CZ20003972A3 - Aryl-arelované azapolycyklické sloučeniny - Google Patents

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I ajejich farmaceuticky přijatelné sole, kde R1, R2, R3 a Z mají význam uvedený v popisu vynálezu, meziprodukty při přípravě těchto sloučenin, farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny a způsoby použití uvedených sloučenin při léčbě neurologických a psychických chorob.

Description

Oblast techniky

Vynález se vztahuje na aryl-arelované azapolycyklické sloučeniny, podrobněji popsané níže obecným vzorcem (I). Sloučeniny vzorce (I) se váží na specifická místa neuronálního nikotinového cholinergního receptoru a jsou vhodné k modulaci cholinergní funkce. Výše uvedené sloučeniny jsou vhodné k léčbě zánětlivého onemocnění střev (zahrnujícího ale neomezeného jen na ně, ulcerózní kolitidu, gangreózní pyodermii a Crohnovu chorobu), syndromu dráždivého tračníku, spastické distonie, chronické bolesti, akutní bolesti, celiakální sprue, pouchitis, vazokonstrikce, úzkosti, panické poruchy, deprese, bipolární choroby, autismu, poruch spánku, jet-syndromu, amyotrofické laterální sklerózy (ALS), kognitivní dysfunkce, hypertenze, bulimie, anorexie, obezity, srdeční arytmie, hypersekrece žaludeční kyseliny, vředů, feochromacytomu, progresivního supramuskulárního ochrnutí, závislostí a návyků na chemické látky (například závislosti nebo návyku na nikotin (a/nebo na tabákové výrobky), alkohol, benzodiazepiny, barbituráty, opiáty nebo kokain), bolesti hlavy, mrtvice, mozkových traumat (TBI), obsesivně-kompulzivní choroby, psychóz, Huntingtonovy chorey, tardivní dyskineze, hyperkineze, dyslexie, schizofrenie, multiinfarktové demence, zhoršení paměti související s věkem, epilepsie včetně epilepsie bez grand mal záchvatu, senilní demence Alzheimerova typu (AD), Parkinsonovy choroby (PD), hyperaktivitního deficitu pozornosti (ADHD) a Tourettova syndromu.

Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž použít v kombinaci s antidepresivem, například s tricyklickým antidepresivem nebo s antidepresivem inhibujícím zpětné vychytávání serotoninu (SRI), k léčbě jak úbytku kognitivních schopností tak deprese

souvisejících s AD, PD, mrtvicí, Huntingtonovou choreou nebo traumaty mozku (TBI); v kombinaci s muskarinovými agonisty pro stimulaci centrálního muskarinového a nikotinového receptorů při léčbě například ALS, kognitivní dysfunkce, poklesu kognitivních schopností souvisejících s věkem, AD, PD, mrtvice, Huntingtonovy chorey a TBI; v kombinaci s neurotropními faktory jako například s NGF k maximalizaci zvýšení cholinergního účinku při léčbě například ALS, kognitivní dysfunkce, poklesu kognitivních schopností souvisejících s věkem, AD, PD, mrtvice, Huntingtonovy chorey a TBI; nebo v kombinaci s prostředky, které zpomalují nebo zastavují AD jako jsou prostředky podporující kognitivní složky, inhibitory segregace amyloidu, inhibitory sekretasy, inhibitory tau-kinasy, protizánětlivé neuronálně působící prostředky a prostředky používané v estrogenně působící terapii.

Dosavadní stav v oboru

Další sloučeniny, které se váží na místa neuronálního nikotinového receptorů jsou uvedené v U.S. patentové přihlášce 08/963,852, podané 4.listopadu 1997, a v předběžné U.S. patentové přihlášce 60/070,245, podané 31.prosince 1997. Obě předcházející přihlášky jsou podané ve shodě s předloženou přihláškou a obě jsou včleněné do tohoto popisu v plném znění odkazem.

Podstata vynálezu

Vynález se týká aryl-arelovaných azapolycyklických sloučenin obecného vzorce (I)

(I) .3

kde

Z znamená CH₂, C(=0) nebo CF₂;

Ri znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, (Ci-Cč) alkyl, nekonjugovaný (C₃-C₆) alkenyl, benzyl, XC(=O)R¹³ nebo -CH₂CH₂-O-(C1-C4) alkyl;

R² a R³ každý znamenají skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkinyl, hydroxy, nitro, amino, halogen, kyan, -S0q (C]_-C6) alkyl, kde q znamená nulu, 1 nebo 2, (Ci-Cg) alkylamino, [ (Οχ-Οε)alkyl]2amino, CO2R⁴, CONR⁵R⁶, SO2NR⁷R⁸, C(=O)R¹³, XC(=O)R¹³, aryl-(C0-C3) alkyl nebo aryl-(C₀-C₃) alkyl-O- kde uvedený aryl znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující fenyl a naftyl, heteroaryl-(C₀-C₃)alkyl nebo heteroaryl-(C₀-C₃)alkyl-θ-, kde uvedený heteroaryl znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující pěti až sedmičlenné aromatické kruhy obsahující jeden až čtyři heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, a X² (C0-C6) alkoxy-(Co-C6) alkyl, kde X² nemá žádný význam nebo kde X² znamená (Ci~C6) alkylamino nebo [ (Ci-C₆) alkyl]₂amino a kde (C₀-C₆) alkoxy- (C₀-C₆) alkylová část uvedené X² (Co-Cé) alkoxy- (Co-Cř) alkylové skupiny obsahuje nejméně jeden atom uhlíku, přičemž jeden až tři atomy uhlíku uvedené (Οο-Οδ) alkoxy-(Co-Cg) alkylové části mohou být případně nahrazené atomem kyslíku, dusíku nebo síry s tou výhradou, že každé dva takové heteroatomy musí být oddělené nejméně dvěma atomy uhlíku, a kde každá z alkylových částí uvedené (C₀-Cg)alkoxy- (C₀-C₆)alkylové skupiny může být případně substituovaná dvěma až sedmi atomy fluoru, a kde jeden z atomů uhlíku každé z alkylových částí výše uvedené aryl-(C_o—C₃)alkylové skupiny a uvedené heteroaryl-(C0-C3)alkylové skupiny může být nahrazen atomem kyslíku, dusíku nebo síry, a kde každá z výše uvedených

arylových a heteroarylových skupin může být případně substituovaná jednou nebo více substitučními skupinami, výhodně žádnou až dvěma skupinami, nezávisle zvolenými zvolenými ze skupiny zahrnující (Ci-C₆) alkyl případně substituovaný jedním až sedmi atomy fluoru, (Ci~C₆)alkoxy případně substituovaný dvěma až sedmi atomy fluoru, halogen (například chlor, fluor, brom nebo jod), hydroxy, nitro, kyan, amino, (Ci-C₆) alkylamino a [ (Ci-C₆) alkyl]₂amino;

nebo R² a R³ společně s atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří čtyřčlenný až sedmičlenný monocyklický kruh, nebo desetičlenný až čtrnáctičlenný bicyklický, karbocyklický kruh, který může být nasycený nebo nenasycený, a kde jeden až tři z nekondenzovaných atomů uhlíku v uvedených monocyklických kruzích, a jeden až pět atomů uhlíku v uvedených bicyklických kruzích, které nejsou součástí uvedeného benzenového kruhu znázorněného ve vzorci (I), může být případně a nezávisle nahrazeno atomem dusíku, kyslíku nebo síry, a kde uvedené monocyklické a bicyklické kruhy mohou být případně substituované jedním nebo více substituenty, výhodně žádným až dvěma substituenty u monocyklických kruhů a zádním až třemi substituenty u bicyklických kruhů, kde uvedené substituenty znamenají skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující (Cq-C6) • ·

alkoxy-(C₀-C₆) alkyl-, kde celkový počet atomů uhlíku nepřevyšuje šest a kde každá z alkylových částí může být případně substituovaná jedním až sedmi atomy fluoru; nitro, oxo, kyan, halogen, hydroxy, amino, (Ci~C₆)alkylamino a [(C_xΟβ) alkyl]2amino, fenyl a monocyklický heteroaryl, kde uvedený heteroaryl má význam uvedený výše pro R² a R³;

každý ze substituentů R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹³, znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující vodík a (C1-C6) alkyl, nebo R⁵ a R⁶, nebo R⁷ a R⁸, společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří pyrrolidinový, piperidinový, morfolinový, azetidinový, piperizinový,

-N- (C1-C6) alkylpiperizinový nebo thiomorfolinový kruh, nebo thiomorfolinový kruh, ve kterém je kruhový atom síry nahrazen sulfoxidem nebo sulfonem; a každý substituent X nezávisle znamená (Ci-C₆)alkylenovou skupinu;

s výhradou, že: a) nejméně jeden z R¹, R² a R³ musí mít jiný význam než vodík; b) jestliže R² a R³ znamenají vodík, R¹ nemůže znamenat methylovou skupinu nebo vodík; a c) žádný atom fluoru v substituovaných alkylových skupinách nebo alkoxyskupinách v R² a R³ nemůže být na atomu uhlíku připojeném k heteroatomu;

a farmaceuticky přijatelné soli výše uvedených sloučenin.

Příklady heteroarylových skupin které mohou znamenat každý ze substituentů R² a R³, zahrnují následující skupiny: thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrimidyl, thiazolyl, tetrazolyl, isothiazolyl, triazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, pyrrolyl a skupiny následujících vzorců:

• ·

kde jeden ze substituentů R⁹ a R¹⁸ znamená vodík nebo (C1-C6)alkylovou skupinu, a druhý z uvedených substituentů znamená vazbu na benzenový kruh ve vzorci (I).

Příklady sloučenin podle vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné sole, kde R a R společně s benzenovým kruhem podle vzorce (I) tvoři bicyklický kruhový systém zvolený z následujících struktur:

• · • · · * · ··· · ···

1 11 1 1 1 9 · « • ······· 9 « · · · ······· 999

J .-99 99 '99 911 9 1--- H · kde R¹⁰ a R¹⁷ znamenají skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující (Co~Cg) alkoxy- (Co-Cg) alkyl-, kde celkový počet atomů uhlíku nepřevyšuje šest a kde každá z alkylových částí může být případně substituovaná jedním až sedmi atomy fluoru, (Ci-Cg)alkoxy s případnou substitucí jedním až sedmi atomy fluoru, nitro, kyan, halogen, amino, (Cj-Cg)alkylamino a [ (Ci-Cg) aikylHamino, fenyl a monocyklický heteroaryl, kde uvedený heteroaryl má význam uvedený výše pro R² a R³;

Další provedení vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné sole, kde R² a R³ společně s benzenovým kruhem ve vzorci (I) tvoří bicyklický nebo tricyklický kruhový systém zvolený z následujících struktur:

· • ♦ · 0 0 0 00 0 000 • 0 00 0 0 0 0 0 0

00 000 0 0 0-0 -0-.-:--0.-.--/--0 0 0 0 0 0 0 0 - 0---0 ··. ··.. ·· ··· ··. ,··· kde R¹⁰ a R¹⁷ mají význam uvedený výše, m znamená nulu, jedna nebo dvě, a kde jeden z atomů uhlíku v kruhu A může být případně nahrazený kyslíkem nebo -N(Ci-C₆)alkylovou skupinou.

Další provedení vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné sole, kde ani R² ani R³ nejsou připojené k benzenovému kruhu vzorce (I) přes atom kyslíku.

Další provedení podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých R¹ neznamená methylovou skupinu.

Příklady specifických sloučenin obecného vzorce (I) zahrnují následující sloučeniny:

ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7 ) ,3, 5-trien-5-karbonitril;

ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7) ,3, 5-trien-4-karbonitril;

l-[ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7),3,5-trien-5-yl]-l -ethanon;

l-[ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7) ,3,5-trien-5-yl]-l -propanone;

4- f luor-ll-azatricyklo[7.3.1. O^2,7]trideka-2 (7 ) ,3,5-trien-5 -karbonitril;

5- f luor-ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7) ,3, 5-trien-4 -karbonitril;

l-[ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7) ,3,5-trien-4-yl]-l

-ethanon;

l-[ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7) ,3, 5-trien-4-yl]-l

-propanon;

	4 4		44	• 4	4	4·
	4	4	• 4	4 4	« 4	4 4	4 4
	4	4	4 4	4 ·		4 4	4
	4 -	4	4 · «	• 4	•	4 4 «	4
9	4 • 4		44	44 '	• 4 4	4 · '	♦ ·

6-methyl-7-thia-5,14-diazatetracyklo[10.3.1. O²'¹⁰. O⁴'®]— hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6- methyl-5, 7,14-triazatetracyklo[10.3.1. O²'¹⁰.0⁴'⁸]hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6, 7-dimethyl-5, 7,14-triazatetracyklo[10.3.1. O²'¹⁰.0⁴'⁸]hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

5,7,14-triazatetracyklo[10.3.1. O²'¹⁰. O⁴'⁸]-hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

7- methyl-5, 7,14-triazatetracycklo[10.3.1. O²'¹⁰.0⁴'⁸]hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

5,11,18-triazapentacyklo[14.3.1. O²'¹⁴. O⁴'¹². O⁶'ⁿ]ikosa-2(14),3,5,12-tetraen;

7-ethyl-6-methyl-5,7,14-triazatetracyklo[10.3.1. O²'¹⁰.0^4,8]hexadeka-2 (10) , 3,5,8-tetraen;

6- methyl-7-propyl-5, 7,14-triazatetracyklo[10.3.1. O²'¹⁰.0⁴'⁸]hexadeka-2 (10) , 3, 5,8-tetraen;

7- ethyl-5, 7,14-triazatetracyklo[10.3.1. O²'¹⁰. O⁴'⁸]-hexadeka -2 (10),3,5,8-tetraen;

7-butyl-6-methyl-5,7,14-triazatetracyklo[10.3.1. O²'¹⁰. O⁴'⁸] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

7-isobutyl-6-methyl-5,7,14-triazatetracyklo[10.3.1. O²'¹⁰.0^4,8]hexadeka-2 (10) , 3,5,8-tetraen;

7-butyl-5,7,14-triazatetracyklo[10.3.1. O²'¹⁰.0⁴'⁸]hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

7-isobutyl-5,7,14-triazatetracyklo[10.3.1. O^2,10.0⁴'⁸]hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

5,11,18-triazapentacyklo[14.3.1. O²'¹⁴. O⁴'¹².0^5,1°]ikosa-2(14)/3,10,12-tetraen;

5, 6-dimethyl-5, 7,14-triazatetracyklo[10.3.1. O²'¹⁰.0⁴'⁸]hexadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

5-ethyl-6-methyl-5, 7,14-triazatetracyklo[10.3.1. O²'¹⁰.0^4,8]hexadeka-2 (10) ,3,6, 8-tetraen;

' φφ φφ ·« · ·· • φ φ · · φ · · · · φ φ · φφ φ φ φφφ φ φφ φ · · φ φ φ φ φφ φ φ φφ φφφ φ φ φφφ

5-methyl-5, 7,14-triazatetracyklo[10.3.1. Ο²'¹⁰.0⁴'⁸]-hexadeka -2 (10),3,6,8-tetraen;

5- ethyl-5, 7,14-triazatetracyklo[10.3.1.0^2,1θ. 0⁴'⁸]-hexadeka-2 (10),3,6,8-tetraen;

6- methyl-5-propyl-5, 7,14-triazatetracyklo[10.3.1. O^2,10. O^4,8] hexadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

5-isobutyl-6-methyl-5,7,14-triažatetracyklo[10.3.1. O²'¹⁰.0^4,8]hexadeka-2 (10) ,3,6, 8-tetraen;

5-propyl-5, 7,14-triazatetracyklo[10.3.1. O^2,10.0⁴'⁸]hexadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

5- isobutyl-5,7,14-triazatetracyklo[10. 3.1. O²'¹⁰.0⁴'⁸]hexadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

6- (trifluormethyl)-7-thia-5,14-diazatetracyklo[10.3.1. O²'¹⁰.0^4,8]hexadeka-2 (10) ,3,5, 8-tetraen;

5,8,15-triazatetracyklo[ll. 3.1. O²'¹¹.0^4,9]heptadeka-2 (11),3,5,7,9-pentaen;

7- methyl-5,8,15-triazatetracyklo[11.3.1.0^2,11.0⁴'⁹]-heptadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

6- methyl-5, 8,15-triazatetracyklo[11.3.1.0^2,11.0⁴'⁹]heptadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

6, 7-dimethyl-5, 8,15-triazatetracyklo[ll. 3.1. O^2,11.0⁴'⁹]heptadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen;

7- oxa-5,14-diazatetracyclo[10.3. l.O²'¹⁰.0⁴'⁸]hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6-methyl-7-oxa-5,14-diazatetracyklo[10. 3.1. O²'¹⁰.0⁴'⁸]hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

6-ethyl-7-oxa-5,14-diazatetracyklo[10.3.1. O²'¹⁰.0⁴'⁸]hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

• · ·· ♦· ·« · • · 1 9 9 9 19 '1 . 91 9 9 9 ······ · «· ·· ···. ·· .. ··

6-propyl-7-oxa-5,14-diazatetracyklo[10. 3.1. O²'¹⁰. O^Jhexadeka^ (10) , 3, 5, 8-tetraen;

5-methyl-7-oxa-8,14-diazatetracyclo[10.3.1. O²'¹⁰. O⁴'⁸]hexadeka-2(10),3,5,8-tetraen;

5- oxa-7,14-diazatetracyklo[10.3.1. O²'¹⁰.0^4,8]hexadeka-2 (10),3,6,8-tetraen;

6- methyl-5-oxa-7,14-diazatetracyklo[10. 3.1. O²'¹⁰.0⁴'⁸]hexadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

6-ethyl-5-oxa-7,14-diazatetracyklo[10.3.1.0^2,1°.0⁴'⁸]hexadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

6- propyl-5-oxa-7,14-diazatetracyklo[10.3.1.0^2,1°.0⁴'⁸]hexadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

7- methyl-5-oxa-6,14-diazatetracyklo[10. 3.1. O²'¹⁰.0⁴'⁸]hexadeka-2(10),3,6,8-tetraen;

4.5- dif luor-ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7) ,3,5-trien-4-chlor-5-f luor-ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2(7),3,5-trien;

5-chlor-4-f luor-ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7) -3,5-trien;

4- (1-ethinyl) -5-fluor-ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka -2(7),3,5-trien;

5- (1-ethinyl} -4-fluor-ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka -2(7),3,5-trien; a

4.5- dichloro-ll-azatricyklo[7.3.1.0²'⁷]trideka-2 (7 ) ,3,5 -trien.

Vynález rovněž zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I)

O) ·♦ ·« » «· · '···'· φ . φ ·· · · ·· • · φφ φ · * φφφ • - φ Φ ···« ·«·« · :

• · · · · » · · Φ · ·· ··......·· ··· ··· kde Z znamená CH2, C(=0) nebo CF2; P znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, methyl, COOR¹⁶ kde R¹⁶ znamená skupinu ze skupiny zahrnující allyl, 2,2,2-trichlorethyl a (Ci-Cg) alkyl; -C(=O)NR⁵R⁶ kde R⁵ a R⁶ mají význam uvedený výše pro vzorec (I); -C(=O)H, -C(=O) (Ci~C₆) alkyl, kde alkylová část je případně substituovaná 1 až 3 atomy halogenu, výhodně 1 až 3 atomu fluoru nebo chloru; benzyl nebo terč.butoxykarbonyl (t-Boc); a R¹⁴ a R¹⁵ znamenají skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, hydroxy, nitro, amino,

-0 (Οχ-Οβ)alkyl, a halogen; s výhradou, že jestliže P znamená vodík nebo methylovou skupinu, tak R¹⁴ a R¹⁵ nemohou oba znamenat vodík. Uvedené sloučeniny jsou vhodné jako meziprodukty při syntéze sloučenin vzorce (I).

Výraz halogen použitý v tomto textu, pokud není uvedeno jinak, znamená fluor, chlor, brom a jod.

Výraz alkyl použitý v tomto textu, pokud není uvedeno jinak, znamená přímé, rozvětvené a cyklické alkylové skupiny, a může zahrnovat alkylové skupiny s přímým a cyklickým řetězcem a skupiny s rozvětveným a cyklickým řetězcem.

Výraz alkoxy použitý v tomto textu znamená alkyl-O skupinu, kde alkyl má význam uvedený výše.

Výraz alkylen použitý v tomto textu, znamená alkylový radikál s dvěma vazebnými místy (tj. -alkyl-), kde alkyl má význam uvedený výše.

Výraz jeden nebo více substituentů použitý v tomto textu, pokud není uvedeno jinak, znamená počet substituentů od jednoho do nejvyššího uvedeného čísla, který je možný v závislosti na počtu dostupných vazebných míst.

0000 00 0 00 0 000 0 000 0 · 00 0 · 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 _1O 0000 00 0 0 0 0

Jj 00 00 00 000 00 . 000

Výraz léčba použitý v tomto textu, znamená reverzi, zmírnění, inhibicí vývoje nebo prevenci choroby nebo stavu ke kterému se léčba vztahuje, nebo k jednomu nebo k více symptomům této choroby nebo stavu. Výraz léčba použitý v tomto textu se vztahuje k účinkům léčení, kde léčení má význam uvedený bezprostředně výše.

Sloučeniny vzorce (I) mohou obsahovat optická centra, a mohou proto existovat v různých enantiomerních konfiguracích. Vynález zahrnuje všechny enantiomery, diastereomery a další steroisomery sloučenin vzorce (I) rovněž jako jejich racemické a další směsi.

Vynález rovněž zahrnuje všechny radioaktivně značené formy sloučeniny obecného vzorce (I). Výhodné radioaktivně značené sloučeniny obecného vzorce (I) jsou sloučeniny, kde radiaktivně značený prvek je zvolený ze skupiny zahrnující ³H, ^UC, ¹⁴C, ¹⁸F, ¹²³I a ¹²⁵I. Uvedené radioaktivně značené sloučeniny jsou vhodné ve výzkumu a slouží jako prostředky ve farmakokinetických studiích metabolizmu a studiích vazby jak u lidí tak na zvířatech.

Vynález rovněž zahrnuje farmaceutickou kompozici vhodnou pro snížení návyku na nikoťin nebo k usnadnění omezit nebo vysadit požívání tabáku savci včetně člověka, obsahující množství sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které je účinné pro uvedené snížení návyku na nikotin nebo pro usnadnění omezit nebo vysadit požívání tabáku, a farmaceuticky přijatelný nosič.

Vynález rovněž zahrnuje způsob snížení návyku na nikotin nebo vhodný k usnadnění omezit nebo vysadit požívání tabáku

99 «· ·« 99

9 9 9 9 9

9 99 99

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

99 99

:9 savci včetně člověka, zahrnující podávání množství sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které je účinné pro uvedené snížení návyku na nikotin nebo pro usnadnění omezit nebo vysadit požívání tabáku.

Vynález se rovněž týká způsobu léčby choroby nebo stavu ze skupiny zahrnující zánětlivé onemocnění střev (zahrnující ale neomezené jen na ně, ulcerózní kolitidu, gangreózní pyodermii a Crohnovu chorobu), syndrom dráždivého tračníku, spastickou distonii, chronickou bolest, akutní bolest, ceíiakální sprue, pouchitis, vazokonstrikci, úzkost, panickou poruchu, depresi, bipolární chorobu, autismus, poruchy spánku, jet-syndrom, amyotrofickou laterální sklerózu (ALS), kognitivní dysfunkci, hypertenzi, bulimii, anorexii, obezitu, srdeční arytmie, hypersekreci žaludeční kyseliny, vředy, feochromacytom, progresivní supramuskulárního ochrnutí, závislosti a návyky na chemické látky (například závislost nebo návyk na nikotin (a/nebo na tabákové výrobky), alkohol, benzodiazepiny, barbituráty, opiáty nebo kokain), bolest hlavy, mrtvici, mozková traumata (TBI), psychózy,

Huntingtonovu choreu, tardivní dyskinezi, hyperkinezi, dyslexii, schizofrenii, multiinfarktovou demenci, zhoršení paměti související s věkem, epilepsii včetně epilepsie bez grand mal záchvatu, senilní demenci Alzheimerova typu (AD) , Parkinsonovu choroby (PD), hyperaktivitní deficit pozornosti (ADHD) a Tourettův syndrom, u savců, který zahrnuje podávání množství sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které je účinné pro léčbu uvedené choroby nebo stavu, savci kterého je potřebné léčit.

Vynález se rovněž týká farmaceutické kompozice pro léčbu choroby nebo stavu ze skupiny zahrnující zánětlivé onemocnění střev (zahrnující ale neomezené jen na ně, ulcerózní kolitidu, gangreózní pyodermii a Crohnovu chorobu), syndrom dráždivého • e 99 ♦* • « « · · * • · ♦· · » • ·© · φ · · • · · · · · ·· ·> ··

99 * © 9 ·· .9 . -9:.- /9

9 9 9 9 * 9'' 9 : '·

999 · · ·Ο· tračníku, spastickou distonii, chronickou bolest, akutní bolest, celiakální sprue, pouchitis, vazokonstrikci, úzkost, panickou poruchu, depresi, bipolární chorobu, autismus, poruchy spánku, jet-syndrom, amyotrofickou laterální sklerózu (ALS), kognitivní dysfunkci, hypertenzí, bulimii, anorexii, obezitu, srdeční arytmie, hypersekreci žaludeční kyseliny, vředy, feochromacytom, progresivní supramuskulárního ochrnutí, závislosti a návyky na chemické látky (například závislost nebo návyk na nikotin (a/nebo na tabákové výrobky), alkohol, benzodiazepiny, barbituráty, opiáty nebo kokain), bolest hlavy, mrtvici, mozková traumata (TBI), psychózy,

Huntingtonovu choreu, tardivní dyskinezi, hyperkinezi, dyslexii, schizofrenii, multiinfarktovou demenci, zhoršení paměti související s věkem, epilepsii včetně epilepsie bez grand mal záchvatu, senilní demenci Alzheimerova typu (AD), Parkinsonovu choroby (PD) , hyperaktivitní deficit pozornosti (ADHD) a Tourettův syndrom, u savců, která obsahuje dané množství sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceutický přijatelný nosič.

Vynález rovněž zahrnuje farmaceuticky přijatelné adiční soli sloučenin obecného vzorce (I) s kyselinami. Příklady farmaceuticky přijatelných adičních solí sloučenin vzorce (I) s kyselinami zahrnují soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou fumarovou, kyselinou citrónovou,· kyselinou jantarovou, kyselinou salicylovou, kyselinou šťavelovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou vinnou, kyselinou jablečnou, kyselinou di-p-toluoyl-vinnou, a kyselinou mandlovou.

Podrobný popis vynálezu

Pokud není uvedeno jinak, v reakčních schématech a v popisu uvedeném níže, R¹ až R¹⁸, m a P a strukturní vzorec I mají význam uvedený výše.

Schéma 1

Vlil

IA • »

Xlil

XIV

XV

Schéma 2 (pokračování) • · · · • · · » • · · *

XVIII

Schéma 3

XIX

XXII

XXIII

Schéma 3 (pokračování)

XXIII >

H

Ph=fenyl

IC

XXIV i

to * toto » · to » · ·· to ··· to · · <

·« ·· • · · • .. ♦ to« ·

Schéma 4

Z = CH,

(Z = (C=O) ch₂ CF₂)

IA

·· Β B ·	• · » Β Β · B	« « • B	• B
Β Β B	Β B ·	Β B
« B	Β Β Β Β B	Β B	Β B

Schéma 5

XXIV

XXIVA

XXIVB

Schéma β

XXV

XXVI

XXXV

XXVIIA

9 .9

Schéma 6 (pokračování)

XXVIIA

XXVI1A

XXVIIB

Schéma 7

XXVIIIA

XXVIIIB

Schéma 7 (pokračování)

XXVIIIB

IE

XXIX

• 0 ·· > «0 · ► · · ·

Schéma 8

XXVill/

XXX

XXXI

XXXII

ΙΕ

4*

4 4 4 • · · 4 • 4 4 4

4 4 4 • 4' 44 ' 4 4 .4 4 4 * . ·

4

4 4

Schéma 8A

• to ·« ♦ · · ♦ to·*· • · · ·-- - · • toto · ·· ·♦ to · · · · ·· ··· to· ·

Schéma 9

XXXIV

Ν

IG

Η

XXXVII «fe .fe ·♦ · fe* fe* « fefe • · fefe · fe fe fe fe · fe. * fefefe .· . fe .

• fe fefefe · fefe.

Z ·

0 0	0«	00 0	00 ·
0 · --0- • 0	0 0	0 0	00	0 0	0 0
0 0	0 0	·		0 0.
00	00	0·	000	0 0	·«

XXXVIII

4#		- 44	44	4		44
•	•	4 4	• 4	44	4		4	4 4
•	•	• 4	4 4	4	4		4
• ·
•	•	4 4	4 4	4	•		4
• 4		44	44	44«		44		• 4

Schéma 12 (pokračování)

IT

IQ

• · · · · · · · · · ·· ·· . ·· ··· ·· ···

Schémata 1-13 znázorňují způsoby syntézy sloučenin obecného vzorce (I). Schémata 1-4 znázorňují způsoby ve kterých substituční skupiny R² a R³ jsou připojené před cyklizací tvořící tricyklické jádro vzorce (I), které je znázorněno volnou baží strukturního vzorce (IA)(schéma 1) nebo (IC)(schéma 3) kde R² a R³ znamenají vodík. Schémata 5-13 znázorňují způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce (I) z výchozích složek které již toto jádro obsahující.

Podle schématu 1 se výchozí složka vzorce (II) převede na sloučeninu vzorce (III) následujícím způsobem. Výchozí složka vzorce (II) se nechá reagovat s asi 1 ekvivalentem silné baze jako je butyllithium v rozpouštědle jako je bezvodý THF, ether nebo methyl-terc.butylether při teplotě -78 °C až asi -65 °C. Metalace proběhne během asi deseti minut až asi 5 hodin, obvykle za asi dvě hodiny, přičemž teplota se udržuje pod -65 °C. Reakcí vzniklý anion se pak zpracuje s cyklopent-3-en-karboxaldehydem ve stejném rozpouštědle a takovou rychlostí, aby teplota zůstala pod -65 °C. Pak se reakce přeruší tak, že směs se vlije do kyselého vodného prostředí a zpracuje se.

Vzniklá sloučenina vzorce (III) se pak redukuje v benzylové poloze účinkem kyseliny trifluoroctové a redukčního prostředku jako je triethylsilan, přičemž vznikne odpovídající sloučenina vzorce (IV). Tato reakce se obecně provede v chlorovaném organickém rozpouštědle jako je chloroform, dichlorethan (DCE) nebo methylenchlorid, při přibližně teplotě místnosti, v průběhu asi 6 až 24 hodin, výhodně se provede během asi 18 hodin.

Sloučenina vzorce (IV) se pak převede na odpovídající sloučeninu vzorce (V) jejím zpracováním s ekvivalentními podíly tetrabutylamoniumjodidu a chloridu boritého

v chlorovaném uhlovodíkovém rozpouštědle jako je chloroform, dichlorethan (DCE) nebo methylenchlorid. Reakce se obvykle provede provádí tak, že se zahájí při teplotě -78 °C a pak se nechá reagovat v průběhu asi dvou hodin s ohřátím na teplotu místnosti.

Získaná sloučenina vzorce (V) se pak nechá reagovat s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové v chlorovaném uhlovodíkovém rozpouštědle jako je chloroform, dichlorethan (DCE) nebo methylenchlorid, v přítomnosti baze jako je pyridin nebo 3-methylpyridin, za tvorby odpovídajícího esteru kyseliny trifluormethansulfonové vzorce (VI). Obvykle je počáteční teplota reakce asi -78 °C a pak se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a reakce se nechá proběhnout do konce.

Ester kyseliny trifluormethansulfonové vzorce (VI) se pak zpracuje Heckovou cyklizací za tvorby odpovídající sloučeniny vzorce (VII). Tuto reakci lze provést s rozpouštědlem nebo bez rozpouštědla. Vhodná rozpouštědla zahrnují

N,N-dimethylformamid (DMF), N-methylpyrrolidon (NMP) a toluen. Vhodné teploty jsou v rozmezí od asi 60 °C do asi 130 °C, přičemž reakce probíhá po dobu asi 1 až 48 hodin. Výhodně se reakce provede při teplotě asi 100 °C v průběhu 2-18 hodin. Katalyzátory použité v reakci se generují in šitu zpracováním se zdroji palladia, jako je octan palladnatý (Pd(OAC)₂)_ř chlorid palladnatý (PdCl₂) nebo paladium v redukovaném stavu na nulový oxidační stupeň jako je palladium na uhlíku (Pd/C) nebo tris(dibenzilidenaceton)dipalladium(O) (Pd₂ (dba)₃) . Rovněž lze použít obdobné katalyzátory obsahující nikl. Potřebné množství katalyzátoru tvoří asi 0,1 % molárních stechiometrického množství. Výhodně se použije asi 2-10 % molárních palladiového nebo niklového katalyzátoru. Často podmínky reakce vyžadují použít ligandy, jako je trifenylfosfin nebo tri-o-tolylfosfin, nebo bidentátní ligandy jako je DPPF, DPPE, DPPB, DPPP • · ·······*···· • · * · · · · · · · . · '·.·.·· · · · · · ' ..·· • · » · · · * ·· · • · ·· ·· · · · · · · ·· (DPP=bis-difenylfosfin, F=ferrocen, E=ethyl, P=propan,

B=butan), nebo některý z různých chirálních ligandů jako je BINAP (2,2'-bis (difenylfosfino)-1, Γ-binaftyl) nebo arsenatové ligandy, nebo bidentátní kombinace uvedených ligandů s řídícími chirálními skupinami jako jsou například oxazoliny, i když použití uvedených ligandů nemusí být ve všech případech potřebné. Jestliže se ligandy použijí ve spojení se zdroji palladia nebo niklu, obvykle se použijí v množství od asi 0,5 do asi 4 molámích ekvivalentů vzhledem k palladiovému nebo niklového katalyzátoru.

Výše uvedená reakce se provede v přítomnosti baze, obvykle terciárního aminu jako je triethylamin nebo diisopropylamin. Podobné nebo požadované výsledky lze docílit s dalšími bázemi jako jsou uhličitany nebo octany (například uhličitan draselný, uhličitan sodný, octan sodný nebo octan draselný). V některých případech, jak je uvedené v příkladech provedení, je výhodné použít k urychlení reakce terciární aminovou bázi popsanou výše v kombinaci s katalytickým podílem octanové nebo uhličitanové soli jako je octan draselný v množství ekvivalentním s fosfinovým ligandem. Další možnou vhodnou přísadou může být alkylamoniumhalogenidová sůl jako je tetrabutylamoniumchlorid. Uvedené podmínky jsou známé, vychází z podmínek popsaných v práci autora Jeffrey T.,

J. Chem.Soc.Chem.Commun., 1984, 1287 a v Synthesis 1987, 70. Obecně se uvedené reakce provádějí v atmosféře dusíku nebo argonu, ale může být potřebná nebo nemusí přítomnost kyslíku.

Reakcí sloučeniny vzorce (VI) s oxidem osmičelým a reoxidačním prostředkem jako je N-methylmorfolin-N-oxid (NMO) v acetonu a vodě při teplotě místnosti se získá odpovídající sloučenina vzorce (VIII).

·-·

Sloučenina vzorce (VIII) se pak převede na odpovídající sloučeninu vzorce (IA) následujícím způsobem. Nejprve se sloučenina vzorce (VIII) nechá reagovat s jodistanem sodným ve směsi s chlorovaným uhlovodíkem, výhodně s dichlorethanem (DCE), a vodou, nebo s tetracetatem olova v chlorovaném uhlovodíkovém rozpouštědle, při teplotě od asi 0 °C do asi teploty místnosti k přípravě meziproduktového dialdehydu nebo glykalu. Produkt výše uvedené reakce se pak nechá reagovat s benzylaminem (nebo s amoniakem) a triacetoxyhydroboratem sodným. Odstraněním N-benzylové skupiny se získá požadovaná sloučenina vzorce (IA). Odstranění benzylové skupiny lze provést způsoby známými v oboru, například nejprve případnou reakcí volné baze s jedním ekvivalentem kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové (za tvorby odpovídající adiční soli s kyselinou) a potom reakcí s vodíkem a hydroxidem palladnatým v methanolu při teplotě přibližně teploty místnosti.

Alternativně lze redukční aminaci provést in šitu následujícím způsobem. Oxidační štěpení diolu vzorce (VIII) se provede jodistanem sodným ve vodném THF nebo alkoholu za tvorby dialdehydového/glykalového meziproduktu jak je uvedeno výše. Zpracováním uvedeného meziproduktu s přebytkem benzylaminu (nebo amoniaku) , hydroxidem palladnatým a vodíkem při teplotě od přibližně teplotě místnosti do asi 70 °C, vede k tvorbě požadované sloučeniny vzorce (IA).

Jestliže při výše uvedeném způsobu zůstává benzylová skupina připojená ke sloučenině, odstraněním této benzylové skupiny se získá požadovaná sloučenina vzorce (IA). Odstranění benzylové skupiny lze uskutečnit pomocí způsobů známých v oboru, například případnou reakcí volné baze s jedním ekvivalentem kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové (za tvorby odpovídající adiční soli s kyselinou), a další reakcí

• · · · • · · • ··	• · · • · 9 · • · ·	• · ' ♦ • 9. '9

s vodíkem a hydroxidem palladnatým v methanolu při teplotě přibližně teploty místnosti.

Stupeň zahrnující redukční aminaci, popsaný výše i dále v uvedeném popise, alternativní k provedení s benzylaminem, může zahrnovat provedení s amoniakem, hydroxylaminem, alkoxyaminy, methylaminem, allylaminem, a substituovanými benzylaminy (například difenylmethylaminem a 2- a 4-alkoxysubstituované benzylaminy). Lze je použít ve formě volných baží nebo jejich solí, výhodně ve formě jejich acetatových solí, a pak je lze následně odstranit způsoby známými v oboru popsanými pro každý typ v práci T.W.Greene a G.M.Wuts., Protective Groups in Organic Synthesis, 1991, John Wiley & Sons, New York, NY.

Způsob popsaný výše a znázorněný ve schématu 1 je výhodný pro přípravu sloučenin obecného vzorce 1, kde R² nebo R³ mají sklon tvořit aryn nebo mají sklon k jinému typu vedlejší reakce.

Způsobem popsaným výše se připraví sloučeniny obecného vzorce (1A), kde Z znamená CH₂. Sloučeniny obecného vzorce (ΙΆ), kde Z znamená (C=0) lze připravit způsobem znázorněným na schématu 1 popsaném výše s tím rozdílem, že sloučenina vzorce (III) se v benzylové poloze oxiduje místo uvedené redukce, a získá se tak sloučenina vzorce (IV) ve které Z znamená (C=0). Tento postup lze provést způsoby v oboru velmi dobře známými, například zpracováním s Jonesovým činidlem (roztok kyseliny chromové) v etheru nebo v acetonu při teplotě od asi 0 °C do asi teploty místnosti. Sloučeniny obecného vzorce (la), kde Z znamená CF₂, lze připravit podobným způsobem konverzí oxidované sloučeniny vzorce (IV), kde Z znamená (C=0), na odpovídající sloučeninu vzorce (IV), kde

Z znamená CF₂, s následným pokračováním reakčních stupňů podle schématu 1. Uvedenou konverzi lze provést způsoby v oboru dobře známými, například zpracováním s Lawessonovým činidlem. Reakce s Lawessonovým činidle se obvykle provádí v inertním rozpouštědle jako je benzen nebo toluen, výhodně v toluenu, při teplotě v rozmezí od asi teploty místnosti do asi teploty zpětného toku reakční směsi, výhodně při teplotě při asi teplotě zpětného toku.

Schéma 2 znázorňuje alternativní způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I). Tento způsob je výhodný pro přípravu takových sloučenin, kde R² ani R³ nemají sklon reagovat v nežádoucích vedlejších reakcích. POdle schématu 2 se sloučenina vzorce (IX) zpracuje se silnou baží jako je butyllithium při teplotě v rozmezí od asi teploty místnosti do asi teploty zpětného toku reakční směsi, v rozpouštědle jako je ether nebo terč.butyl-methylether. Metalace proběhne během asi 1 až asi 5 hodin, obvykle za asi čtyři hodiny jestliže se reakce provede při teplotě zpětného toku v etheru. Vzniklý anion se pak ochladí ve stejném rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel jako je směs obsahující tetrahydrofuran (THF) na teplotu asi -78 °C. Uvedený anion se pak nechá půl hodiny reagovat s methoxymethylamidem kyseliny cyklopent-3-en-karboxylové (X) při teplotě -78 °C, načež dokončení reakce se provede za ohřátí na teplotu místnosti. Touto reakcí se připraví sloučenina vzorce (XI). Sloučenina vzorce (XI) se pak rozpustí v rozpouštědle jako je methylenchlorid, a pak se zpracuje při asi -78 °C chloridem boritým. Za asi 20 minut se reakční směs nechá ohřát na asi 0 °C a zpracuje se. Získaný fenol vzorce (XII) se pak převede ester kyseliny trifluormethansulfonové způsobem popsaným výše pro přípravu sloučeniny vzorce (XIII). Získaný ester se pak převede na sloučeninu vzorce (XIV) pomocí Heckovy reakce jako je popsané výše.

• · fe ·.·,.· fe ··· · fe fe· • · ·· * · · · fe ''•'••fefefe · · « · · ··'·· · • fefefe fefe · fefe · ·· .·· ·· fefefe: fefe ···

Redukcí sloučeniny vzorce (XIV) pomocí standardní WolffKishnerovy reakce se získá sloučenina vzorce (XV). Podmínky této reakce jsou v oboru dobře známé, a zahrnují reakci sloučeniny vzorce (XIV) s hydrazinem a hydroxidem draselným, s počátku při teplotě asi 100 °C v rozpouštědle, obvykle v ethylenglykolu nebo v diglymu, a potom se teplota zvyšuje na asi 180-200 °C. Rovněž je možné použít způsoby redukce známé v oboru, které jsou ekvivalentní redukci podle Wolff-Kishnera. Sloučeninu vzorce (XV) lze převést na sloučeninu vzorce (IB) způsobem obdobným konverzi sloučenin vzorce (VII) na sloučeniny vzorce (IA) podle schématu 1.

Odpovídající sloučenina, ve které oxoskupina je nahrazena skupinou CF₂ se lépe než redukcí ketonu ve sloučenině vzorce (XIV) připraví zpracováním s Lawessonovým činidlem nebo jiným způsobem konverze, které jsou v oboru dobře známé.

Methylethery lze převést na jejich odpovídající fenoly způsoby v oboru dobře známými. Lze to provést působením kyseliny bromovodíkové na sloučeninu vzorce (IB) nebo (XVII) a zahříváním získané směsi asi 1 hodinu při teplotě zpětného toku. Touto reakcí se získá odpovídající fenol vzorce IB' popřípadě (XVII') .

K přípravě aryl-aniontů lze kromě způsobů popsaných pro schémata 1 a 2 lze alternativně použít způsoby výměny halogenkov. Například sloučeninu vzorce (XVIII) znázorněnou na schématu 3, ve které R¹⁹ znamená brom nebo jod, lze zpracovat alkyllithiovou baží jako je butyllithium při teplotě od asi -78 °C do 20 °C, obvykle při teplotě asi -78 °C za tvorby arylového aniontu níže uvedeného obecného vzorce ‘χ-'&^ίϊ.ΐ-ώΧνΛίΐίΑϋΑ,ί.}»·^!-.

XVIlf

Anion vzniklý výše uvedenou reakcí se pak může nechat reagovat s aldehydem tak jak je uvedeno pro schéma 1, nebo s příslušně disubstituovaným amidem jak je popsané pro schéma 2, za tvorby sloučeniny vzorce (XIX). (Vhodněji než reakcí sloučeniny vzorce (XVIII) s alkyllithiovou baží jak je popsané bezprostředně výše, lze uvedenou sloučeninu nejprve převést na Grignardovo činidlo (R¹⁹->'^_> MgR¹⁹) standardními způsoby, a potom zpracovat výše uvedeným způsobem popsaným pro sloučeniny vzorce (XVIII') a připravit tak sloučeninu vzorce (XIX) ) .

Získanou sloučeninu vzorce XIX pak lze převést na sloučeninu vzorce IC (schéma 3) způsoby popsanými výše pro konverzi sloučenin vzorce XI na sloučeniny vzorce (IB) (schéma 2) a pro konverzi sloučenin vzorce (IV) na sloučeniny vzorce (1A)(schéma 1).

Přípravu aniontů v poloze orto v aromatických systémech, použitá .v syntézách popsaných v přihlášce zahrnuje obecná

·· *

4« ·· ··

syntetické strategie známá v oboru jako metalace řízená do polohy orto (Directed Ortho Metalation, DOM). V rámci uvedené strategie bylo studováno více funkčních skupin označovaných jako řídící skupiny metalace (DMG) a některé z nich jsou uvedeny v souhrnné práci Snieckus V., Chem.Rev. 1990, 879. Kde je to vhodné, je možné při přípravě sloučenin a meziproduktů popsaných v předložené přihlášce použít rovnocenně jiné DMG než jsou uvedené ve výše citované práci.

Alternativní způsob přípravy sloučenin podobných sloučeninám vzorců. (V), (XII) nebo (XX) je znázorněný ve schématu 4.. Podle tohoto způsobu se spojí cyklopent-3-en-karboxaldehyd a fenol s kyselinou arylboritou a kyselým katalyzátorem jako je kyselina octová (případně substituovaná halo-substituenty v poloze alfa k řízení acidity reakce), nebo s aryldihalogenidem boru, který za podmínek reakce přirozeně produkuje minerální kyselinu, v rozpouštědle jako je benzen, toluen, dioxan, nebo dichlormethan, výhodně se použije benzen. Reakce se obvykle provádí při teplotě zpětného toku nebo při teplotě která umožňuje použití jakékohokoliv ze standardních způsobů odstraňování vody vzniklé reakcí rychlostí umožňující aby požadovaná reakce probíhala. Vhodný způsob zahrnuje k odstraňování vody vzniklé reakcí použití Dean-Starkova odlučovače. Obvykle se reakce nechá probíhat 3-48 hodin, obvykle 10-24 hodin, nebo do okamžiku kdy dojde k oddělení teoretického množství vody. V této fázi se reakčni směs zbaví rozpouštědla a pak se podrobí zpracování popsanému výše pro redukci hydroxyskupin nebo etherů v benzylové poloze, například zpracování připraveného meziproduktu s kyselinou trifluoroctovou a redukčním prostředkem jako je triethylsilan. Tato reakce se provede v chlorovaném uhlovodíkovém rozpouštědle jako je chloroform, dichlorethen (DCE) nebo methylenchlorid, při teplotě místnosti nebo při asi teplotě

• ·			44	4	94
•	4	• ·	4 4	4 4	4		··
	•	• 4	4 9	•	« '	•
•
•	•	• ·	4 9	•	•	♦
94		··	44	4 4 4			• ·

místnosti, kde doba reakce je od 6 do 24 hodin, výhodně je 18 hodin.

Výše uvedenou reakcí se připraví sloučenina vzorce (IV') kde Z znamená (¾. Odpovídající sloučeniny vzorce (IV'), kde Z znamená (C=0) a CF₂, lze připravit způsoby popsanými výše pro přípravu sloučenin vzorce (IV)(schéma 1), ve kterých Z znamená (C=0) nebo CF₂.

Získané sloučeniny vzorce (IV') (Z znamená (C=0), CH₂ nebo CF₂) se pak převedou na odpovídající sloučeniny vzorce (IA') způsoby popsanými výše a znázorněnými na schématu 1 pro přípravu sloučenin vzorce (IA).

Schéma 5 znázorňuje způsob zavedení substituentů, jako je brom a kyslík, do sloučenin podle vynálezu. Zpracováním sloučeniny vzorce (XXIV) s bromem za standardních podmínek známých pracovníkům v oboru, například v chlorovaném uhlovodíkovém rozpouštědle jako je chloroform, dichlorethan (DCE) nebo methylenchlorid, při teplotě od asi 0 °C do přibližně teploty místnosti, výhodně při teplotě místnosti, v přítomnosti baze jako je octan sodný, se připraví odpovídající sloučenina vzorce (XXIVA). Takto vzniklý bromid (XXIVA) se pak převede výměnnou reakcí halogen-kov popsanou výše, na lithium-aniontový derivát, který se pak může zpracovat s různými elektrofilními činidly, například trialkylboraty, obvykle při teplotě v rozmezí -78 °C až 0 °C za získání odpovídajícího derivátu kyseliny borité vzorce (XXIVB).

Takto připravenou sloučeninu lze převést na různé deriváty kopulačními způsoby podle Suzukiho za podmínek běžně známých v oboru. Alternativně je možné tyto beriváty kyseliny * · · 0 0 0 0 0 · 0 —00 ? 00. 00 000 . «0 tf«0 borité převést na odpovídající fenolové deriváty reakcí s peroxidem vodíku nebo s N-methylmorfolinem, v rozpouštědle jako je THF, nebo jinými standardními způsoby známými v oboru Odstraněním benzylové chránící skupiny způsoby popsanými výše se požadovaná sloučenina vzorce (1C') .

Fenoly připravené způsobem popsaným výše a následně v příkladech provedení vynálezu, lze převést na odpovídající estery kyseliny trifluormethansulfonové. Tyto deriváty stejně tak jako bromidy vzorce (XXIVA) lze použít k přípravě různých dalších derivátů obsahujících jiné substituenty (tj . majících jiný význam' R² a R³) jako jsou substituenty zahrnující aryl, acetylen a vinyl, a rovněž odpovídající karbonylestery a amidy, pomocí palladiem a niklem katylyzovaných způsobů známých v oboru jako jsou kopulace podle Hecka, Suzukiho a Stilleho a Heckova karbonylace. Kromě toho lze fenoly alkylovat pomocí různých známých způsobů a připravit tak ethery. Dále lze uvedené estery zpracovat s nukleofilními prostředky, jako jsou Grignardova činidla a připravit tak odpovídající terciární alkoholy. Příklady těchto transformací jsou uvedené v příkladech provedení vynálezu.

Schéma 6 znázorňuje přípravu určitých meziproduktů které se pak použijí ve způsobu znázorněném na schématu 7. Podle schématu 6 se výchozí složka vzorce (XXV) nechá reagovat s anhydridem kyseliny trifluoroctové a v přítomnosti pyridinu a získá se tak sloučenina vzorce (XXVI).Tato reakce se obvykl provede v methylenchloridu při teplotě od 0 °C do přibližně teploty místnosti.

Sloučeniny vzorce (XXVI), kde Z neznamená (C=0), lze převést na nitroderivát vzorce (XXXV) následujícím způsobem.

Sloučenina vzorce (XXVI) se přidá ke směsi ,2 nebo více .- ·? r..,.^Ťle*, -K.I·'..---1- ’.· / · - *l_ 1rf?.* •6>*«*».·»*··/.Α*»'··**.·<*^ϊ*·'

9# 99

9 9 9 9 9 9

9 99 99

9. ' · ekvivalentů kyseliny trifluormethansulfonové (CF₃SO₂OH) s 1 až 1,5 ekvivalenty kyseliny dusičné v chlorovaném uhlovodíkovém rozpouštědle jako je chloroform, dichlorethan (DCE) nebo methylenchlorid. Získaná směs se nechá reagovat asi 5 až 24 hodin. Obě předcházející reakce se obecně provádějí 2 hodiny při teplotě v rozmezí od -78 °C do asi 0 °C a ve zbývajícím čase se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti.

Sloučeniny vzorce (XXXV), kde Z znamená (C=0) lze připravit oxidací analogických sloučenin ve kterých Z znamená 0Η₂ způsobem popsaným v práci autorů Kapur a sp., Can.J.Chem., 66, 1988, 2888-2893.

Redukcí sloučeniny vzorce (XXXV) způsoby známými v oboru se připraví odpovídající anilinový derivát. Tuto redukci lze provést například pomocí vodíku a palladiového katalyzátoru jako hydroxidu palladnatého a provedením reakce v methanolu v ethanolu při přibližně teplotě místnosti. Meziproduktový anilin se pak převede trifluoracetamid vzorce (XXVIIA) způsobem popsaným výše pro přípravu sloučenin vzorce (XXVI).

Mononitrací sloučeniny vzorce (XXVIIA), způsobem popsaným výše pro přípravu sloučenin vzorce (XXXV) , se připraví nitroderivát vzorce (XXVIIA') . Zpracováním nitroderivátu vzorce (XXVIIA') s vodným hydrogenuhličitanem v methanolu nebo v THF, při teplotě od asi 20 °C do asi 70 °C a následnou redukcí nitroskupiny způsobem popsaným výše se připraví odpovídající sloučenina vzorce (XXVIIB).

Podle schématu 7 se sloučenina vzorce (XXVIIA') převede na odpovídající sloučeninu, kde trifluoracetylová chránící skupina je nahrazen t-Boc chránící skupinou (XXVIIIA) nejprve reakcí s hydroxidem nebo s uhličitanem alkalického kovu nebo • Φ φφ « * φ · • « φφ φφφ φ · φ φ φ φ .φφ φφ φφ φ · φ · φ ♦ φ φ φ φ φ φφ φ φφ » φ φφ φ φ ' φ · · φφφφ φ φ φφφ ··» φφ Φφφ kovu alkalické zeminy (nebo amonia) a následnou reakcí produktu izolovaného z předcházející reakce s di-terc.butyldikarbonatem. Reakce s hydroxidem nebo uhličitanem alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy (nebo amonia) se obecně provede ve vodném alkoholu, dioxanu nebo tetrahydrofuranu (THF), při teplotě od asi teploty místnosti do asi 70 °C, výhodně při asi 70 °C, při době reakce od asi jedné do asi 24 hodin. Reakce izolovaného, nechráněného aminu, nebo adiční soli tohoto aminu s kyselinou získaného z výše uvedenou reakcí s di-terc.butyldikarbonatem se výhodně provede v rozpouštědle jako je THF, dioxan nebo methylenchlorid při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do přibližně teploty místnosti. Tuto reakci je možné provést v přítomnosti baze nebo bez ní. Jestliže jako reagující složka se použije sůl aminu, výhodně se baze použije. Získanou sloučeninu vzorce (XXVIIIA) pak lze převést na odpovídající diaminoderivát vzorce (XXVIIIB) způsobem popsaným výše pro konverzi sloučenin vzorce (XVIIA’) na odpovídající diamino-sloučeniny vzorce XXVIIB.

Konverzi sloučeniny vzorce (XXVIIIB) na požadovanou sloučeninu vzorce (XXIX) lze provést reakcí sloučeniny vzorce (XXVIIIB) se sloučeninou vzorce ^H5^C2°2^C' >COoC,H_e '2^2' '5

R¹⁰^ OC₂H₅ kde R¹⁰ znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, (Ci-C₆)alkyl případně substituovaný jedním až sedmi atomu «· ·· ·· · · · ···· · · · · · · · β · ·· · · · ··

•..... 9 9 9 9 · · ··».'· ···· · · · · · • · · · · · · · · ···„. · fluoru, aryl-(C0-C3)alkyl kde aryl je zvolen ze skupiny zahrnující fenyl a naftyl, a heteroaryl- (C0-C3) alkyl, kde uvedený heteroaryl znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující pěti až sedmičlenné aromatické kruhy obsahující jeden až čtyři heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, přičemž každá z výše uvedených arylových a heteroarylových skupin může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty, výhodně žádním až dvěma substituenty, které znamenají skupinu ze skupiny zahrnující (Ci~C₆)alkyl případně substituovaný jedním až sedmi atomy fluoru, (Οχ-Οε)alkoxy případně substituovaný jedním až sedmi atomy fluoru, a kyan. Výhodné rozpouštědlo pro tuto reakci je směs ethanol:kyselina octová v poměru 10:1. Reakční teplota se může pohybovat v rozmezí od asi 40 °C do asi 100 °C. Výhodná teplota je asi 60 °C. Další vhodná rozpouštědla jsou kyselina octová, ethanol a isopropanol.

Alternativně lze připravit sloučeniny vzorce (XXIX) ze sloučeniny vzorce (XXVIIIB) způsobem popsaným v práci autorů Segelstein a sp., Tetrahedron Lett. , 1993, 34, 1897.

Odstraněním t-Boc chránící skupiny ze sloučeniny vzorce (XXIX) se připraví odpovídající sloučeniny vzorce (ID). Chránící skupinu je možné odstranit způsoby známými v oboru. Například je možné sloučeninu vzorce (XXIX) zpracovat s bezvodou kyselinou jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina methansulfonová, nebo kyselina trifluoroctová, výhodně se použije kyselina chlorovodíková v ethylacetatu, při teplotě od asi 0 °C do asi 100 °C, výhodně při teplotě od asi teploty místnosti do asi 70 °C, při době reakce asi 1 až 24 hodin.

Sloučeninu vzorce (XXIX) lze převést na odpovídající sloučeninu vzorce (IE) reakcí uvedené sloučeniny se .,. ,Λ S. ·. ’’’ ... ->·*:?.* ΰΝ;*-r.V.-«;-“· - *'' ^r~. ^S**h·--.«i.-jsμμ.α'Λ·.. ,.*ϊ .w. .·--. ~ ·—· - ' ····· · · · 0 · ········· :·.·· · • 0 00 9 · · · ,...0,

......······· · -0 0 0 • · · · · 0.0 0 0.0

0 0 0 00 00-0 '.00 0 sloučeninou vzorce R¹⁷Z, kde R¹⁷ má význam stejný jako R¹⁰ popsaný výše, a Z znamená odštěpitelnou skupinu tvořenou halogenem nebo sulfonatem (například chlor, brom, jod, mesylat nebo tosylat) v přítomnosti baze jako je hydrid, hydroxid nebo uhličitan alkalického kovu, výhodně hydroxid draselný, v polárním rozpouštědle jako je voda, dimethylsulfoxid (DMSO), ₄ THF nebo DMF, výhodně směs DMSO a vody, s následným odstraněním chránící skupiny způsobem uvedeným výše. Reakce s '» R¹⁷Z se obecně provede při teplotě v rozmezí od asi teploty místnosti do asi 100 °C, výhodně při asi 50 °C, v průběhu asi pěti hodin. Následným odstraněním chránící skupiny způsobem popsaným výše se získá požadovaná sloučenina vzorce (1E).

Na schématu 8 je znázorněný alternativní způsob přípravy sloučenin vzorce (IE) ze sloučenin vzorce (XXVIIIA'). Tento způsob je výhodný při přípravě sloučenin vzorce (IE), ve kterých R¹⁷ znamená skupinu jako aryl nebo heteroaryl obsahující skupinu, nebo když substituent R¹⁷ nelze připojit způsoby znázorněnými na schématu 7, alkylačními nebo arylačními substituční způsoby. Podle schématu 8 sloučenina vzorce (XXVIIIA') reaguje s příslušnou sloučeninou vzorce R¹⁷NH₂ v polárním rozpouštědle jako je THF, DMF nebo DMSO, výhodně THF, při teplotě od asi teploty místnosti do asi 100 °C, výhodně při teplotě zpětného toku, po asi čtyři až osmnáct hodin. Reakcí vzniká sloučenina vzorce (XXX). Získaná sloučenina vzorce (XXX) se pak převede na odpovídající sloučeninu vzorce (XXXI) redukcí nitroskupiny na aminoskupinu způsoby v oboru dobře známými. Uvedené způsoby jsou uvedené výše pro konverzi sloučenin vzorce (XXVIIA') na sloučeninu vzorce (XXVIIB) podle schématu 6. Uzavření imidazolového kruhu za tvorby odpovídající sloučeniny vzorce (XXXII) lze pak . provést reakcí sloučeniny vzorce (XXXI) jako produktu výše uvedené reakce se sloučeninou vzorce

(kde R¹⁰ má význam uvedený výše) způsobem uvedeným výše pro konverzi sloučenin vzorce (XXVIIIB) na sloučeniny vzorce (XXIX).

Odstraněním chránící skupiny ze sloučeniny vzorce (XXXII) se připraví odpovídající sloučenina vzorce (IE). Tento stupeň se provede způsoby v oboru známými, například způsobem popsaným výše pro přípravu sloučenin (ID) z odpovídajících sloučenin vzorce (XXIX).

Sloučeniny vzorce (XXVIIIA'), které jsou výchozími složkami ve způsobu podle schématu 8, lze připravit způsobem znázorněným na schématu 8A popsaným níže. Vhodná sloučenina vzorce (IC)(schéma 3) ve které R² znamená fluor, se převede její trifluoracetamidový derivát vzorce (ICTFA) s požitím způsobů uvedených výše. Tento derivát se pak nitruje způsobem popsaným výše nebo s použitím dalších způsobů v oboru dobře známých, a získá se tak odpovídající nitroderivát vzorce (ICTFA') . Následným odstraněním trifluoracetamidové skupiny uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem alkalického kovu v methanolu nebo v THF, a s následným zavedením di-terc.butyldikarbonatové chránící skupiny jak je popsané výše se získá odpovídající sloučenina vzorce (XXVIIIA').

•k.CÍÍAÍŽ-^ÁX»'

Na schématu 9 je znázorněný způsob přípravy sloučenin vzorce (IF) , kde R¹⁰ a R¹⁷ mají výše uvedený význam. Podle schématu 9 sloučenina vzorce XXVIIIB reaguje se sloučeninou

(adiční adukt ethandion-hydrogensiřičitan sodný) ve vodě nebo v jiném polárním rozpouštědle jako je THF, DMF nebo DMSO, výhodně ve směsi vody a s vodou mísitelného rozpouštědla jako je THF, při·době reakce asi jedné až čtyř hodin. Reakční teplota se může pohybovat od asi 40 °C do asi 100 °C, výhodně se reakce provede při přibližně teplotě zpětného toku.

Alternativně se sloučenina vzorce (XXVIIIB) nechá reagovat se sloučeninou vzorce

(dvojitá kondenzační reakce) v polárním rozpouštědle jako je THF, voda nebo kyselina octová, výhodně ve směsi vody a THF. Tato reakce se obvykle provede při teplotě od asi 40 °C do asi 100 °C, výhodně se reakce provede při teplotě zpětného toku, při době reakce dvě až čtyři hodiny.

Oba předcházející způsoby lze také použít.ke konverzi odpovídajících sloučenin ve kterých t-Boc chránící skupina se nahradí jinou chránící skupinou jako TFA (např. sloučeniny vzorce XXVIIB) na chinoxoliny.

• fe

Požadovaný chinoxolin vzorce (IF) lze připravit sejmutím chránící skupiny zavedené v některé z předcházejících reakcí pomocí způsobu uvedeného výše pro konverzi sloučeniny (XXIX) na sloučeninu vzorce (ID), nebo způsobem popsaným výše pro odstranění TFA skupiny ze sloučeniny vzorce (XXVIIA') .

Schéma 10 znázorňuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I), kde R² a R³ společně s benzenovým kruhem ke kterému jsou připojené tvoří benzoxazolový kruhový systém. Taková sloučenina, ve které R¹ znamená vodík je na schématu 10 označena chemickým vzorcem (IG). Podle schématu 10 reaguje sloučenina ICTFA', ve které Y znamená nitroskupinu nebo fluor, s octanem draselným nebo jiným karboxylatem alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, v rozpouštědle jako je dimethylsuifoxid (DMSO), DMF nebo acetonitril, výhodně DMSO. Reakce obvykle probíhá asi 12-24 hodin. Vhodná teplota reakce je v rozmezí od asi 70 °C do asi 140 °C. Výhodná teplota je přibližně 100 °C.

Výše uvedenou reakcí se připraví sloučeniny vzorce (XXXIV), které lze potom převést na sloučeniny vzorce (IG) následujícím způsobem. Nejprve se provede redukce sloučeniny vzorce (XXXIV) reakcí s vodíkem a palladiového nebo platinového katalyzátoru jako je hydroxid palladnatý v methanolu při teplotě od asi 0 °C do asi 70 °C, výhodně při přibližně teplotě místnosti, na odpovídající aminoderivát. Produkt této reakce se pak nechá reagovat s chloridem kyseliny vzorce R¹⁰COC1 nebo s anhydridem kyseliny vzorce R¹⁰CO)2O, kde R¹⁰ znamená (Ci~C₆) alkylovou skupinu, nebo se sloučeninou R¹⁰C (OC2H5) 2r ve vhodném inertním rozpouštědle jako je dekalin, chlorbenzen nebo xyleny. Výhodně se použije směs xylenů.

Reakce se obvykle provede při teplotě asi 120-150 °C, výhodně při asi 140 °C. Jestliže jako složka reakce se použije R¹⁰COC1, i>*« ·. •Λ'Λ' Aiw/dl .Rs

výhodně se přidá k reakční směsi stechiometrické množství triethylaminu (TEA) nebo jiné organické terciární aminové baze a katalytické množství kyseliny pyridinium-p-toluensulfonové nebo pyridinium-p-toluensulfonatu (PPTS). Jestliže se jako složka reakce použije R¹⁰C (OC2H5) 2, výhodně se k reakční směsi přidá katalytické množství PPTS.

Odstraněním trifluoracetylové skupiny chránící dusík se získá požadovaná sloučenina vzorce (IG). Tuto reakci lze provést způsoby známými v oboru, například reakcí chráněné sloučeniny s nižším alkanolem a s vodným hydroxidem nebo uhličitanem.alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy (nebo amonia), vodným uhličitanem sodným, při teplotě od asi 50 °C do asi 100 °C, výhodně při asi 70 °C, při době reakce dvě až šest hodin.

Schéma 11 znázorňuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I), kde R¹ znamená vodík, a R² a R³ společně s benzenovým kruhem ke kterému jsou připojené tvoří benzothiazolový kruhový systém. Tyto sloučeniny jsou ve schématu 11 a dále v textu označované jako sloučeniny vzorce IH. Podle schématu 11 reaguje sloučenina vzorce XXV' s anhydridem kyseliny trifluoroctové za tvorby odpovídající sloučeniny kde atom dusíku v kruhu je chráněný trifluoracetylovou skupinou a sloučenina s chráněným dusíkem pak reaguje s dvěma ekvivalenty kyseliny trifluormethansulfonové a s jedním ekvivalentem kyseliny dusičné za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce (XXXV), obsahující jako substituent na benzenovém kruhu jednu nitroskupinu. Reakce s kyselinou trifluoroctovou se obvykle provede v přítomnosti pyridinu. Obě výše uvedené reakce se obvykle provedou v rozpouštědle pro reakci inertním jako je chlorované uhlovodíkové rozpouštědlo, výhodně methylenchlorid, «*>3^!»ι^βώί^2.·Λ·4»Α·*»1.·.ίϊ,·ίί£,·λιΛύ·4.ί<ίΑ>ι.·ί»·ν^·/. l·.· ·, .-·..%.·',>.. ’/ » 4 4 <

»44 I 4--4 - · · při teplotě od asi 0 °C do asi teploty místnosti, výhodně při teplotě místnosti.

Výše uvedenou transformaci lze provést nitračními způsoby v oboru známými.

Redukcí nitroskupiny na aminoskupinu lze provést způsobem popsaným výše a získat tak sloučeninu vzorce (XXXV') .

Sloučenina vzorce (XXXV') se pak nechá reagovat s halogenidem karboxylové kyseliny nebo s anhydridem vzorce R¹⁰COX nebo (R¹⁰CO)2O, kde X znamená halogen, a s pyridinem, TEA nebo jinou terciární aminovou baží za tvorby sloučeniny vzorce (XXXVI), kterou pak lze převést na požadovanou sloučeninu vzorce (XXXVII) reakcí s Lawessonovým činidlem znázorněným níže uvedeným vzorcem.

Reakce s R¹⁰COX kde X znamená halogen, nebo s (R¹⁰CO)2O, se obecně provede při teplotě od asi 0 °C do asi teploty místnosti, výhodně při teplotě místnosti. Reakce s Lawessonovým činidlem se obecně provede v rozpouštědle pro reakci inertním jako je benzen nebo toluen, výhodně v toluenu, při teplotě od asi teploty místnosti do asi teploty zpětného toku reakční směsi, výhodně při přibližně teplotě zpětného toku.

• 9 49 .4-. 4 4 4

9 94

9 4 4 *4 9 ··

4 «4 4

4 44 9-.:.4.-44

9 4 9 9 4 * 4 4 4-4--9 4 • 4 9 9 4 9

444 9 9 4 4

Uzavření benzothiazolového kruhu a deprotekci dusíku k přípravě požadované sloučeniny vzorce (IH) lze provést reakcí sloučeniny vzorce (XXXVII) s ferikyanidem draselným a hydroxidem sodným ve směsi vody a methanolu (NaOH/HsO/CHsOH) při teplotě při teplotě od asi 50 °C do asi 70 °C, výhodně při asi 60 °C, při době reakce asi 1,5 hodiny.

Na schématech 12 a 13 jsou znázorněné přípravy sloučenin obecného vzorce (I) ve kterých kde R¹ znamená vodík, a R² a R³ znamenají více různých substituentů popsaných výše, ale netvoří kruh.

Schéma 12 znázorňuje způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce (I) ve kterých: a) R¹ znamená vodík a R² znamená R⁷R⁸NO2S-; b) R¹ a R² oba znamenají chlor; a c) R¹ znamená vodík a R² znamená R¹³C(=O)-. Tyto sloučeniny jsou označené v uvedeném pořadí jako sloučeniny vzorce (IJ), (IK) a (IL).

Podle schématu 12 se sloučeniny vzorce (IJ) připraví reakcí sloučeniny vzorce (XXVI) s dvěma nebo více ekvivalenty halogensulfonové kyseliny, výhodně kyseliny chlorsulfonové, při teplotě od asi 0 °C do asi teploty místnosti. Reakcí takto připraveného derivátu kyseliny chlorsulfonové s aminem vzorce R⁷R⁸NH, kde R⁷ a R⁸mají význam uvedený výše a následným odstraněním dusík chránící skupiny se získají požadované sloučeniny vzorce (IJ).

Sloučeniny vzorce (IK) lze připravit reakcí sloučeniny vzorce (XXVI) s chloridem joditým v chlorovaném uhlovodíkovém rozpouštědle a následným odstraněním skupiny chránící dusík, tato reakce se obvykle provede při teplotě od asi 0 °C do asi teploty místnosti, a výhodně se provede při asi teplotě místnosti. Podobným způsobem se připraví analogické mono- a • · · *

9' 9 · · » · · · » » 9 9

9 9 ·

rfetA'Ii4iiiέ»έΧϊίώί»ν«·/Λ .

dibromované nebo mono- nebo dijodované sloučeniny reakcí sloučeniny vzorce (XXVI) s N-jodsukcinimidem nebo s N-bromsukcinimidem v rozpouštědle obsahujícím kyselinu trifluormethansulfonovou, s následným odstraněním chránící skupiny na atomu dusíku jak je popsané výše.

Reakcí sloučeniny vzorce (XXVI) s halogenidem kyseliny vzorce R¹³COCl nebo anhydridem kyseliny vzorce (R¹³CO)₂O, s použitím inertního rozpouštědla jako je chlorované uhlovodíkové rozpouštědlo, výhodně methylenchlorid, nebo bez něj, v přítomnosti Lewisovy kyseliny jako je chlorid hlinitý, při teplotě.od asi 0 °C do asi 100 °C, a s následnou deprotekcí atomu dusíku, se získá sloučenina vzorce (IL). Reakci s halogenidem kyseliny nebo s anhydridem kyseliny lze provést i s použitím dalších známých Lewisových kyselin nebo pomocí Friedel-Craftsových acylačních způsobů známých v oboru.

Reakce popsané výše, při kterých se do sloučeniny vzorce (XXVI) zavádějí skupiny NO₂, -SO₂NR⁷R⁸, -COR¹³, jak je znázorněné ve schématu 12 a popsané výše, lze aplikovat na každou analogickou sloučeninu ve které R² znamená skupinu zahrnující vodík, (Ci~C₆) alkyl, halogen, (Ci~C₆)alkoxy nebo -NHCONR⁷R⁸, za tvorby sloučenin vzorce (I) , kde R² a R³ mají význam uvedený výše pro sloučeniny obecného vzorce (I).

Sloučeniny totožné se sloučeninami vzorce (IL) ale obsahující dusík chránící skupinu, lze převést na odpovídající O-acyl-substituované sloučeniny, tj. sloučeniny ve kterých skupina -C(=O)R¹³ je nahrazená skupinoui -O-C(-O)R¹³, pomocí způsobů podle Baeyera-Villigera, které jsou v oboru známé. Získané sloučeniny lze částečně hydrolyzovat za tvorby odpovídajících hydroxy-substituovaných sloučenin a pak je alkylovat za tvorby odpovídajících alkoxy-substituovaných sloučenin. Uvedené O-acyl-substituované sloučeniny lze rovněž použít k přípravě různě substituovaných benzisoxazolů pomocí způsobů v oboru dobře známých, jako sledem reakcí zahrnujících Friesův přesmyk, tvorbu oximu, acylací a zpracování s baží. Uvedený způsob přípravy zahrnuje Friesův přesmyk sloučeniny vzorce (XXXIII) zpracováním s Lewisovou kyselinou jako je chlorid hlinitý (AICI3) a to v čistém stavu nebo v rozpouštědle jako je chlorbenzen, při teplotě od asi 100 °C do asi 200 °C, výhodně při asi 170 °C, při době reakce asi 2 hodiny, za tvorby sloučeniny vzorce (XXXIX). Odštěpením chránící skupiny se získá odpovídající sloučenina vzorce (IS). Alternativně lze sloučeninu vzorce (XXXIX) převést na její oxim standardními způsoby známými v oboru, jako je zpracování s hydrochloridem hydroxylaminu v alkoholu (například v methanolu) , v přítomnosti baze jako je octan sodný, při teplotě od asi 20 °C do asi 70 °C, výhodně při asi 50 °C, při době reakce 5 až 20 hodin. Acylací oximu s použitím způsobů v oboru známých, jako je zpracování s acetanhydridem a pyridinem a následným zpracováním izolovaného acyloximu s baží jako je hydrid sodný, v rozpouštědle jako je DMF, NMP nebo DMSO, se připraví odpovídající chráněný benzisoxazol. Odštěpením chránící skupiny za standardních podmínek uvedených výše se získá požadovaná sloučenina vzorce (IT).

Na schématu 13 jsou znázorněné způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce (I) ve kterých: a) R¹ znamená vodík a R² znamená chlor; b) R¹ znamená vodík a R² znamená kyanovou skupinu; c) R¹ znamená vodík a R² znamená aminoskupinu; a

d) R¹ znamená vodík a R² znamená R¹³C (=0) N (H) - . Uvedené sloučeniny jsou ve schématu 13 označené v příslušném pořadí jako sloučeniny vzorce (IM), (IN), (IP), a (IQ).

Sloučeniny vzorce (IM) lze připravit ze sloučenin vzorce (XXXV') přes přípravu její diazoniové soli například

s dusitanem alkalického kovu a se silnou minerální kyselinou (například kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou bromovodíkovou) ve vodě, a následnou reakcí s halogenídem mědi jako chloridem měďným. Deprotekcí atomu dusíku způsoby popsanými výše se získá požadovaná sloučenina vzorce (IM). Také lze použít alternativní způsoby přípravy diazoniových solí, které jsou používané a známé pracovníkům v oboru. Předcházející reakce se obecně provede při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do asi 60 °C, výhodně při asi 60 °C, při době reakce asi 15 minut až jedné hodiny.

Reakcí, diazoniové soli připravené výše uvedeným způsobem s jodidem draselným ve vodném prostředí se připraví analogický jodidový derivát. Tato reakce se obecně provede při teplotě od asi 0 °C do asi teploty místnosti, výhodně při přibližně teplotě místnosti. Získanou sloučeninu nebo její analogickou N-terc.butyikarbonatovou chráněnou formu, lze použít při přípravě odpovídajícího kyan-derivátu reakcí s kyanidem měďným a kyanidem sodným v DMF, N-methylpyrrolidonu (NMP), N,Ndimethylmočovině (DMPU) nebo DMSO, výhodně v NMP, při teplotě od asi 50 °C do asi 180 °C, výhodně při asi 175 °C. Deprotekcí atomu dusíku způsobem popsaným výše se připraví požadovaná sloučenina vzorce (IN).

Výše připravené jodidové, bromidové a diazoniové soli je také možné použít pro zavedení různých jiných substitučních skupin zahrnujících aryl, acetylen a vinyl, stejně tak jako' pro přípravu odpovídajících karbonylesterů a amidů, způsoby katalyzovanými palladiem a niklem které jsou v oboru známé, jako jsou kopulace podle Hecka, Suzukiho a Stilleho a Heckova karbonylace.

í\ ‘ t ’ ♦ '· ·*'

Deprotekcí atomu dusíku ve sloučenině vzorce (XXXV') se připraví sloučenina vzorce (IP).

Reakcí sloučeniny vzorce (XXXV') s acylovou skupinou vzorce R¹³COC1 nebo (R¹³CO)2O způsoby popsanými výše a s následnou deprotekcí atomu dusíku lze připravit sloučeniny vzorce (IQ). Podobným způsobem se zpracováním chráněného aminu se sloučeninou vzorce R¹³SO₂X, kde X znamená chlor nebo brom, a následnou deprotekcí dusíku, připraví odpovídající sulfonamidový derivát.

Alternativně lze v postupech popsaných v této přihlášce použití i další skupiny chránící aminoskupinu, zahrnující -COCF₃, -COCCI3, -COOCH₂CC1₃, -COO(Ci-C₆) alkyl a -COOCH₂C₆H₅.

Tyto skupiny jsou za uvedených podmínek stabilní, a je možné je sejmout způsoby uvedenými pro každou z těchto skupin v práci Greena Protective Groups in Organic Chemistry uvedené výše.

Sloučeniny vzorce (I), ve kterých R¹ má jiný význam než vodík, lze připravit způsobem popsaným výše zahrnujícím tvorbu kruhu redukční aminací, kde uvedený způsob je popsáný pro přípravu sloučeniny vzorce (XXIV) podle schématu 3 (R¹⁼benzyl) a způsoby popsanými níže. Sloučeniny vzorce (I), ve kterých R¹ znamená vodík lze převést na odpovídající sloučeniny, ve kterých R¹ má jiný význam než vodík, jejich zpracováním s ekvivalentním množstvím aldehydu (R¹CHO) nebo ketonu (R¹R¹CO kde uvedené dvě skupiny R¹ mají stejný nebo různý význam) a s redukčním prostředkem, výhodně hydridem, jako je triacetoxyhydrogenborat sodný nebo kyantrihydroborat sodný v rozpouštědle jako je methylenchlorid, tetrahydrofuran nebo dioxan. V některých případech může být nutný k usnadnění reakce přídavek kyseliny, a v těch případech se obvykle ·· ·· ·· · ·· · • · « · 9 · · · toto · · • ••to ·· t to to to ······ · · «to · · • ♦ · · · · · ·· · . toto ·>- ·· toto toto· ·,· · « · používá kyselina octová. Reakční teplota je obvykle teplota místnosti a reakce se nechá probíhat po dobu asi 0,5 až 24 hodin. Obvykle používané způsoby jsou popsané v J.Org.Chem.1996, 61, 3849.

Sloučeniny vzorce (I), ve kterých R¹ má jiný význam než vodík, lze také připravit zpracováním odpovídajících sloučenin ve kterých R¹ znamená vodík, v alkylační reakci provedené způsoby známými v oboru. Sloučeninu ve které R¹ znamená vodík, lze například zpracovat s ekvivalentním množstvím nebo s přebytkem R¹X, kde R¹ má jiný význam než vodík a X znamená halogen, výhodně brom nebo jod, nebo s O-sulfatovým esterem R^OH. Uvedená reakce se obvykle provede bez rozpouštědla nebo v polárním rozpouštědle jako je voda nebo dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid, obvykle v přítomnosti baze jako je například uhličitan alkalického kovu, ale bez omezení jen na tuto bázi. Reakce se obecně provede při teplotě v rozmezí asi 20-120 °C (výhodně při asi 100 °C) a doba reakce je asi 0,1 až 24 hodin.

Sloučeniny vzorce (I), ve kterých R¹ má jiný význam než vodík, lze také připravit konverzí odpovídajících sloučenin ve kterých R¹ znamená vodík na amidy, jejich reakcí se sloučeninou vzorce R¹C(=O)X, kde X má výše uvedený význam, způsoby v oboru známými, a následnou redukcí získaného amidu pomocí boranu nebo hydridu lithno-hlinitého. Redukční stupeň se obvykle provede v etherovém rozpouštědle jako je ethylether nebo THF při teplotě od asi 20 °C do asi 70 °C, při době reakce asi jedna až dvacet hodin, čímž se připraví požadovaný amin.

Pokud není uvedeno jinak, tak tlak není ve výše uvedených reakcích a reakcích znázorněných ve výše uvedených schématech

1-13 významný parametr. Reakce lze provádět při tlacích od asi

··		♦ fe	fe fe		•		« fe
fe	•	fe fe	«	fe	« ·	' ♦		fe «
•	fe	fefe	fe	•		fe
•
•	•	i ·	fe	•	fe	. fe		•
fefe		« ·	fe ·		fefefe		fefe

0,5 atmosféry do asi 5 atmosfér, přičemž z hlediska snadného provedení je výhodný tlak okolo 1 atmosféry.

Sloučeniny vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli (dále označované jako aktivní sloučeniny) lze podávat buď orálním, transdermálním (například pomocí náplasti), intranasálním, sublingválním, rektálním, parenterálním podáním nebo topickým podáním. Výhodná podání jsou podání transdermální a orální. Nej vhodněji se uvedené sloučeniny podávají v dávkách v rozmezí od asi 0,25 mg do asi 1500 mg denně, výhodně od asi 0,25 mg do asi 300 mg denně v jedné dávce nebo y rozdělené dávce, ačkoliv se mohou vyskytovat různé odchylky v závislosti na hmotnosti a na stavu pacienta který má být léčen a na konkrétním zvoleném způsobu podání. Nicméně nejvhodněji se použije dávka v rozmezí od asi 0,01 mg do asi 10 mg na kg tělesné hmotnosti. Přesto však jsou možné odchylky v závislosti na hmotnosti a stavu osob které mají být léčeny, a jejich individuální odezvy na uvedené léčivo, a . stejně tak na druhu zvolené lékové formy a době podávání a přerušení podávání uvedeného léčiva. V některých případech jsou přiměřenější dávky pod výše uvedeným rozmezím, zatímco v jiných případech lze použít vyšších dávek bez výskytu škodlivých vedlejších účinků za předpokladu, že tyto zvýšené dávky se rozdělí na několik menších dávek podávaných v průběhu dne.

Uvedené aktivní sloučeniny lze podávat samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly kterýmkoiiv ze způsobů uvedených výše. Zejména je možné aktivní sloučeniny podávat v různých lékových formách, kde je například možné je kombinovat s různými farmaceuticky přijatelnými inertními nosiči do formy tablet, tobolek, transdermálních náplastí, pastilek, pilulek, tvrdých bonbonů, prášků, sprejů, krémů, pomád, čípků, želé, past, omývadel,

Dt » ·· 9 •9«9 «999 9999 » 9 99 © · © © © 9

9 9 9 9 9 9 © 9 9 9 9

9999 99 9 9 9 9

......... ·· *· mastí, vodných suspenzí, injekčních roztoků, tinktur, sirupů a podobně. Jako nosiče lze použít pevná ředidla nebo plnidla, sterilní vodná média a různá netoxická organická rozpouštědla. Kromě toho je možné farmaceutické kompozice pro orální podání vhodným způsobem osladit a/nebo ochutit. Obecně je obsah aktivních sloučenin v uvedených lékových formách v rozmezí od asi 5,0 % do asi 70 % hmotnostních.

Tablety pro orální podání mohou obsahovat různé přísady jako mikrokrystalickou celulosu, citran sodný, uhličitan vápenatý, střední fosforečnan vápenatý a glycin společně s různými prostředky ovlivňujícími rozpadavost jako je škrob (kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a určité komplexní silikáty, společně s granulačními pojivý jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a arabská guma. Kromě toho je možné použít kluzné prostředky, jako je stearan hořečnatý, laurylsíran sodný a talek. Pevné kompozice výše uvedeného typu je rovněž možné použít jako náplně do želatinových tobolek; výhodné prostředky v této souvislosti také zahrnují laktosu nebo mléčný cukr a rovněž polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti. Jestliže se pro orální podání mají použít vodné suspenze a/nebo tinktury, lze účinnou složku spojit s různými sladidly, nebo s prostředky ovlivňujícími chuť a vůni, s barvivý a je-li to zapotřebí, s emulgačními a/nebo suspendačními prostředky, společně s ředidly jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerin a s jejich různými kombinacemi.

Pro parenterální podání se použije roztok aktivní sloučeniny v buď sezamovém oleji nebo v arašídovém oleji, nebo ve vodném propylenglykolu. Uvedené vodné roztoky by měly být vhodně pufrované (výhodně na pH větší než 8), a ředící tekutina by měla být isotonizovaná. Uvedené vodné roztoky jsou vhodné pro intravenózní injekční podání. Uvedené olejové

• ·	44	44	4	44
9 ·	4 4	4 4	44	4 4	4
4 ·	44	4 4	4	4' . 4'
4 4	4 4	4 4	4	' 4 ' 4
4 4	44	4 4	4 4.4	4«	4

roztoky jsou vhodné pro intraartikulární, intramuskulární a subkutánní injekční podání. Příprava těchto roztoků za sterilních podmínek je snadno proveditelná standardními způsoby známými ve farmaceutické technologii.

Aktivní sloučeniny je také možné podávat topicky, což lze realizovat formou krémů, náplastí, želé, gelů, past, mastí a podobně, připravených podle standardních farmaceutických zásad.

Biologické stanovení

Supresivní účinek aktivních sloučenin podle vynálezu na vazbu nikotinu na specifická vazebná receptorová místa se stanoví způsobem, kterým je modifikovaný způsob popsaný v literatuře (Lippiello P.M a Fernandes K.G., The Binding of L-[³H]Nicotine To A Single Class of High-Affinity Sites in Rat Brain Membranes, Molecular Pharm., 29, 448-54, (1986) a

Anderson D.J. a Americ S.P., Nicotinic Receptor Binding of ³H-Cystisine, ³H-Nicotine and ³H-Methylcarbamylcholine in Rat Brain, European J.Pharm., 253, 261-67 (1994)).

Provedení

Samci krys Sprague-Dawley (200-300 g) z Charles River se ustájí po skupinách v zavěšených klecích z nerezavějícího drátu v 12 hodinovém cyklu světlo/tma (od 7 hodin ráno do 7 hodin večer světlo). Zvířata se krmí standardním krmivém Purina Rat Chow a vodu mají k dispozici podle libosti.

Pak se zvířata usmrtí dekapitací. Ihned po dekapitaci se mozky vyjmou. Z mozkové tkáně se připraví membrány způsoby podle autorů Lippiello a Fernandez (Molec.Pharmacol., 29, 448-

·· * •	11 11 1	11 9 1	9 •	• • ·	. «1	• ·
'9 ' 9	9 1
9	11
•	1	i 1	1	*	•	1	1
··		11	• ·		111			« ·

454 (1986)) s určitými modifikacemi. Vyjmuté celé mozky se promyjí ledově chladným pufrem a homogenizují se při 0 °C v 10 objemech (hmotn./obj.) pomocí přístroje Brinkmann Polytron™ nastaveným na stupeň 6 po dobu 30 sekund. Pufr obsahuje 50 mM tris-HCl a má při teplotě místnosti pH 7,5. Homogenizát se oddělí odstředěním (10 minut; 50 000 x g; 0 až 4 °C).

Supernatant se slije a membrány se mírně resuspendují pomocí Polytronu a opět se odstředí (10 minut; 50 000 x g; 0-4 °C).

Po druhém odstředění se membrány resuspendují v pufru pro stanovení na koncentraci 1,0 g/100 ml. Standardní pufr pro stanovení obsahuje 50 mM tris-HCl, 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM MgCl₂, 2 mM_CaCl2 a má při teplotě místnosti pH 7,4.

Stanovení se provedou rutinním způsobem ve zkumavkách z borosilikátového skla. Směs pro stanovení obvykle obsahuje 0,9 mg membránového proteinu v konečném objemu pro inkubaci 1,0 ml. Použijí se tři sestavy zkumavek, kde zkumavky v jednotlivých sestavách obsahují po 50 μΐ vehikula, slepého roztoku nebo roztoku zkoušené sloučeniny. Do každé zkumavky se vnese 200 μΐ [³H]-nikotinu v pufru pro stanovení a potom 750 μΐ membránové suspenze. Konečná koncentrace nikotinu v každé zkumavce je 0,9 nM. Konečná koncentrace cytisinu ve slepém roztoku je 1 μΜ. Vehikulum tvoří deionizovaná voda obsahující 30 μΐ 1 N kyseliny octové v 50 ml vody. Hodnocené sloučeniny a cytisin se .rozpustí ve vehikulu. Stanovení se zahájí po přídavku membránové suspenze do zkumavky promísením na vortexu. Vzorky se inkubují při 0 až 4 °C chlazené ledem na třepačce s vodní lázní. Inkubace se ukončí rychlým zfiltrováním pomocí vakua přes filtry ze skelných vláken GF/B™ s použitím vícekanálového zařízení pro sklizeň tkání Brandel™.

Po první filtraci směsi použité ke stanovení se filtry dvakrát promyjí ledově chladným pufrem pro stanovení (vždy 5 ml). Před vyhodnocením radioaktivity se filtry vnesou do lahviček pro »* ·· *«·*·'. ··«**···»·· • · Φ« · · 9 9 :.,9

....... 9 9 9 9 9 9 -· > · · -Η:·

9 9 9 9 9 9 9 9 ·* ·· ·· ··♦ ·* * odečítání a smísí se s 20 ml Ready Safe™ (Beckman). Vzorky se vyhodnotí v zařízení pro měření scintilace s tekutým scintilátorem LKB Wallach Rackbeta™ při účinnosti 40-50 %. Všechna stanovení se provedou ve třech souběžných pokusech.

Výpočty

Specifická vazba (C) na membránu je rozdíl mezi celkovou vazbou zjištěnou na vzorcích obsahujících pouze vehikulum a membránu (A) a nespecifickou vazbou zjištěnou na vzorcích obsahujících membránu a cytisin (Β), tj.

specifická vazba = (C) = (A)-(B).

Specifická vazba v přítomnosti hodnocené sloučeniny (E) je rozdíl mezi celkovou vazbou v přítomnosti hodnocené sloučeniny (D) a nespecifickou vazbou (Β) , tj . (E) = (D)-(B).

% inhibice = (1-(E)/(C)) krát 100.

Sloučeniny podle vynálezu hodnocené ve výše popsaném testu vykázaly hodnoty IC₅₀ menší než 10 μΜ.

Následující příklady provedení vynálezu jsou určené k dalšímu znázornění vynálezu, přičemž však vynález žádným způsobem neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

5, 6-difluor-ll-aza-tricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2,4,6-trien-hydrochlorid

4 ·· 4 - 4 4

44 4 4 444 < 4 4

4 44 44 4 4 ' 4 4 4 4 * 4 4 4 4 4 4

..... --.-4 4 4 4 4 4 4 4 4 ·* ·* ** *·· ♦· ·

A) Cyklopent-3-enyl-(2,3-ďifluor-6-methoxy-fenyl)methanol (základní odkazy týkající se metalace viz příklad 6A. Cyklopent-3-enkarbaldehyd se připraví redukcí methoxymethylamidu kyseliny cyklopent-3-en-karboxylové hydridem lithno-hlinitým jehož příprava je uvedena v příkladu 2A). Podmínky redukce viz: Garigipati R.S., Tschaen D.M., WeinrebS.M., J. Tůn.Chem.Soc, 1990, 112, 3475-3482).

V tříhrdlé baňce s kulovým dnem (3NRB baňka) objemu 250 ml se při -78 °C v atmosféře dusíku (N₂) míchá 1,2-difluor-4-methoxy-benzen (10 g, 69,4 mmol) v bezvodém (anh.) THF (80 ml). Pak se. během 5 minut přidá butyllithium (n-Buli) (28 ml, roztok 2,5 M/hexany, 70 mmol). Reakční směs se míchá 4,5 hodiny (h) při teplotě pod -78 °C a pak se.přidá roztok cyklopent-3-enkarbaldehydu (5,7 g, 69,4 mmol) v anh.THF (30 ml), který se přidá přidávací nálevkou tak, aby roztok stékal po stěně reakční nádobky a vnitřní teplota byla pod -70 °C. reakční směs se míchá 1/2 hodiny(h) a pak se vlije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (sat.aq.NH4d roztok) a směs se promíchá a extrahuje se ethyletherem (Et₂O) (2 x 50 ml). Organická vrstva se promyje solným roztokem (50 ml), vysuší se (Na₂SO₄) , zfiltruje se, zahustí se a chromatografií na silikagelu se získá olej (6,64 g, 40 %). (Chromatografie na tenké vrstvě (TLC) 20 % EtOAc/hexany R_f 0,16). ⁴H NMR (CDCI3) δ 7,01 (ddd, J=9,0 Hz, 1H) , 6,58 (m, 1H) ,

5,72 (ddd, J=5,8, 4,5, 2,2 Hz, 1H), 5,62 (ddd, J=5,8, 4,5, 2,2 Hz, 1H), 4,79 (br d, J=9,5 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,20 (br s, OH), 2,87 (m, 1H), 2,52 (AB m, 2H), 1,99 (AB m, 2H), GCMS m/e 240 (M⁺) .

B) 2-cyklopent-3-enylmethyl-3,4-difluor-1.methoxy-benzen (podobné příklady viz: Leeson P.D., Emmett J.C., Shah V.P.,

Showell G.A., Novelli R., J.Med.Chem. 1989, 32, 320-336).

• 9	99 9 9 99	• 9 9	©9 9 9 9 9	9 9 9 9
• 9	• 9	• 9	9 9	99 9
9
•	9	9 9	•	9	9	• 9	9
. »9		. 9 9		99	9 99	99	9 9 9

Cyklopent-3-enyl-(2,3-difluor-6-methoxy-fenyl)-methanol (6,64 g, 27,7 mmol) a triethylsilan (3,38 g, 29 mmol) se míchají při 0 °C v CH2CI2. K tomuto roztoku se přidá kyselina trifluoroctová (17,3 ml, 224 mmol). Tato směs se pak míchá při teplotě místnosti 18 hodin. Pak se směs zahustí na olej, rozpustí se v hexanech (100 ml), promyje se vodou (H₂O) (2 x 50 ml) a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (sat.aq.NaHCO₃ roztok) (50 ml), pak se vysuší (síran sodný (Na₂SO₄) ) , zfiltruje se, zahustí se a chromatografií na silikagelu se získá olej (3,67 g, 59 %). (TLC, hexany, R_f 0,38). ^XH NMR (CDCI3) δ 6,92 (ddd, J=9,3 Hz, 1H) , 6,49 (br d, J=9,3 Hz, 1H), 5,66 (br s, 2H) , ,78 (s, 3H), 2,72 (dd, J=7,5, 2,0 Hz, 2H), 2,57 (m, 1H), 2,36 (AB m, 2H), 2,06 (AB dd,

J=14,2, 5,5 Hz, 2H) . GCMS m/e 224 (M⁺) .

C) 2-cyklopent-3-enylmethyl-3,4-difluor-fenol

2-cyklopent-3-enylmethyl-3,4-difluor-l-methoxy-benzen (3,67 g, 16,38 mmol) a Bu₄NI (7,17 g, 19,4 mmol) se míchají v suchém CH2CI2 (50 ml) v atmosféře dusíku (N₂) při -78 °C.

K reakční směsi se pak přidá během 2 minut chlorid boritý (BC1₃) (22 ml, 1 M roztok v CH2CI2, 22 mmol) . Po 5 minutách se roztok nechá ohřát na teplotu místnosti (rt) a míchá se 2 hodiny. Pak se reakční směs zalije H₂O (100 ml) a míchá se 1 hodinu. Vrstvy se potom oddělí a vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem (CH₂C1₂) (2 x 30 ml). Spojené organické vrstvy se pak promyjí H₂O (2 x 50 ml), nasyceným vodným roztokem NaHCO₃ (50 ml) vysuší se přes vrstvu vaty, zahustí se a chromatografií na silikagelu se získá olej (3,30 g, 96 %). (TLC, 50 % ethylacetát (EtOAc)/hexany, R_f 0,70). ^XH NMR (CDCI3) δ 6,85 (ddd, J=9,0 Hz, 1H), 6,46 (m, 1H), 5,68 (br s, 2H), 4,76 ·· ·· ·· • » · · 9 · • · ·· · · · · · · · · ·

44 9 · 4

49. ·· ·· • ·· · »· »· ·· • · · · • · · t 4

9 Z·· 4 9

449 49 444 (br s, IH), 2,71 (d, J=8,0 Hz, 2H), 2,61 (m, IH), 2,39 (AB m, 2H), 2,09 (AB dd, J=14,0, 5,4 Hz, 2H) . GSMS m/e 210 (M⁺) .

D) 2-cyklopent-3-enylmethyl-3,4-difluor-fenylester kyseliny trifluormethansulfonové. (Základní odkaz viz: Su T.M., Sliwinski W.F., Schleyer P.v.R., J.Am.Chem.Soc.1969, 91, 5386).

2-cyklopent-3-enylmethyl-3,4-difluor-fenol (3,30 g, 15,7 mmol) a pyridin (2,49 g, 31,5 mmol) se míchají v suchém CH₂C1₂ (50 ml) v atmosféře dusíku (N₂) při -78 °C a reakční směs se pak zpracuje po kapkách během 20 minut s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové (6,20 g, 22,0 mmol). Pak se směs nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se 1/2 hodiny a pak se vlije 1 N vodného roztoku HCI a protřepe se. Vrstvy se rozdělí a vodná vrstva se extrahuje CH₂C1₂ (2 x 30 ml) . Spojené organické vrstvy se promyjí H₂O (50 ml), nasyceným vodným roztokem NaHCCb (50 ml) vysuší se přes vrstvu vaty, zahustí se a chromatografií na silikagelu se získá olej (4,34 g, 81 %) .

(TLC, 30 % ethylacetát (EtOAc)/hex, R_f 0,60). ^XH NMR (CDC1₃) δ 7,13-7,03 (2H), 5,67 (br s, 2H), 2,82 (dd, J=7,5, 2,0 Hz,

2H), 2,58 (m, IH), 2,40 (dd, J=14,0, 8,0 Hz, 2H), 2,05 (dd, J=14,0, 5,5 Hz, 2H) . GCMS m/e 342 (M⁺) .

E) 5, 6-difluortricyklo[7.2.1.0²'⁷]dodeka-2 (7),3,5,10-tetraen

2-cyklopent-3-enylmethyl-3,4-difluor-fenylester kyseliny trifluormethansulfonové (340 mg, 0,99 mmol) se rozpustí v DMF (5 ml) v atmosféře N₂ a zpracuje se diisopropylethylaminem (0,26 ml, 1,5 mmol), octanem draselným (981 mg, 10,0 mmol) a tri-o-tolylfosfinem (12 mg, 0,04 mmol). Získaná směs se míchá a odplyní se (3 cykly vakuum/zavádění N₂) a potom se zpracuje s octanem palladnatým (5 mg, 0,02 mmol). Po 20 minutách se směs zahřeje na 100 °C na 18 hodin, potom se ochladí a vlije se solného roztoku (50 ml). Získaná směs se extrahuje hexany (4 x 25 ml) a spojené organické vrstvy se pak promyjí nasyceným vodným roztokem NaHCO₃ (10 ml) , vodou (H₂O) (10 ml), solným roztokem (10 ml), vysuší se (síran hořečnatý (MgSO₄) ), zfiltrují se a chromatografií na silikagelu se získá olej (110 mg, 60 %). (TLC, hexany, R_f 0,58). ^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ 6,80 (ddd, J=6,6, 8,1, 8,3 Hz, ÍH), 6,68 (m, 1H) , 6,17 (dd, J=5,5, 2,8 Hz, ÍH), 5,77 (dd, J=5,5, 2,8 Hz, ÍH) , 3,29 (br s, ÍH), 2,96 (br s, ÍH), 2,84 (AB dd, J=17,9, 5,0 Hz, ÍH), 2,54 (AB d, J=17,9 Hz, 1H), 2,19 (m, ÍH), 1,77 (d, J=10,5 Hz, ÍH). GCMS m/e 192 (M⁺) .

F) 5, 6-difluor-10, ll-dihydroxytricyklo[7.2.1.0²'^{5 * 7}]dodeka-2(7),3,5-trien

5, 6-difluortricyklo[7.2.1.0^2,7]dodeka-2 (7) ,3,5, 10-tetraen (714 mg, 3,72 mmol) a N-methylmorfolin-N-oxid (553 mg, 4,10 mmol) se míchají v acetonu (20 ml) a H20 (3 ml) . Pak se přidá roztok oxidu osmičelého (OsO4) (0,2 ml, 2,5 % (hmotn.) roztok v terč.butanolu (t-BuOH), 0,02 mmol). Za 18 hodin se směs zahustí na olej, rozpustí se v minimálním množství CH2C12 a zfiltruje se přes vrstvu silikagelu (3x3 mm) pomocí směsi 20 % EtOAc/hexany jako elučního prostředku. Frakce obsahující produkt se zahustí na olej (850 mg, 100 %). (TLC, 20 % EtOAc/hexany, Rf 0,37). ^XH NMR (CDC13) δ 6,88 (ddd, J=9,3, 8,5,

7,6 Hz, ÍH), 6,78 (m, 1H), 4,01 (AB d, 2H), 3,06 (br s, ÍH),

2,92 (AB dd, J=17,9, 5,0 Hz, ÍH), 2,75 (br AB, J=17,9 Hz, ÍH),

2,44 (br s, ÍH), 2,32 (2.OH), 2,26 (m, ÍH) , 1,50 (d, J=7,8 Hz, ÍH) . GCMS m/e 226 (M⁺) .

·-· ·* · · · · • -··:'« '·-· ^: ·' · ·· · · ·· • - · ·· · · · · · ·

G) 5,6-difluor-ll-aza-tricyklo[7.3.1.0²'⁷]trideka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid

5, 6-dif luor-10, ll-dihydroxytricyklo[7.2.1.0^2,7]dodeka-2(7),3,5-trien (840 mg, 3,72 mmol) se míchá v Parrově nádobce v ethanolu (EtOH) (30 ml) a v H₂O (10 ml) . Pak se přidá roztok jodistanu sodného (NaIO₄) (810 mg, 3,72 mmol) v H₂O (5 ml). Získaná mléčně bílá disperze se míchá 15 minut a pak se zpracuje s 37% vodným roztokem hydroxidu amonného (NH₄OH) (25 ml) a hydroxidem palladnatým (Pd(OH)₂) (360 mg 20 % hmotn./C) a směs se protřepává s H₂ při tlaku 45 psi. Za 18 hodin se směs zfiltruje přes vrstvu Celitu a promyje se EtOH a směsí ethanol:voda 3:1. Filtrát se zahustí na olejovitý pevný zbytek, který se rozpustí v EtOAc (50 ml) a promyje se nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (Na₂CO₃) (2 x 20 ml) . Pak se organická vrstva vysuší síranem sodným (Na₂SO₄) , zfiltruje se, zahustí se a chromatografií na silikagelu se získá olej (330 mg, 42 %) . (TLC, 5 % MeOH/CH₂Cl₂, R_f 0,36). ^XH NMR (CDC1₃) δ 6,92 (ddd, J=8,l, 8,5, 10,0 Hz, 1H) , 6,74 (m,

1H), 3,02-2,93 (4H), 2,83-2,71 (3H), 2,09 (br s, 1H), 1,98 (br d, J=12,5 Hz, 1H), 1,82 (br d, J=12,5 Hz, 1H), GSMS m/e 209 (M⁺) . APCI MS m/e 209, 8 [(M+l)⁺].

Získaný produkt se rozpustí v methanolu (CH₃OH) a pak se zpracuje s 3 M kyselinou chlorovodíkovou (HC1)/EtOAc (3 ml). Získaná kaše se zahustí, rozpustí se v minimálním množství MeOH nasyceném Et₂O a míchá se 18 hodin. Pevné podíly se odfiltrují a získá se bílý pevný produkt (335 mg, 86 %); t.t. 290-305 °C.

Příklad 2 ll-benzyl-6-methoxy-ll-aza-tricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7) ,5,5-trien-hydrochlorid ·· ·· • ♦ · · * · · ·

A) Methoxymethylamid cyklopent-3-enkarboxylové kyseliny (příprava cyklopent-3-enkarboxylové kyseliny viz. Depres J-P., Greene A.E., J.Org.Chem. 1984, 49, 928-931, a současnější přístupy viz: a) Nugent W.A., Feldman J., Calabrese J.C.,

J.Am.Chem.Soc., 1995, 117, 8992-8998, a b) Marinez L.E.,

Nugent W.A., Jacobsen E.N., J.Org.Chem., 1996, 61, 7963-7966. Příbuzné způsoby přípravy amidu viz: Nitz T.J., Volkots D.L., Aldous D.J., OglesbyR.C., J.Org.Chem., 1994, 59, 5828-5832).

Cyklopent-3-enkarboxylová kyselina (65,6 g, 586 mmol) v CH2CI2 (1 1) se zpracuje s karbonylimidazoiem přidávaným po částech (100 g, 617 mmol). Za ~3/4 hodiny se získaný roztok zpracuje s N,O-dimethylhydroxylaminem (60,8 g, 623 mmol) a směs se míchá 40 hodin. Pak se reakční směs zalije 1 N vodným roztokem HCI (600 ml), protřepe se a vrstvy se rozdělí. Vodná vrstva se pak extrahuje CH₂C1₂ (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí 1 N vodným roztokem HCI (100 ml), H₂O (2 x 150 ml), směsí 50 % nasyceného vodného Na₂C03/solného roztoku (200 ml) a vysuší se přes vrstvu vaty. Filtrát se zředí EtOAc na ~10 % EtOAc/CH₂Cl₂ a zfiltruje se přes vrstvu oxidu křemičitého (10 x 10 mm) s použitím směsi 10 % EtOAc/CH₂Cl₂ k odstranění základního zbarvení. Zahuštěním se získá tekutina (86 g, 95 %). (TLC, 10 % EtOAc/CH₂Ci₂, R_f 0,58). ^XH NMR (CDC1₃) δ 5,64 (br s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,47 (m, 1H), 3,19 (s, 3H),

2,61 (m, 4H) . GSMS m/e 155 (M⁺) .

B) Cyklopent-3-enyl-(2,6-dimethoxy-fenyl)-methanon (základní odkaz viz: Koft E.R., Smith A.B.,

III.J.Am.Chem.Soc., 1982, 104, 2659).

1,3-dimethoxybenzen (31,9 g, 231 mmol) se míchá v atmosféře N₂ v bezvodém Et₂O (200 ml) při 0 °C a pak se ·· ·· • · « • · · zpracuje během 5 minut s butyllithiem (n-Buli) (92, ml, 2,5 M roztok v hexanech, 231 mmol). Roztok se udržuje při teplotě zpětného toku 4 hodiny a pak se ochladí na -78 °C. Získaná kaše se zpracuje s methoxymethylamidem kyseliny cyklopent-3-enkarboxylové přidávaným po kapkách během asi 1 hodiny (35,9 g, 231 mmol), a potom se směs míchá 18 hodin (chladící lázeň se přitom nechá přes noc odpařit). Pak se směs vlije do 1 N vodného roztoku HCI (200 ml) a protřepe se.

Vrstvy se rozdělí a vodná vrstva se extrahuje Et₂O (2 x 100 ml). Organická vrstva se promyje H₂O (50 ml), a nasyceným vodným roztokem NaHCO₃ (100 ml), vysuší se (Na₂SO₄) , zfiltruje se přes vrstvu oxidu křemičitého a zahustí se na olej (52,6 g, 98 %) . (TLC, 10 % EtOAc/hexany, R_f 0,25). ^XH NMR (CDC1₃) δ 7,24 (t, J=8,4 Hz, 1H), 6,24 (d, J=8,4 Hz, 2H), 5,63 (br s, 2H),

3,76 (s, 6H), 3,68 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,48 (m, 2H). GSMS m/e 232 (M⁺) .

C) Cyklopent-3-enyl-(2-hydroxy-6-methoxy-fenyl)-methanon (základní odkaz viz: Nagaoka H., Schmid G., Iio H., Kishi Y., Tetrahedron Lett. 1981, 22, 899).

Cyklopent-3-enyl-(2,6-dimethoxy-fenyl)-methanon (52,6 g, 226 mmol) se míchá v CH₂C1₂ (200 ml) v atmosféře N₂ při -78 °C a pak se zpracuje během 30 minut s chloridem boritým (BC1₃) (273 ml, 1 M roztok v CH₂C1₂, 273 mmol). Tato směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se zpracuje s dalším podílem BC1₃(41 ml, 1 M roztok v CH₂C1₂, 41 mmol). Tato směs se míchá 20 minut a potom se vlije do H₂O (300 ml) a směs se míchá 30 minut. Vrstvy se pak oddělí a vodná vrstva se extrahuje CH₂C1₂ (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí H₂O (3 x 100 ml), nasyceným vodným roztokem NaHCO₃ (100 ml), vysuší se opřeš vrstvu vaty a zfiltrují se přes vrstvu oxidu křemičitého k odstranění základního zbarvení. Zahuštěním se získá • · .00 0 0 0 ··’. . ·

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

00. .- 0» 00 0 00 00 0 0 · jantarově zbarvený olej (46,0 g, 93 %) . (TLC, 10 %

EtOAc/hexany, R_f 0,50). ^XH NMR (CDC1₃) δ 7,32 (t, J=8,5 Hz, 1H),

6,57 (dd, J=8,5, 1,0 Hz, 1H) , 6,38 (dd, J=8,5, 1,0 Hz, 1H) , ...

5,66 (br s, 2H), 4,31 (m, 1H), 3,89 (s, 3H) , 2,80-2,63 (4H). GSMS m/e 218 (M⁺) .

D) 2-(cyklopent-3-enkarbonyl)-3-methoxy-fenylester kyseliny trifluormethansulfonové.

Cyklopent-3-enyl-(2-hydroxy-6-methoxy-fenyl)-methanon (45,0 g, 206 mmol) a pyridin (36,0 g, 453 mmol) se míchá v atmosféře N2 v CH2CI2 (250 ml) při -78 °C. Pak se přidá po kapkách během 1/2 hodiny roztok anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové (75,7 g, 268 mmol) v CH₂C1₂ (100 ml). Pak se získaná směs nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se 1 hodinu pak se vlije do 1 N vodného roztoku HCI (250 ml) .

Směs se pak protřepe, vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje 1 N vodným roztokem HCI (3 x 150 ml), H₂O (2 x 100 ml), nasyceným vodným roztokem NaHCO₃ (100 ml) a nakonec solným roztokem (100 ml). Organická vrstva se pak vysuší přes vrstvu vaty a zahustí se na olej který se zpracuje chromatografií na vrstvě silikagelu pomocí směsi 10 % EtOAc/hexany jako elučního prostředku, a získá se tak po zahuštění olej ( 62,5 g, 87 %) . TLC, 10 % EtOAc/hexany, R_f 0,14). ‘H NMR (CDC1₃) δ 7,41 (t, .

J=8,5 Hz, 1H), 6,95 (dd, J=8,5, 1,0 Hz, 2H) , 5,64 (br s, 2H) ,

3,86 (s, 3H), 3,73 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,57 (m, 2H). GSMS m/e 350 (M⁺) .

E) 6-methoxytricyklo[7.2.1.0^2,7]dodeka-2 (7) ,3,5,10-tetraen-8-on (základní odkazy viz: Heck R.F., Org.React.(N.Y),1982,

27, 345, a Cabri W., Candiani I., Acc.Chem.Res. 1995, 28, 27) .

• ·· · · · · · · · . 99 99 99 99» ·· 999

2-(cyklopent-3-enkarbonyl)-3-methoxy-fenylester kyseliny trifluormethansulfonové (45,0 g, 129 mmol) se rozpustí v atmosféře N₂ v DMF (100 ml) a zpracuje se s triethylaminem (19,5 g, 193 mmol), octanem draselným (1,89 g, 19,0 mmol) as l, 3-bis(difenylfosfino)propanem (5,30 g, 12,9 mmol). Tato směs se mísí a odplyní se (3 cykly vakuum/zavádění N₂) a pak se zpracuje s octanem palladnatým (1,16 g, 5,14 mmol). Za 20 minut se směs ohřeje na 1 hodinu na 130 °C, pak se ochladí a vlije se do solného roztoku (300 ml). Získaná směs se extrahuje EtOAc (4 x 100 ml) a spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem NaHCO₃ (100 ml), H₂O (100 ml) a solným roztokem (100 ml), vysuší se (MgSO₄) , zfiltrují se a odpaří se na olej (55 g). Chromatografií získaného oleje na silikagelu se získá bílý pevný produkt (12,0 g, 47 %). TLC, 25 % EtOAc/hexany, R_f 0,27). ^XH NMR (CDC1₃) δ 7,29 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,63 (dd, J=5,0, 3,0 Hz, 1H), 6,15 (dd, J=5,0, 3,0 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,60 (br s, 1H), 3,39 (br s, 1H), 2,56 (AB m, 2H) . ¹³C NMR 195,38, 161,61, 149, 82, 143,47, 133, 77, 131, 84, 131,80, 117,51, 111,46, 57,63, 55,96, 47,63, 47,51. GSMS m/e 200 (M⁺); t.t. 135-136 °C.

F) 6-methoxytricyklo[7.2.1.0^2,7]dodeka-2 (7 ) ,3,5,10-tetraen (k srovnání viz: Fieser a Fieser, Reagents for Organic Synthesis, (N.Y.), 1967, I, str.435).

6-methoxytricyklo[7.2.1.0^2,7]dodeka-2 (7) ,3,5,10-tetraen-8-on (3,0 g, 15 mmol) a upráškovaný KOH (5,05 g, 90 mmol) se zahřívají v ethylenglykolu (40 ml) až do vzniku roztoku. Pak se směs ochladí na teplotu místnosti a zpracuje se s hydrazinhydratem (3,0 g, 60 mmol) a pak se zahřívá při teplotě zpětného toku 2 hodiny. Pak se zpětný chladič nahradí destilační hlavou a oddělí se podíl destilující při 120-190 °C. Oddestilovaný podíl se zředí H₂O (100 ml) a extrahuje se

EtOAc (4 x 40 ml). Organický podíl se pak promyje H₂O (4 x 30 ml) a solným roztokem (25 ml), vysuší se (MgSO₄) , zfiltruje se a zahustí se na olej (2,68 g, 96 %). (TLC, 50 % EtOAc/hexany, R_f 0,67). ^XH NMR (CDC1₃) δ 7,18 (t, J=8,0 Hz, ÍH) , 6,82 (d, J=8,0 Hz, ÍH), 6,77 (d, J=8,0 Hz, ÍH), 6,32 (dd, J=5,0, 3,0 Hz, ÍH), 5,93 (dd, J=5,0, 3,0 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H) , 3,45 (dd, J=5,0, 1,5 Hz, ÍH), 3,11 (br s, ÍH), 2,88 (AB dd, J=17,0, 5,0 Hz, ÍH), 2,58 (AB d, J=17,0 Hz, ÍH), 2,31 (m, ÍH) , 1,96 (d, J=9,5 Hz, ÍH).

G) 6-methoxy-10, ll-dihydroxytricyklo[7.2.1.0²'⁷]dodeka-2(7),3,5,10-trien

6-methoxytricyklo[7.2.1.0^2,7]dodeka-2 (7) , 3,5,10-tetraen (1,5 g, 8,19 mmol) s N-methylmorfolin-N-oxidem (1,06 g, 9,03 mmol) míchá v acetonu (20 ml) a v H₂O (0,16 ml). Pak se přidá oxid osmičelý (OsO₄) (0,2 ml, 2,5 % (hmotn.).roztok v terč.butanolu (terc.BuOH), 0,02 mmol). Za 2 hodiny se směs zředí EtOAc (50 ml), promyje se 10% vodným roztokem NaHSO₃ (30 ml), H₂O (2 x 30 ml), nasyceným vodným roztokem NaHCO₃ (30 ml) a solným roztokem (30 ml). Organická vrstva se pak vysuší (MgSOJ , zfiltruje se a odpaří se na olej (1,79 g, 99 %). (TLC 50 % EtOAc/hexany R_f 0,20).

H) ll-benzyl-6-methoxy-ll-aza-tricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2(7) , 3,5-trien-hydrochlorid (pro srovnání oxidačního štěpení s Pb(OAc₄) viz: Fieser a Fieser, Reagents for Organic Synthesis, (N.Y), 1967, I, str.549. K redukční aminaci a jejím podmínkám viz literární odkazy: Abdel-Magid a sp.,

J.Org.Chem., 1996, 61, 3849; a Mazzocchi a sp., J.Med.Chem., 1979, 22, 455).

l-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-5,8-methano-benzocyklo77

hepten-6,7-diol (2,40 g, 11,0 mmol) se míchá při 0 °C v CH2CI2 (70 ml) a pak se zpracuje s Pb(OAc)₄ (5,08 g, 11,5 mmol). Za dvě hodiny se směs zfiltruje přes vrstvu Celitu a promyje se CH2CI2 (10 ml). K míchanému filtrátu se přidá kyselina octová (AcOH) (1,97 g, 33,0 mmol) a benzylamin (1,23 g, 11,5 mmol).

Po 15 minutách se směs zpracuje s triacetoxyhydroboratem sodným (NaBH(OAc)3) (6,94 g, 33,0 mmol) a reakčni směs se míchá 18 hodin. Pak se směs vlije do nasyceného vodného roztoku NaHCO3 (100 ml) a míchá se 1/2 hodiny. Vrstvy se oddělí a provede se extrakce CH₂C1₂ (2 x 50 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným (sat.) vodným (aq.) roztokem hydrogenuhličitanu sodného (NaHCO₃) (2 x 50 ml), H₂O (50 ml), solným roztokem (50 ml), vysuší se přes vrstvu vaty, zahustí se a přečištěním chromatografií na silikagelu s použitím směsi 10 % EtOAc/hexany jako elučního prostředku se získá produkt ve formě oleje (1,45 g, 45 %). (TLC, 25 % EtOAc/hexany, R_f 0,76). ^XH NMR (CDCI3) δ 7,12 (m, 4H) , 6,89 (m, 2H) , 6,74 (d, J=8,0 Hz, IH), 6,64 (d, J=8,0 Hz, IH), 3,87 (s, 3H), 3,41 (AB d, J=14,2 Hz, IH), 3,38 (AB d, J=14,2 Hz, IH), 2,87-2,70 (m, 5H), 2,362,23 (m, 3H), 1,85 (br AB d, J=12,l Hz, IH), 1,77 (br AB d, J=12,l Hz, IH). Olej se rozpustí v minimálním množství methanolu', mísí se a nasytí se Et2O. Po 18 hodinách se pevné podíly odfiltrují. ^:H NMR (CD3OD) δ 7,44 (m, 5H) , 7,15 (t,

J=8,0 Hz, IH), 6,85 (d, J=8,0 Hz, IH), 6,68 (d, J=8,0 Hz, IH),

4,27 (AB d, J=13,0 Hz, IH), 4,15 (AB d, J=13,0 Hz, IH), 3,84 (s, 3H), 3,47 (br d, J=12,3 Hz, IH), 3,36-3,19 (m, 4H), 2,98 (AB dd, J=18,7, 7,2 Hz, IH), 285 (AB d, J=18,7 Hz, IH) , 2,60 (br s, IH), 2,00 (AB d, J=13,0 Hz, IH), 1,87 (AB d, J=13,0 Hz, IH). T.t. 210-212 °C.

Příklad 3

6-methoxy-ll-aza-tricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7) ,3, 5-trien-hydrochlorid

V MeOH (30 ml) se spojí ll-benzyl-6-methoxy-ll-azatricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7) ,3,5-trien-hydrochlorid (525 mg, 1,64 mmol), amonium-formiat (2,07 g, 32,0 mmol) a 10% palladium na uhlíku (Pd(OH)₂/C) (200 mg) a reakční směs se zahřívá při teplotě varu 2 hodiny. Pak se směs zfiltruje za horka přes Celíte a filtrát se zahustí a pak se azeotropicky destiluje s MeOH (5 x 50 ml) za získání pevného zbytku. Ten se rekrystalizuje z MeOH/Et₂O za získání bílého pevného produktu (306 mg, 81 %). ⁴Η NMR (volná baze, CDC1₃) δ 7,15 (t, J=8,0 Hz,

IH)	, 6,74	(d,	J=8,0 Hz,	IH) , 6,63 (d, J=8,0	Hz, IH), 3,82	(s,
3H)	, 3,34	(br	d, J=13,0	Hz, IH), 3,11-3,02	(m, 4H), 2,94	(AB
d,	J=18,3	Hz,	IH), 2,87	(AB dd, J=18,3, 6,5	Hz, IH), 2,41	(br
s,	IH), 1,	91	(AB, q, 2H)	. GSMS m/e 203 (M+) .	. T.t. 272-274	°C.

Příklad 4 ll-aza-tricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7 ) ,3,5-trien-6-ol

6-methoxy-ll-aza-tricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7) ,3,5-trien-hydrochlorid (55 mg, 0,23 mmol) se uvede ve vodné 48% kyselině bromovodíkové (HBr) (5 ml) na teplotu zpětného toku. Za 1 hodinu se roztok ochladí a vlije se do 1 N vodného roztoku NaOH upraveného na pH 10 a produkt se extrahuje EtOAc (3 x 40 ml). Organická vrstva se promyje solným roztokem (50 ml), vysuší se (MgSO₄) a zahustí se na bílou pevnou hmotu, která se rekrystalizuje ze směsi EtOAc/hexany (20 mg, 46 %) . ^XH NMR (CDC1₃) δ 7,95 (t, J=8,0 Hz, IH) , 6,68' (d, J=8,0 Hz, IH), 6,53 (d, J=8,0 Hz, IH), 3,27 (m, IH), 3,11 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,77 (m, IH), 2,57 (m, IH), 2,33 (br s, IH), 1,90 (m, 2H). T.t. 106-108 °C.

• · 4 4 ·· · β · φ

44 4 4 4 · 4 * «4· • 4 44 4 4 4 4 4 4

4 4 44 4 4 4 4 4 4 4

4. - 4 4 4 4 4 4 4 4 ·9

Příklad 5

6-fluor-1l-aza-tricyklo[7.3.1. O²'⁷]trideka-2 (7) ,3, 5-trien-hydrochlorid

3-fluormethoxybenzen (15,8 g, 125 mmol) se míchá v bezvodém THF (100 ml) při -78 °C a pak se během 5 minut zpracuje s n-Buli (50 ml, 2,5 M roztok v hexanech, 125 mmol). reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě pod -70 °C a pak se zpracuje po kapkách s methoxymethylamidem cyklopent-3-en-karboxylové kyseliny (18,4 g, 119 mmol) který se přidá během ~l/4 hodiny. Získaná směs se míchá 1 hodinu při teplotě pod -70 °C a pak se nechá během ~1 hodiny ohřát na teplotu místnosti. Směs se pak vlije do 1 N vodného roztoku HCI (200 ml) a protřepe se. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje EtOAc (3 x 100 ml). Organická vrstva se pak promyje H₂O (50 ml), nasyceným vodným roztokem NaHCO₃ (100 ml) a solným roztokem (50 ml), vysuší se (Na₂SO₄) , zfiltruje se přes vrstvu oxidu křemičitého a zahustí se na olej (21,0 g, 76 %). (TLC, % EtOAc/hexany, R_f 0,43). GCMS m/e 220 (M⁺) . Tento produkt se převede na titulní sloučeninu způsoby popsanými v příkladech 2C-G a v příkladu 1G. (TLC, 10 % MeOH/ CH2C12(NH3) Rf 0,20). ^XH NMR (CD3OD) δ 7,24 (m, IH) , 7,01 (m, 2H) , 3,36 (d, J=13,0 Hz, IH), 3,33-3,10 (m, 5H) , 2,90 (d, J=18,5 Hz, IH), 2,60 (m, IH) , 2,13 (AB d, J=13,0 Hz, IH) , 1,97 (AB d, J=13, 0 Hz, IH). T.t. 240-241 °C.

Příklad 6 ll-benzyl-5-methoxy-ll-aza-tricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7 ) ,3,5trien-hydrochlorid

A) Cyklopent-3-enyl-(2,5-dimethoxy-fenyl)-methanon (k posouzení substituce halogen-kov viz: Parham W.E., Bradsher C.K., Acc.Chem.Res. 1982, 15, 300).

• Φ φφ ·· φ ·· « φφ·· φ φ «φ · φ φ · • φφφ φφφ φφφ

....... ...... J · φφ φφφ φ φ φφ φ · φ··., · ·· ·» ·· ··· ·· ···

2-brom-l,4-dimethoxy-benzen (42,2 g, 195 mmol) se míchá v atmosféře N₂ v Et₂O (200 ml) při teplotě -78 °C. Vzniklá sraženina se rozpustiv přídavku THF (50 ml). K získanému roztoku se přidá během 10 minut n-Buli (78 ml, 2,5 M v hexanech, 195 mmol). Reakční směs se míchá 10 minut a pak se žlutý roztok zpracuje v průběhu 10 minut s methoxymethylamidem cyklopent-3-enkarboxylové kyseliny (29,15 g, 188 mmol) v Et₂O (50 ml) a pak se směs míchá 18 hodin (chladící lázeň se přes noc nechá odpařit). Tato směs se pak vlije do 10% vodného roztoku HCI (400 ml) a protřepe se. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje Et₂O (3 x 50 ml). Organická vrstva se pak promyje H₂O (50 ml), nasyceným vodným roztokem NaHCO₃ (100 ml), vysuší se (Na₂SO₄) , zfiltruje se přes vrstvu oxidu křemičitého a zahustí se na olej (43,0 g, 99 %). (V jiném pokusu byl ve výše uvedeném postupu místo Et₂O úspěšně použit THF). (TLC, 10 % EtOAc/hexany, R_f 0,39). ⁴H NMR (CDC1₃) δ 7,16 (d, J=3,0 Hz,

1H), 6,98 (dd, J=9,0, 3,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J=9,0 Hz, 1H) ,

5,64 (br s, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,77 (s, 3H) ,

2,66 (m, 4H) .

B) Cyklopent-3-enyl-(2-hydroxy-5-methoxy-fenyl)-methanon

Cyklopent-3-enyl-(2,5-dimethoxy-fenyl)-methanon (40,0 g, 172 mmol) se převede na titulní sloučeninu způsobem popsaným v příkladu '2C, a titulní sloučenina se získá ve formě oleje (39,5 g v surovém stavu). (TLC, 10 % EtOAc/hexany, R_f 0,50). ¹H NMR (CDCI3) δ 7,21 (m, 1H) , 7,10 (m, 1H) , 6,93 (br d, J=9,0 Hz, 1H), 5,69 (br s, 2H), 4,06 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,76 (m,

4H) . GCMS m/e 218 (M⁺) .

C) 2-(cyklopent-3-enkarbonyl)-4-methoxy-fenylester kyseliny trifluormethansulfonové »· »· ·· · ·· · • * 1 11 1 9 11

1 11 111 19 9

9 1 119 « · · « φ ·

9 111 9 9 · · · 9 . 11 11 ·11 11 11.9..:

Cyklopent-3-enyl-(2-hydroxy-5-methoxy-fenyl)-methanon (39,5 g surového produktu, 172 mmol) a pyridin (28,7 g, 362 mmol) se míchá v atmosféře N₂ v CH₂C1₂ (300 ml) při -78 °C. Pak se přidá po kapkách během 1/2 hodiny roztok anhydridů kyseliny trif luormethansulfonové (63,8 g, 226 mmol) v CH₂C1₂ (100 ml). Pak se získaná směs nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se 1 hodinu pak se vlije do 1 N vodného roztoku HCI (250 ml). Směs se pak protřepe, vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje 1 N vodným roztokem HCI (3 x 150 ml), H₂O (2 x 100 ml), nasyceným vodným roztokem NaHCO₃ (100 ml) a nakonec solným roztokem (100 ml). Organická vrstva se pak vysuší přes vrstvu vaty a zahustí se na olej který se zpracuje chromatografií na vrstvě silikagelu pomocí směsi 10 % EtOAc/hexany jako elučního prostředku, a získá se tak po zahuštění olej (55,7 g, 93 % ve dvou stupních) . GCMS m/e 350 (M⁺) .

D) 5-methoxytricyklo[7.2.1.0²'⁷]dodeka-2 (7 ) ,3,5, 10-tetraen-8-on

2-(cyklopent-3-enkarbonyl)-4-methoxy-fenylester kyseliny trifluormethansulfonové (19,09 g, 54,5 mmol) se rozpustí v atmosféře N₂ v DMF (100 ml) a zpracuje se s diisopropylethylaminem (10,6 g, 82 mmol), octanem draselným (1,07 g, 11,0 mmol) a s 1,3-bis(difenylfosfino)propanem (2,25 g, 5,46 mmol). Tato směs se misi a odplyní se (3 cykly vakuum/zavádění N₂) a pak se zpracuje s octanem palladnatým (0,49 g, 2,18 mmol). Po 20 minutách míchání se směs ohřeje na 18 hodin na. 120 °C, pak se ochladí a vlije se do solného roztoku (300 ml). Získaná směs se extrahuje EtOAc (4 x 100 ml) a spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (100 ml), H₂O (100 ml) a solným roztokem (100 ml), vysuší se (MgSO₄) , zfiltrují se, zahustí se a

9 .9 9 9 9 9 9 99 9999 • 9 99 9 © 9 ©99 9 99 ·«9· 9 99 9 9 ·· ©9 99 999 9· ·»« chromatografií na silikagelu se získá olej (10,4 g, 95 %) (eluční prostředek 7 % EtOAc/hexany). ^ΧΗ NMR (CDC13) δ 7,41 (t, J=2,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,0, Hz, 1H) , 6,88 (dd, J=8,0, 2,8 Hz, 1H), 6,88 (dd, J=8,0, 2,8 Hz, 1H), 6,72 (dd, J=5,2, 3,0 Hz, 1H), 6,06 (dd, J=5,2, 3,2 Hz, 1H) , 3,77 (s, 3H), 3,60 (dd, J=4,3, 3,2 Hz, 1H), 3,44 (dd, J=5,0, 3,4 Hz, 1H) , 2,65 (AB m, 1H), 2,56 (br AB d, J=10,5 Hz, 1H) . ¹³C NMR (CDC13) 196,11, 158,87, 145,90, 140,34, 130,295, 129,94, 126,14, 119,42,

111, 90, 55,61, 55,48, 49,08, 45,97. GSMS m/e 200 (M⁺) .

E) 5-methoxytricyklo[7.2.1. O²'⁷]dodeka-2 (7) ,3,5,10-tetraen

5-methoxytricyklo[7.2.1.0²'⁷]dodeka-2 (7) ,3,5,10-tetraen-8-on (9,41 g, 47 mmol) a upráškovaný hydroxid draselný (KOH) (6,17 g, 110 mmol) se zahřívají v ethylenglykolu (50 ml) až do vzniku roztoku. Pak se směs ochladí na teplotu místnosti a zpracuje se s hydrazin-hydratem (3 ml, 190 mmol) a pak se zahřívá při teplotě zpětného toku 2 hodiny. Pak se zpětný chladič nahradí destilační hlavou a oddělí se podíl destilující při 120-190 °C. Oddestilovaný podíl se zředí Η₂Ο (100 ml) a extrahuje se EtOAc (4 x 40 ml). Organický podíl se pak promyje H2O (4 x 30 ml) a solným roztokem (25 ml) , vysuší se (MgSO₄) , zfiltruje se a zahustí se na olej (8,2 g, 94 %) . (TLC, 25 % EtOAc/hexany, R_f 0,68). ^XH NMR (CDC1₃) δ 6,92 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,88 (m, 2H), 6,25 (dd, J=5,l, 2,5 Hz, 1H) ,

5,79 (dd, J=5,l, 2,4 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,31 (br s, 1H) , 3,01-2,94 (2H), 2,56 (d, J=16,5 Hz, 1H), 2,22 (m, 1H) , 1,85 (d, J=10,0 Hz, 1H) . GCMS m/e 186 (M⁺) .

F) 5-methoxy-10, ll-dihydroxytricyklo[7.2.1.0^2,7]dodeka-2(7),3,5,10-trien ·· • · • · · · · · · • · ·· · · • ·· ««« · • ·«· · · • · ·· ·· to • to*

5-methoxytricyklo[7.2.1.0^2,7]dodeka-2 (7) ,3,5,10-tetraen (6,66 g, 35,7 mmol) se převede na titulní sloučeninu způsobem popsaným v příkladu 2G a titulní sloučenina se získá ve formě oleje (7,86 g, 100 %) . ' (TLC 10 % MeOH/CH2Cl2) Rf 0,44). ⁷H NMR (CDC13) δ 6,95 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,63 (dd, J=8,0, 2,5 Hz, 1H) ,

6,56 (br s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,77 (m, 3H), 3,04-2,99 (m,

2H), 2,69 (d, J=13,0 Hz, 1H), 2,41 (br s, 1H), 2,33 (br s,

1H), 2,22 (m, 1H), 1,52 (d, J=ll,5 Hz, 1H).

G) ll-benzyl-5-methoxy-ll-aza-tricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid

5-methoxy-10, ll-dihydroxytricyklo[7.2.1.0^2,7]dodeka-2(7),3,5,10-trien (18,0 g, 79 mmol) se míchá při 0 °C v CH₂C1₂ (150 ml) a pak se zpracuje s tetraethylacetatem olova (Pb(OAc)₄) (35,0 g, 79,0 mmol). Za 30 minut se směs zfiltruje přes vrstvu Celitu a promyje se CH₂C1₂ (50 ml). K míchanému filtrátu se přidá AcOH (23,7 g, 395 mmol) a benzylamin (8,50 g, 79 mmol). Po 15 minutách se směs zpracuje s NaBH(OAc)3 (50,2 g, 237 mmol) a reakční směs se míchá 18 hodin. Pak se směs vlije do nasyceného vodného roztoku Na₂CO₃ (100 ml) a míchá se 1/2 hodiny. Vrstvy se oddělí a provede se extrakce CH₂C1₂ (2 x 100 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem Na₂CO₃) (2 x 50 ml), H₂O (50 ml), solným roztokem (50 ml), vysuší se přes vrstvu vaty a zahustí se na olej.

Chromatografií na silikagelu s použitím směsi 5 % EtOAc/hexany jako elučního prostředku se získá produkt ve formě oleje (9,48 g, 41 %) . (TLC, 25 % EtOAc/hexany, R_f 0,69). ¹H NMR (CDCI3) δ

	7,15	(m,	3H), 6,92	(m, 3H), 6,71	(br s,	1H), 6	,67	(d, J=8,0,
	2,5	Hz,	1H), 3,83	(s, 3H), 3,99	(s, 2H)	, 3,07	(AB	dd, J=17,5,
	7,0	Hz,	1H), 2,85	(br s, 1H), 2,	83 (m,	1H), 2,	79	(AB d, J=17,5
	Hz,	1H) ,	2,70 (br	d, J=10,5 Hz,	1H), 2,	35 (dd,	J=	10,5, 2,0 Hz,

1H), 2,27 (dd, J=10,2, 2,0 Hz, 1H), 2,15 (br s, 1H), 1,86 (AB fefefe · · fe fe· • fefe· d, J=12,3 Hz, ÍH), 1,78 (AB d, J=12,3 Hz, ÍH) . GCMS m/e 293 (M⁺). Produkt se rozpustí v přebytku 1 N HCI v MeOH a zahustí se. pevné podíly se rozpustí v minimálním množství methanolu, mísí se a nasytí se Et2O. Po 18 hodinách se bílé pevné podíly odfiltrují (900 mg, 58 %). ⁷H NMR (CD30D) δ 7,40 (m, 5H) , 7,00 (d, J=8,0 Hz, ÍH), 6,73 (m, 2H), 4,28 (AB d, J=13,5 Hz, ÍH) ,

4,16 (AB d, J=13,5 Hz, ÍH) , 3,76 (s, 3H) , 3,48 (br d, J=12,0 Hz, ÍH), 3,35-3,20 (m, 5H), 2,98 (AB d, J=18,4 Hz, ÍH), 2,54 (br s, ÍH), 2,01 (AB d, J=12,0 Hz, 1H), 1,89 (AB d, J=12,0 Hz, ÍH). T.t. 233-234 °C.

Příklad 7 ll-benzyl-ll-aza-tricyklo[7.3.1.0²'⁷]trideka-2 (7) ,3,5-trien-5-ol-hydrochlorid ll-benzyl-5-methoxy-ll-aza-tricyklo[7.3.1.0²'⁷]trideka-2(7) , 3,5-trien-hydrochlorid (203 mg, 0,62 mmol) se uvede v 48% HBr (5 ml) na teplotu zpětného toku. Za jednu hodinu se roztok ochladí a vlije se do nasyceného vodného roztoku NH4OH, pH se upraví na ~9 a produkt se extrahuje pomocí EtOAc (3 x 40 ml). Organická vrstva se promyje solným roztokem (50 ml), vysuší se (MgSO4) a zahustí se na olej. (TLC 25 % EtOAc/hexany (NH3) Rf 0,37). Tento produkt se rozpustí v přebytku 1 N HCI v MeOH a zahustí se. Rekrystalizací z MeOH/Et2O se získá pevný produkt (154 mg, 80 %) . ^XH NMR (CDC13) δ 7,42 (m, 5H) , 6,90 (d, J=8,0 Hz, ÍH), 6,60 (m, 2H), 4,27 (AB d, J=13,0 Hz, ÍH) , 4,15 (AB d, J=13,0 Hz, ÍH), 3,47 (d, J=12,2 Hz, ÍH) , 3,33-3,15 (5H), 2,86 (d, J=18,0 Hz, ÍH), 2,52 (br s, ÍH), 1,99 (AB d, J=12,5 Hz, ÍH), 1,88 (AB d, J=12,5 Hz, ÍH). T.t. 251-253 °C.

Příklad 8

5-methoxy-ll-aza-tricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7) , 3, 5-trien44 ·* ·* · 4» 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 φ. f« • · 44 · 4 * 44 4 • 4 4 44 4 » · 4 4 4 ' 4

ΟΓ 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

OJ 44 4 4 4 4 4 44 44 .4 44

-hydrochlorid ll-benzyl-5-methoxy-ll-aza-tricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2(7) , 3, 5-trien-hydrochlorid (206 mg, 0,63 mmol) se převede na titulní sloučeninu způsobem popsaným v příkladu 3 a titulní sloučenina se získá ve formě bílého pevného produktu (122 mg,

%). (TLC 10 % MeOH/CH₂Cl₂ (NH₃) R_f 0,48). ^XH NMR (CD₃OD) δ 7,08 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,77 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,31-3,12 (m, 6H), 2,98 (AB d, J=18,4 Hz, 1H), 2,43 (br s, 1H) , 2,10 (AB d, J=13,0 Hz, 1H), 1,94 (AB d, J=13,0 Hz, 1H). GSMS m/e 203 (M⁺) . T.t. 253, 5-256 °C.

Příklad 9 ll-aza-tricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7) ,3,5-trien-hydrochlorid

5-methoxy-ll-aza-tricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7) ,3,5-trien-hydrochlorid (187 mg, 0,78 mmol) se uvede v 48% HBr (5 ml) na teplotu zpětného toku. Za 1 hodinu se roztok ochladí a vlije se do vodného roztoku NH4OH, pH se upraví na ~9 a produkt se extrahuje EtOAc (3 x 40 ml). Organická vrstva se promyje solným roztokem (50 ml), vysuší se (MgSO₄) a zahustí se na pevný zbytek. (TLC 10 % MeOH/CH₂Cl₂ (NH₃) R_f 0,13). Tento produkt se pak rozpustí v přebytku 1 N HCI v MeOH a zahustí se. Rekrystalizaci z MeOH/Et₂O se získá pevný produkt (70 mg,

%). ^XH NMR (CD₃OD) δ 6,99 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 6,63 (m, 2H) , «« ♦· ·· • · · · · · ·

9 99 99

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 ' ♦ · ·· ♦ · ·

9 9 · • · ·

999

3,48-3,11 (6H), 2,83 (d, J=18,0 Hz, ÍH) , 2,42 (br s, ÍH), 2,08 (AB d, J=12,5 Hz, ÍH), 1,93 (AB d, J=12,5 Hz, ÍH). T.t. 295298 °C.

Příklad 10 ll-benzyl-5-difluormethoxy-ll-aza-tricyklo[7.3.1.0²'⁷]trideka-2(7),3,5-trien (základní citace viz: Langlois B.R., J.Fluorine Chem. 1988, 41, 247-262).

ll-benzyl-ll-aza-tricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7) ,3,5-trien-5-ol (572 mg, 2,05 mmol) se za míchání zahřívá při teplotě zpětného toku v dioxanu (5 ml) s H₂O (1 ml) pod balónem naplněným freonem (HCF₂C1) . Pak se po kapkách přidá 3 Ν KOH tak aby pH bylo ~12. Spotřeba výchozí složky se sleduje během 2 hodin pomocí TLC. Pak se reakční směs ochladí, zředí se H₂O (40 ml) a reakční směs se extrahuje EtOAc. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem Na₂CO₃ (25 ml) a solným roztokem (25 ml), vysuší se (MgSO₄) , zfiltruje se a zahustí se na olej (620 mg, 92 %) . GCMS m/e 329 (M⁺) .

Příklad 11

5-dif luormethoxy-ll-aza-tricyklo[7.3.1.0²'⁷]trideka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid ll-benzyl-5-dif luormethoxy-ll-aza-tricyklo[7.3.1.0²'⁷]trideka-2(7),3,5-trien (620 mg, 1,88 mmol) se převede na titulní sloučeninu způsobem popsaným v příkladu 3. HCI sůl se připraví způsobem popsaným v příkladu 9 a produkt se získá ve formě bílého prášku (280 mg, 54 %). ^XH NMR (CDC1₃) δ 7,42 (m, 5H), 7,01 (d, J=9,0 Hz, ÍH), 6,92 (m, 2H) , 6,48 (t, J=74 Hz, ÍH), 3,37 (d, J=13,0 Hz, ÍH), 3,18-3,04 (6H), 2,39 (br s, ÍH),

1,95 (br s, 2H). GCMS m/e 239 (M⁺). T.t. 230-234 °C.

44 44 · 44 4 • » · * · · 44 4 4 44 • · ·· 4 4 4 444 • ·· · 4 · 4 4 44 »· ϊφ⁷’

0-7 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 ' θ/ 44 44 »4 444 44 444

Příklad 12 ll-benzyl-5-ethyl-ll-aza-tricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid (přehled prací viz: Mitsunobu 0., Synthesis 1981, 1) ll-benzyl-ll-aza-tricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7) ,3,5-trien-5-ol (208 mg, 0,75 mmol), ethanol (69 mg, 1,49 mmol) a trifenylfosfin (391 mg, 1,49 mmol) se mísí v THF (2,5 ml) v atmosféře N₂ při 0 °C. K reakční směsi se pak přidá po kapkách diethylazodikarboxylat (259 mg, 1,49 mmol). Za 18 hodin se reakční směs zahustí, zředí se Et₂O (20 ml) a extrahuje se 1% vodným roztokem kyseliny fosforečné (H₃PO₄) (3 x 20 ml). Spojené vodné podíly se pak extrahují Et₂O (10 ml) a pak se zalkalizují na pH 10 pomocí 1 N roztoku NaOH. Produkt se pak extrahuje EtOAc (3 x 20 ml) a spojené organické podíly se promyjí 1 N roztokem NaOH (20 ml) a solným roztokem (20 ml) . Roztok se pak vysuší (MgSO₄) , zfiltruje se a odpaří se na

olej	(170	mg 74 %). (TLC 17	% EtOAc/hexany (NH3)	Rf 0,76) . 7Η
NMR	(CDC13	) δ 7,12 (m, 3H) ,	6, 91	(m, 2H) , 6,86	(d, J=8,0 Hz,
1H) ,	6,68	(br s, 1H) , 6,63	(dd,	J=8,0, 2,5 Hz,	1H), 4,03 (q,
2H) ,	3,37	(br s, 2H), 3,03	(dd,	J=17,0, 7,0 Hz,	1H), 2,82-2,68
(4H)	, 2,18	(2H), 2,12 (br s	, 1H)	, 1,83 (AB, d,	J=12,0 Hz, 1H),

1,75 (AB d, J=12,0 Hz, 1H), 1,43 (t, J=7,0 Hz, 3H). GCMS m/e 307 (M⁺). Tento produkt se rozpustí v přebytku 1 N HCI v MeOH a zahustí se. Rekrystalizací s CH₂Cl₂/Et₂O se získá pevný produkt (185 mg, 97 %). T.t. 200-203 °C.

Příklad 13

5-ethyl-ll-aza-tricyklo[7.3.1. O²'⁷]trideka-2 (7) ,3,5-trien-hydrochlorid ll-benzyl-5-ethyl-ll-aza-tricyklo[7.3.1.0²'⁷]trideka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid (160 mg, mmol), amonium-formiat

(220 mg, 3,49 mmol) a 10% Pd(OH)₂/C (100 mg) se spojí v methanolu (MeOH) (5 ml) a reakční směs se zahřívá 15 minut při teplotě zpětného toku. Pak se směs ochladí, zfiltruje se, zahustí se a zředí se nasyceným vodným roztokem Na₂CC>3 a pak se extrahuje EtOAc (3 x 20 ml) . Extrakty se vysuší (MgSO₄) , zfiltrují se a zahustí se na olej (94 mg, 83 %). (TLC 50 % EtOAc/hexany (NH₃) R_f 0,20). ^ΤΗ NMR (CDC1₃) δ 6,90 (d, J=9,0 Hz, IH), 6,66 (2H), 3,97 (m, 2H), 3,08 (dd, J=18,0, 6,0 Hz, IH) , 2,94 (m, 3H), 2,76-2,65 (3H), 1,96 (m, 2H) , 1,88 (d, J=ll,0 Hz, IH), 1,38 (t, J=7,0 Hz, 3H). Získaný produkt se rozpustí v přebytku 1 N HCI v MeOH a zahustí se. Rekrystalizací s CH₂Cl₂/Et₂O se získá pevný produkt (74 mg, 68 %). T.t. 243245 °C.

Příklad 14

5-isopropoxy-ll-aza-tricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7) , 3,5-trien-hydrochlorid

-benzyl-11-aza-tricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2(7) , 3, 5-trien-5-ol (208 mg, mmol) a isopropylalkohol (90 mg,

1,49 mmol) se převedou na titulní sloučeninu způsobem popsaným v příkladu 12. (TLC meziproduktové benzylové sloučeniny, 17 % EtOAc/hexany (NH3) Rf 0,78) . GCMS m/e 321 (M⁺) . Deprotekcí a konverzí na sůl způsobem popsaným v příkladu 13 se získá pevný produkt (83 mg, 42% celkový výtěžek). (TLC titulní sloučeniny, 50 % EtOAc/hexany (NH3) Rf 0,10). ⁷H NMR (CDC13) δ 6,89 (d,

J=9,0 Hz, IH) , 6,66 (2H) , 4,51 (m, IH) , 3,08 (dd, J=18,0, 6,5 Hz, IH), 2,98 (m, 3H), 2,78-2,68 (3H), 1,96 (m, 2H), 1,87 (d, J=ll,0 Hz, IH), 1,32 (t, J=5,5 Hz, 6H). T.t. 211-213 °C.

Příklad 15 ll-benzyl-4-methoxy-ll-aza-tricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7) ,3,5• · · · · ·. . · ' *· _Λ · a ·· *· ····.♦ ·♦ «

-trien-hydrochlorid

A) 2-cyklopent-3-enylmethyl-5-methoxy-fenol (základní citace viz: a) Nagata W., Okada K., Aoki T. Synthesis 1979, 365-368; b) Lau C.K., Williams H.W.R., Tardiff S., Dufresne C., Scheigetz J., Belanger P.C. Can.J.Chem. 1989, 67, 13841387) .

3-methoxyfenol (5,12 g, 42,0 mmol), cyklopent-3-enkarbaldehyd (8,00 g, 83,0 mmol), kyselina fenylboritá (5,58 g, 46 mmol) a kyselina 1,1,1-trichloroctová (2,04 g,

12,5 mmol) se zahřívají 18 hodin v benzenu (150 ml) při teplotě zpětného toku. (TLC 5 % CH₂Cl₂/hexany R_f 0,47). Získaná směs se zahustí na olej, který se pak promíchá s CH2CI2 (100 ml) při 0 °C a pak se zpracuje s triethylsilanem (8,87 g, 76,0 mmol) a potom s kyselinou trifluoroctovou (36,3 g, 318 mmol). Získaná směs se míchá 1 hodinu a potom se zahřívá při teplotě zpětného toku 24 hodin. Pak se směs zahustí, rozpustí se v CH₂C1₂ (200 ml) a promyje nasyceným vodným roztokem NaHCCb (3 x 50 ml). Spojené organické podíly se vysuší přes vrstvu vaty, zahustí se a chromatografií na silikagelu se získá olej (3,85 g, 45 %). (TLC, 10 % EtOAc/hexany R_f 0,35). ^XH NMR (CDC1₃) δ

6,99 (d, J=8,0 Hz, IH), 6,42 (dd, J=8,0, 2,5 Hz, IH), 6,36 (d, J=2,5 Hz, IH), 5,67 (br s, 2H) , 3,75 (s, 3H) , 2,58 (m, 3H) ,.

2,40 (m, 2H) , 2,08 (m, 2H) . GCMS m/e 204 (M⁺) .

B) 2-cyklopent-3-enylmethyl-5-methoxy-fenylester kyseliny trifluormethansulfonové

2-cyklopent-3-enylmethyl-5-methoxy-fenol (3,85 g, 10,0 mmol) se převede na titulní sloučeninu (4,92 g, 77 %) způsobem popsaným v příkladu ID. (TLC 10 % CH₂Cl₂/hexany R_f 0,52). ^XH NMR (CDCI3) δ 7,21 (d, J=8,0 Hz, IH), 6,86 (dd, J=8,0, 2,5 Hz, IH) ,

6,79 (d, J=2,5 Hz, 1H), 5,67 (br s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,70 (d, J=7,5 Hz, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,43 (m, 2H), 2,03 (m, 2H).

C) 4-methoxytricyklo[7.2.1.0^2,7]dodeka-2 (7),3,5,10-tetraen

2-cyklopent-3-enylmethyl-5-methoxy-fenylester kyseliny trifluormethansulfonové (2,00 g, 5,95 mmol) se rozpustí v atmosféře N₂ v DMF (10 ml) a zpracuje se s triethylaminem (0,91 g, 8,92 mmol), a s 1,3-bis(difenylfosfino)propanem (0,37 g, 0,89 mmol). Tato směs se mísí a odplyní se (3 cykly vakuum/zavádění N₂) a pak se zpracuje s octanem palladnatým (93 mg, 0,42 mmol). Po 20 minutách míchání se směs ohřeje na 18 hodin na 100 °C, pak se ochladí a vlije se do solného roztoku (30 ml). Získaná směs se extrahuje EtOAc (4 x 10 ml) a spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem NaHCO₃ (10 ml), H₂O (10 ml) a solným roztokem (10 ml), vysuší se (MgSO₄) , zfiltrují se, zahustí se a odpaří se na olej. Olej se zpracuje chromatografií na silikagelu (eluční prostředek 2 % CH2Cl₂/hexany) a produkt se získá rovněž ve formě oleje. (TLC, % EtOAc/hexany R_f 0,52). ^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ 6,94 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,68 (dd, J=8,0, 2,8 Hz, 1H), 6,59 (d, J=2,8 Hz, 1H),

6,23 (dd, J=5,5,. 2,8 Hz, 1H) , 5,79 (dd, J=5,5, 2,6 Hz, 1H) ,

3,77 (s, 3H), ,28 (m, 1H), 2,96-2,89 (m, 2H), 2,49 (d, J=15,5 Hz, 1H), 2,19 (m, 1H) , 1,85 (d, J=10,5 Hz, 1H) . ¹³C NMR (CDC1₃) 156,94, 144,07, 138,95, 131,24, 131,21, 126,34, 111,73,

111,45, 55,22, 45, 10, 40,18, 38,47, 29,49. GCMS m/e 186 (M⁺) .

D) ll-benzyl-4-methoxy-ll-aza-tricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid

4-methoxytricyklo[7.2.1.0^2,7]dodeka-2 (7) ,3,5,10-tetraen (1,0 g, 5,37 mmol) se převede na 4-methoxy-10,ll-dihydroxy-tricyklo[7.2.1.0^2,7]dodeka-2 (7) ,3,5,10-trien 0,95 g, 80 %) (TLC ·· ·» «· ··· · % EtOAc/CH₂Cl₂ Rf 0,46) způsobem popsaným v příkladu 2G. Získaný produkt se převede na titulní sloučeninu způsoby popsanými v příkladu 2H s konečnou rekrystalizací z Et₂O/hexanů (650 mg, 46 %) . (TLC 50 % EtOAc/CH₂Cl₂ R_f 0,67). ⁷H NMR (CD₃OD) δ 7,42 (m, 5H), 7,12 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,84 (dd, J=8,0, 2,5 Hz, 1H), 6,67 (d, J=2,5 Hz, 1H), 4,27 (AB d, J=13,0 Hz, 1H), 4,17 (AB d, J=13,0 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,48 (br d, J=12,5 Hz,

1H), 3,34-3,16 (m, 5H), 2,86 (AB d, J=18,0 Hz, 1H), 2,55 (br s, 1H), 2,00 (AB d, J=13,0 Hz, 1H), 1,90 (AB d, J=13,0 Hz,

1H). T.t. 245-246 °C.

Příklad 16

4-methoxy-ll-aza-tricyklo[7. 3.1. O²'⁷]trideka-2 (7 ) ,3,5-trien-hydrochlorid ll-benzyl-4-methoxy-ll-aza-tricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2(7 ), 3,5-trien-hydrochlorid se převede na titulní sloučeninu způsoby popsanými v příkladu 3 a titulní sloučenina se získá ve formě bílé pevné hmoty (336 mg, 88 %). %).(TLC 40 % EtOAc/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,22). ⁷H NMR (CD3OD) δ 7,11 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,82 (dd, J=8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J=2,5 Hz, 1H),

3,76 (s, 3H), 3,34-3,16 (m, 6H), 2,86 (AB d, J=17,7 Hz, 1H),

2,45 (m, 1H), 2,11 (AB d, J=13,5 Hz, 1H), 1,94 (AB d, J=13,5 Hz, 1H) . ¹³C NMR (CDC1₃) 158,47, 136, 58, 130, 15, 127,71,

114,11, 112,61, 54,32, 49,99, 49,47, 32,16, 31,97, 27,15, 25,70. T.t. 259-261 °C.

Příklad 17 ll-aza-tricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7) ,3, 5-trien-4-ol

4-methoxy-ll-aza-tricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7 ) ,3,5-trien-hydrochlorid (120 mg, 0,50 mmol) se uvede v 48% HBr (2 ml) na teplotu zpětného toku. Za 1 hodinu se roztok ochladí a • 00

vlije se do 1 N vodného roztoku NaOH, pH se upraví na 10 a produkt se extrahuje EtOAc (3 x 40 ml). Organická vrstva se promyje solným roztokem (50 ml), vysuší se (MgSO₄) a zahustí se na bílý pevný zbytek, který se rekrystalizuje z Et₂O/hexanů (40 mg, 42 %) . (TLC 50 % EtOAc/CH₂Cl₂ (NH₃) R_f 0,15). ^XH NMR (CDC1₃) δ 6,96 (d, J=8,0 Hz, ÍH), 6,60 (dd, J=8,0, 2,5 Hz, ÍH) , 6,46 (d, J=2,5 Hz, ÍH), 3,31 (m, ÍH), 3,03 (dd, J=17,0, 6,0 Hz,

1H), 2,95 (m, 2H, NH), 2,73 (m, 3H), 1,99 (m, 2H), 1,87 (AB d, J=12,5 Hz, ÍH). T.t. 215-217 °C.

Příklad 18 ll-benzyl-ll-aza-tricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7) ,3, 5-trien-hydrochlorid

Titulní sloučenina se připraví z fenolu způsoby popsanými v příkladu 15. (TLC 10 % EtOAc/hexany (NH₃) R_f 0,76). ^XH NMR (CD₃OD) δ 7,42 (m, 5H), 7,22 (m, 2H), 7,15 (t, J=7,5 Hz, ÍH),

7,10 (t, J=7,5 Hz, ÍH), 4,28 (AB d, J=13,0 Hz, ÍH), 4,18 (AB d, J=13,0 Hz, ÍH), 3,51 (d, J=12,8 Hz, ÍH) , 3,36 (d, J=13,2 Hz, ÍH), 3,34-3,23 (m, 4H), 2,95 (d, J=12,2 Hz, ÍH), 2,58 (m, ÍH), 2,03 (AB d, J=13,0 Hz, ÍH) , 1,92 (AB d, J=13,0 Hz, ÍH) . T.t. 125-127 °C.

Příklad 19 ll-aza-tricyklo[7.3.1. O²'⁷]trideka-2 (7 ) ,3,5-trien-hydrochlorid

-benzyl-ll-aza-tricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7),3,5-trien-hydrochlorid (150 mg, 0,50 mmol) se převede na titulní sloučeninu způsobem popsaným v příkladu 3. (TLC 20 % EtOAc/hexany (NH3) Rf 0,20). ^XH NMR (CD3OD) δ 7,26-7,17 (m, 4H) , 3,37-3,18 (m, 6H), 2,92 (d, J=18,2 Hz, ÍH), 2,48 (m, ÍH), 2,13 (AB d, J=13,0 Hz, ÍH), 1,97 (AB d, J=13,0 Hz, ÍH) . ¹³C NMR (CDC1₃) δ 136,08, 135,67, 129,43, 128,78, 127,30, 126,42,

49,90, 49,05, 32,67, 31,86, 27,15, 25,60. T.t. 227-228 °C.

Příklad 20

4-nitro-ll-aza-tricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7) ,3, 5-trienhydrochlorid

A) 1- (ll-aza-tricyklo[7.3.1.0²'⁷]trideka-2 (7) ,3,5-trien-ll-yl)-2,2,2-trifluor-ethanon ll-aza-tricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7) , 3,5-trien (1,22 g, 7,08 mmol) se míchá v CH2CI2 (10 ml) při 0 °C a pak se zpracuje s triethylaminem (0,94 ml, 10,6 mmol) a potom s TFAA (1,90 ml,

13,2 mmol). Po ~1 hodině se roztok vlije do 0,5 N HCI (200 ml) a vrstvy se rozdělí. Vodná vrstva se pak extrahuje CH2CI2 (3 x 50 ml) a spojené organické podíly se promyjí 0,5 N HCI (50 ml), H₂O (2 x 50 ml) a nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (50 ml). Získaný roztok se vysuší přes vrstvu vaty a potom se zředí přibližně 3% EtOAc a zfiltruje se vrstvou oxidu křemičitého o asi dvou palcích s použitím ~3% EtOAc/CH₂Cl2 jako elučního prostředku. Zahuštěním se získá čirý olej (1,90 g, 99 %) . ³H NMR (CDCI3) δ 7,15-7,02 (4H), 4,67 (d, J=13,0 Hz, 1/2H) , 4,42 (d, J=13,0 Hz, 1/2H), 4,03 (d, J=13,0 Hz, 1/2H), 3,81 (d, J=13,0 Hz, 1/2H), 3,44 (d, J=13,0 Hz, 1H), 3,29-2,99 (3H), (d, J=18,0 Hz, 1H) , 2,37 (br s, 1/2H), 2,30 (br s, 1/2H), 2,04 (AB d, 2H) . GCMS m/e 269 (M⁺) .

B) ~Nitro-ll-aza-tricyklo[7.3.1. O²'⁷]trideka-2 (7) ,3,5-trien-hydrochlorid

Titulní založeném na J.Org.Chem., sloučenina se připraví následujícím způsobem způsobu popsaném v práci autorů Coon a sp., 1973, 25, 4243. K míchanému roztoku kyseliny β» ··

*.»**.»’ ·» · trifluormethansulfonové (0,94 ml, 10,6 mmol) v CH₂C1₂ (10 ml) se při 0 °C pomalu přidá kyselina dusičná (0,60 ml, 14,1 mmol), přičemž vznikne bílá sraženina. Po 10 minutách se získaná směs ochladí na -78 °C a zpracuje se po kapkách a během 5 minut s 1-(ll-aza-tricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7) , 3, 5-trien-ll-yl)-2,2,2-trifluor-ethanonem (1,9 g, 7,06 mmol) v v CH₂C1₂ (15 ml) . Reakčni směs se míchá 2 hodiny při -78 °C a pak se ohřeje na 1/2 hodiny na 0 °C. Potom se reakčni směs vlije na led, a promíchává se (50 g). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se zpětně extrahuje CH₂C1₂ (3 x 30 ml). Organické podíly se spojí a promyjí se H₂O (3 x 30 ml). Spojené organické vrstvy se pak promyjí nasyceným vodným roztokem NaHCO₃ (20 ml) a H₂O (20 ml), pak se vysuší přes vrstvu vaty a zahuštěním se získá žlutá pevná hmota obsahující čtyři produkty (TLC). Uvedené pevné podíly se uvedou do kaše s Et₂O a filtrací se oddělí pevný podíl (900 mg, 41 %). (TLC 30 % EtOAc/hexany, R_f 0,21). Chromatografií filtrátu na silikagelu s použitím 30 % EtOAc/hexany se získají další tři složky. R_f 0, 32 (50 mg, 2 %) , R_f 0,21 (podobně jako výše uvedený pevný podíl) a R_f 0,13 (50 mg, 2 %). GCMS m/e 314 (M⁺) .

C) 4-nitro-ll-aza-tricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7),3,5trien-hydrochlorid

Struktura primárního produktu (TLC 30 % EtOAc/hexany, R_f 0,21) byla metodou NOE (Nuclear Overhauser Effect) posouzena jako 2,2,2-trifluor-l-(4-nitro-ll-aza-tricyklo[7.3.1.0²'⁷]trideka-2(7),3,5-trien-ll-yl)-ethanon při 4 % NOE mezi H-3 a H-l. Uvedený pevný produkt (780 mg, 2,48 mmol) se míchá v MeOH (20 ml) a pak se zpracuje s Na₂CO₃ (650 mg, 4,96 mmol) v H₂O (10 ml). Získaná směs se za míchání zahřívá 6 hodin při 70 °C, zahustí se na pevný zbytek, zředí se H₂O a extrahuje se CH₂C1₂ (3 x 40 ml). Produkt se pak extrahuje do 1 N vodného roztoku ·>

* ♦ • · ** k · ♦ 4 » * ··

HCI (3 χ 40 ml), který se pak promyje EtOAc, potom se neutralizuje nasyceným vodným roztokem Na₂CO₃ na pH ~10. Produkt se pak extrahuje CH₂C1₂ (3 x 40 ml), roztok se vysuší přes vrstvu vaty, a zahustí se na olej. Olej se pak rozpustí v MeOH a zpracuje se s 3 N HCI v EtOAc (4 ml), zahustí se, zbytek se rozpustí v minimálním množství CH₂C1₂, roztok se nasytí hexany a míchá se 18 hodin. Produkt se pak odfiltruje (145 mg, 23 %) . ⁷H NMR (DMSO_d-₆) δ 8,12 (d, J=2,5 Hz, IH) , 8,09

(d,	J=8,0	Hz,	IH) ,	7,50	(dd, J=8,0, 2,5 Hz,	IH), 3,25 (m,	3H) ,
3,08	(m,	3H) ,	2,88	(m,	2H), 2,27 (m, IH) , 1,	99	(d, J=ll,0	Hz,
IH) .	GCMS	m/e	218	(M+) .	T.t. 215-220 °C.

Příklad 21

5-nitro-ll-aza-tricyklo[7.3.1. O²'⁷]trideka-2 (7 ) ,3, 5-trienhydrochlorid

Další, meta-substituovaný isomer připravený výše, 2,2,2-trif luor-1- ( 5-nitro-ll-aza-tricyklo[7. 3.1.0²'⁷]-trideka2(7),3,5-trien-ll-yl)-ethanon (TLC 30 % EtOAc/hexany, Rf 0,13) se převede na titulní sloučeninu způsobem podle příkladu 20C. ^XH NMR volné baze (CDC13) δ 8,01 (d, J=2,0 Hz, IH), 7,95 (dd, J=8,0, 2,0 Hz, 1H>, 7,17 (d, J=8,0 Hz, IH), 3,16 ((dd, J=18,0,

6,5 Hz, IH) , 3,10-2,97 (4H), 2,89 (d, J=18,0 Hz, IH) , 2,79 (d, J=12,0 Hz, IH), 2,12 (m, IH), 2,02 (d, J=12,5 Hz, IH) , 1,88 (d, J=12,5 Hz, IH). Konverzí na sůl provedenou způsobem podle příkladu 20C se získá pevný produkt o t.t. 245-255 °C.

Příklad 22

3-nitro-ll-aza-tricyklo[7.3.1.0²'⁷]trideka-2 (7),3, 5-trienhydrochlorid

Zbývající isomer připravený výše, 2,2,2-trifluor-l-(3-nitro-ll-aza-tricyklo[7.3.1.0^2,7]-trideka-2 (7),3, 5-trien-ll« · * • » · · « « * * • · « · ♦ ♦ ♦ * < · · • · * • · 1 · » ·

-yl)-ethanon (TLC 30 % EtOAc/hexany, R_f 0, 32) (50 mg) se převede na titulní sloučeninu (25 mg, 64 %) způsobem podle příkladu 20C. Polohová chemie nitroisomeru byla stanovena HMQC (heteronuklární multikvantová korelace) mezi C-3 a H-1. ^XH NMR (DMSOd-δ) δ 7,80 (d, J=8,0 Hz, IH) , 7,53 (d, J=8,0 Hz, IH), 7,45 (t, J=8,0 Hz, IH), 3,71-3,15 (m, 6H), 2,95 (d, J=18,5 Hz, IH),

2,40 (br s, IH), 2,04 (d, J=12,5 Hz, IH), 1,70 (d, J=12,5 Hz, IH) .

Příklad 23 ll-benzyl-5-fluor-ll-aza-tricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7),3,5-trien-hydrochlorid

Titulní sloučenina se připraví z 2-brom-4-fluor-1-methoxy-benzenu způsobem popsaným v příkladu 6. ^XH NMR (CD₃OD) δ 7,15 (m, 3H), 6,94-6,76 (m, 5H), 3,40 (AB d, 2H), 3,06 (dd, J=17,5, 7,0 Hz, IH), 2,87-2,73 (3H), 2,69 (d, J=10,5 Hz, IH),

2,37 (d, J=10,5 Hz, IH), 2,28 (d, J=10,5 Hz, IH), 2,17 (br s, IH), 1,83 (AB d, 2H) . GCMS m/e 281 (M⁺) . T.t. 202-203 °C.

Příklad 24

5-f luor-ll-aza-tricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2 (7) ,3,5-trien-hydrochlorid ll-benzyl-5-f luor-ll-aza-tricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid (310 mg, 0,94 mmol), se převede na titulní sloučeninu způsoby popsanými v příkladu 3 a titulní sloučenina se získá ve formě bílého pevného produktu (140 mg, 65 %) . ^XH NMR (CD₃OD) δ 7,22 (m, IH), 6,93 (m, 2H), 3,38-3,14 (6H), 2,93 (d, J=18,5 Hz, IH), 2,45 (m, IH), 2,17 (AB d, JH=13,0 Hz, IH), 1,94 (AB d, J=13,0 Hz, IH). T.t. 286-287 °C.

Příklad 25

5, 7-dioxa-14-aza-tetracyklo[10.3.1. O²'¹⁰.0^4,8]hexadeka-2 (10) , 3,8-trien-hydrochlorid

5-brom-6-methoxy-benzo[l, 3]dioxol (příprava je známá, viz: Getahun Z., Jurd L., Chu P.S., Lín C.M., Hamel E., J.Med.Chem. 1992, 35, 1058-1067) se převede na titulní sloučeninu způsoby popsanými v příkladech 3 a 6 a titulní sloučenina se získá ve formě bílého pevného produktu (110 mg). ^XH NMR (CD₃OD) δ 6,65 (s, 2H), 5,58 (s, 2H), 3,33-3,12 (6H), 2,81 (d, J=18,0 Hz,

1H), 2,42 (m, 1H), 2,02 (AB d, J=12,5 Hz, 1H), 1,90 (AB d, J=12,5 Hz, 1H) . GCMS m/e 217 (M⁺) . APCI MS m/e 218,1 [(M+l)⁺]. T.t. 241-243 °C.

Příklad 26 ll-benzyl-6-brom-5-methoxy-ll-aza-tricyklo[7.3.1.0^2,7]trideka-2(7),3,5-trien ll-benzyl-5-methoxy-ll-aza-tricyklo[7. 3.1.0^2/7]trideka-2(7),3,5-trien (3,00 g, 10,2 mmol) se míchá při 0 °C v CH2CI2 (10 ml) s AcOH (5 ml) a zpracuje se s bromem (3,21 g, 20 mmol) v CH2CI2 (10 ml) a AcOH (5 ml). Za 18 hodin se reakční směs zalije 20% vodným roztokem NaHSO3 (100 ml) . Produkt se extrahuje CH₂C1₂ (3 x 40 ml), který se pak promyje se nasyceným vodným roztokem NaHCO₃ (3 x 50 ml). Spojené organické podíly se vysuší přes vrstvu vaty, zahustí se a chromatografií na silikagelu se získá olej (1,05 g, 28 %). (TLC 30 %

EtOAc/hexany, R_f 0,48). ^XH NMR (CDC1₃) δ 7,13 (m, 3H) , 6,91 (m, 3H), 6,68 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H) , 3,36 (s, 2H) , 2,862,79 (4H), 2,67 (br d, J=9,0 Hz, 1H) , 2,31 (br s, 1H) , 2,28 (br s, 1H), 2,22 (br s, 1H), 1,78 (AB d, J=13,0 Hz, 2H). GCMS m/e 373,371 (M⁺) .

Příklad 27

4» • 9 9

4 9 4 4 : .: r • « . 4.

444 9·· « ll-benzyl-6-hydroxy-5-methoxy-ll-aza-tricyklo[7.3.1.0²'⁷]-trideka-2(7),3,5-trien ll-benzyl-6-brom~5-methoxy-ll-aza-tricyklo[7.3.1. O²'⁷]-trideka-2(7),3,5-trien (1,05 g, 2,70 mmol) se míchá v bezvodém THF (10 ml) při -78 °C a zpracuje se po kapkách během jedné minuty s n-BuLi (2,5 M roztok v hexanech, 2,70 mmol). Za 10 minut se přidá trisopropylborat (559 mg, 2,97 mmol) a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Pak se reakční směs zalije nasyceným vodným roztokem NaHCC>3 /50 ml) a produkt se extrahuje EtOAc (3 x 20 ml). Organická vrstva se vysuší (MgSOzj) , zfiltruje a odpařením se získá olej (640 mg, 67 %) . (TLC 30 % EtOAc/hexany, R_f 0,18) . Získaný olej (640 mg,

1,81 mmol) se míchá v THF (10 ml) s 30% vodným roztokem peroxidu vodíku (205 mg, 1,81 mmol). Za 18 hodin se reakční směs zalije 20% vodným roztokem NaHSO3 (10 ml). Pak se směs zředí nasyceným vodným roztokem NaHCO₃ (50 ml) a produkt se extrahuje CH2CI2 (3 x 40 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem NaHCO₃ (3 x 50 ml), vysuší se přes vrstvu vaty, zahustí se a chromatografií na silikagelu se získá olej (380 mg, 64 %). (TLC 40 % EtOAc/hexany, R_f 0,44). 3 NMR (CDCI3) δ 7,14 (3H), 6,95 (2H) , 6,67 (d, J=8,0 Hz, IH) ,

6,52 (d, J=8,0 Hz, IH), 3,89 (s, 3H), 3,40 (AB d, 2H), 2,882,63 (5H), 2,34-2,22 (3H) , 1,79 (A d, 2H) . GCMS m/e 309 (M⁺) .

Příklad 28

6-hydroxy-5-methoxy-ll-aza-tricyklo[7.3.1.0^2,7]-trideka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid ll-benzyl-6-hydroxy-5-methoxy-ll-aza-tricyklo[7.3.1.0²'⁷]-trideka-2(7),3,5-trien (58 mg, 0,18 mmol) se převede na titulní sloučeninu způsobem popsaným v příkladu 3 a následnou konverzí na sůl způsobem popsaným v příkladu 9 se získá

9 produkt ve formě bílé pevné hmoty (15 mg, 32 %) . (TLC 10 % MeOH/ CH₂C1₂ (NH₃) , R_f 0,26). ^XH NMR (CD₃OD) δ 6,84 (d, J=8,0 Hz, IH), 6,68 (d, J=8,0 Hz, IH), 3,82 (s, 3H), 3,29 (3H), 3,13 (m, 2H), 3,00 (dd, J=18,0, 6,0 Hz, IH), 2,85 (d, J=18,0 Hz, IH) , 2,42 (m, IH), 2,09 (AB d, J=12,5 Hz, IH), 1,82 (AB d, J=12,5 Hz, IH). T.t 285-290 °C.

Příklad 29 ll-benzyl-ll-aza-tricyklo[7.3.1. O²'⁷]-trideka-2 (7) , 3, 5-trien-5-yl-ester kyseliny trifluormethansulfonové ll-benzyl-ll-aza-tricyklo[7.3.1.0^2,7]-trideka-2 (7),3,5-trien-5-ol (850 mg, 3,03 mmol) se převede na titulní sloučeninu (1,18 g, 94 %) způsobem popsaným v příkladu ID. (TLC 30 % EtOAc/hexany, Rf 0,47). ^XH NMR (CDC13) δ 7,10 (3H), 6,97 (3H), 6,78 (2H), 3,40 (AB d, J=14,0 Hz, IH), 3,30 (AB d, J=14,0 Hz, IH), 3,05 (AB dd, J=17,5, 7,5 Hz, IH), 2,89-2,79 (3H), 2,62 (d, J=10,0 Hz, IH), 2,40 (d, J-10,5 Hz, IH) , 2,28 (d, J=12,0 Hz, IH), 2,17 (br s, IH), 1,83 (AB d, 2H). APCI MS m/e 412,1 [(M+l)⁺].

Příklad 30

5- (4-trifluormethyl-fenyl) -ll-aza-tricyklo[7.3.1.0^2,7]-trideka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid

A) ll-benzyl-5-(4-trifluormethyl-fenyl)-11-aza-tricyklo[7.3.1. O²'⁷]-trideka-2 (7 ) , 3,5-trien. (K posouzení viz: Miyaura N., Suzuki A., Chem.Rev. 1995, 95, 2457-2483).

11-benzyl-ll-aza-tricyklo[7.3.1.0^2,7]-trideka-2 (7 ) ,3,5trien-5-yl-ester kyseliny trifluormethansulfonové (258 mg,

0,63 mmol), octan draselný (493 mg, 5,02 mmol), a kyselina

4-trifluormethylfenylboritá (141 mg, 0,94 mmol) se spojí ve • 4

44

4 4

4 44

4 4 * 4

4 4·

100

4 ♦

4 «44

4.. «

4- · směsi EtOH/H2O 10/1 (5 ml). Pak se směs odplyní (3 cykly vakuum/zavádění N₂) , zpracuje se s tetrakis(fenylfosfin)palladiem(O) (36,0 mg, 0,032 mmol) a směs se pak zahřívá 18 hodin při 90 °C. Pak se reakční směs ochladí, zředí se H₂O a extrahuje se Et₂O (3 x 50 ml). Organická vrstva se pak promyje solným roztokem (50 ml), vysuší se (MgSO₄) , zfiltruje se a zahustí se na olej (60 mg, 23 %). (TLC hexany, R_f 0,16). ^XH NMR (CDC1₃) δ 7,73 (d, J=8,5 Hz, 2H) , 7,68 (d, J=8,5 Hz, 2H) , 7,38 (d, J=2,0 Hz, IH), 7,32 (dd, J=8,0, 2,0 Hz, IH), 7,10 (4H),

6,88 (m, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,14 (dd, J=17,5, 7,0 Hz, IH) , 2,94-2,87 (3H), 2,76 (d, J=10,5 Hz, IH), 2,40 (dd, J=10,5, 2,0 Hz, IH), 2,33 (dd, J-10,5, 2,0 Hz, IH), 2,22 (br s, IH) , 1,91 (AB d, J=12,5 Hz, IH), 1,83 (AB d, J=12,5 Hz, IH). GCMS m/e 407 (M)⁺.

B) 5- (4-trifluormethyl-fenyl) -ll-aza-tricyklo[7.3.1.0²'⁷]-trideka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid ll-benzyl-5-(4-trifluormethyl-fenyl)-11-aza-tricyklo[7.3.1. O²'⁷]-trideka-2 (7) , 3,5-trien se převede na titulní sloučeninu způsobem podle příkladu 3. (TLC 50 % EtOAc/hexany, Rf 0,81). ^XH NMR (CDC13) δ 7,62 (m, 4H) , 7,15-6,98 (3H), 3,50-2,97 (6H), 2,92 (d, J=18,0 Hz, IH), 2,38 (br s,

IH), 2,02 (AB d, 2H).

Příklad 31

5- (4-methoxy-fenyl) -ll-aza-tricyklo[7.3.1.0²'⁷]-trideka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid ll-benzyl-ll-aza-tricyklo[7.3.1.0^2,7]-trideka-2 (7),3,5-trien-5-yl-ester kyseliny trifluormethansulfonové a kyselina

4-methoxyfenylboritá se převedou na titulní sloučeninu způsoby popsanými v příkladu 30. ^XH NMR (CD₃OD) δ 7,57 (d, J=8,0 Hz, • 4

2H), 7,42 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J=8,0, 2,0 Hz, 1H) ,

7,18 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J=8,0 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3, 48-3,08 (6H), 2,95 (d, J=18,0 Hz, 1H) , 2,30 (br s, 1H) , 2,10 (AB d, J=ll,5 Hz, 1H), 1,97 (AB d, J=ll,5 Hz, 1H) .

Příklad 32

Methylester-hydrochlorid ll-aza-tricyklo[7. 3.1.0²'⁷]-trideka-2(7),3,5-trien-5-karboxylové kyseliny (na základě práce: Dolle R.E., Schmidt S.J., Kruše L.I., Chem.Soc.,

Chem.Commun., 1987, 904-905).

ll-benzyl-ll-aza-tricyklo[7.3.1.0^2,7]-trideka-2(7) , 3, 5-trien-5-yl-ester kyseliny trifluormethansulfonové (1,0 g, 2,26 mmol) se rozpustí v DMSO (15 ml) s MeOH (2 ml) a zpracuje se s triethylaminem (505 mg, 4,99 mmol), octanem draselným (22,0 mg, 0,23 mmol) a s 1,3-bis(difenylfosfino)propanem (94,0 mg, 0,23 mmol). Tato směs se míchá a přitom se odplyní (3 cykly vakuum/zavádění N2) a pak se zpracuje s octanem palladnatým (51 mg, 0,23 mmol). Pak se systém promyje oxydem uhelnatým (CO(g)) pod tlakem v balónu, míchá se 20 minut, zahřívá se 3 hodiny při 100 °C, potom se reakční směs ochladí a vlije se do solného roztoku (50 ml). Získaná směs se extrahuje EtOAc (4 x 40 ml) a spojené organické podíly se promyjí nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (100 ml), H2O (100 ml), solným roztokem (100 ml), vysuší se (MgSO4) , zfiltrují se a odpaří se na olej. Získaný olej, methylester 11-benzyl-ll-aza-tricyklo[7.3.1.0^2,7]-trideka-2 (7) ,3,5-trien-5-karboxylové kyseliny se se zpracuje chromatografií na silikagelu a získá se opět olej (280 mg, 38 %). (TLC 10 % EtOAc/hexany, Rf 0,21). APCI MS m/e [(M+l)⁺]. Získaný olej se převede na titulní sloučeninu způsoby popsanými v příkladu 3. (TLC 10 %

CH₂Cl₂/MeOH (NH₃) R_f 0,21). ^XH NMR (CD₃OD) δ 7,87 (d, J=2,0 Hz,

1H), 7,83 (dd, J=8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J=8,0 Hz, 1H),

102

3,87 (s, 3H), 3,49-3,12 (6H), 2,97 (d, J=18,5 (br s, ÍH), 2,18 (AB d, J=ll,5 Hz, ÍH) , 1,97 ÍH). T.t. 255-256 °C.

Příklad 33

2- (ll-aza-tricyklo[7.3.1.0^2,7]-trideka-2 (7),3,5-trien-5-yl) -propan-2-ol-hydrochlorid

Hz, ÍH) , 2,52 (AB d, J=ll,5 Hz,

Methylester ll-benzyl-ll-aza-tricyklo[7.3.1.0²'⁷]-trideka-2(7),3,5-trien-5-karboxylové kyseliny (180 mg, 0,62 mmol) se míchá v atmosféře N2 při teplotě -78 °C v bezvodém THF (15 ml) a pak se zpracuje s přebytkem ethylmagnesiumbromidu (~1 ml, 3 M v THF) . Získaná směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se zalije nasyceným vodným roztokem NH4C1 (25 ml) . Produkt se extrahuje EtOAc (3 x 50 ml), extrakt se promyje solným roztokem (50 ml), vysuší se (MgSO4) , zfiltruje se a odpaří se na se olej (100 mg, 50 %) . GCMS m/e 321 (M⁺) . Získaný olej se převede na titulní sloučeninu způsoby popsanými v příkladu 3. ¹H NMR (CD3OD) δ 7,32 (OH), 7,24 (s, ÍH), 7,16 (d, J=8,0 Hz,

1H) , 7,08 (m, ÍH) , 3,50-3,12 (6H), 2,91 (d, J=18,5 Hz, ÍH), 2,47 (br s, ÍH) , 2,11 (AB d, J=ll,5 Hz, ÍH) , 1,97 (AB d,

J=ll,5 Hz, ÍH), 1,15 (s, 6H). T.t. 80-81 °C.

Příklad 34

5-pyridin-3-yl-ll-aza-tricyklo[7.3.1.0^2,7]-trideka-2 (7 ) ,3,5-trien-hydrochlorid ll-benzyl-ll-aza-tricyklo[7.3.1.0²'⁷]-trideka-2(7) , 3,5-trien-5-yl-ester kyseliny trifluormethansulfonové se převede s diethylpyridin-3-yl-boranem na titulní sloučeninu způsoby popsanými v příkladu 30. ^XH NMR (CD₃OD) δ 9,14 (br s, ÍH), 8,78 (m, 2H), 8,08 (m, ÍH), 7,69 (d, J=2,0 Hz, ÍH) , 7,62 (dd, J=8,0, 2,0 Hz, ÍH), 7,43 (d, J=8,0 Hz, ÍH), 3,43-3,18

103 ·♦ ·♦ ·· to ♦ · · · ♦ · to to ♦· · · to to· to to · to • to · · « * toto ·· ·· •·· » to (6H), 3,05 (d, J=18,5 Hz, 1H), 2,56 (br s, 1H) , 2,18 (AB d, J=ll,5 Hz, 1H), 2,02 (AB d, J=ll,5 Hz, 1H) . GCMS m/e (M⁺) . T.t 240-242 °C.

Claims (12)

1. Sloučenina obecného vzorce (I) kde

Z znamená CH₂, C(=O) nebo CF₂;

Rx znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, (Ci-C₆) alkyl, nekonjugovaný (C₃-C₆) alkenyl, benzyl, XC(=O)R¹³ nebo -CH₂CH₂-O-(C1-C4) alkyl;

R² a R³ znamenají skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, (C₂-C₆) alkenyl, (C₂-C₆) alkinyl, hydroxy, nitro, amino, halogen, kyan, -SO_q(Ci~C₆)alkyl, kde q znamená nulu, 1 nebo 2, (Οχ-Ο₆) alkylamino, [ (0χ-0₆) alkyl]₂amino, CO₂R⁴,

CONR⁵R^e, SO2NR⁷R⁸, C(=O)R¹³, XC(=O)R¹³, aryl- (Co-C₃) alkyl nebo aryl-(Co-C₃)alkyl-O- kde uvedený aryl znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující fenyl a naftyl, heteroaryl-(C₀-C₃)alkyl nebo heteroaryl-(C_o-C₃)alkyl-O-, kde uvedený heteroaryl znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující pěti až sedmičlenné aromatické kruhy obsahující jeden až čtyři heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, a X² (C0-C6) alkoxy- (Co-C6) alkyl, kde X² nemá žádný význam nebo kde X² znamená (0χ-06) alkylamino nebo ·· ··

105 • · « 9 99 • · · ·

9 9 * ·

9 9 · * [ (Ci-Cg) alkyl]₂amino, a kde (C₀-C₆) alkoxy-(C₀-C₆) alkylová část uvedené X² (Co-Cé) alkoxy- (Co-C₆) alkylové skupiny obsahuje nejméně jeden atom uhlíku, přičemž jeden až tři atomy uhlíku uvedené (C₀-C6)alkoxy-(C₀-C₆) alkylové části mohou být případně nahrazené atomem kyslíku, dusíku nebo síry s tou výhradou, že každé dva takové heteroatomy musí být oddělené nejméně dvěma atomy uhlíku, a kde každá z alkylových částí uvedené (Co-Cg)alkoxy- (Co^_Cg)alkylové skupiny může být případně substituovaná dvěma až sedmi atomy fluoru, a kde jeden z atomů uhlíku každé z alkylových částí výše uvedené aryl-(C0-C3)alkylové skupiny a uvedené heteroaryl-(C0-C3)alkylové skupiny může být nahrazen atomem kyslíku, dusíku nebo síry, a kde každá z výše uvedených arylových a heteroarylových skupin může být případně substituovaná jednou nebo více substitučními skupinami, výhodně žádnou až dvěma skupinami, nezávisle zvolenými zvolenými ze skupiny zahrnující (CJ-Cg)alkyl případně substituovaný jedním až sedmi atomy fluoru, (Ci-Cg) alkoxy případně substituovaný dvěma až sedmi atomy fluoru, halogen (například chlor, fluor, brom nebo jod), hydroxy, nitro, kyan, amino, (Cj-Cg) alkylamino a [ (Ci~C₆) alkyl]₂amino;

nebo R² a R³ společně s atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří čtyřčlenný až sedmičlenný monocyklický kruh, nebo desetičlenný až čtrnáctičlenný bicyklický, karbocyklický kruh, který může být nasycený nebo nenasycený, a kde jeden až tři z nekondenzovaných atomů uhlíku v uvedených monocyklických kruzích, a jeden až pět atomů uhlíku v uvedených bicyklických kruzích, které nejsou součástí uvedeného benzenového kruhu znázorněného ve vzorci (I), může být případně a nezávisle nahrazeno atomem dusíku, kyslíku nebo síry, a kde uvedené monocyklické a bicyklické kruhy mohou být případně substituované jedním nebo více substituenty, výhodně žádným až dvěma substituenty u monocyklických kruhů a žádním až třemi substi106 tuenty u bicyklických kruhů, kde uvedené substituenty znamenají skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující (C₀-C₆)alkoxy-(Co-Cg)alkyl-, kde celkový počet atomů uhlíku nepřevyšuje šest a kde každá z alkylových částí může být případně substituovaná jedním až sedmi atomy fluoru; nitro, oxo, kyan, halogen, hydroxy, amino, (Ci~C₆)alkylamino a [(Ci~

C₆) alkyl]₂amino, fenyl a monocyklický heteroaryl, kde uvedený heteroaryl má význam uvedený výše pro R² a R³;

každý ze substituentů R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹³, znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující vodík a (Ci-C₆) alkyl, nebo R⁵ a R⁶, nebo R⁷ a R⁸, společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří pyrrolidinový, piperidinový, morfolinový, azetidinový, piperizinový,

-N-(Ci-Cé)alkylpiperizinový nebo thiomorfolinový kruh, nebo thiomorfolinový kruh, ve kterém je kruhový atom síry nahrazen sulfoxidem nebo sulfonem; a každý substituent X-nezávisle znamená (Ci—C₆) alkylenovou skupinu;

s výhradou, že: a) nejméně jeden z R¹, R² a R³ musí mít jiný význam než vodík; b) jestliže R² a R³ znamenají vodík, R² nemůže znamenat methylovou skupinu nebo vodík; a c) žádný atom fluoru v substituovaných alkylových skupinách nebo alkoxyskupinách v R² a R³ nemůže být na atomu uhlíku připojeném k heteroatomu;

a farmaceuticky přijatelná sůl výše uvedené sloučeniny.

2. Sloučenina podle nároku 1, kde R² a R³ společně s benzenovým kruhem ve vzorci (I), tvoří bicyklický kruhový systém zvolený z následujících struktur:

kde R¹⁰ a R¹⁷ znamenají skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující vodík a (Ci-C₆)alkyl.

3. Sloučenina podle nároku 1, kde R² a R³ společně s benzenovým kruhem ve vzorci (I), netvoří bicyklický nebo tricyklický kruhový systém.

4. Sloučenina podle nároku 1, kde jeden z R² a R³ nebo oba znamenají -C(=O)R¹³, kde R¹³ znamená (Cx~C₆) alkylovou skupinu.

5. Sloučenina podle nároku 1, kde jeden z R² a R³ znamená -COR¹³, kde R¹³ znamená (Οχ-Οε) alkylovou skupinu nebo (Cx~C₆)alkylovou skupinu případně substituovanou jedním až sedmi atomy fluoru.

6. Sloučenina podle nároku 1, kde jeden z R² a R³ znamená CF3, fluor, kyan, nebo C₂F₅.

7. Farmaceutická kompozice vhodná pro snížení návyku na nikotin nebo k usnadnění omezit nebo vysadit požívání tabáku savci včetně člověka, vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle nároku 1, které je účinné pro uvedené snížení návyku na nikotin nebo pro

108 *« ·· ·· * ** • · · * · 9 91 1. . * · « » ·« · · · « ·

1 9 9 9 9 9 9 1 1 1 ·

9 9 1 11 · * ·♦>·<

91 ' 11 -11 119 · usnadnění vysadit nebo omezit požívání tabáku, a farmaceuticky přijatelný nosič.

8. Způsob snížení návyku na nikotin nebo usnadňující vysazení nebo omezení požívání tabáku savci včetně člověka, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání množství sloučeniny podle nároku 1, které je účinné pro uvedené snížení návyku na nikotin nebo pro usnadnění vysadit nebo omezit požívání tabáku.

9. Farmaceutická kompozice pro léčbu choroby nebo stavu ze skupiny zahrnující zánětlivé onemocnění střev, syndrom dráždivého tračníku, spastickou distonii, chronickou bolest, akutní bolest, celiakální sprue, pouchitis, vazokonstrikci, úzkost, panickou poruchu, depresi, bipolární chorobu, autismus, poruchy spánku, jet-syndrom, amyotrofickou laterální sklerózu (ALS), kognitivní dysfunkci, hypertenzi, bulimii, anorexii, obezitu, srdeční arytmie, hypersekreci žaludeční kyseliny, vředy, feochromacytom, progresivní supramuskulární ochrnutí, závislosti a návyky na chemické látky, bolest hlavy, mrtvici, TBI, psychózy, Huntingtonovu choreu, tardivní dyskinezi, hyperkinezi, dyslexii, schizofrenii, multiinfarktovou demenci, zhoršení paměti související s věkem, epilepsii včetně epilepsie bez grand mal záchvatu, senilní demenci Alzheimerova typu (AD), Parkinsonovu choroby (PD), hyperaktivitní deficit pozornosti (ADHD) a Tourettův syndrom u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání množství sloučeniny podle nároku 1, které je účinné pro léčbu uvedené choroby nebo stavu, a farmaceuticky přijatelný nosič.

10. Způsob léčby choroby nebo stavu ze skupiny zahrnující zánětlivé onemocnění střev, syndrom dráždivého tračníku, spastickou distonii, chronickou bolest, akutní bolest,

9 4 4 • ·

109 ♦ · ·» • · · 9

4 ♦ ·«

4 9 <4 · ♦ · 4 4 »9 - 49 ·· < 4 4

4. 4 celiakální sprue, pouchitis, vazokonstrikci, úzkost, panickou poruchu, depresi, bipolární chorobu, autismus, poruchy spánku, jet-syndrom, amyotrofickou laterální sklerózu (ALS), kognitivní dysfunkci, hypertenzi, bulimii, anorexii, obezitu, srdeční arytmie, hypersekreci žaludeční kyseliny, vředy, feochromacytom, progresivní supramuskulární^: ochrnutí, závislosti a návyky na chemické látky, bolest hlavy, mrtvici, TBI, psychózy, Huntingtonovu choreu, tardivní dyskinezi, hyperkinezi, dyslexii, schizofrenii, multiinfarktovou demenci, zhoršení paměti související s věkem, epilepsii včetně epilepsie bez grand mal záchvatu, senilní demenci Alzheimerova typu (AD), Parkinsonovu choroby (PD), hyperaktivitní deficit pozornosti (ADHD) a Tourettův syndrom u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání množství sloučeniny podle nároku 1 danému savci u kterého je tato léčba potřebná a které je účinné pro léčbu uvedené choroby nebo stavu.

11. Sloučenina obecného vzorce (I), (I) kde Z znamená CH₂, CF₃ nebo C(=0); P znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, methyl, COOR¹⁶ kde R¹⁶ znamená skupinu ze skupiny zahrnující (Ci~C6)alkyl, allyl, 2,2,2-trichlorethyl; -C(=O)NR⁵R⁶ kde R⁵ a R⁶ mají význam uvedený výše pro vzorec (I) ; -C(=O)H, -C(=0) (Ci-C6) alkyl, kde alkylová část je případně substituovaná 1 až 3 atomy halogenu, výhodně 1 až 3 atomu fluoru nebo chloru; benzyl nebo terč.butoxykarbonyl (t-Boc), a R¹⁴ a R¹⁵ znamenají skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující hydroxy, nitro, amino, -0 (Ci-Cé) alkyl, φ» φφ • · φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ « φ φφ φφ φ φ

110 a halogen; s výhradou, že jestliže P znamená vodík nebo methylovou skupinu, tak R¹⁴ a R¹⁵ nemohou oba znamenat vodík.

12. Sloučenina obecného vzorce (I), (0 kde Z znamená CH₂, CP₃ nebo C(=O); R² a R³ mají význam uvedený v nároku 2, P¹ znamená COOR¹⁶ kde R¹⁶ znamená skupinu ze skupiny zahrnující allyl, 2,2,2-trichlorethyl a (Ci-C₆) alkyl; -C(=O)NR⁵R⁶ kde R⁵ a R⁶ mají význam uvedený výše pro vzorec (I); -C(=O)H, -C(=O) (Ci-Cg) alkyl, kde alkylová část je případně substituovaná 1 až 3 atomy halogenu, výhodně 1 až 3 atomu fluoru nebo chloru; benzyl nebo terč.butoxykarbonyl (t-Boc), a trifluoracetyl.