-07-05 Grünenthal GmbH Substituierte tricyclische Piperidon-Derivate

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3687937A (en) * 1970-06-23 1972-08-29 Us Of America The 1,5-methano-3-benzazocine derivatives
JPS4914473A (no) * 1972-06-09 1974-02-07
JPS4924968A (no) * 1972-07-01 1974-03-05

Also Published As

Publication number Publication date
GT199900059A (es) 2000-10-11
AU2951699A (en) 1999-11-16
DZ2778A1 (fr) 2005-04-23
AR018596A1 (es) 2001-11-28
PA8471301A1 (es) 2000-09-29
EP1076650A1 (en) 2001-02-21
PT1076650E (pt) 2004-05-31
US7122534B2 (en) 2006-10-17
CN1298394A (zh) 2001-06-06
CA2330576A1 (en) 1999-11-04
NZ507035A (en) 2003-05-30
EA003669B1 (ru) 2003-08-28
US6706702B2 (en) 2004-03-16
US20030008890A1 (en) 2003-01-09
HUP0103340A3 (en) 2002-10-28
DE69914594T2 (de) 2004-12-09
ID26700A (id) 2001-02-01
IL138917A0 (en) 2001-11-25
OA11506A (en) 2004-05-14
ZA992971B (en) 2000-10-30
IS5649A (is) 2000-09-29
HUP0103340A2 (hu) 2002-02-28
PE20000435A1 (es) 2000-05-26
AP9901524A0 (en) 1999-06-30
TNSN99080A1 (fr) 2005-11-10
AU749831B2 (en) 2002-07-04
SK15952000A3 (sk) 2002-06-04
KR20010043143A (ko) 2001-05-25
TR200003122T2 (tr) 2001-03-21
US6462035B1 (en) 2002-10-08
NO20005397D0 (no) 2000-10-26
NO20005397L (no) 2000-10-26
BG64556B1 (bg) 2005-07-29
ES2213354T3 (es) 2004-08-16
BR9910058A (pt) 2000-12-26
EP1076650B1 (en) 2004-02-04
PL344010A1 (en) 2001-09-24
YU64400A (sh) 2003-01-31
MA26623A1 (fr) 2004-12-20
DE69914594D1 (de) 2004-03-11
CN1144787C (zh) 2004-04-07
UA61991C2 (en) 2003-12-15
BG104983A (en) 2001-09-28
US20040167149A1 (en) 2004-08-26
CO5021124A1 (es) 2001-03-27
JP2002513007A (ja) 2002-05-08
AP1154A (en) 2003-03-27
MY133474A (en) 2007-11-30
HK1036453A1 (en) 2002-01-04
KR100420423B1 (ko) 2004-03-04
WO1999055680A1 (en) 1999-11-04
HRP20000731A2 (en) 2001-06-30
UY25636A1 (es) 2000-02-23
ATE258921T1 (de) 2004-02-15
DK1076650T3 (da) 2004-05-24
EA200000996A1 (ru) 2001-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20030130261A1 (en) Aryl fused azapolycyclic compounds
NO317300B1 (no) Arylkondenserte azapolycykliske forbindelser
KR100408138B1 (ko) 아릴 융합된 아자폴리사이클릭 화합물
KR100551183B1 (ko) 1,3-치환 인덴 및 아릴-융합 아자폴리시클릭 화합물의제조 방법
EP0955301A2 (en) 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylchloline receptors
AU2002234836A1 (en) Process for the preparation of 1,3-substituted indenes and aryl-fused azapolycyclic compounds
EP1824852B1 (en) 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-2,7a-diaza-cyclopenta[a]inden-7-one derivatives which bind to neuronal nicotinic acetylcholine specific receptor sites and are useful in modulating cholinergic function and in the treatment of addictive disorders
Ohba et al. Intramolecular Diels–Alder reactions of oxazole–olefins: synthesis of the Rauwolfia alkaloids suaveoline and norsuaveoline
HU222038B1 (hu) Eljárás norbenzomorfánszármazékok előállítására
Evans et al. Transannular reactions of dibenzo [a, d] cycloalkenes. 2. Synthesis of bridgehead substituted dibenzo [a, d] cycloalkenimines by a regiospecific transannular amine to olefin addition
JP3541952B2 (ja) ４−アリールイソインドール鎮痛薬
Pedrosa et al. Synthesis of enantiopure mono-and disubstituted tetrahydroisoquinolines by 6-exo radical cyclizations
JP2006528170A (ja) アリール縮合型アザ多環式化合物
Michne et al. Benzo [g] quinolines. I. Synthesis and pharmacological evaluation of cis-and trans-1-alkyl-5, 5-dimethyl-1, 2, 3, 4a, 5, 10, 10a-octahydrobenzo [g] quinolin-7-ol. A class of narcotic antagonists
MXPA00010540A (en) Aryl fused azapolycyclic compounds
CZ20003972A3 (cs) Aryl-arelované azapolycyklické sloučeniny
Nussbaumer et al. Ready access to 6-alkyl, 6-phenyl, 5, 6-dialkyl, and 5-alkyl-6-phenyl substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolines