DE102005061426A1 - Substituierte tricyclische Piperidon-Derivate - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte tricyclische Piperidon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel, enthaltend diese Verbindungen, und die Verwendung von substituierten tricyclischen Piperidon-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte tricyclische Piperidon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von substituierten tricyclische Piperidon-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln.
  • Die Behandlung chronischer und nichtchronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.
  • Klassische Opioide wie Morphin sind bei der Therapie starker bis stärkster Schmerzen gut wirksam. Ihr Einsatz wird jedoch durch die bekannten Nebenwirkungen z. B. Atemdepression, Erbrechen, Sedierung, Obstipation und Toleranzentwicklung limitiert. Außerdem sind sie bei neuropathischen oder inzidentiellen Schmerzen, unter denen insbesondere Tumorpatienten leiden, weniger wirksam.
  • WO 9951602 offenbart verbrückte, mit einer Ketogruppe substituierte Cyclohexanringe, die den nicotinischen Acetylcholinrezeptor beeinflussen. Diese Verbindungen tragen jedoch weder einen Carbonsäureester noch ist ein Phenylring ankondensiert.
    •
  • Eine der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand darin, neue analgetisch wirksame Substanzen zur Verfügung zu stellen, die sich zur Schmerztherapie – insbesondere auch chronischer und neuropathischer Schmerzen – eignen.
  • Gegenstand der Erfindung sind daher substituierte tricyclische Piperidon-Derivate-Derivate der allgemeinen Formel I,
  • Gegenstand der Erfindung sind substituierte trizyklische Piperidon-Derivate der allgemeinen Formel I
    Figure 00020001
    worin
    R1 für Methyl, Ethyl oder Phenyl steht;
    X1 für NR2 und X2 für CH2 oder
    X2 für NR2 und X1 für CH2 steht;
    R2 für C1-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, gegebenenfalls mit einem Heteroatom als Kettenglied; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C1-8-Alkyl-Gruppe, gegebenenfalls. mit einem Heteroatom als Kettenglied, gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; (C=O)R4, (C=O)NR5R6, (C=S)NR5R6, SO2R7 oder (C=O)OR8 steht;
    R3 für H, F, Cl, Br, OH, OCH3, SCH3, NO2, CN; C1-8-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, OH, OCH3, SCH3, NO2, CN, CF3, Methyl oder Ethyl;
    R4, R7 und R8 für C1-8-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, gegebenenfalls. mit einem Heteroatom N, O, S als Kettenglied; Aryl, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C1-8-Alkyl-Gruppe, gegebenenfalls mit einem Heteroatom N, O, S als Kettenglied, gebundenes Aryl oder C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; stehen;
    R5 und R6 unabhängig voneinander für H; C1-8-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, gegebenenfalls. mit einem Heteroatom N, O, S als Kettenglied; Aryl, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C1-8-Alkyl-Gruppe, gegebenenfalls mit einem Heteroatom N, O, S als Kettenglied, gebundenes Aryl oder C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; stehen, wobei R5 und R6 nicht gleichzeitig H sein dürfen;
    oder die Reste R5 und R6 zusammen einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bilden, der gesättigt oder ungesättigt, aber nicht aromatisch sein kann, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe S, O oder NR9 enthält und mit Benzyl oder C1-5-Alkyl substituiert sein kann,
    wobei R9 C1-5-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt; Phenyl oder Benzyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, OH, OCH3, SCH3, NO2, CN, CF3, Methyl oder Ethyl, bedeutet.
  • in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.
  • Die Ausdrücke „C1-3-Alkyl", „C1-5-Alkyl" und „C1-8-Alkyl" umfassen im Sinne dieser Erfindung acyclische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die verzweigt- oder geradkettig sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können, mit 1 bis 3 C-Atomen bzw. 1 bis 5 C-Atomen bzw. 1 bis 8 C-Atomen, d.h. C1-3-Alkanyle, C2-3-Alkenyle und C2-3-Alkinyle bzw C1-5-Alkanyle, C2-5-Alkenyle und C2-5-Alkinyle bzw. C1-8-Alkanyle, C2-8-Alkenyle und C2-8-Alkinyle. Dabei weisen Alkenyle mindestens eine C-C-Doppelbindung und Alkinyle mindestens eine C-C-Dreifachbindung auf. Vorteilhaft ist Alkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, Ethylenyl (Vinyl), Ethinyl, Propenyl (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), Propinyl (-CH-C=CH, -C=C-CH3), Butenyl, Butinyl, Pentenyl, Pentinyl, Hexenyl, Hexinyl, Heptyl, Heptenyl, Heptinyl, Octyl, Octenyl und Octinyl umfasst. Besonders vorteihaft sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl. Ganz besonders vorteilhaft ist Methyl.
  • Wenn zwei Substituenten eines N-Atoms „zusammen einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bilden, der gesättigt oder ungesättigt, aber nicht aromatisch sein kann, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe S, O oder N enthält" bedeutet dies im Sinne dieser Erfindung, dass die beiden Substituenten einen Ring bilden, der das N-Atom umfasst. Vorteilhaft sind Ringe aus der Gruppe Pyrrolidin, Piperidin, Azepan, Piperazin, Diazepan, Imidazolidin, Morpholin, Thiomorpholin, Oxazepan, Thiazepan, Oxazol oder Thiazolidin. Besonders bevorzugt sind Piperidin, Piperazin, Morpholin und Thiomorpholin.
  • Der Ausdruck "Aryl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung aromatische Kohlenwasserstoffe, u.a. Phenyle und Naphthyle. Die Aryl-Reste können auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten oder aromatischen Ringsystemen kondensiert sein. Jeder Aryl-Rest kann unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituier vorliegen, wobei die Aryl-Substituenten gleich oder verschieden und in jeder beliebigen und möglichen Position des Aryls sein können. Vorteilhafterweise ist Aryl aus der Gruppe ausgewählt, die Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, welche jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können, enthält. Besonders vorteilhaft ist der Phenyl-Rest.
  • Der Ausdruch „Heteroaryl" steht für einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen cyclischen aromatischen Rest, der mindestens 1, gegebenenfalls. auch 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome, enthält, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sind und der Heterocyclus unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein kann; im Falle der Substitution am Heterocyclus können die Substituenten gleich oder verschieden sein und in jeder beliebigen und möglichen Position des Heteroaryls sein. Der Heterocyclus kann auch Teil eines bi- oder polycyclischen Systems sein. Bevorzugte Heteroatome sind Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Es ist bevorzugt, daß der Heteroaryl-Rest ausgewählt ist aus der Gruppe, die Pyrrolyl, Indolyl, Furyl (Furanyl), Benzofuranyl, Thienyl (Thiophenyl), Benzothienyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazoiyl, Benzotriazolyl, Benzodioxolanyl, Benzodioxanyl, Phtalazinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazoyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Indazolyl, Purinyl, Indolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Carbazolyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl oder Oxadiazolyl enthält, wobei die Bindung an die Verbindungen der allgemeinen Struktur I über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Heteroaryl-Restes erfolgen kann. Besonders bevorzugt sind Pyridyl, Furyl, Thienyl und Indolyl.
  • Der Ausdruck "über C1-3-Alkyl gebundenes Aryl oder Heteroaryl" bedeuten für die Zwecke der vorliegenden Erfindung, daß C1-3-Alkyl und Aryl bzw. Heteroaryl die oben definierten Bedeutungen haben und der Aryl- bzw. Heteroaryl-Rest über eine C1-3-Alkyl-Gruppe an die Verbindung der allgemeinen Struktur I gebunden ist. Besonders vorteilhaft im Sinne dieser Erfindung ist Benzyl.
  • Im Zusammenhang mit "Alkyl" oder einem „fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring, der gesättigt oder ungesättigt, aber nicht aromatisch sein kann" versteht man unter dem Begriff "substituiert" im Sinne dieser Erfindung die Substitution eines Wasserstoffrestes durch F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-C1-6-Alkyl, NH-C1-6-Alkyl-OH, C1-6-Alkyl, N(C1-6-Alkyl)2, N(C1-6-Alkyl-OH)2, NO2, SH, S-C1-6-Alkyl, S-Benzyl, O-C1-6-Alkyl, OH, O-C1-6-Alkyl-OH, =O, O-Benzyl, C(=O)C1-6-Alkyl, CO2H, CO2-C1-6-Alkyl oder Benzyl, wobei unter mehrfach substituierten Resten solche Reste zu verstehen sind, die entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, z.B. zwei- oder dreifach, substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder -CH2CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH-CHCl2. Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen. Besonders bevorzugt für die Zwecke der vorliegenden Erfindung bedeutet " einfach oder mehrfach substituiert" im Zusammenhang mit Alkyl oder einem gesättigten oder ungesättigte Ring, der nicht aromatisch sein kann, Benzyl oder Methyl.
  • In Bezug auf "Aryl" und „Heteroaryl" versteht man im Sinne dieser Erfindung unter "ein- oder mehrfach substituiert" die ein- oder mehrfache, z.B. zwei-, drei- oder vierfache, Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems durch F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-C1-6-Alkyl, NH-C1-6-Alkyl-OH, N(C1-6Alkyl)2, N(C1-6-Alkyl-OH)2, NO2, SH, S-C1-6-Alkyl, OH, O-C1-6-Alkyl, O-C1-6Alkyl-OH, C(=O)C1-6-Alkyl, CO2H, CO2-C1-6-Alkyl, CF3, C1-6-Alkyl; an einem oder gegebenenfalls. verschiedenen Atomen (wobei ein Substituent gegebenenfalls. seinerseits substituiert sein kann). Die Mehrfachsubstitution erfolgt dabei mit dem gleichen oder mit unterschiedlichen Substituenten. Für "Aryl" und „Heteroaryl" sind dabei bevorzugte Substituenten -F, -Cl, -CF3, -O-CH3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Nitro, tert.-Butyl, und -CN. Besonders bevorzugt ist Methyl.
  • Unter dem Begriff des mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch – insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier – verträglich sind. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid. Beispiele für physiologisch verträgliche Säuren sind: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1,2-dihydro1λ6- benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl-benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Hippursäure, Phosphorsäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt ist die Salzsäure.
  • Bevorzugt sind substituierte tricyclische Piperidon-Derivate der allgemeinen Formel I, worin X1 für NR2 und X2 für CH2 steht.
  • Weiterhin bevorzugt sind tricyclische Piperidon-Derivate der allgemeinen Formel I, worin R2 für C1-5-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C1-3-Alkyl-Gruppe, gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht.
  • Besonders bevorzugt sind tricyclische Piperidon-Derivate der allgemeinen Formel I, worin R2 für C1-5-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert und gesättigt; über eine C1-3-Alkyl-Gruppe, gebundenes Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl und Indolyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit -F, -Cl, -CF3, -O-CH3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Nitro, tert.-Butyl, und -CN, steht; insbesondere Methyl oder Benzyl.
  • Darüber hinaus bevorzugt sind tricyclische Piperidon-Derivate der allgemeinen Formel I, worin R2 für (C=O)R4, (C=O)NR5R6, (C=S)NR5R6, SO2R7 oder (C=O)OR8 steht.
  • Bevorzugt sind auch tricyclische Piperidon-Derivate der allgemeinen Formel I, worin R4, R7 und R8 für C1-5-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, verzweigt oder unverzweigt; Aryl, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; über eine C1-3-Alkyl-Gruppe gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; stehen;
  • Besonders bevorzugt sind tricyclische Piperidon-Derivate der allgemeinen Formel I, worin R4, R7 und R8 für Methyl, Ethyl, n-Propyl. iso-Propyl, n-Butyl oder tert.-Butyl; Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl oder Pyridyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, CF3, NO2, CH3, OH, SH, OCH3 oder SCH3 oder unsubstituiert; über eine C1-3-Alkyl-Gruppe gebundenes Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, CF3, NO2, CH3, OH, SH, OCH3 oder SCH3; stehen
    insbesondere Methyl, Ethyl, Phenyl oder Tosyl.
  • Bevorzugt sind auch tricyclische Piperidon-Derivate der allgemeinen Formel I, worin R5 und R6 unabhängig voneinander für H; C1-5-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, verzweigt oder unverzweigt; Aryl, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; über eine C1-3-Alkyl-Gruppe gebundenes Aryl oder C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; stehen;
    oder die Reste R5 und R6 zusammen Piperidin, Piperazin, Morpholin oder Thiomorpholin bilden.
  • Besonders bevorzugt sind tricyclische Piperidon-Derivate der allgemeinen Formel I, worin R5 und R6 unabhängig voneinander für H; Methyl, Ethyl, n-Propyl. iso-Propyl, n-Butyl oder tert.-Butyl; Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl oder Pyridyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, CF3, NO2, CH3, OH, SH, OCH3 oder SCH3 oder unsubstituiert; über eine C1-3-Alkyl-Gruppe gebundenes Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, CF3, NO2, CH3, OH, SH, OCH3 oder SCH3; stehen;
    insbesondere H oder Phenyl.
  • Bevorzugt sind außerdem tricyclische Piperidon-Derivate der allgemeinen Formel I, worin R3 für H, F, Cl, OH, OCH3, SCH3, NO2, CN, CF3, Methyl, Ethyl oder Benzyl steht,
    insbesondere für H, OCH3 oder Methyl.
  • Ganz besonders bevorzugt sind substituierte tricyclische Piperidon-Derivate aus der Gruppe
    Ethyl-N-benzyl-11-oxo-1,3,4,6-tetrahydro-1,5-methano-3-benzazocin-5(2H)-carboxylat
    Ethyl-N-benzyl-10-methyl-11-oxo-1,3,4,6-tetrahydro-1,5-methano-3-benzazocin-5(2H)-carboxylat
    Ethyl-N-benzyl-8-methoxy-11-oxo-1,3,4,6-tetrahydro-1,5-methano-3-benzazocin-5(2H)-carboxylat
    Ethyl-N-methyl-11-oxo-1,3,4,6-tetrahydro-1,5-methano-3-benzazocin-5(2H)-carboxylat Hydrochlorid
    Ethyl-N-10-dimethyl-11-oxo-1,3,4,6-tetrahydro-1,5-methano-3-benzazocin-5(2H)-carboxylat
    Diethyl-11-oxo-1,3,4,6-tetrahydro-1,5-methano-3-benzazocin-3,5(2H)-dicarboxylat
    Ethyl-N-(anilinocarbonyl)-11-oxo-1,3,4,6-tetrahydro-1,5-methano-3-benzazocin-5(2H)-carboxylat
    Ethyl-N-tosyl-11-oxo-1,3,4,6-tetrahydro-1,5-methano-3-benzazocin-5(2H)-carboxylat
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen tricyclischen Piperidon-Derivates.
  • Tricyclische Piperidon-Derivate der allgemeinen Formel I, bei denen X1 NR2 und X2 CH2 bedeutet, können nach dem folgenden Syntheseschema hergestellt werden:
    Figure 00100001
    wobei
    R2a für C1-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, gegebenenfalls mit einem Heteroatom als Kettenglied; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C1-8-Alkyl-Gruppe, gegebenenfalls. mit einem Heteroatom als Kettenglied, gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht, und
    R2b für C=O)R4, (C=O)NR5R6, (C=S)NR5R6, SO2R7 oder (C=O)OR8 steht.
  • Dabei werden Piperidonderivate der allgemeinen Formel A unter Zugabe einer Base, beispielsweise Diisopropylethylamin, Triethylamin, Pyridin, Diethylamin, Diisopropylamin, Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, Dichlormethan, THF, Diethylether Benzol, Toluol mit Diethylcarbonat umgesetzt. Die Produkte der allgemeinen Formel B werden in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, Acetonitril, Benzol, Toluol, Methanol, Ethanol, Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran unter Zugabe einer Base, beispielsweise K3PO4, K2CO3, Na2CO3, NaOH, KOH, Diisopropylethylamin, Triethylamin, Pyridin, Diethylamin, Diisopropylamin mit dem entsprechenden Benzylbromid bei einer Temperatur von 40-100°C zu Verbindungen der allgemeinen Formel C umgesetzt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel C werden in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, Benzol, Toluol, Acetonitril, Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran unter Zugabe einer Base, beispielsweise K3PO4, K2CO3, Na2CO3, NaOH, KOH, Diisopropylethylamin, Triethylamin, Pyridin, Diethylamin, Diisopropylamin mit einem Katalysator wie zum Beilpiel Pd(dba)2, PdCl2, Pd(OAc)2 und einem entsprechenden Liganden beispielsweise t-Bu3P, Ph3P bei einer Temperatur von 40-130°C unter Inertgas zu Verbindungen der allgemeinen Formel Ia umgesetzt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia werden in einer Verbindung der allgemeinen Formel ClC(O)OR8, beispielsweise Benzyloxycarbonylchlorid, gegebenenfalls gelöst in Aceton, Acetonitril, Benzol, Dichlormethan, Diethylether, Toluol oder Tetrahydrofuran, gelöst und bei einer Temperatur von 0 bis 100°C zu Verbindungen der allgemeinen Formel Ib umgesetzt. Die Produkte der allgemeinen Formel Ib werden in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, Acetonitril, Benzol, Toluol, Methanol, Ethanol, Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran mit Trimethylsilyliodid bei einer Temperatur von –20 bis 100°C umgesetzt. Nach Aufarbeitung wird in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, Benzol, Toluol, Acetonitril, Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran unter Zugabe einer Base, beispielsweise K3PO4, K2CO3, Na2CO3, NaOH, KOH, Diisopropylethylamin, Triethylamin, Pyridin, Diethylamin, Diisopropylamin, Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid mit dem entsprechenden Elektrophil, beispielsweise Säurechloriden, Säureanhydriden, Sulfonsäurechloriden, Isocyanaten oder Isothiocyanaten bei einer Temperatur von –20°C-100°C zu Verbindungen der allgemeinen Formel Ic umgesetzt.
  • Tricyclische Piperidon-Derivate der allgemeinen Formel I, bei denen X1 CH2 und X2 NR2 bedeutet, können nach dem folgenden Syntheseschema hergestellt werden:
    Figure 00120001
  • Verbindungen der allgemeinen Formel H werden in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, Acetonitril, Benzol, Toluol, Methanol, Ethanol, Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran unter Zugabe einer Base, beispielsweise K3PO4, K2CO3, Na2CO3, NaOH, KOH, Diisopropylethylamin, Triethylamin, Pyridin, Diethylamin, Diisopropylamin mit dem entsprechenden Benzylbromid bei einer Temperatur von 40-100°C zu Verbindungen der allgemeinen Formel J umgesetzt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel J werden in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, Benzol, Toluol, Acetonitril, Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran unter Zugabe einer Base, beispielsweise K3PO4, K2CO3, Na2CO3, NaOH, KOH, Diisopropylethylamin, Triethylamin, Pyridin, Diethylamin, Diisopropylamin mit einem Katralysator wie zum Beilpiel Pd(dba)2, PdCl2, Pd(OAc)2 und einem entsprechenden Liganden beispielsweise t-Bu3P, Ph3P bei einer Temperatur von 40-130°C unter Inertgas zu Verbindungen der allgemeinen Formel Id umgesetzt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel Id werden in Benzyloxycarbonylchlorid, gegebenenfalls gelöst in Aceton, Acetonitril, Benzol, Dichlormethan, Diethylether, Toluol oder Tetrahydrofuran, gelöst und bei einer Temperatur von 0 bis 100°C zu Verbindungen der allgemeinen Formel Ie umgesetzt. Die Produkte der allgemeinen Formel Ie werden in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, Acetonitril, Benzol, Toluol, Methanol, Ethanol, Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran mit Trimethylsilyliodid bei einer Temperatur von –20 bis 100°C umgesetzt. Nach Aufarbeitung wird in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, Benzol, Toluol, Acetonitril, Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran unter Zugabe einer Base, beispielsweise K3PO4, K2CO3, Na2CO3, NaOH, KOH, Diisopropylethylamin, Triethylamin, Pyridin, Diethylamin, Diisopropylamin, Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid mit dem entsprechenden Elektrophil beispielsweise Säurechloriden, Säureanhydriden, Sulfonsäurechloriden, Isocyanaten, Isothiocyanaten bei einer Temperatur von –20°C–100°C zu Verbindungen der allgemeinen Formel If umgesetzt.
  • Für die Darstellung der benötigten Benzylbromide kommen im Prinzip die dem Fachmann bekannten Methoden zur Herstellung von Benzylbromiden in Betracht. So werden die Benzylbromide beispielsweise aus den entsprechenden Alkoholen, Estern oder Aldehyden durch Reduktion und anschließende Bromierung dargestellt. Zur Darstellung der Aldehyde können Friedel-Crafts- oder Metallierungsstrategien verwendet werden.
  • Es hat sich gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Substanzen die Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme hemmen. Noradrenalin- und Serotonin-Wiederaufnahmehemmer haben eine antidepressive und anxiolytische Wirkung, sind jedoch auch geeignet zur Behandlung von Schmerz (Analgesics – from Chemistry and Pharmacology to Clinical Application, Wiley 2002, S. 265-284) Die erfindungsgemäßen Substanzen eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes tricyclisches Piperidon-Derivat, sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einem erfindungsgemäßen substituierten tricyclischen Piperidon-Derivat gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße tricyclische Piperidon-Derivate in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen tricyclischen Piperidon-Derivate verzögert freisetzen. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.
  • Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,005 bis 20 mg/kg, bevorzugt 0,05 bis 5 mg/kg wenigstens eines erfindungsgemäßen tricyclischen Piperidon-Derivats appliziert.
  • Das Arzneimittel kann ein erfindungsgemäßes tricyclisches Piperidon-Derivat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere enthalten.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen tricyclische Piperidon-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, neuropathischem oder chronischem Schmerz.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen tricyclische Piperidon-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Depressionen und/oder zur Anxiolyse.
  • Die substituierten tricyclische Piperidon-Derivate der allgemeinen Formel I eignen sich auch zur Behandlung von Harninkontinenz, Diarrhöe, Pruritus, Alkohol- und Drogenmißbrauch, Medikamentenabhängigkeit und Antriebslosigkeit.
  • Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung eines substituierten tricyclische Piperidon-Derivates der allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von von Harninkontinenz, Diarrhöe, Pruritus, Alkohol- und Drogenmißbrauch, Medikamentenabhängigkeit und Antriebslosigkeit.
    •
  • Beispiele
  • Allgemeine Arbeitsvorschriften (AAV 1-AAV 4):
  • AAV 1 Synthese von Brombenzyl-substituierten Oxopiperidin Derivaten
  • Zu einer Suspension aus dem entsprechenden Piperidincarboxylat (B bzw. H; 1 Äq.) und trockenem K2CO3 (3.9 Äq.) in trockenem Aceton wurde unter Stickstoffatmosphäre das entsprechende Benzylbromid (1.2 Äq.) gelöst in trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 6 h zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wurden die anorganischen Salze abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Abschließend wurden die vereinigten organischen Phasen eingeengt und säulenchromatographisch gereinigt. Die gewünschten Brombenzyl-substituierten Oxopiperidin Derivate C und J wurden so erhalten.
  • AAV 2 Synthese von Benzazocincarboxylaten
  • Das entsprechende Brombenzyl-substituierte Oxopiperidin Derivat C bzw. J (1 Äq.), K3PO4 (2 Äq.) und Pd(dba)2 (2 mol%) wurde in einem trockenen, mit Argon gefluteten Schlenk Kolben vorgelegt. Diese Mischung wurde unter Argonatmosphäre mit Toluol und t-Bu3P (4 mol%) versetzt und in einem Ölbad bei 110°C für 12 Stunden gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Diethylether verdünnt, durch Celite filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt und die gewünschten Benzazocincarboxylate Ia und Id so erhalten.
  • AAV 3 Synthese von Cbz geschützten Benzazocincarboxylaten
  • Die entspechenden Benzyl-geschützten Benzazocincarboxylate D und J (1 Äq.) wurden in Benzyloxycarbonylchlorid gelöst und bis zum vollständigen Umsatz auf 80°C erhitzt. Abschließend wurde das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt und die gewünschten Cbz geschützten Benzazocincarboxylaten Ib und Ie so erhalten.
  • AAV 4 Abspaltung der Cbz-Gruppe
  • Eine Lösung des entsprechenden Cbz geschützten Benzazocincarboxylates Ib bzw. Ie (1 Äq.) in Acetonitril wurde im Wasserbad temperiert und tropfenweise mit Trimethylsilyliodid (8.1 Äq.) versetzt. Nachdem die Reaktionsmischung für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt hatte, wurde die Reaktionsmischung unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan gewaschen. Einengen der wässrigen Phase führte zu den gewünschten Produkten.
  • AAV 5 Synthese von Brombenzol-substituierten Oxopiperidin Derivaten
  • Zu einer Suspension von Natriumhydrid (1.05 Äq.) in Toluol wird das entsprechende Piperidin carboxylat (B bzw. H; 1 Äq.) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 1 h auf 80°C erhitzt. Anschließend wurde das entsprechende brombenzyldimethylanilinium Salz gegeben und die Reaktionsmischung für 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach abkühlung wurde die Reaktionsmischung vorsichtig auf Wasser gegossen, die organische Pase abgetrennt, mit ges. NaCl-Lsg. Gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet. Abschließend wurden die vereinigten organischen Phasen eingeengt und säulenchromatographisch gereinigt. Die gewünschten Brombenzyl-substituierten Oxopiperidin-Derivate C und J wurden so erhalten.
  • AAV 6 Synthese von N-Carbamato-Benzazocincarboxylaten
  • Eine Lösung des nach AAV 4 erhaltenen Salzes (1 Äq.) in Acetonitril wurde mit Triethylamin (1.6 Äq.) versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das entsprechende Isocyanat (1.6 Äq.) zugegeben und die Reaktionsmischung 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Abschließend wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt und die gewünschten N-Carbamatobenzazocincarboxylate Ie und If so erhalten.
  • AAV 7 Synthese von N-sulfonylierten Benzazocincarboxylaten
  • Eine Lösung des nach AAV 4 erhaltenen Salzes (1 Äq.) in Acetonitril wurde mit Triethylamin (1.6 Äq.) versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das entsprechende Sulfonylchlorid (1.6 Äq.) zugegeben und die Reaktionsmischung 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Abschließend wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt und die gewünschten N-sulfonylierten Benzazocincarboxylate Ic und If so erhalten.
  • Ethyl-3-(2-brombenzyl)-N-benzyl-4-oxopiperidin-3-carboxylat (1):
  • Nach AAV 1 wurde Ethyl-1-benzyl-4-oxopiperidin-3-carboxylat (3.93 g, 15 mmol) gelöst in 25 ml Acetone mit 2-Bromo-benzylbromid (4.5 g, 18.0 mmol) gelöst in 25 ml THF umgesetzt. Das gewünschte Produkt lag nach säulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel, Et2O/EtOAc, 20:1) als leicht gelbes Öl vor. Ausbeute: 4.72 g (73%)
    1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H, aromatic), 7.25-7.07 (m, 7H, aromatic), 7.00-6.94 (m, 1H (aromatic)), 4.10-3.95 (m, 2H), 3.57 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.51 (dd, J = 11.6 Hz, J = 2.9 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.97-2.89 (m, 1H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.26 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.25-2.17 (m, 1H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 205.25 (carbonyl), 170.72 (carbethoxy); 137.7, 136.3, 132.7, 132.1, 128.8, 128.2, 128.2, 127.2, 127.0, 125.9 (aromatic), 62.2, 61.8, 61.4, 61.0, 52.6, 40.5, 35.8, 13.8; HRMS (ESI): calcd for C22H24BrNO3 [M+H]+: 430.10123, gefunden 430.10129.
  • Ethyl-3-(2-brom-3-methylbenzyl)-N-benzyl-4-oxopiperidin-3-carboxylat (2):
  • Nach AAV 1 wurde Ethyl-1-benzyl-4-oxopiperidin-3-carboxylat (1.31 g, 5.0 mmol) mit 2-Bromo-1-(brommethyl)-3-methylbenzol (1.32 g, 5.0 mmol) umgesetzt. Das gewünschte Produkt lag nach säulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel, Et2O/EtOAc, 20:1) in Form farbloser Kristalle vor. Ausbeute: 1.2 g (54%). Schmelzpunkt: 60-61°C.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.26-7.25 (m, 5H), 7.05-6.93 (m, 2H), 4.12-3.97 (m, 2H), 3.60 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 11.5, 3.0 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.87-2.78 (m, 1H), 2.38-2.32 (m, 4H), 2.30 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 205.3, 170.8, 138.5, 137.8, 136.7, 129.4, 129.2, 128.9, 128.7, 128.2, 127.2, 126.3, 62.2, 61.8, 61.46, 61.1, 52.65, 40.5, 36.5, 24.5, 13.8; HRMS (ESI): berechnet für C23H24BrNO3 [M+H]+: 444.11688, gefunden 444.11739.
  • Ethyl-3-(2-brom-5-methoxybenzyl)-N-benzyl-4-oxopiperidin-3-carboxylat (3):
  • Nach AAV 1 wurde Ethyl-1-benzyl-4-oxopiperidin-3-carboxylat (2.61 g, 10.0 mmol) mit 1-Bromo-2-(brommethyl)-4-methoxybenzol (2.95 g, 11.0 mmol) umgesetzt. Das gewünschte Produkt lag nach säulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel, Et2O/EtOAc, 20:1) als gelbes Öl vor. Ausbeute: 2.4 g (52%).
    1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27-7.18 (m, 5H), δ.74 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 4.15-4.00 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.63-3.54 (m, 2H), 3.47 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.00-2.93 (m, 1H), 2.89-2.80 (m, 1H), 2.50-2.33 (m, 1), 2.30-2.21 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 205.3, 170.8, 158.5, 137.7, 137.2, 133.1, 128.9, 128.2, 127.2, 117.5, 116.4, 114.3, 62.3, 61.8, 61.4, 60.9, 55.4, 52.6, 40.5, 36.0 13.8; HRMS (ESI): berechnet für C23H24BrNO4 [M+H]+: 460.11180, gefunden 460.11252.
  • Ethyl-3-(2-brombenzyl)-N-methyl-4-oxopiperidin-3-carboxylat (4):
  • Nach AAV 5 wurde NaH (235 mg, 5.85 mmol, 60% in mineral oil) und Ethyl-1-methyl-4-oxopiperidin-3-carboxylat (1.07 g, 5.8 mmol) mit o-Bromo-benzyldimethylanilinium bromid (2.06 g, 5.55 mmol) umgesetzt. Das gewünschte Produkt lag nach säulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel, Petrolether/EtOAc, 1:1) als leicht gelbes Öl vor. Ausbeute: 550 mg (28%).
    1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.09-7.02 (m, 1H), 4.17-4.07 (m, 2H), 3.46 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 11.6, 2.8 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.97-2.89 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.33-2.24 (m, 4H), 2.20 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.25-2.17 (m, 1H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 204.9, 170.3, 136.1, 132.9, 132.2, 128.4, 127.1, 125.9, 62.9, 61.6, 61.6, 55.8, 45.6, 406, 36.0, 17.8; HRMS (ESI): berechnet für C16H20BrNO3 [M+H]+: 354.06993, gefunden 354.07013.
  • Ethyl-3-(2-brom-3-methylbenzyl)-N-methyl-4-oxopiperidin-3-carboxylat (5):
  • Nach AAV 5 wurde Ethyl-1-methyl-4-oxopiperidin-3-carboxylat (1.07 g, 5.8 mmol) mit o-Bromo-m-methyl-benzyldimethylanilinium bromid 2.22 g (5.7 mmol) umgesetzt. Das gewünschte Produkt lag nach säulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel, Petrolether/Et2O, 1:1) als leicht gelbes Öl vor. Ausbeute: 410 mg (25%).
    1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.10-7.05 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 1H), 4.19-4.06 (m, 2H), 3.53 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 11.6, 2.8 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.04-2.96 (m, 1H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.32-2.25 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 204.9, 170.4, 138.6, 136.5, 129.5, 129.3, 128.6, 126.4, 62.9, 61.6, 61.5, 55.8, 45.6, 40.6, 36.7, 24.6, 13.8; HRMS (ESI): berechnet für C17H22BrNO3 [M+H]+: 368.08558, gefunden 368.08568.
  • Ethyl-N-benzyl-11-oxo-1,3,4,6-tetrahydro-1,5-methano-3-benzazocin-5(2H)-carboxylat (6):
  • Nach AAV 2 wurde Ethyl-1-benzyl-3-(2-brombenzyl)-4-oxopiperidin-3-carboxylat (1) (430 mg, 1 mmol) mit K3PO4 (425 mg, 2 mmol), Pd(dba)2 (11.5 mg, 2 mol%) und tBu3P (1 ml einet 0.04 N in Toluol, 4 mol%). umgesetzt. Das gewünschte Produkt lag nach säulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel, Petrolether/Et2O, 9:1) als gelber Feststoff vor. Ausbeute: 230 mg (65%). m.p. 117-119°C.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.31-7.13 (m, 6H, aromatic), 6.95-6.87 (m, 3H, aromatic), 4.25 (q, J = 14.2, 7.1 Hz, CH2 (carbethoxy)), 4.00 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.61-3.51 (m, 2H), 3.43 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.45-3.42 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 11.2, 2.8 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.01 (ddd, J = 10.6, 2.8, 2.8 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 10.6, 2.4 Hz, 1H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 207.4 (carbonyl), 170.2 (carbethoxy), 138.2, 137.3, 136.3, 128.2, 128.1, 127.5, 127.1, 127.0, 126.2, 126.2 (aromatic), 63.5, 61.9, 61.5, 60.2, 59.1, 52.7, 41.0, 14.1; HRMS (ESI): calcd for C22H23NO3 [M+H]+: 350.17507, gefunden 350.17524; methanol-Adukt (hemiacetal) berechnet für C23H27NO4 [M+CH3OH+H]+: 382.20128, gefunden 382.20076.
  • Ethyl-N-benzyl-10-methyl-11-oxo-1,3,4,6-tetrahydro-1,5-methano-3-benzazocin-5(2H)-carboxylat (7):
  • Ethyl-3-(2-brom-3-methylbenzyl)-N-benzyl-4-oxopiperidin-3-carboxylat (2) 455 mg (1.02 mmol) wurde nach AAV 2 umgesetzt. Das gewünschte Produkt lag nach säulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel, Petrolether/EtOAc, 20:1) als farbloses Öl vor. Ausbeute: 95 mg (30%).
    1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.26-7.17 (m, 5H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.94-6.88 (m, 2H), 4.04 (q, J = 14.2, 7.1 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.07 (s, 2H), 2.70 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.55-2.47 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.37-2.27 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 205.3, 176.5, 138.8, 134.3, 129.7, 128.9, 128.6, 128.2, 128.2, 127.7, 126.9, 122.6, 62.2, 60.9, 57.8, 49.7, 40.5, 37.1, 35.0, 18.5, 13.9; HRMS (ESI): berechnet für C23H25NO3 [M+H]+: 364.19072, gefunden 364.19171.
  • Ethyl-N-benzyl-8-methoxy-1l-oxo-1,3,4,6-tetrahydro-1,5-methano-3-benzazocin-5(2H)-carboxylat (8):
  • Ethyl-3-(2-brom-5-methoxybenzyl)-N-benzyl-4-oxopiperidin-3-carboxylat (3) 577 mg (1.25 mmol) wurde nach AAV 2 umgesetzt. Das gewünschte Produkt lag nach säulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel, Petrolether/EtOAc, 20:1) in Form gelber Kristalle vor. Ausbeute: 144 mg (40%). m.p. 84-85°C.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.19-7.15 (m, 3H), 6.97-6.93 (m, 2H), 6.86-6.82 (m, 1H), 6.75-6.72 (m, 2H), 4.27-4.20 (m, 2H), 3.97 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.84-3.82 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.15 (dd, J = 11.2, 2.8 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 11.2, 1H), 2.98 (ddd, J = 10.6, 2.8, 1H), 2.72 (dd, J = 10.6, 2.5 Hz, 1H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 207.5, 170.3, 158.8, 138.2, 137.4, 129.6, 128.5, 128.2, 128.1, 127.1, 112.3, 111.4, 63.4, 62.0, 61.5, 60.3, 58.8, 55.4, 52.0, 41.1, 14.1; HRMS (ESI): calcd for C23H25NO4 [M+H]+: 380.18563, gefunden 380.18573; Methanol-Adukt (hemiacetal) berechnet für C24H29NO5 [M+CH3OH+H]+: 412.21185, gefunden 412.21114.
  • Ethyl-N-methyl-11-oxo-1,3,4,6-tetrahydro-1,5-methano-3-benzazocin-5(2H)-carboxylat Hydrochlorid (9):
  • Nach AAV 2 wurde 1-Methyl-3-(2-brombenzyl)-4-oxopiperidin-3-carboxylat (4) (745 mg, 2.16 mmol) mit K3PO4 (1.3 g, 6.1 mmol), Pd(dba)2 (25 mg, 2 mol.%) und tBu3P (2 ml of a 0.04 N solution in toluene, 4 mol%) umgesetzt und dabei für 72 h bei 120°C im Ölbad erhitzt. Das gewünschte Produkt lag nach saurer wässriger Aufarbeitung als gelber Feststoff vor. Ausbeute: 192 mg (25%).
    1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.25-7.12 (m, 3H), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 14.3, 7.1 Hz), 4.02 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 11.3, 2.8, 1H), 3.04-2.96 (m, 2H), 2.67 (dd, J = 10.7, 2.8, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 207.5, 170.29, 137.3, 135.8, 127.5, 127.2, 126.6, 126.3, 66.6, 64.7, 61.6, 58.6, 52.5, 45.0, 41.0, 14.1; HRMS (ESI): calcd for C16H19NO3 [M+H]+: 274.14377, gefunden 274.14323; methanol adduct (hemiacetal) berechnet für C17H23NO4 [M+CH3OH+H]+: 306.16998, gefunden 306.16986.
  • Ethyl-N-10-dimethyl-11-oxo-1,3,4,6-tetrahydro-1,5-methano-3-benzazocin-5(2H)-carboxylat (10):
  • Ethyl-3-(2-brom-3-methylbenzyl)-N-methyl-4-oxopiperidin-3-carboxylat (5) 147 mg (0.40 mmol) wurde nach AAV 2 umgesetzt und dabei für 72 h bei 120°C im Ölbad erhitzt. Das gewünschte Produkt lag nach säulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel, Petrolether/EtOAc, 20:1) in Form von Kristallen vor. Ausbeute: 27 mg (25%).
    1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.13-7.09 (m, 1H), 7.03-6.98 (m, 2H), 4.30-4.24 (m, 2H), 4.01 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 3.04-2.96 (m, 1H), 2.63 (dd, J = 10.8, 3.0 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 208.1, 170.4, 135.7, 135.3, 134.7, 128.0, 126.8, 124.6, 66.3, 62.4, 61.6, 58.5, 48.7, 45.1, 41.0, 18.5, 14.1.
  • Diethyl-11-oxo-1,3,4,6-tetrahydro-1,5-methano-3-benzazocin-3,5(2H)-dicarboxylat (11):
  • Ethyl-N-benzyl-11-oxo-1,3,4,6-tetrahydro-1,5-methano-3-benzazocin-5(2H)-carboxylat (6) (225 mg, 0.64 mmol) wurde in Ethoxycarbonyl chlorid (5 ml) gelöst und für 3 Tage auf 60°C erhitzt. Der Überschuß an Ethoxycarbonyl chlorid wurde durch Vakuumdestillation entfernt. Das gewünschte Produkt lag nach säulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel, Petrolether/EtOAc, 5:1) in Form eines farblosen Öls vor. Ausbeute: 135 mg (64%). Umsetzung: ca. 75%
    1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.23-7.14 (m, 2H), 7.13-7.00 (m, 2H), 4.79 (dd, J = 13.6, 3.3 Hz, 0.6H), 4.60-4.37 (m, 0.5H), 4.32-4.22 (m, 2.6H), 4.05-3.87 (m, 1.6H), 3.77-3.51 (m, 4H), 3.47-3.30 (m, 1.3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 205.3, 169.3, 155.8, 134.8, 134.4, 128.2, 127.7, 127.3, 126.8, 61.8, 61.6, 59.7, 53.9, 53.2, 52.5, 39.0, 14.1. According to the NMR spectra (11) is a mixture of rotamers (~2:1); HRMS (ESI): berechnet für C18N21NO5 [M+H]+: 332.14925, gefunden 332.14910.
  • 3-Benzyl-5-ethyl-11-oxo-1,3,4,6-tetrahydro-1,5-methano-3-benzazocin-3,5(2H)-dicarboxylat (12):
  • Ethyl-N-benzyl-11-oxo-1,3,4,6-tetrahydro-1,5-methano-3-benzazocin-5(2H)-carboxylat (6) (1.0 g, 2.8 mmol) wurde nach AAV 3 umgesetzt. Das gewünschte Produkt lag nach säulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel, Petrolether/EtOAc, 95:5) in Form eines farblosen Öls vor. Ausbeute: 780 mg (70%).
    1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.36-7-03 (m, 7H), 7.02-6.85 (m, 2H), 4.98-4.72 (m, 2H), 4.62-4.39 (m, 1.5H), 4.32-4.22 (m, 2.5H), 4.03-3.90 (m, 1H), 3.77-3.63 (m, 1H), 3.59-3.52 (m, 1.5H), 3.46-3.28 (m, 1.5H), 1.35-1.27 (m, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 205.2, 169.3, 169.2, 155.6, 154.9, 136.0, 135.8, 134.8, 134.6, 134.3, 133.5, 128.5, 128.4, 128.4, 128.3, 128.2, 127.9, 127.8, 127.6, 127.4, 127.2, 126.9, 126.8, 67.6, 67.5, 61.9, 59.6, 59.1, 54.1, 53.9, 53.2, 52.4, 52.4, 39.2, 39.0, 14.1. (12) ist laut NMR eine Mischung aus Rotameren (~2:1); HRMS (ESI): berechnet für C23H23NO5 [M+H]+: 394.16490, gefunden 394.16512.
  • Ethyl-11-oxo-1,3,4,6-tetrahydro-1,5-methano-3-benzazocin-5(2H)-carboxylat Hydroiodid-hydrat (13):
  • 3-Benzyl-5-ethyl-11-oxo-1,3,4,6-tetrahydro-1,5-methano-3-benzazocin-3,5(2H)-dicarboxylat (12) (350 mg, 0.9 mmol) wurde nach AAV 4 umgesetzt. Das gewünschte Produkt wurde in Form gelber Kristalle erhalten. Ausbeute: 180 mg (50%) (× Hl, × H2O). (× Hl, × H2O). m.p. 170-172°C
    1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9.30-9.10 (broad, 1H), 7.50-7.30 (broad, 1H), 7.30-7.17 (m, 4H), 4.25-4.13 (m, 2H), 3.64 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.53-3.44 (m, 1H), 3.43-3.31 (m, 2H), 3.17-3.09 (m, 2H), 3.06 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 171.0, 134.7, 134.3, 129.1, 127.9, 127.0, 126.3, 91.5, 61.4, 48.5, 48.3, 47.0, 44.2, 35.7, 13.9; HRMS (ESI): calcd for C15H18NO3 [M]+: 260.12812, gefunden 260.12857; Methanol-Aduct (hemiacetal) berechnet für C16H22NO4 [M+CH3OH]+: 292.15433, gefunden 292.15432.
  • Ethyl-N-(anilinocarbonyl)-11-oxo-1,3,4,6-tetrahydro-1,5-methano-3-benzazocin-5(2H)-carboxylat (14):
  • Ethyl-11-oxo-1,3,4,6-tetrahydro-1,5-methano-3-benzazocin-5(2H)-carboxylat Hydroiodid-hydrat (13) (45 mg, 0.11 mmol) wurde nach AAV 6 mit Phenylisocyanat (20 μl, 0.18 mmol) umgesetzt. Das gewünschte Produkt wurde in Form leicht gelber Kristalle erhalten. Ausbeute: 35 mg (84%). m.p. 199-203°C
    1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.24-7.18 (m, 2H), 7.14-7.06 (m, 4H), 6.93-6.88 (m, 1H), 6.72 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.40-5.34 (broad, 1H), 4.86 (dd, J = 13.6, 3.5 Hz, 1H), 4.29-4.21 (m, 2H), 3.98-3.87 (m, 2H), 3.66-3.59 (m, 3H), 3.49 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 204.6, 169.2, 155.1, 138.1, 135.1, 134.9, 128.6, 128.5, 128.1, 127.4, 127.3, 123.4, 120.5, 62.0, 59.8, 54.6, 53.5, 52.4, 39.0, 14.1; HRMS (ESI): berechnet für C22H22N2O4 [M+H]+: 379.16523, gefunden 379.16559; [M+Na]+: 401.14718, gefunden 401.14749.
  • Ethyl-N-tosyl-11-oxo-1,3,4,6-tetrahydro-1,5-methano-3-benzazocin-5(2H)-carboxylat (15):
  • Ethyl-11-oxo-1,3,4,6-tetrahydro-1,5-methano-3-benzazocin-5(2H)-carboxylat Hydroiodid-hydrat (13) (48 mg, 0.12 mmol) wurde nach AAV 7 mit Toluolsulfonylchlorid (35 mg, 0.18 mmol) umgesetzt. Das gewünschte Produkt lag nach säulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel, Petrolether/EtOAc, 3:1) in Form eines gelblichen Öls vor. Ausbeute: 42 mg (80%).
    1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26-7.16 (m, 4H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 14.2, 7.1 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 12.1, 3.3 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.46 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 11.4, 2.3 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 205.2, 169.0, 143.9, 134.8, 134.7, 134.2, 129.8, 128.0, 127.9, 127.2, 127.2, 127.1, 62.1, 58.1, 55.9, 54.9, 51.3, 34.0, 21.5, 14.1; HRMS (ESI): berechnet für C22H23NO5S [M+H]+: 414.13697, gefunden 414.13655; [M+Na]+: 436.11738, gefunden 436.11738.
  • Die Strukturen der Beispielverbindungen sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst
    Figure 00240001
    Figure 00250001
  • Untersuchungen zur Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen
  • Messung der Serotonin-Wiederaufnahme
  • Um diese in vitro Studien durchführen zu können, werden Synaptosomen aus Rattenhirnarealen frisch isoliert. Es findet jeweils eine sogenannte „P2"-Fraktion Verwendung, die nach der Vorschrift von Gray und Whittaker (E.G. Gray und V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88) präpariert wird. Für den 5HT-Uptake werden diese vesikulären Partikel aus der Medulla + Pons-Region von männlichen Rattengehirnen isoliert.
  • Eine detaillierte Methodenbeschreibung kann der Literatur entnommen werden (M.Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand und B. Wilffert (1996) Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III), 11, 1029-1036).
  • Messung der Noradrenalin-Wiederaufnahme
  • Um diese in vitro Studien durchführen zu können, werden Synaptosomen aus Rattenhirnarealen frisch isoliert. Es findet jeweils eine sogenannte „P2"-Fraktion Verwendung, die nach der Vorschrift von Gray und Whittaker (E.G. Gray und V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88) präpariert wird. Für den NA-Uptake werden diese vesikulären Partikel aus dem Hypothalamus männlicher Rattengehirne isoliert.
  • Eine detaillierte Methodenbeschreibung kann der Literatur entnommen werden (M.Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand und B. Wilffert (1996) Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III), 11, 1029-1036).
  • Beispielhaft wurde für Verbindung 9 die Hemmung der Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme bestimmt:
    Figure 00260001

Claims (18)

  1. Substituierte trizyklische Piperidon-Derivate der allgemeinen Formel I
    Figure 00270001
    worin R1 für Methyl, Ethyl oder Phenyl steht X1 für NR2 und X2 für CH2 oder X2 für NR2 und X1 für CH2 steht R2 für C1-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, gegebenenfalls mit einem Heteroatom als Kettenglied; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C1-8-Alkyl-Gruppe, gegebenenfalls. mit einem Heteroatom als Kettenglied, gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; (C=O)R4, (C=O)NR5R6, (C=S)NR5R6, SO2R7 oder (C=O)OR8 steht; R3 für H, F, Cl, Br, OH, OCH3, SCH3, NO2, CN; C1-8-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, OH, OCH3, SCH3, NO2, CN, CF3, Methyl oder Ethyl; R4, R7 und R8 für C1-8-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstitiuiert, gegebenenfalls. mit einem Heteroatom N, O, S als Kettenglied; Aryl, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C1-8-Alkyl-Gruppe, gegebenenfalls mit einem Heteroatom N, O, S als Kettenglied, gebundenes Aryl oder C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; stehen; R5 und R6 unabhängig voneinander für H; C1-8-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, gegebenenfalls. mit einem Heteroatom N, O, S als Kettenglied; Aryl, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C1-8-Alkyl-Gruppe, gegebenenfalls mit einem Heteroatom N, O, S als Kettenglied, gebundenes Aryl oder C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; stehen, wobei R5 und R6 nicht gleichzeitig H sein dürfen; oder die Reste R5 und R6 zusammen einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bilden, der gesättigt oder ungesättigt, aber nicht aromatisch sein kann, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe S, O oder NR9 enthält und mit Benzyl oder C1-5-Alkyl substituiert sein kann, wobei R9 C1-5-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt; Phenyl oder Benzyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, OH, OCH3, SCH3, NO2, CN, CF3, Methyl oder Ethyl, bedeutet. in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.
  2. Substituierte tricyclische Piperidon-Derivate gemäß Anspruch 1, worin X1 für NR2 und X2 für CH2 steht.
  3. Substituierte tricyclische Piperidon-Derivate gemäß Anspruch 1, worin R2 für C1-5-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert und gesättigt; über eine C1-3-Alkyl-Gruppe gebundenes Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl und Indolyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit -F, -Cl, -CF3, -O-CH3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Nitro, tert.-Butyl, und -CN, steht.
  4. Substituierte tricyclische Piperidon-Derivate gemäß Anspruch 2, worin R2 für Methyl oder Benzyl steht.
  5. Substituierte tricyclische Piperidon-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, worin R2 für (C=O)R4, (C=O)NR5R6, (C=S)NR5R6, SO2R7 oder (C=O)OR8 steht.
  6. Substituierte tricyclische Piperidon-Derivate gemäß Anspruch 1, worin R4, R7 und R8 für Methyl, Ethyl, n-Propyl. iso-Propyl, n-Butyl oder tert.-Butyl; Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl oder Pyridyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, CF3, NO2, CH3, OH, SH, OCH3 oder SCH3 oder unsubstituiert; über eine C1-3-Alkyl-Gruppe gebundenes Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, CF3, NO2, CH3, OH, SH, OCH3 oder SCH3; stehen.
  7. Substituierte tricyclische Piperidon-Derivate gemäß Anspruch 6, worin R4, R7 und R8 für Methyl, Ethyl, Phenyl oder Tosyl steht.
  8. Substituierte tricyclische Piperidon-Derivate gemäß Anspruch 1, worin R5 und R6 unabhängig voneinander für H; C1-5-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, verzweigt oder unverzweigt; Aryl, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; über eine C1-3-Alkyl-Gruppe gebundenes Aryl oder C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; stehen; oder die Reste R5 und R6 zusammen Piperidin, Piperazin, Morpholin oder Thiomorpholin bilden.
  9. Substituierte tricyclische Piperidon-Derivate gemäß Anspruch 8, worin R5 und R6 unabhängig voneinander für H; Methyl, Ethyl, n-Propyl. iso-Propyl, n-Butyl oder tert.-Butyl; Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl oder Pyridyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, CF3, NO2, CH3, OH, SH, OCH3 oder SCH3 oder unsubstituiert; über eine C1-3-Alkyl-Gruppe gebundenes Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, CF3, NO2, CH3, OH, SH, OCH3 oder SCH3; stehen.
  10. Substituierte tricyclische Piperidon-Derivate gemäß Anspruch 9, worin R5 und R6 unabhängig voneinander für H oder Phenyl stehen.
  11. Substituierte tricyclische Piperidon-Derivate gemäß Anspruch 1, worin R3 für H, F, Cl, OH, OCH3, SCH3, NO2, CN, CF3, Methyl, Ethyl oder Benzyl steht.
  12. Substituierte tricyclische Piperidon-Derivate gemäß Anspruch 11, worin R3 für H, OCH3 oder Methyl steht.
  13. Substituierte tricyclische Piperidon-Derivate gemäß Anspruch 1 aus der Gruppe Ethyl-N-benzyl-11-oxo-1,3,4,6-tetrahydro-1,5-methano-3-benzazocin-5(2H)-carboxylat Ethyl-N-benzyl-10-methyl-11-oxo-1,3,4,6-tetrahydro-1,5-methano-3-benzazocin-5(2H)-carboxylat Ethyl-N-benzyl-8-methoxy-11-oxo-1,3,4,6-tetrahydro-1,5-methano-3-benzazocin-5(2H)-carboxylat Ethyl-N-methyl-11-oxo-1,3,4,6-tetrahydro-1,5-methano-3-benzazocin-5(2H)-carboxylat Hydrochlorid Ethyl-N-10-dimethyl-11-oxo-1,3,4,6-tetrahydro-1,5-methano-3-benzazocin-5(2H)-carboxylat Diethyl-11-oxo-1,3,4,6-tetrahydro-1,5-methano-3-benzazocin-3,5(2H)-dicarboxylat Ethyl-N-(anilinocarbonyl)-11-oxo-1,3,4,6-tetrahydro-1,5-methano-3-benzazocin-5(2H)-carboxylat Ethyl-N-tosyl-11-oxo-1,3,4,6-tetrahydro-1,5-methano-3-benzazocin-5(2H)-carboxylat
  14. Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen substituierten tricyclischen Piperidon-Derivats gemäß Anspruch 1, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel B in einem organischen Lösungsmittel unter Zugabe einer Base, mit einem Benzylbromid bei einer Temperatur von 40-100°C zu Verbindungen der allgemeinen Formel C umgesetzt werden,
    Figure 00310001
    die Verbindungen der allgemeinen Formel C in einem organischen Lösungsmittel, unter Zugabe einer Base mit einem Katralysator wie zum Beispiel Pd(dba)2, PdCl2, Pd(OAc)2 und einem entsprechenden Liganden, beispielsweise t-Bu3P, Ph3P bei einer Temperatur von 40-130°C unter Inertgas zu erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia umgesetzt werden,
    Figure 00320001
    gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia in einer Verbindung der allgemeinen Formel ClC(O)OR8, beispielsweise Benzyloxycarbonylchlorid, gegebenenfalls unter Zugabe eines geeigneten Lösungsmittels, gelöst und bei einer Temperatur von 0 bis 100°C zu erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel Ib umgesetzt werden,
    Figure 00320002
    und gegebenenfalls die Produkte der allgemeinen Formel Ib in einem organischen Lösungsmittel mit Trimethylsilyliodid bei einer Temperatur von –20 bis 100°C umgesetzt werden und anschließend in einem organischen Lösungsmittel unter Zugabe einer Base mit dem entsprechenden Elektrophil, beispielsweise Säurechloriden, Säureanhydriden, Sulfonsäurechloriden, Isocyanaten oder Isothiocyanaten bei einer Temperatur von –20°C-100°C zu erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel Ic umgesetzt wird,
    Figure 00330001
    wobei R2a für C1-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, gegebenenfalls mit einem Heteroatom als Kettenglied; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C1-8-Alkyl-Gruppe, gegebenenfalls. mit einem Heteroatom als Kettenglied, gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht, und R2b für C=O)R4, (C=O)NR5R6, (C=S)NR5R6, SO2R7 oder (C=O)OR8 steht.
  15. Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen substituierten tricyclischen Piperidon-Derivats gemäß Anspruch 1, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel H in einem organischen Lösungsmittel unter Zugabe einer Base, mit einem Benzylbromid bei einer Temperatur von 40-100°C zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden,
    Figure 00340001
    die Verbindungen der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel, unter Zugabe einer Base mit einem Katralysator wie zum Beispiel Pd(dba)2, PdCl2, Pd(OAc)2 und einem entsprechenden Liganden, beispielsweise t-Bu3P, Ph3P bei einer Temperatur von 40-130°C unter Inertgas zu erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel Id umgesetzt werden,
    Figure 00340002
    gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel Id in einer Verbindung der allgemeinen Formel ClC(O)OR8, beispielsweise Benzyloxycarbonylchlorid, gegebenenfalls unter Zugabe eines geeigneten Lösungsmittels, gelöst und bei einer Temperatur von 0 bis 100°C zu erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel Ie umgesetzt werden,
    Figure 00340003
    und gegebenenfalls die Produkte der allgemeinen Formel Ie in einem organischen Lösungsmittel mit Trimethylsilyliodid bei einer Temperatur von –20 bis 100°C umgesetzt werden und anschließend in einem organischen Lösungsmittel unter Zugabe einer Base mit dem entsprechenden Elektrophil, beispielsweise Säurechloriden, Säureanhydriden, Sulfonsäurechloriden, Isocyanaten oder Isothiocyanaten bei einer Temperatur von –20°C-100°C zu erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel If umgesetzt wird,
    Figure 00350001
    wobei R2a für C1-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, gegebenenfalls mit einem Heteroatom als Kettenglied; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C1-8-Alkyl-Gruppe, gegebenenfalls. mit einem Heteroatom als Kettenglied, gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht, und R2b für C=O)R4, (C=O)NR5R6, (C=S)NR5R6, SO2R7 oder (C=O)OR8 steht.
  16. Arzneimittel enthaltend wenigstens ein substituiertes tricyclische Piperidon-Derivat gemäß Anspruch 1, gegebenenfalls in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren, sowie gegebenenfalls enthaltend geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weiterer Wirkstoffe.
  17. Verwendung eines substituierten tricyclische Piperidon-Derivats gemäß Anspruch 1, gegebenenfalls in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, neuropathischem oder chronischem Schmerz.
  18. Verwendung eines substituierten tricyclische Piperidon-Derivats gemäß Anspruch 1, gegebenenfalls in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Depressionen, Harninkontinenz, Diarrhöe, Pruritus, Alkohol- und Drogenmißbrauch, Medikamentenabhängigkeit, Antriebslosigkeit und/oder zur Anxiolyse.
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SHIOTANI,S.,KOMETANI,T.:9-Hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexabenzazocine Derivatives as Analgesics.In:Journal of Medicinal Chemistry, Vol.20,No.2,1977,S.310-312 *

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