JP2009520719A

JP2009520719A - 置換された三環状ピペリドン誘導体

Info

Publication number: JP2009520719A
Application number: JP2008546226A
Authority: JP
Inventors: シュンク・シュテファン; オーバーベルシュ・シュテファン; ヘンニース・ハーゲン−ハインリヒ; マイアー・マルティン; カールトゥルヤーリ・アントン
Original assignee: グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date: 2005-12-22
Filing date: 2006-12-19
Publication date: 2009-05-28
Also published as: DE102005061426A1; US20080312268A1; EP1966138A2; WO2007079929A2; WO2007079929A3

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）で表わされる置換された三環状ピペリドン誘導体：

その製造方法、この化合物を含有する医薬及び置換された三環状ピペリドン誘導体の鎮痛作用を有する医薬の製造への使用に関する。

Description

本発明は、置換された三環状ピペリドン誘導体、その製造方法、この化合物を含有する医薬及び置換された置換された三環状ピペリドン誘導体の医薬の製造への使用に関する。

痛み、特に神経障害性痛の治療は、医療において重要な意味を有する。有効な苦痛治療が世界的に要求されている。慢性及び非慢性痛状態の患者に合い、かつ目的にかなった治療への研究（但しこの場合これは患者に対して効果があり、そして満足のいく痛みの治療を意味する）が強く要求されており、この研究は適用される鎮痛剤の分野で又は侵害受容に関する基礎研究の分野で最近発行されている多数の科学文献中に提示されている。

古典的なオピオイド、たとえばモルヒネは強い苦痛ないし極めて強い苦痛の治療に十分に有効である。しかしその適用は、公知の副作用、たとえば呼吸抑制、嘔吐、鎮静、便秘及び耐薬性発現によって制限される。さらにこの使用は神経障害性痛又は突発的痛み（inzidentiellen Schmerzen）（特にこれらの障害を煩う腫瘍患者）においてあまり有効でない。

国際特許出願第９９／５１６０２号パンフレットには、ニコチン性アセチルコリン受容体に影響を与える、架橋され、ケト基で置換されたシクロヘキサン環が開示されている。しかし、これらの化合物はカルボン酸エステルを有せず、フェニル環を融合してもいない。

したがって、本発明の課題は、痛み−特に慢性痛にも、神経障害痛にも−の治療に適する、新規の鎮痛に有効な物質を提供することである。

したがって、本発明の対象は、そのラセミ化合物、その対掌体、そのジアステレオマー、その対掌体又はジアステレオマーの混合物、又は個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物、その塩基及び（又は）生理学的に許容し得る酸の塩の形にある、一般式Ｉ

｛式中、
R¹ はメチル、エチル又はフェニルを示し、
Ｘ₁ はNR² をを示し、そしてＸ₂ はCH₂を示すか、
又は
Ｘ₂ はNR² をを示し、そしてＸ₁ はCH₂を示し、
R²はC_1-8-アルキル（これは飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状であり、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない、そして場合により鎖成員としてヘテロ原子を有する。）; 飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状の、置換されているか又は置換されていないC_1-8-アルキル基（場合により鎖成員としてヘテロ原子を有する。）を介して結合するアリール、C_3-8-シクロアルキル又はヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている。）; (C=O)R⁴、(C=O)NR⁵R⁶、(C=S)NR⁵R⁶、SO₂R⁷ 又は (C=O)OR⁸を示し、
R³ は H、F、Cl、Br、OH、OCH₃、SCH₃、NO₂、CN; C_1-8-アルキル又は C_3-8-シクロアルキル（これらはそれぞれ飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。）; フェニル、ベンジル又はフェネチル（これらは、それぞれ置換されていないか又はF、Cl、OH、OCH₃、SCH₃、NO₂、CN、CF₃、メチル又はエチルによってモノ又はポリ置換されている。）を示し、
R⁴、R⁷ 及び R⁸ は、C_1-8-アルキル又は C_3-8-シクロアルキル（これらはそれぞれ飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない、そして場合により、鎖成員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ、Ｓを有する。）; アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれモノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。）; 飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状の、置換されているか又は置換されていないC_1-8-アルキル基（場合により鎖成員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ、Ｓを有する。）を介して結合するアリール又は C_3-8-シクロアルキル又はヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている。）を示し、
R⁵ 及び R⁶は相互に無関係に、Ｈ、C_1-8-アルキル又は C_3-8-シクロアルキル（これらはそれぞれ飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない、そして場合により、鎖成員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ、Ｓを有する。）; アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれモノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。）; 飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状の、置換されているか又は置換されていないC_1-8-アルキル基（場合により鎖成員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ、Ｓを有する。）を介して結合するアリール又は C_3-8-シクロアルキル又はヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている。）を示し、この場合R⁵ 及び R⁶ は同時にＨを示してはならないか、
又は基R⁵ 及び R⁶は一緒になって５−、６−又は７−員環を形成し、この環は飽和又は不飽和であるが、芳香族であることができず、これは場合によりＳ、Ｏ又はＮＲ⁹ より成る群から選ばれた更なるヘテロ原子を有し、そしてベンジル又は C_1-5-アルキルによって置換されていてよく、
この場合、R⁹ はC_1-5-アルキル（分枝状又は非分枝状）; フェニル又はベンジル（これは置換されていないか又はF、Cl、OH、OCH₃、SCH₃、NO₂、CN、CF₃、メチル又はエチルによってモノ又はポリ置換されている。）を示す。｝
で表わされる置換された三環状ピペリドン誘導体である。

用語“C_1-3-アルキル”、“C_1-5-アルキル”及び “C_1-8-アルキル”は、は本発明の範囲において１〜３個のＣ−原子又は１〜５個のＣ−原子又は１〜８個のＣ−原子を有する非環状の飽和又は不飽和炭化水素基を含み、これらは分枝状- 又は直鎖状であり、そして置換されていないか又はモノ又はポリ置換されていてよい。すなわちC_1-3-アルカニル、C_2-3-アルケニル及び C_2-3-アルキニル又はC_1-5-アルカニル、C_2-5-アルケニル及び C_2-5-アルキニル又はC_1-8-アルカニル、C_2-8-アルケニル及び C_2-8-アルキニルである。その際、アルケニルは少なくとも１個のＣ−Ｃ−二重結合及びアルキニルは少なくとも１個のＣ−Ｃ−三重結合を有する。アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、2-プロピル、n-ブチル、イソブチル、sec.-ブチル、tert.-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、ネオ-ペンチル、n-ヘキシル、2-ヘキシル、エチレニル（ビニル）、エチニル、プロペニル (-CH2CH=CH2、-CH=CH-CH3、-C(=CH2)-CH3)、プロピニル (-CH-C≡CH、-C≡C-CH3)、ブテニル、ブチニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキセニル、ヘキシニル、ヘプチル、ヘプテニル、ヘプチニル、オクチル、オクテニル及びオクチニルを含む群から選ばれるのが好ましい。メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチルが特に好ましい。メチルがまさに特に有利である。

Ｎ−原子の２つの置換基が、“一緒になって５−、６−又は７−員環を形成し、この環は飽和又は不飽和であるが、芳香族であることができず、場合によりＳ、Ｏ又はＮより成る群から選ばれた別のヘテロ原子を含む”場合、これは本発明の範囲において、これらの２つの置換基はＮ原子を含む環を形成することを意味する。ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、ジアゼパン、イミダゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、オキシアゼパン、チアゼパン、オキサゾール又はチアゾリジンより成る群から選ばれた環が特に好ましい。ピペリジン、ピペラジン、モルホリン及びチオモルホリンが特に好ましい。

用語“アリール”は、本発明の範囲において芳香族炭化水素、殊にフェニル類及びナフチル類を示す。アリール基は、2,3-ジヒドロキシベンゾフランにおけるように、別の飽和、（一部）不飽和又は芳香族環系と縮合していてもよい。各アリール基は、置換されていないか又はモノ又はポリ置換されて存在することができ、この際アリール置換基は同一又は異なっていてよく、そしてアリールのそれぞれの任意の及び可能な位置にあってよい。アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル（これらはそれぞれ、置換されていないかていないか又はモノ又はポリ置換されていてよい。）を含む群から選ばれるのが有利である。

用語“ヘテロアリール”は、少なくとも１個、場合によりまた２、３、４又は５個のヘテロ原子を有する５−、６−又は７−員の環状芳香族基を示し、この際ヘテロ原子は同一又は異なり、ヘテロ環は置換されていないか又はモノ−又はポリ置換されていてよい。ヘテロ環が置換されている場合、置換基は同一か又は異なっていてよく、ヘテロアリールのそれぞれ任意の及び可能な位置に存在することができる。ヘテロ環は二環又は多環系の一部であってもよい。この際、環系中の唯一のヘテロ原子がその系をヘテロアリールとして定義する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素及びイオウである。ヘテロアリール基は、ピロリル、インドリル、フリル（フラニル）、ベンゾフラニル、チエニル（チオフェニル）、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサニル、フタラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル又はオキサジアゾリルを含む群から選ばれるのが好ましい。この場合、一般式Ｉで表わされる化合物への結合は、ヘテロアリール基のそれぞれの任意の及び可能な環成員を介して行うことができる。ピリジル、フリル、チエニル及びインドリルが特に好ましい。

用語“C_1-3-アルキルを介して結合するアリール又はヘテロアリール”は、本発明の目的に対してC_1-3-アルキル及びアリール又はヘテロアリールが上述の意味を有し、アリール基又はヘテロアリール基がC_1-3-アルキル基を介して一般式Ｉで表わされる化合物に結合していることを示す。本発明の範囲において、ベンジルが特に有
利である。

“アルキル”又は“飽和又は不飽和であり、しかし芳香族であることができない５―、６− 又は７−員環”に関連して、“置換された”という概念は、本発明の範囲において、水素基がF、Cl、Br、I、-CN、NH₂、NH-C_1-6-アルキル、NH-C_1-6-アルキル-OH、C_1-6-アルキル、N(C_1-6-アルキル)₂、N(C_1-6-アルキル-OH)₂、NO₂、SH、S-C_1-6-アルキル、S-ベンジル、O-C_1-6-アルキル-OH、O-C_1-6-アルキル-OH、=O、O-ベンジル、C(=O)C_1-6-アルキル、CO₂H、CO₂-C_1-6-アルキル又はベンジルによって置換されていることを意味し、この際ポリ置換とは、異なる又は同一の原子で、ポリ置換、たとえばジ又はトリ置換されている基を意味し、たとえばCF3 又は -CH₂CF₃ の場合のように、同一Ｃ−原子でトリ置換された基を、又はたとえば -CH(OH)-CH=CH-CHCl₂ の場合のように、異なる位置でトリ置換されている基を示す。ポリ置換は、同一又は異なる置換基で行われる。本発明の目的に対して“モノ又はポリ置換された”はアルキル又は飽和又は不飽和の環（芳香族であることができない）に関連して、ベンジル又はメチルが特に好ましい。

“アリール” 及び“ヘテロアリール”に関して、本発明の範囲において“モノ又はポリ置換された”とは、環系の１個以上の水素原子がF、Cl、Br、I、CN、NH₂、NH-C_1-6-アルキル、NH- C_1-6-アルキル-OH、N(C_1-6アルキル)₂、N(C_1-6-アルキル-OH)₂、NO₂、SH、S-C_1-6-アルキル、OH、O-C_1-6-アルキル、O-C_1-6アルキル-OH、C(=O)C_1-6-アルキル、CO₂H、CO₂-C_1-6-アルキル、CF₃、C_1-6-アルキルによって、１種類の又は場合により種々の原子でモノ又はポリ、たとえばジ−、トリ−又はテトラ−置換されていることを意味する（この場合、置換基は場合によりそれ自体が置換されていてよい）。その際ポリ置換は、同一の置換基又は異なる置換基によって行われる。その際“アリール” 及び“ヘテロアリール”に関して、好ましい置換基は-F、-Cl、-CF₃、-O-CH₃、メチル、エチル、n-プロピル、ニトロ、tert.-ブチル、及び -CNである。メチルが特に好ましい。

生理学的に許容し得る酸と共に形成される塩なる概念は本発明の範囲において、それぞれの有効物質と無機酸又は有機酸との塩を意味し、これは生理学的に−−特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合−−−許容し得る。その塩酸塩が特に好ましい。生理学的に許容し得る酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ1l⁶-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-オン（サッカリン酸）、モノメチルセバシン酸、5-オキソ-プロリン、ヘキサン-1-スルホン酸、ニコチン酸、2-, 3- 又は 4-アミノ安息香酸、2,4,6-トリメチル-安息香酸、α−リポン酸、アセチルグリシン、アセチルサリチル酸、馬尿酸、リン酸及び（又は）又はアスパラギン酸である。塩酸が特に好ましい。

一般式Ｉで表わされる置換された三環状ピペリドン誘導体（式中、Ｘ₁ はNR² を示し、そしてＸ₂ はCH₂ を示す。）が好ましい。

更に、一般式Ｉで表わされる三環状ピペリドン誘導体｛式中、R²は、C_1-5-アルキル（これは飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状である。）; 飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状の、置換されているか又は置換されていないC_1-3-アルキル基を介して結合するアリール、C_3-8-シクロアルキル又はヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている。）を示す。｝が好ましい。

一般式Ｉで表わされる三環状ピペリドン誘導体｛式中、R²は C_1-5-アルキル（これは分枝状又は非分枝状、不飽和又は飽和である。）；C_1-3-アルキル基を介して結合するフェニル、ナフチル、ピリジル、フリル、チエニル又はインドリル（これらはそれぞれ置換されていないか又は-F、-Cl、-CF₃、-O-CH₃、メチル、エチル、n-プロピル、ニトロ、tert.-ブチル、及び -CNによってモノ又はポリ置換されている。）を示し、特にメチル又はベンジルを示す。｝が特に好ましい。

更に、一般式Ｉで表わされる三環状ピペリドン誘導体（式中、R²は (C=O)R⁴、(C=O)NR⁵R⁶、(C=S)N R⁵R⁶、SO₂R⁷又は (C=O)OR⁸を示す。）が好ましい。

一般式Ｉで表わされる三環状ピペリドン誘導体｛式中、R⁴、R⁷ 及び R⁸ はC_1-5-アルキル又は C_3-8-シクロアルキル（これらは、分枝状又は非分枝状である。）; アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれモノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。）又はC_1-3-アルキル基を介して結合するアリール、C_3-8-シクロアルキル又はヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている。）を示す。｝も好ましい。

一般式Ｉで表わされる三環状ピペリドン誘導体｛式中、R⁴、R⁷ 及び R⁸ はメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル又は tert.-ブチル; フェニル、ナフチル、チエニル、フリル又はピリジル（これらはそれぞれ、F、Cl、CF₃、NO₂、CH₃、OH、SH、OCH₃ 又は SCH₃によってモノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。）; C_1-3-アルキル基を介して結合するフェニル、ナフチル、チエニル、フリル又はピリジル（これらはそれぞれ置換されていないか又はF、Cl、CF₃、NO₂、CH₃、OH、SH、OCH₃ 又は SCH₃によってモノ又はポリ置換されている。）を示し、特にメチル、エチル、フェニル又はトシルを示す。｝が特に好ましい。

一般式Ｉで表わされる三環状ピペリドン誘導体｛式中、R⁵ 及び R⁶は相互に無関係に、Ｈ、C_1-5-アルキル又は C_3-8-シクロアルキル（これらは、分枝状又は非分枝状である。）、アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれモノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。）又は C_1-3-アルキル基を介して結合するアリール又は C_3-8-シクロアルキル又はヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている。）を示すか
又は基R⁵ 及び R⁶は一緒になってピペリジン、ピペラジン、モルホリン又はチオモルホリンを形成する。｝
も好ましい。

一般式Ｉで表わされる三環状ピペリドン誘導体｛式中、R⁵ 及び R⁶ は相互に無関係に、Ｈ; メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル又は tert.-ブチル; フェニル、ナフチル、チエニル、フリル又はピリジル（これらはそれぞれ、F、Cl、CF₃、NO₂、CH₃、OH、SH、OCH₃ 又は SCH₃によってモノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。）又はC_1-3-アルキル基を介して結合するフェニル、ナフチル、チエニル、フリル又はピリジル（これらはそれぞれ、置換されていないか又はF、Cl、CF₃、NO₂、CH₃、OH、SH、OCH₃ 又は SCH₃によってモノ又はポリ置換されている。）を示し、特に H 又はフェニルをを示す。｝
が特に好ましい。

更に、一般式Ｉで表わされる三環状ピペリドン誘導体（式中、R³ は H、F、Cl、OH、OCH₃、SCH₃、NO₂、CN、CF₃、メチル、エチル又はベンジルを示し、特にＨ、CN、OCH₃ 又はメチルをを示す。）が好ましい。

次の群：
エチル-N-ベンジル-11-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-1,5-メタノ-3-ベンズアゾシン-5(2H)-カルボキシラート
エチル-N-ベンジル-10-メチル-11-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-1,5-メタノ-3-ベンズアゾシン-5(2H)-カルボキシラート
エチル-N-ベンジル-8-メトキシ-11-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-1,5-メタノ-3-ベンズアゾシン-5(2H)-カルボキシラート
エチル-N-メチル-11-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-1,5-メタノ-3-ベンズアゾシン-5(2H)-カルボキシラート塩酸塩
エチル-N-10-ジメチル-11-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-1,5-メタノ-3-ベンズアゾシン-5(2H)-カルボキシラート
ジエチル-11-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-1,5-メタノ-3-ベンズアゾシン-3,5(2H)-ジカルボキシラート
エチル-N-(アニリノカルボニル)-11-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-1,5-メタノ-3-ベンズアゾシン-5(2H)-カルボキシラート
エチル-N-トシル-11-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-1,5-メタノ-3-ベンズアゾシン-5(2H)-カルボキシラート
エチル-2-ベンジル-11-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-1,5-メタノ-3-ベンズアゾシン-5(2H)-カルボキシラート、及び
エチル-N-ベンジル-9-シアノ-11-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-1,5-メタノ-3-ベンズアゾシン-5(2H)-カルボキシラート
から選ばれる置換された三環状ピペリドン誘導体がまさに特に好ましい。

本発明の別の対象は、本発明の置換された三環状ピペリドン誘導体の製造方法である。

一般式Ｉで表わされる三環状ピペリドン誘導体（式中、Ｘ¹ はNR² を示し、そしてＸ² はCH_２を示す。）を次の反応式にしたがって製造することができる：

｛式中、
R^2a はC_1-8-アルキル（これは飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状であり、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない、そして場合により鎖成員としてヘテロ原子を有する。）又は飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状の、置換されているか又は置換されていないC_1-8-アルキル基（場合により鎖成員としてヘテロ原子を有する。）を介して結合するアリール、C_3-8-シクロアルキル又はヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている。）を示し、
そして
R^2b は C=O)R⁴、(C=O)NR⁵R⁶、(C=S)NR⁵R⁶、SO₂R⁷ 又は (C=O)OR⁸ を示す。｝
この際、一般式 Aで表わされるピペリドン誘導体を、塩基の添加下に、たとえばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヒドリド、カリウムヒドリド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムの添加下に、有機溶剤中で、たとえばアセトン、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン中でジエチルカーボネートと反応させる。一般式Ｂで表わされる成分を、有機溶剤中で、たとえばアセトン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン中で、塩基の添加下に、たとえば K₃PO₄、K₂CO₃、Na₂CO₃、NaOH、KOH、KOtBu、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミンの添加下に、対応するベンジルブロマイドと０−１００℃の温度で反応させて、一般式Ｃで表わされる化合物とする。一般式Ｃで表わされる化合物を、有機溶剤中で、たとえばアセトン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン中で、塩基の添加下に、たとえば K₃PO₄、K₂CO₃、Na₂CO₃、NaOH、KOH、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミンの添加下に、触媒、たとえば Pd(dba)₂、PdCl₂、Pd(OAc)₂ 及び対応するリガンド、たとえば t-Bu₃P、Ph₃P と４０−１３０℃の温度で不活ガス下で反応させて、一般式Ｉａで表わされる化合物とする。一般式Ｉａで表わされる化合物を、一般式 ClC(O)OR⁸で表わされる化合物、たとえばベンジルカルボニルクロライド（これは場合により、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、トルエン又はテトラヒドロフランに溶解されている。）に溶解させ、ついで０−１００℃の温度で一般式Ｉｂで表わされる化合物に変換する。一般式Ｉｂで表わされる生成物を、有機溶剤中で、たとえばアセトン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン中で、トリメチルシリルヨーダイドと −２０〜１００℃の温度で反応させる。後処理の後、有機溶剤中で、たとえばアセトン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン中で、塩基の添加下に、たとえば K₃PO₄、K₂CO₃、Na₂CO₃、NaOH、KOH、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヒドリド、カリウムヒドリドの添加下に、対応する求電子試薬、たとえば酸クロライド、酸無水物、スルホン酸クロライド、イソシアネート又はイソチオシアネートと −２０℃−１００℃の温度で反応させて、一般式Ｉｃで表わされる化合物とする。

一般式Ｉで表わされる三環状ピペリドン誘導体（式中、Ｘ¹ はCH₂を示し、そしてＸ² はNR^２を示す。）を次の反応式にしたがって製造することができる：

一般式Ｈで表わされる化合物を、有機溶剤中で、たとえばアセトン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン中で、塩基の添加下に、たとえば K₃PO₄、K₂CO₃、Na₂CO₃、NaOH、KOtBu、KOH、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミンの添加下に、対応するベンジルブロマイドと０−１００℃の温度で反応させて、一般式Ｊで表わされる化合物とする。一般式Ｊで表わされる化合物を、有機溶剤中で、たとえばアセトン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン中で、塩基の添加下に、たとえば K₃PO₄、K₂CO₃、Na₂CO₃、NaOH、KOH、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミンの添加下に、触媒、たとえばPd(dba)₂、PdCl₂、Pd(OAc)₂ 及び対応するリガンド、たとえば t-Bu₃P、Ph₃P と４０−１３０℃の温度で不活ガス下で反応させて、一般式Ｉｄで表わされる化合物とする。一般式Ｉｄで表わされる化合物を、ベンジルカルボニルクロライド（これは場合により、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、トルエン又はテトラヒドロフランに溶解されている。）に溶解させ、ついで０−１００℃の温度で一般式Ｉｅで表わされる化合物に変換する。一般式Ｉｅで表わされる生成物を、有機溶剤中で、たとえばアセトン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン中で、トリメチルシリルヨーダイドと、−２０〜１００℃の温度で反応させる。後処理の後、有機溶剤中で、たとえばアセトン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン中で、塩基の添加下に、たとえば K₃PO₄、K₂CO₃、Na₂CO₃、NaOH、KOH、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヒドリド、カリウムヒドリドの添加下に、対応する求電子試薬、たとえば酸クロライド、酸無水物、スルホン酸クロライド、イソシアネート、イソチオシアネートと −２０℃−１００℃の温度で反応させて、一般式Ｉｆで表わされる化合物とする。

必要なベンジルブロマイドの製造のために、原則的に当業者に周知の、ベンジルブロマイド製造方法が重要である。したがってベンジルブロマイドを、たとえば対応するアルコール、エステル又はアルデヒドから還元、ついで引き続きの臭素化によって製造する。アルデヒドの製造のために、フリーデル-クラフツ- 又はメタル化方法を使用することができる。

本発明の物質はセロトニン- 及びノルアドレナリン-再取り込みを阻害することができることが分かった。ノルアドレナリン- 及びセロトニン-再取り込み阻害剤は抗うつ及び抗不安作用を有するが、痛みの治療にも適する(Analgesics - from Chemistry and Pharmacology to Clinical Application、Wiley 2002、第 265-284頁)。

本発明の物質は医薬中の医薬有効物質として適する。したがって、本発明の別の対象は、般式Ｉで表わされる本発明の置換された三環状ピペリドン誘導体少なくとも１種、並びに場合により適当な添加物及び（又は）助剤及び（又は）場合によりその他の有効物質を含有する医薬である。

本発明の医薬は、本発明の置換された三環状ピペリドン誘導体少なくとも１種と共に、場合により適当な添加剤及び（又は）助剤、たとえば担体材料、増量剤、溶剤、希釈剤、着色料及び（又は）結合剤を含み、そして注射溶液、滴剤又は液剤の形にある液状医薬形として、顆粒、錠剤、ペレット、パッチ、カプセル、硬膏剤又はエアゾールの形にある半固形医薬形として投与することができる。生理学的に許容し得る助剤の選択及びその使用される量は、その医薬が経口、パーオーラル（peroral）、腸管外、静脈内、腹腔内、経皮、筋肉内、鼻腔内、バッカル、直腸又は局所に、たとえば皮膚の、粘膜の及び眼の感染媒体に投与されねばならないかどうかに依存する。経口投与に、たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、ペレット、滴剤、液剤及びシロップの形の製剤、非経口、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物並びにスプレーの形の製剤が最適である。溶解された形でデポ剤中に、又は硬膏剤中に、場合により皮膚浸透を促進する剤の添加下で、存在する本発明の三環状ピペリドン誘導体は、適当な経皮投与剤として存在することができる。経口で又は経皮に使用可能な製剤は、本発明の三環状ピペリドン誘導体を徐放することもできる。原則的に、本発明の医薬にその他の当業者に周知のその他の有効物質を添加することができる。

患者に投与すべき有効物質量は、患者の体重、投与の種類、適応症及び疾患の重さの度合いに従う。通常、このような本発明の三環状ピペリドン誘導体少なくとも１種を０．００５〜２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０５〜５ｍｇ／ｋｇ投与する。

医薬の好ましい形で、含まれる本発明の三環状ピペリドン誘導体は、純粋なジアステレオマー及び（又は）対掌体として、ラセミ化合物として又はジアステレオマー及び（又は）対掌体の非等モル又は等モル混合物として存在する。

本発明の別の対象は、本発明の三環状ピペリドン誘導体の、痛み、特に急性痛、神経障害性痛又は慢性痛の治療用医薬の製造への使用である。

本発明の別の対象は、本発明の三環状ピペリドン誘導体の、うつ病の治療用及び（又は）抗不安用医薬の製造への使用である。

一般式Ｉで表わされる置換された三環状ピペリドン誘導体は、尿失禁、下痢、掻痒症、アルコール−及びドラッグ乱用、薬物依存、やる気喪失の治療に適する。

したがって、本発明の対象は、一般式Ｉで表わされる置換された三環状ピペリドン誘導体の、尿失禁、下痢、掻痒症、アルコール−及びドラッグ乱用、薬物依存、やる気喪失の治療用医薬の製造への使用でもある。

実施例
一般的処理工程（ＡＡＶ１−ＡＡＶ４）：
ＡＡＶ１：ブロモベンジル-置換されたオキソピペリジン誘導体の合成
乾燥アセトン中に対応するピペリジンカルボキシレート（Ｂ又はＨ；１当量）及び乾燥K₂CO₃（３．９当量）を含有する懸濁液に、窒素雰囲気下で乾燥テトラヒドロフランに溶解した対応するベンジルブロマイド（１．２当量）を添加する。反応混合物を６時間還流加熱する。ついで無機塩を濾過し、アセトンで洗浄する。ついで一緒にされた有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製する。所望のブロムベンジル置換されたオキソピペリジン誘導体Ｃ及びＪが得られる。

ＡＡＶ２：ベンズアゾシンカルボキシレートの合成
対応するブロモベンジル-置換されたオキソピペリジン誘導体Ｃ又はＪ（１当量）、K₃PO₄ （２当量）及び Pd(dba)₂ （２モル％）を、乾燥された、アルゴンで満たされた振とうフラスコ中に予め入れる。この混合物に、アルゴン雰囲気下にトルエン及び t-Bu₃P （４モル％）を添加し、油浴中で１１０℃で１２時間攪拌する。ついで反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、セライトによって濾過し、減圧下に濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望のベンズアゾシンカルボキシレートＩａ及びＩｂが得られる。

ＡＡＶ３：Ｃｂｚ保護されたベンズアゾシンカルボキシレートの合成
対応するベンジル保護されたベンズアゾシンカルボキシレートＤ及びＪ（１当量）をベンジルカルボニルクロライドに溶解させ、変換が完了するまで８０℃に加熱する。ついで溶剤を減圧蒸留によって除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望のＣｂｚ保護されたベンズアゾシンカルボキシレートＩｂ及びＩｅが得られる。

ＡＡＶ４：Ｃｂｚ-基の離脱
アセトニトリル中に対応するＣｂｚ保護されたベンズアゾシンカルボキシレートＩｂ及びＩｅ（１当量）を有する溶液を、水浴中で加温し（temperiert）、ついでトリメチルシリルヨーダイド（８．１当量）を滴加する。反応混合物を１時間室温で攪拌した後、反応混合物を減圧で濃縮する。得られた残留物に水を添加し、ジクロロメタンで洗浄する。水性相を濃縮して、所望の生成物を生じさせる。

ＡＡＶ５：ブロモベンジル置換されたオキソピペリジン誘導体の合成
トルエン中にナトリウムヒドリド（１．０５当量）を有する懸濁液に、対応するピペリジンカルボキシラート（Ｂ又はＨ；１当量）を添加する。反応混合物を１時間８０℃に加熱する。ついで対応するブロモ−ベンジルジメチルアルミニウム塩を添加し、反応混合物を６時間還流加熱する。冷却後、反応混合物を慎重に水に注ぎ、有機相を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。ついで一緒にされた有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製する。所望のブロムベンジル置換されたオキソピペリジン誘導体Ｃ及びＪが得られる。

ＡＡＶ６： N-カルバメート-ベンズアゾシンカルボキシレートの合成
アセトニトリル中にＡＡＶ４にしたがって得られた塩（１当量）を有する溶液を、トリエチルアミン（１．６当量）を添加し、１時間室温で攪拌する。ついで対応するイソシアネート（１．６当量）を添加し、反応混合物を２４時間室温で攪拌する。ついで溶剤を減圧下に除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望のN-カルバメート-ベンズアゾシンカルボキシレートＩｃ及びＩｆが得られる。

ＡＡＶ７： N-スルホニル化されたベンズアゾシンカルボキシレートの合成
アセトニトリル中にＡＡＶ４にしたがって得られた塩（１当量）を有する溶液を、トリエチルアミン（１．６当量）を添加し、１時間室温で攪拌する。ついで対応するスルホニルクロライド（１．６当量）を添加し、反応混合物を２４時間室温で攪拌する。ついで溶剤を減圧下に除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望のN-スルホニル化されたベンズアゾシンカルボキシレートＩｃ及びＩｆが得られる。

エチル-3-(2-ブロモベンジル)-N-ベンジル-4-オキソピペリジン-3-カルボキシラート（１）：
ＡＡＶ１にしたがって、２５ｍｌのアセトン中に溶解したエチル-1-ベンジル-4-オキソピペリジン-3-カルボキシラート (3.93 g、15 mmol) を、２５ｍｌのＴＨＦに溶解した2-ブロモ-ベンジルブロマイド (4.5 g、18.0 mmol)と反応させる。所望の生成物は、カラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、Et₂O/ＥｔＯＡｃ、２０：１）後に淡い黄色油状物として存在する。収量： 4.72 g(73%)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): d = 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H, 芳香族), 7.25-7.07 (m, 7H, 芳香族), 7.00-6.94 (m, 1H (芳香族)), 4.10-3.95 (m, 2H), 3.57 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.51 (dd, J = 11.6 Hz, J = 2.9 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.97-2.89 (m, 1H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.26 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.25-2.17 (m, 1H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): d = 205.25 (カルボニル), 170.72 (カルボエトキシ); 137.7, 136.3, 132.7, 132.1, 128.8, 128.2, 128.2, 127.2, 127.0, 125.9 (芳香族), 62.2, 61.8, 61.4, 61.0, 52.6, 40.5, 35.8, 13.8; HRMS (ESI): C₂₂H₂₄BrNO₃[M+H]⁺に対する計算値430.10123, 測定値 430.10129。

エチル-3-(2-ブロモ-3-メチルベンジル)-N-ベンジル-4-オキソピペリジン-3-カルボキシラート（２）：
ＡＡＶ１にしたがって、エチル-1-ベンジル-4-オキソピペリジン-3-カルボキシラート (1.31 g, 5.0 mmol)を 2-ブロモ-1-(ブロモメチル)-3-メチルベンゼン (1.32 g, 5.0 mmol) と反応させる。所望の生成物は、カラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、Ｅｔ₂Ｏ／ＥｔＯＡｃ、２０：１）後に、無色結晶の形で存在する。収量： 1.2 g (54%)。融点：６０−６１℃。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): d = 7.26-7.25 (m, 5H), 7.05-6.93 (m, 2H), 4.12-3.97 (m, 2H), 3.60 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 11.5, 3.0 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.87-2.78 (m, 1H), 2.38-2.32 (m, 4H), 2.30 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³CNMR (100 MHz, CDCl₃): d = 205.3, 170.8, 138.5, 137.8, 136.7, 129.4, 129.2, 128.9, 128.7, 128.2, 127.2, 126.3, 62.2, 61.8, 61.46, 61.1, 52.65, 40.5, 36.5, 24.5, 13.8; HRMS (ESI): C₂₃H₂₆BrNO₃[M+H]⁺に対する計算値: 444.11688, 測定値 444.11739。

エチル-3-(2-ブロモ-5-メトキシベンジル)-N-ベンジル-4-オキソピペリジン-3-カルボキシラート（３）：
ＡＡＶ１にしたがって、エチル-1-ベンジル-4-オキソピペリジン-3-カルボキシラート (2.61 g, 10.0 mmol)を 1-ブロモ-2-(ブロモメチル)-4-メトキシベンゼン (2.95 g, 11.0 mmol) と反応させる。所望の生成物は、カラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、Ｅｔ₂Ｏ／ＥｔＯＡｃ、２０：１）後、黄色油状物として存在する。収量： 2.4 g (52%)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): d = 7.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27-7.18 (m, 5H), 6.74 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 4.15-4.00 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.63-3.54 (m, 2H), 3.47 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.00-2.93 (m, 1H), 2.89-2.80 (m, 1H), 2.50-2.33 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): d = 205.3, 170.8, 158.5, 137.7, 137.2, 133.1, 128.9, 128.2, 127.2, 117.5, 116.4, 114.3, 62.3, 61.8, 61.4, 60.9, 55.4, 52.6, 40.5, 36.0 13.8; HRMS (ESI): C₂₃H₂₄BrNO₄ [M+H]⁺に対する計算値: 460.11180, 測定値 460.11252。

エチル-3-(2-ブロモベンジル)-N-メチル-4-オキソピペリジン-3-カルボキシラート（４）：
ＡＡＶ５にしたがって、ＮａＨ(235 mg, 5.85 mmol, 鉱油中で６０％) 及びエチル-1-メチル-4-オキソピペリジン-3-カルボキシラート (1.07 g, 5.8 mmol)を o-ブロモ-ベンジルジメチルアルミニウムブロマイド(2.06 g, 5.55 mmol)と反応させる。所望の生成物は、カラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、石油エーテル/ＥｔＯＡｃ、１：１)後に淡い黄色油状物として存在する。収量：５５０ｍｇ（２８%）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): d = 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.09-7.02 (m, 1H), 4.17-4.07 (m, 2H), 3.46 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.43 (dd, J= 11.6, 2.8 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.97-2.89 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.33-2.24 (m, 4H), 2.20 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.25-2.17 (m, 1H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³CNMR (100 MHz, CDCl₃): d = 204.9, 170.3, 136.1, 132.9, 132.2, 128.4, 127.1, 125.9, 62.9, 61.6, 61.6, 55.8, 45.6, 406, 36.0, 17.8; HRMS (ESI): C₁₆H₂₀BrNO₃ [M+H]⁺に対する計算値: 354.06993, 測定値 354.07013。

エチル-3-(2-ブロモ-3-メチルベンジル)-N-メチル-4-オキソピペリジン-3-カルボキシラート（５）：
ＡＡＶ５にしたがって、エチル-1-メチル-4-オキソピペリジン-3-カルボキシラート (1.07 g, 5.8 mmol)をo-ブロモ-m-メチル-ベンジルジメチルアルミニウムブロマイド2.22 g (5.7 mmol)と反応させる。所望の生成物は、カラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、石油エーテル/Ｅｔ₂Ｏ、１：１)後に淡い黄色油状物として存在する。収量：４１０ｍｇ（２５％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): d = 7.10-7.05 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 1H), 4.19-4.06 (m, 2H), 3.53 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 11.6, 2.8 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.04-2.96 (m, 1H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.32-2.25 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): d = 204.9, 170.4, 138.6, 136.5, 129.5, 129.3, 128.6, 126.4, 62.9, 61.6, 61.5, 55.8, 45.6, 40.6, 36.7, 24.6, 13.8; HRMS (ESI): C₁₇H₂₂BrNO₃[M+H]⁺ に対する計算値: 368.08558, 測定値 368.08568。

エチル-N-ベンジル-11-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-1,5-メタノ-3-ベンズアゾシン-5(2H)-カルボキシラート（６）：
ＡＡＶ２にしたがって、エチル-1-ベンジル-3-(2-ブロモベンジル)-4-オキソピペリジン-3-カルボキシラート（１）(430 mg, 1 mmol)を K₃PO₄(425 mg, 2 mmol), Pd(dba)₂ (11.5 mg, 2 mol %) 及び tBu₃P (1 ml、トルエン中に0.04 N、4 mol %)と反応させる。所望の生成物は、カラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、石油エーテル/Et₂O、９：１)後に黄色固体として存在する。収量：２３０ｍｇ（６５％）。融点１１７−１１９℃。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): d = 7.31-7.13 (m, 6H, 芳香族), 6.95-6.87 (m, 3H, 芳香族), 4.25 (q, J= 14.2, 7.1 Hz, CH₂ (カルボエトキシ)), 4.00 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.61-3.51 (m, 2H), 3.43 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.45-3.42 (m, 1H), 3.18 (dd, J= 11.2, 2.8 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.01 (ddd, J = 10.6, 2.8, 2.8 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 10.6, 2.4 Hz, 1H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, CH₃); ¹³CNMR (100 MHz, CDCl₃): d = 207.4 (カルボニル), 170.2 (カルボエトキシ), 138.2, 137.3, 136.3, 128.2, 128.1, 127.5, 127.1, 127.0, 126.2, 126.2 (芳香族), 63.5, 61.9, 61.5, 60.2, 59.1, 52.7, 41.0, 14.1; HRMS (ESI): calcd for C₂₂H₂₃NO₃ [M+H]⁺に対する計算値: 350.17507, 測定値 350.17524; メタノール-付加物（ヘミアセタール） C₂₃H₂₇NO₄[M+CH₃OH+H]⁺ に対する計算値: 382.20128, 測定値 382.20076。

エチル-N-ベンジル-10-メチル-11-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-1,5-メタノ-3-ベンズアゾシン-5(2H)-カルボキシラート（７）：
エチル-3-(2-ブロモ-3-メチルベンジル)-N-ベンジル-4-オキソピペリジン-3-カルボキシラート（２） 455 mg (1.02 mmol)をＡＡＶ２にしたがって反応させる。所望の生成物は、カラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、石油エーテル/ＥｔＯＡｃ, ２０：１）後に無色油状物として存在する。収量： 95 mg (30%)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): d = 7.26-7.17 (m, 5H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.94-6.88 (m, 2H), 4.04 (q, J = 14.2, 7.1 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.07 (s, 2H), 2.70 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.55-2.47 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.37-2.27 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): d = 205.3, 176.5, 138.8, 134.3, 129.7, 128.9, 128.6, 128.2, 128.2, 127.7, 126.9, 122.6, 62.2, 60.9, 57.8, 49.7, 40.5, 37.1, 35.0, 18.5, 13.9; HRMS (ESI): C₂₃H₂₅NO₃ [M+H]⁺に対する計算値: 364.19072, 測定値 364.19171。

エチル-N-ベンジル-8-メトキシ-11-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-1,5-メタノ-3-ベンズアゾシン-5(2H)-カルボキシラート（８）：
エチル-3-(2-ブロモ-5-メトキシベンジル)-N-ベンジル-4-オキソピペリジン-3-カルボキシラート（３） 577 mg (1.25 mmol)を、ＡＡＶ２にしたがって反応させる。所望の生成物は、カラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、石油エーテル/ＥｔＯＡｃ, ２０：１）後に無色結晶として存在する。収量： 144 mg (40%)。融点８４−８５℃。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): d = 7.19-7.15 (m, 3H), 6.97-6.93 (m, 2H), 6.86-6.82 (m, 1H), 6.75-6.72 (m, 2H), 4.27-4.20 (m, 2H), 3.97 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.84-3.82 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.15 (dd, J = 11.2, 2.8 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 11.2, 1H), 2.98 (ddd, J = 10.6, 2.8, 1H), 2.72 (dd, J = 10.6, 2.5 Hz, 1H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): d = 207.5, 170.3, 158.8, 138.2, 137.4, 129.6, 128.5, 128.2, 128.1, 127.1, 112.3, 111.4, 63.4, 62.0, 61.5, 60.3, 58.8, 55.4, 52.0, 41.1, 14.1; HRMS (ESI): C₂₃H₂₅NO₄ [M+H]⁺: 380.18563, 測定値 380.18573; メタノール-付加物（ヘミアセタール） C₂₄H₂₉NO₅ [M+CH₃OH+H]⁺に対する計算値: 412.21185、測定値 412.21114。

エチル-N-メチル-11-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-1,5-メタノ-3-ベンズアゾシン-5(2H)-カルボキシラート塩酸塩（９）：
ＡＡＶ２にしたがって、1-メチル-3-(2-ブロモベンジル)-4-オキソピペリジン-3-カルボキシラート（４） (745 mg, 2.16 mmol)を K₃PO₄(1.3 g, 6.1 mmol), Pd(dba)₂ (25 mg, 2 mol. %)及び tBu₃P (トルエン中に0.04N 溶液２ｍｌ、4 mol%)と反応させ、その際７２時間１２０℃で油浴中で加熱する。所望の生成物は、酸性水性後処理後に黄色固体として存在する。収量： 192 mg (25%)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): d = 7.25-7.12 (m, 3H), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 14.3, 7.1 Hz), 4.02 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 11.3, 2.8, 1H), 3.04-2.96 (m, 2H), 2.67 (dd, J= 10.7, 2.8, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.31 (t, J= 7.1 Hz, 3H); ¹³CNMR (100 MHz, CDCl₃): d = 207.5, 170.29, 137.3, 135.8, 127.5, 127.2, 126.6, 126.3, 66.6, 64.7, 61.6, 58.6, 52.5, 45.0, 41.0, 14.1; HRMS (ESI): C₁₆H₁₉NO₃ [M+H]⁺ に対する計算値: 274.14377、測定値 274.14323; メタノール付加物（ヘミアセタール） C₁₇H₂₃NO₄[M+CH₃OH+H]⁺ に対する計算値: 306.16998、測定値 306.16986。

エチル-N-10-ジメチル-11-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-1,5-メタノ-3-ベンズアゾシン-5(2H)-カルボキシラート（１０）：
エチル-3-(2-ブロモ-3-メチルベンジル)-N-メチル-4-オキソピペリジン-3-カルボキシラート（５）１４７ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）を、ＡＡＶ２にしたがって反応させ、その際７２時間１２０℃で油浴中で加熱する。所望の生成物は、カラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ, ２０：１）後に結晶の形で存在する。収量：２７ｍｇ（２５％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): d = 7.13-7.09 (m, 1H), 7.03-6.98 (m, 2H), 4.30-4.24 (m, 2H), 4.01 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 3.04-2.96 (m, 1H), 2.63 (dd, J = 10.8, 3.0 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.31 (t, J= 7.1 Hz, 3H); ¹³CNMR (100 MHz, CDCl₃): d = 208.1, 170.4, 135.7, 135.3, 134.7, 128.0, 126.8, 124.6, 66.3, 62.4, 61.6, 58.5, 48.7, 45.1, 41.0, 18.5, 14.1。

ジエチル-11-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-1,5-メタノ-3-ベンズアゾシン-3,5(2H)-ジカルボキシラート（１１）：
エチル-N-ベンジル-11-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-1,5-メタノ-3-ベンズアゾシン-5(2H)-カルボキシラート（６）(225 mg, 0.64 mmol)を、エトキシカルボニルクロライド（５ｍｌ）に溶解させ、３日間６０℃に加熱する。過剰のエトキシカルボニルクロライドを減圧蒸留によって除去する。所望の生成物は、カラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５：１）後に無色油状物の形で存在する。収量：１３５ｍｇ（６４％）。変換率：約７５％。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): d = 7.23-7.14 (m, 2H), 7.13-7.00 (m, 2H), 4.79 (dd, J = 13.6, 3.3 Hz, 0.6H), 4.60-4.37 (m, 0.5H), 4.32-4.22 (m, 2.6H), 4.05-3.87 (m, 1.6H), 3.77-3.51 (m, 4H), 3.47-3.30 (m, 1.3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): d = 205.3, 169.3, 155.8, 134.8, 134.4, 128.2, 127.7, 127.3, 126.8, 61.8, 61.6, 59.7, 53.9, 53.2, 52.5, 39.0, 14.1。ＮＭＲスペクトル（１１）によれば、回転異性体の混合物である (~2:1); HRMS (ESI): C₁₈H₂₁NO₅[M+H]⁺に対する計算値: 332.14925, 測定値 332.14910。

3-ベンジル-5-エチル-11-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-1,5-メタノ-3-ベンズアゾシン-3,5(2H)-ジカルボキシラート（１２）：
エチル-N-ベンジル-11-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-1,5-メタノ-3-ベンズアゾシン-5(2H)-カルボキシラート（６） (1.0 g, 2.8 mmol)をＡＡＶ３にしたがって変換させる。所望の生成物は、カラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、石油エーテル/ＥｔＯＡｃ、９５:５）後に無色油状物の形で存在する。収量：７８０ｍｇ（７０％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): d = 7.36-7-03 (m, 7H), 7.02-6.85 (m, 2H), 4.98-4.72 (m, 2H), 4.62-4.39 (m, 1.5H), 4.32-4.22 (m, 2.5H), 4.03-3.90 (m, 1H), 3.77-3.63 (m, 1H), 3.59-3.52 (m, 1.5H), 3.46-3.28 (m, 1.5H), 1.35-1.27 (m, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): d = 205.2, 169.3, 169.2, 155.6, 154.9, 136.0, 135.8, 134.8, 134.6, 134.3, 133.5, 128.5, 128.4, 128.4, 128.3, 128.2, 127.9, 127.8, 127.6, 127.4, 127.2, 126.9, 126.8, 67.6, 67.5, 61.9, 59.6, 59.1, 54.1, 53.9, 53.2, 52.4, 52.4, 39.2, 39.0, 14.1. (12) ＮＭＲによれば、回転異性体 (~2:1)からなる混合物である; HRMS (ESI): C₂₃H₂₃NO₅[M+H]⁺に対する計算値： 394.16490、測定値394.16512。

エチル-11-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-1,5-メタノ-3-ベンズアゾシン-5(2H)-カルボキシラートハイドロヨーダイド-水和物（１３）：
3-ベンジル-5-エチル-11-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-1,5-メタノ-3-ベンズアゾシン-3,5(2H)-ジカルボキシラート（１２）(350 mg, 0.9 mmol)をＡＡＶ４にしたがって反応させる。所望の生成物が黄色結晶の形で得られる。収量： 180 mg (50%) (× HI, × H₂O)。(× HI, × H₂O)。融点１７０−１７２℃。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): d = 9.30-9.10 (幅広い, 1H), 7.50-7.30 (幅広い, 1H), 7.30-7.17 (m, 4H), 4.25-4.13 (m, 2H), 3.64 (d, J= 17.7 Hz, 1H), 3.53-3.44 (m, 1H), 3.43-3.31 (m, 2H), 3.17-3.09 (m, 2H), 3.06 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): d = 171.0, 134.7, 134.3, 129.1, 127.9, 127.0, 126.3, 91.5, 61.4, 48.5, 48.3, 47.0, 44.2, 35.7, 13.9; HRMS (ESI): C₁₅H₁₈NO₃ [M]⁺に対する計算値: 260.12812, 測定値 260.12857; メタノール-付加物（ヘミアセタール）C₁₆H₂₂NO₄[M+CH₃OH]⁺に対する計算値：292.15433、測定値 292.15432。

エチル-N-(アニリノカルボニル)-11-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-1,5-メタノ-3-ベンズアゾシン-5(2H)-カルボキシラート（１４）：
エチル-11-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-1,5-メタノ-3-ベンズアゾシン-5(2H)-カルボキシラートハイドロヨーダイド-水和物（１３） (45 mg, 0.11 mmol)をＡＡＶ６にしたがってフェニルイソシアネート（２０μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）と反応させる。所望の生成物が淡い黄色結晶の形で得られる。収量：３５ｍｇ（８４％）。融点１９９−２０３℃。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): d = 7.24-7.18 (m, 2H), 7.14-7.06 (m, 4H), 6.93-6.88 (m, 1H), 6.72 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.40-5.34 (幅広い, 1H), 4.86 (dd, J= 13.6, 3.5 Hz, 1H), 4.29-4.21 (m, 2H), 3.98-3.87 (m, 2H), 3.66-3.59 (m, 3H), 3.49 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): d = 204.6, 169.2, 155.1, 138.1, 135.1, 134.9, 128.6, 128.5, 128.1, 127.4, 127.3, 123.4, 120.5, 62.0, 59.8, 54.6, 53.5, 52.4, 39.0, 14.1; HRMS (ESI): C₂₂H₂₂N₂O₄ [M+H]⁺に対する計算値: 379.16523, 測定値 379.16559; [M+Na]⁺: 401.14718, 測定値 401.14749。

エチル-N-トシル-11-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-1,5-メタノ-3-ベンズアゾシン-5(2H)-カルボキシラート（１５）：
エチル-11-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-1,5-メタノ-3-ベンズアゾシン-5(2H)-カルボキシラートハイドロヨーダイド-水和物（１３） (48 mg, 0.12 mmol)を、ＡＡＶ７にしたがってトルエンスルホニルクロライド (35 mg, 0.18 mmol)と反応させる。所望の生成物は、カラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、石油エーテル/ＥｔＯＡｃ、３：１）後に帯黄色油状物の形で存在する。収量：４２ｍｇ（８０％）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): d = 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26-7.16 (m, 4H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 14.2, 7.1 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 12.1, 3.3 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.46 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 11.4, 2.3 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): d = 205.2, 169.0, 143.9, 134.8, 134.7, 134.2, 129.8, 128.0, 127.9, 127.2, 127.2, 127.1, 62.1, 58.1, 55.9, 54.9, 51.3, 34.0, 21.5, 14.1; HRMS (ESI): C₂₂H₂₃NO₅S [M+H]⁺に対する計算値: 414.13697, 測定値 414.13655; [M+Na]⁺: 436.11738、測定値 436.11738。

エチル-2-ベンジル-11-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-1,5-メタノ-3-ベンズアゾシン-5(2H)-カルボキシラート（１６）

ＫからＬの製造方法は、文献に記載されている：(M. Scalone, P. Waldmeier, Org. Process Res. Dev. 2003, 7, 418)。

エチル 1-ベンジル-4-(2-ブロモベンジル)-3-オキソピペリドン-4-カルボキシラート（Ｊａ）の製造：カリウム-tert.-ブチラート (7.5 g, 65.0 mmol) 及び無水ＴＨＦ (150 ml )から成る混合物を室温で０．５時間攪拌する。０℃に冷却後、N-ベンジル-3-オキソ-4-ピペリジンカルボキシレート塩酸塩（Ｌ） (10.0 g, 33.6 mmol)を添加し、その際温度を５℃に保つ。室温に加温し、１時間攪拌した後、反応混合物を新たに０℃に冷却し、無水ＴＨＦ (40.0 ml )中に2-ブロモベンジルブロマイド(8.8 g, 35.2 mmol) を有する溶液を滴加する。室温に加温後、反応混合物を４時間室温で攪拌する。ついで０℃で飽和NH₄Cl水溶液（１００ｍｌ）を添加し、有機相を分離し、水性相を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相を Na₂SO₄ を介して乾燥させて、濾過する。溶剤を減圧下に除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー (石油エーテル／酢酸エチル、１０：１、R_f = 0.2)によって精製する。収率５０％（７．４ｇ）（５０％）生成物が得られる。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.57 (d, J= 8.1 Hz, 1H, ar.), 7.37-7.22 (m, 7H, ar.), 7.15-7.08 (m, 1H, ar.), 4.25-4.15 (m, 2H、CO₂CH₂CH₃), 3.57 (s, 2H, PhCH₂NR₂), 3.51 (d, J = 14.1 Hz, 1H, 2-H), 3.31 (d, J = 14.1 Hz, 1H, 2-H), 3.24 (d, J = 15.9 Hz, 1H, ArCH₂), 3.12 (d, J= 15.9 Hz, 1H, ArCH₂), 2.80-2.70 (m, 1Ｈ、CH₂CH₂), 2.65-2.55 (m, 2Ｈ、CH₂CH₂), 1.87-1.77 (m, 1Ｈ、CH₂CH₂), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H、CO₂CH₂CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 203.9 (C=O), 169.8 (CO₂Et), 137.1 (quat. ar.), 136.2 (quat. ar.), 132.9, 132.3, 128.8, 128.3, 128.2, 127.3, 127.0 (9C tert. ar.), 125.9 (quat. ar.), 62.2 (C-4, quat.), 61.5, 61.4, 58.7, 48.7, 37.4, 30.0 (6C, sec.), 13.9 (CO₂CH₂CH₃)。

エチル-2-ベンジル-11-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-1,5-メタノ-3-ベンズアゾシン-5(2H)-カルボキシラート（１６）：不活ガス雰囲気下で、５ｍｌの無水トルエン、K₃PO₄ (425 mg, 2 mmol) 及び Pd(dba)₂(34.5 mg, 6 mol %)中の1-ベンジル-3-(2-ブロモベンジル)-4-オキソピペリジン-3-カルボキシラート（Ｊ） (430 mg, 1 mmol) に、tBu₃P （３ｍｌ、トルエン中に0.04 N、１２モル%)を添加する。反応混合物を１１０℃で激しく４８時間攪拌する。ついで反応混合物を室温に冷却し、セライトを介して濾過する。溶剤を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル、５：１、R_f = 0.5) によって精製する。収率３５％（１２５ｍｇ）で生成物Ｉｄが得られる。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.38-7.30 (m, 5H, ar.), 7.28-7.21 (m, 3H, ar.), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H, ar.), 4.29 (dd, J = 14.4, 7.1 Hz, 2H、CO₂CH₂CH₃), 4.08 (s, 1H, 1-H), 4.07 (d, J = 17.6 Hz, 1H, 6-H), 3.69 (d, J = 13.4 Hz, 1H, PhCH₂NR₂), 3.42 (d, J = 13.4 Hz, 1H, PhCH₂NR₂), 3.27 (d, J = 17.6 Hz, 1H, 6-H), 2.87 (dddd, J = 13.2, 5.5, 1.8 Hz, 1H, 3-H), 2.61 (ddd, J = 12.5, 5.5, 1.8, 1H, 4-H), 2.49 (ddd, J = 12.8, 3.1, 1H, 4-H), 1.98 (ddd, J = 13.4, 3.0, 1.8 Hz, 1H, 3-H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H、CO₂CH₂CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ= 205.0 (C=O), 171.2 (CO₂Et), 137.8 (quat. ar.), 136.4 (quat. ar.), 130.4 (tert. ar.), 129.9 (quat. ar.), 128.7, 128.6, 128.5, 127.3, 127.1, 126.2 (8C tert. ar.), 67.9 (C-1, tert.), 61.7 (CO₂CH₂CH₃), 57.7 (PhCH₂NR₂), 57.1 (C-5, quat.), 42.8 (C-4, sec.), 40.2 (C-6, sec.), 37.3 (C-2, sec.), 14.2 (CO₂CH₂CH₃); IR (フィルム): nu(tilde) = 2974, 2831, 1732, 1450, 1227, 737 cm^-1; HRMS (ESI): C₂₂H₂₄NO₃[M+H]⁺に対する計算値: 350.1751、測定値350.1749。

エチル-N-ベンジル-9-シアノ-11-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-1,5-メタノ-3-ベンズアゾシン-5(2H)-カルボキシラート（１７）

エチル 3-(2-ブロモ-4-シアノベンジル)-N-ベンジル-4-オキソピペリジン-3-カルボキシラート
無水ＴＨＦ (5 ml )中にK₂CO₃(0.911 g, 6.6 mmol) 及びエチル 1-ベンジル-4-オキソピペリジン-3-カルボキシラート (0.436 g, 1.65 mmol)を有する懸濁液に、不活ガス雰囲気下で無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中に2-ブロモ-4-シアノベンジルブロマイド (0.50 g, 1.8 mmol) を有する溶液を添加する。反応混合物を１７時間還流加熱し、ついで濾過し、濾過残留物をＴＨＦ（３×５ｍｌ）で洗浄する。溶剤を減圧下に除去し、ついで残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル、５：１、R_f = 0.2)を用いて精製する。収量： 0.563 g (72%)、¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.73 (s, 1H, ar.), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H, ar.), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H, ar.), 7.27-7.18 (m, 5H, N-ベンジル ar.), 4.10-4.03 (m, 2H、CO₂CH₂CH₃), 3.56 (d, J =13.2 Hz, 1H, PhCH₂NR₂), 3.51-3.45 (m, 3H, PhCH₂NR₂, 2-H and ArCH₂), 3.11 (d, J=14.5 Hz, 1H, ArCH₂), 3.02-2.98 (m, 1H, 5-H), 2.94-2.85 (m, 1H, 5-H), 2.38 (d, J =14.5 Hz, 1H, 6-H), 2.29-2.26 (m, 2H, 2-H and 6-H), 1.07 (t, J=7.1, 3H、CO₂CH₂CH₃). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ= 205.2 (C=O), 170.7 (CO₂Et), 142.9, 137.9 (2C quat. ar.), 136.2, 133.0, 130.8, 129.2, 128.7, 127.8 (6C tert. ar.), 126.6 (quat. ar.), 117.6 (CN), 112.4 (quat. ar.), 62.4, 62.1, 62.03, 61.50, 53.3, 40.8, 36.4 (7C sec.), 14.2 (CO₂CH₂CH₃)。

エチル-N-ベンジル-9-シアノ-11-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-1,5-メタノ-3-ベンズアゾシン-5(2H)-カルボキシラート（１７）
不活ガス雰囲気下で、エチル 3-(2-ブロモ-4-シアノベンジル)-N-ベンジル-4-オキソピペリジン-3-カルボキシラート (0.306 g, 0.64 mmol)、無水トルエン (5 ml), K₃PO₄(0.400 g, 1.88 mmol), 及び Pd₂(dba)₃-CHCl₃(13 mg, 2 mol %) に、tBu₃P (0.7 ml、トルエン中で0.04 N、４モル％)を添加する。反応混合物を１００℃で激しく１５時間攪拌する。ついで反応混合物を室温に冷却し、セライトを介して濾過し、トルエン（３×５ｍｌ）で洗浄する。溶剤を減圧下に除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル、５：１、R_f = 0.2) を用いて精製する。収率２２％（０．０５５ｇ）で生成物が得られる。
融点：１５８−１６０ ℃。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 7.78 (d, J =7.9 Hz, 1H, ar.), 7.53 (d, J =7.9 Hz, 1H, ar.), 7.46-7.39 (m, 5H, ar.), 7.10-7.08 (m, 2H, ar.), 4.47 (dd, J=14.4, 7.1 Hz, 2H、CO₂CH₂CH₃), 4.26 (d, J =18.5 Hz, 1H, 1-H), 3.83 (d, J =13.5 Hz, 1H, 6-H), 3.77 (d, J =13.5 Hz, 1H, 6-H), 3.70 (s, 2H, PhCH₂NR₂), 3.44 (dd, J =11.5, 1.5 Hz, 1H, 4-H), 3.38 (d, J =11.5 Hz, 1H, 4-H), 3.20 (ddd, J = 10.9, 2.3 Hz, 1H, 2-H), 3.03 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H, 2-H), 1.51 (t, J =7.1 Hz, 3H、CO₂CH₂CH₃). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl3): δ= 203.9 (C=O), 168.0 (CO₂Et), 140.6 (quat. ar.), 129.7, 129.4, 127.0 (3C tert. ar.), 126.8, 125.9 (2C quat. ar.), 117.2 (CN), 108.8 (tert. ar.), 61.8, 60.5, 60.0, 58.9 (4C sec.), 57.4 (C-5 quat.), 50.6 (C-1 tert.), 39.6 (C-6 sec.) 12.71 (CO₂CH₂CH₃)。

例化合物の構造を下記表にまとめて示す。

本発明の化合物の有効性試験
セロトニン再取り込みの測定
この試験管内試験を実施するために、シナプトゾームをラット脳領域から新たに単離する。それぞれいわゆる“P2 ”-フラクションを使用する。これはGray 及び Whittaker (E.G. Gray and V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88)の指示にしたがって調製する。５−ＨＴ取り込みに関しては、この小胞性粒子を雄性ラット脳の骨髄＋橋領域（Medulla + Pons-Region）から単離する。

詳細な方法の説明は、文献に見出すことができる(M.Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand and B. Wilffert (1996) Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III), 11, 1029-1036)。

ノルアドレナリン再取り込みの測定
この試験管内試験を実施するために、シナプトゾームをラット脳領域から新たに単離する。それぞれいわゆる“P2 ”-フラクションを使用する。これはGray 及び Whittaker (E.G. Gray and V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88)の指示にしたがって調製する。５−ＨＴ取り込みに関しては、この小胞性粒子を雄性ラット脳の視床下部から単離する。

例として、化合物９に関してセロトニン- 及びノルアドレナリン-再取り込みの阻害を測定する:

Claims

そのラセミ化合物、その対掌体、そのジアステレオマー、その対掌体又はジアステレオマーの混合物、又は個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物、その塩基及び（又は）生理学的に許容し得る酸の塩の形にある、一般式Ｉ

｛式中、
R¹ はメチル、エチル又はフェニルを示し、
Ｘ₁ はNR² をを示し、そしてＸ₂ はCH₂を示すか、
又は
Ｘ₂ はNR² をを示し、そしてＸ₁ はCH₂を示し、
R²はC_1-8-アルキル（これは飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない、そして場合により鎖成員としてヘテロ原子を有する。）; 飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状の、置換されているか又は置換されていないC_1-8-アルキル基（場合により鎖成員としてヘテロ原子を有する。）を介して結合するアリール, C_3-8-シクロアルキル又はヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている。）; (C=O)R⁴, (C=O)NR⁵R⁶、(C=S)NR⁵R⁶、SO₂R⁷ 又は (C=O)OR⁸を示し、
R³ は H、F、Cl、Br、OH、OCH₃、SCH₃、NO₂、CN; C_1-8-アルキル又は C_3-8-シクロアルキル（これらはそれぞれ飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。）；フェニル、ベンジル又はフェネチル（これらは、それぞれ置換されていないか又はF、Cl、OH、OCH₃、SCH₃、NO₂、CN、CF₃、メチル又はエチルによってモノ又はポリ置換されている。）を示し、
R⁴、R⁷ 及び R⁸ は、C_1-8-アルキル又は C_3-8-シクロアルキル（これらはそれぞれ飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない、そして場合により、鎖成員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ、Ｓを有する。）; アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれモノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。）；飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状の、置換されているか又は置換されていないC_1-8-アルキル基（場合により鎖成員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ、Ｓを有する。）を介して結合するアリール又は C_3-8-シクロアルキル又はヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている。）を示し、
R⁵ 及び R⁶は相互に無関係に、Ｈ、C_1-8-アルキル又は C_3-8-シクロアルキル（これらはそれぞれ飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない、そして場合により、鎖成員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ、Ｓを有する。）; アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれモノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。）；飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状の、置換されているか又は置換されていないC_1-8-アルキル基（場合により鎖成員としてヘテロ原子Ｎ、Ｏ、Ｓを有する。）を介して結合するアリール又は C_3-8-シクロアルキル又はヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている。）を示し、この場合R⁵ 及び R⁶ は同時にＨを示してはならないか、
又は基R⁵ 及び R⁶は一緒になって５−、６−又は７−員環を形成し、この環は飽和又は不飽和であるが、芳香族であることができず、これは場合によりＳ、Ｏ又はＮＲ⁹ より成る群から選ばれた更なるヘテロ原子を有し、そしてベンジル又は C_1-5-アルキルによって置換されていてよく、
この場合、R⁹ はC_1-5-アルキル（分枝状又は非分枝状）; フェニル又はベンジル（これは置換されていないか又はF、Cl、OH、OCH₃、SCH₃、NO₂、CN、CF₃、メチル又はエチルによってモノ又はポリ置換されている。）を示す。｝
で表わされる置換された三環状ピペリドン誘導体。
X₁ が NR² を示し、X₂ が CH₂ を示す、請求項１記載の置換された三環状ピペリドン誘導体。
R²が C_1-5-アルキル（分枝状又は非分枝状、不飽和又は飽和）、C_1-3-アルキル基を介して結合するフェニル、ナフチル、ピリジル、フリル、チエニル又はインドリル（これらはそれぞれ置換されていないか又は-F、-Cl、-CF₃、-O-CH₃、メチル、エチル、n-プロピル、ニトロ、tert.-ブチル、又は-CNによってモノ又はポリ置換されている。）を示す、請求項１記載の置換された三環状ピペリドン誘導体。
R²がメチル又はベンジルを示す、請求項２記載の置換された三環状ピペリドン誘導体。
R²が (C=O)R⁴、(C=O)NR⁵R⁶、(C=S)N R⁵R⁶、SO₂R⁷又は (C=O)OR⁸を示す、請求項１又は２記載の置換された三環状ピペリドン誘導体。
R⁴、R⁷ 及び R⁸ がメチル、エチル、n-プロピル. イソ-プロピル、n-ブチル又は tert.-ブチル; フェニル、ナフチル、チエニル、フリル又はピリジル（これらはそれぞれ、F、Cl、CF₃、NO₂、CH₃、OH、SH、OCH₃ 又は SCH₃によってモノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。）; C_1-3-アルキル基を介して結合するフェニル、ナフチル、チエニル、フリル又はピリジル（これらはそれぞれ置換されていないか又はF、Cl、CF₃、NO₂、CH₃、OH、SH、OCH₃ 又は SCH₃によってモノ又はポリ置換されている。）を示す、請求項１記載の置換された三環状ピペリドン誘導体。
R⁴、R⁷ 及び R⁸ がメチル、エチル、フェニル又はトシルを示す、請求項６記載の置換された三環状ピペリドン誘導体。
R⁵ 及び R⁶ が相互に無関係に、Ｈ、C_1-5-アルキル又は C_3-8-シクロアルキル、分枝状又は非分枝状; アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれモノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。）; C_1-3-アルキル基を介して結合するアリール又は C_3-8-シクロアルキル又はヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている。）を示すか
又は基R⁵ 及び R⁶が一緒になってピペリジン、ピペラジン、モルホリン又はチオモルホリンを形成する、請求項１記載の置換された三環状ピペリドン誘導体。
R⁵ 及び R⁶ が相互に無関係に、Ｈ; メチル、エチル、n-プロピル. イソ-プロピル、n-ブチル又は tert.-ブチル; フェニル、ナフチル、チエニル、フリル又はピリジル（これらはそれぞれ、F、Cl、CF₃、NO₂、CH₃、OH、SH、OCH₃ 又は SCH₃によってモノ又はポリ置換されているか又は置換されていない。）; C_1-3-アルキル基を介して結合するフェニル、ナフチル、チエニル、フリル又はピリジル（これらはそれぞれ置換されていないか又はF、Cl、CF₃、NO₂、CH₃、OH、SH、OCH₃ 又は SCH₃によってモノ又はポリ置換されている。）を示す、請求項８記載の置換された三環状ピペリドン誘導体。
R⁵ 及び R⁶ が相互に無関係に、Ｈ又はフェニルを示す、請求項９記載の置換された三環状ピペリドン誘導体。
R³ がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、OCH₃、SCH₃、NO₂、CN、CF₃、メチル、エチル又はベンジルを示す、請求項１記載の置換された三環状ピペリドン誘導体。
R³ がＨ、ＣＮ、OCH₃ 又はメチルを示す、請求項１１記載の置換された三環状ピペリドン誘導体。
下記の群：
エチル-N-ベンジル-11-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-1,5-メタノ-3-ベンズアゾシン-5(2H)-カルボキシラート
エチル-N-ベンジル-10-メチル-11-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-1,5-メタノ-3-ベンズアゾシン-5(2H)-カルボキシラート
エチル-N-ベンジル-8-メトキシ-11-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-1,5-メタノ-3-ベンズアゾシン-5(2H)-カルボキシラート
エチル-N-メチル-11-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-1,5-メタノ-3-ベンズアゾシン-5(2H)-カルボキシラート塩酸塩
エチル-N-10-ジメチル-11-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-1,5-メタノ-3-ベンズアゾシン-5(2H)-カルボキシラート
ジエチル-11-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-1,5-メタノ-3-ベンズアゾシン-3,5(2H)-ジカルボキシラート
エチル-N-(アニリノカルボニル)-11-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-1,5-メタノ-3-ベンズアゾシン-5(2H)-カルボキシラート
エチル-N-トシル-11-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-1,5-メタノ-3-ベンズアゾシン-5(2H)-カルボキシラート
エチル-2-ベンジル-11-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-1,5-メタノ-3-ベンズアゾシン-5(2H)-カルボキシラート
エチル-N-ベンジル-9-シアノ-11-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-1,5-メタノ-3-ベンズアゾシン-5(2H)-カルボキシラート
から選ばれる、請求項１記載の置換された三環状ピペリドン誘導体。
一般式Ｂで表わされる化合物を有機溶剤中で塩基の添加下に、ベンジルブロマイドと０−１００℃の温度で反応させて、一般式Ｃで表わされる化合物とし、

一般式Ｃで表わされる化合物を有機溶剤中で、塩基の添加下に、触媒、たとえばPd(dba)₂, PdCl₂, Pd(OAc)₂ 及び対応するリガンド、たとえば t-Bu₃P, Ph₃P と４０−１３０℃の温度で不活ガス下で反応させて、一般式Ｉａで表わされる本発明の化合物とし、

場合により一般式Ｉａで表わされる化合物を一般式 ClC(O)OR⁸で表わされる化合物、たとえばベンジルカルボニルクロライドに、場合により適する溶剤の添加下に溶解させ、ついで０−１００℃の温度で反応させて、一般式Ｉｂで表わされる本発明の化合物とし、

｛式中、
R^2a はC_1-8-アルキル（これは飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状であり、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない、そして場合により鎖成員としてヘテロ原子を有する。）又は飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状の、置換されているか又は置換されていないC_1-8-アルキル基（場合により鎖成員としてヘテロ原子を有する。）を介して結合するアリール、C_3-8-シクロアルキル又はヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている。）を示す。｝、
ついで場合により、一般式Ｉｂで表わされる生成物を、有機溶剤中で、トリメチルシリルヨーダイドと−２０〜１００℃の温度で反応させ、ついで有機溶剤中で塩基の添加下に、対応する求電子試薬、たとえば酸クロライド、酸無水物、スルホン酸クロライド、イソシアネート又はイソチオシアネートと−２０℃−１００℃の温度で反応させて、一般式Ｉｃで表わされる、本発明の化合物とする、

（式中、R^2b は(C=O)R⁴, (C=O)NR⁵R⁶, (C=S)NR⁵R⁶, SO₂R⁷ 又は (C=O)OR⁸ を示す。）
請求項１記載の、一般式Ｉで表わされる置換された三環状ピペリドン誘導体の製造方法。
一般式Ｈで表わされる化合物を、有機溶剤中で塩基の添加下に、ベンジルブロマイドと０−１００℃の温度で反応させて、一般式Ｉで表わされる化合物とし、

｛式中、
R^2a は、C_1-8-アルキル（これは飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状であり、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていない、そして場合により鎖成員としてヘテロ原子を有する。）又は飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状の、置換されているか又は置換されていないC_1-8-アルキル基（場合により鎖成員としてヘテロ原子を有する。）を介して結合するアリール, C_3-8-シクロアルキル又はヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている。）を示す。｝、
一般式Ｉで表わされる化合物を有機溶剤中で、塩基の添加下に、触媒、たとえばPd(dba)₂, PdCl₂, Pd(OAc)₂ 及び対応するリガンド、たとえば t-Bu₃P, Ph₃P と４０−１３０℃の温度で、不活ガス下で反応させて、一般式Ｉｄで表わされる、本発明の化合物とし、

（式中、R^2a は上述の意味を有する。）
場合により一般式Ｉｄで表わされる化合物を、一般式 ClC(O)OR⁸で表わされる化合物、たとえばベンジルカルボニルクロライドに、場合により、適する溶剤の添加下に溶解させ、ついで０−１００℃の温度で一般式Ｉｅで表わされる、本発明の化合物とし、

（式中、R^2a は上述の意味を有する。）
ついで場合により、一般式Ｉｅで表わされる生成物を、有機溶剤中でトリメチルシリルヨーダイドと、−２０〜１００℃の温度で反応させ、ついで有機溶剤中で塩基の添加下に、対応する求電子試薬、たとえば酸クロライド、酸無水物、スルホン酸クロライド、イソシアネート又はイソチオシアネートと、−２０℃−１００℃の温度で反応させて、一般式Ｉｆで表わされる、本発明の化合物とする、

（式中、R^2b はC=O)R⁴、(C=O)NR⁵R⁶、(C=S)NR⁵R⁶、SO₂R⁷ 又は(C=O)OR⁸ を示す。）、
請求項１記載の、一般式Ｉで表わされる置換された三環状ピペリドン誘導体の製造方法。
場合によりそのラセミ化合物、その対掌体、そのジアステレオマー、その対掌体又はジアステレオマーの混合物、又は個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物、その塩基及び（又は）生理学的に許容し得る酸の塩の形にある、請求項１記載の、一般式Ｉで表わされる置換された三環状ピペリドン誘導体少なくとも１種、並びに場合により適当な添加物及び（又は）助剤及び（又は）場合によりその他の有効物質を含有する医薬。
場合によりそのラセミ化合物、その対掌体、そのジアステレオマー、その対掌体又はジアステレオマーの混合物、又は個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物、その塩基及び（又は）生理学的に許容し得る酸の塩の形にある、請求項１記載の、一般式Ｉで表わされる置換された三環状ピペリドン誘導体の、痛み、特に急性痛、神経障害性痛又は慢性痛の治療用医薬の製造に使用。
場合によりそのラセミ化合物、その対掌体、そのジアステレオマー、その対掌体又はジアステレオマーの混合物、又は個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物、その塩基及び（又は）生理学的に許容し得る酸の塩の形にある、請求項１記載の、一般式Ｉで表わされる置換された三環状ピペリドン誘導体の、うつ病、尿失禁、下痢、掻痒症、アルコール−及びドラッグ乱用、薬物依存、やる気喪失の治療用及び（又は）抗不安用医薬の製造への使用。