NO316747B1 - Fremgangsmate og apparat for behandling av et findelt, pulverisert legemiddel - Google Patents
Fremgangsmate og apparat for behandling av et findelt, pulverisert legemiddel Download PDFInfo
- Publication number
- NO316747B1 NO316747B1 NO19961291A NO961291A NO316747B1 NO 316747 B1 NO316747 B1 NO 316747B1 NO 19961291 A NO19961291 A NO 19961291A NO 961291 A NO961291 A NO 961291A NO 316747 B1 NO316747 B1 NO 316747B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- agglomerates
- size
- sieve
- finely divided
- openings
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 64
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 26
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 26
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 24
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 claims abstract description 22
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims abstract description 22
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 claims description 22
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 17
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 17
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 3
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 30
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 description 8
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 7
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 3
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000000280 densification Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- -1 for example Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000003763 resistance to breakage Effects 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2/00—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic
- B01J2/20—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic by expressing the material, e.g. through sieves and fragmenting the extruded length
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
Landscapes
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
- Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Disintegrating Or Milling (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Fremgangsmåte for behandling av et findelt, pulverisert legemiddel som har en partikkelstørrelse mindre enn 10 um og dårlige strømningsegenskaper for, på en regulert måte, å danne agglomerater eller pellets som er frittstrømmende og som er i stand til å nedbrytes for oppnåelse av det findelte legemidlet, omfattende følgende trinn: agglomerering av det pulveriserte legemidlet som har en partikkelstørrelse mindre enn 10 p.m ved tilførsel av materialet til en sikt, idet det findelte, pulverformige legemidlet forårsakes til å passere gjennom åpningene i sikten for derved å oppnå agglomerater, sfæronisering av de resulterende agglomeratene for å tilveiebringe agglomerater som er mer sfæriske, tettere og mer kompakte enn agglomeratene som resulterer fra agglomereringsprosessen i sikten, og sortering av agglomeratene for oppnåelse av et sluttprodukt av ensartet størrelse. Det er også tilveiebragt et apparat for utførelse av fremgangsmåten.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte og et apparat for behandling av et findelt, pulverisert legemiddel som har en partikkelstørrelse mindre enn 10 nm og er frittstrømmende ved at partiklene tvinges til å danne agglomerater.
Pulvere bestående av meget små partikler benyttes vanligvis i inhaleringsterapien der størrelsen på partiklene er av største betydning. Diameteren til partiklene som skal inha-leres må være mindre erm 10 (im for å sikre den tilstrekkelige inntregning av partiklene i lungenes bronikalområde.
De fleste findelte pulvrene, slik som mikroniserte pulvere, er lette, støvaktige og fhugg-aktige og de skaper ofte problemer under håndtering, prosessering og lagring. For partikler som har en diameter mindre enn 10 um er van der Wahls-kreftene generelt større enn tyngdekraften og følgelig er materialet kohesivt. Partiklene har tilbøyelighet til å klebe seg til hverandre under dannelse av ikke-definerte agglomerater. Slike pulvere har meget dårlige frittstrømmende egenskaper hvilket ofte gjør håndtering og nøyaktig utmåling problematisk.
En mulig metode for å gjøre disse pulvrene frittstrømmende eller i det minste forbedre deres strømningsegenskaper er på kontrollert måte å tvinge primærpartiklene til å danne større partikler, agglomerater. Ikke-definerte agglomerater dannes vilkårlig når dette findelte materialet håndteres, f.eks under lagring, transport, sikting, blanding eller maling.
Det er vanlig kunnskap at sfæriske agglomerater strømmer fritt, pakker seg lett og på ensartet måte, har en ideell form for belegg og derfor er vanlig benyttet i legemiddel-formuleringer.
Strømmen av meget kohesive pulvere kan forbedres ved vibrasjonsindusert agglomerering. Avhengig av pulvertype blir flytende (ofte vann) eller faste bindemidler tilsatt under agglomereringen, men det er også mulig å agglomerere uten bindemidler. Agglo-mereringsmetoden er i prinsippet anvendbar på alle materialer, inkludert blandinger av forskjellige pulvere. Et hvilket som helst pulver kan forutsatt at det inneholder en tilstrekkelig mengde fine partikler med en størrelse mindre enn 10 nm, granuleres eller pelletiseres uten et bindemiddel ved systematisk aggitasjon eller rulling av det partikkel-formige materialet.
De agglomererte pulvrene består av relativt store, tettere og mer kompakte sfærer som utviser de normale strømningsegenskapene, men samtidig bør sfærene ha tilstrekkelig lav indre koherens til å brytes opp i små primære partikler av legemiddel og av en terapeutisk effektiv størrelse under inhalering i en inhaleringsanordning.
Den inhalerte administrasjons veien muliggjør at dosen kan avleveres direkte til luft-veiene. Ved denne administrasjonstypen er det mulig å gi en liten dose og dermed minimalisere uønskede bivirkninger, som f.eks kan oppstå dersom substansen avsettes i en annen del av kroppen, f.eks tarmkanalen eller den oro-laryngeale kanal.
Fremgangsmåter for regulert agglomerering er kjent i den tidligere teknikk. For eksempel har Claussen og Petzow (Journal of Materials Technology, vol 4(3), 148-156
(1973)) beskrevet en tørragglomereringsmetode uten tilsiktet tilsetning av bindemidler for fremstilling av sfærer i størrelsesområdet 0,1-3 mm ved tumling i en sylinder som er skråstilt ved en vinkel i forhold til den horisontale rotasjonsaksen. Ifølge forfatterene krever en tørragglomereringsprosess for små partikler kjerner for å starte, men nesten alle pulvere består av naturlige agglomerater som fungerer som kjerner. De konkluderer også med at agglomerater fra vanlig benyttede anordninger slik som en roterende trommel eller en granuleringspanne gir en bred størrelsesfordeling av agglomeratene hvilket gjør hyppig sikting nødvendig. Det dannede produktet utviser ofte dårlig sfæri-sitet og lav densitet.
US-A-5.143.126 beskriver en vibrerende transportør for dannelse av strømningsdyktige agglomerater fra på forhånd finkornet pulver med dårlig strømningsevne ved bruk av en metode hvorved pulveret med dårlig strømningsevne utsettes for et mekanisk vibra-sjonstrinn forut for transport og utmåling.
GB-A-1.569.611 beskriver en fremgangsmåte for agglomerering av et legemiddel til myke pellets. I denne prosessen benyttes fuktighet som et bindemiddel for oppnåelse av en "doe" som ved ekstrudering presses gjennom en sikt for å danne agglomerater.
GB-A-2.187.952 beskriver en fremgangsmåte hvorved krystallinsk ibuprofen kompak-teres ved knaing idet det føres av transportskruer gjennom en ekstruder. De resulterende agglomeratene kan også føres gjennom en ekstruderplate festet til en ende av ekstru-deren.
EP-A-0.490.649 beskriver en laboratoireprosess for oppnåelse av myke pellets. I denne prosessen benyttes en sikt som har en åpningsstørrelse mellom 210 og 500 um. En palettkniv benyttes for å ekstrudere pulveret gjennom sikten. Det dannede ekstrudatet anbringes i en glassbeholder som plasseres på et sett av ruller for ytterligere å behandle ekstrudatet.
Et formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en fremgangsmåte for regulert agglomerering av findelt, pulverisert legemiddel som har en primær partikkelstørrelse mindre enn 10 um, fortrinnsvis mindre enn 5 um, f.eks mikroniserte pulvere, hvorved det ikke er nødvendig med noen bindemidler og hvorved de resulterende agglomeratene har en ensartet størrelse med en struktur som gir tilstrekkelig strømningsevne for transport og utmåling av slike pulvere og som ikke desto mindre har tilstrekkelig lav indre koherens til å brytes opp, inne i en inhaleringsanordning, slik som en tørrpulverinha-lator, til partikler av legemiddel som har en terapeutisk effektiv størrelse, f.eks har en partikkelstørrelse mindre enn 10 um.
Foreliggende fremgangsmåte tilveiebringer en prosess for å lette den tekniske håndtering og betydelig øke den medisinske verdien av substansen. Det har blitt funnet at denne fremgangsmåten gir agglomerater som har utmerkede håndteringsegenskaper, som har tilstrekkelig styrke til å tåle pakking og lagring, men som er tilstrekkelig myke slik at de vil brytes ned til primære partikler når de utstøtes fra inhalatoren under inhaleringsterapi.
Ifølge oppfinnelsen er det tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av agglomerater, som omfatter utsettelse av de findelte partiklene av legemidlet, som kan være i blanding med en hvilken som helst annen bestanddel som det er ønsket å inkorporere i agglomeratene, overfor mekaniske operasjoner under visse betingelser. Mer spesielt er det tilveiebragt en fremgangsmåte for behandling av et findelt, pulverisert legemiddel som har en partikkelstørrelse mindre enn 10 fim og dårlige strømningsegenskaper for, på en kontrollert måte, å danne agglomerater eller pellets som er frittstrømmende og som kan nedbrytes for oppnåelse av det findelte legemidlet, og denne fremgangsmåten er k jennetegnet ved at den innbefatter følgende trinn: a) agglomerering av det pulveriserte legemidlet ved mating av materialet til en sikt som har en U-form, idet det findelte, pulveriserte legemidlet på mekanisk måte
foranlediges til å passere gjennom åpningene i sikten ved bruk av en mekanisk
drevet rotoranordning hvorved det oppnås agglomerater,
b) sfæronisering av de resulterende agglomeratene for å oppnå agglomerater som er mer sfæriske, tettere og mer kompakte enn agglomeratene oppnådd fra agglomereringsprosessen i sikten, og c) sortering av agglomeratene for oppnåelse av et sluttprodukt av ensartet størrelse.
Ifølge oppfinnelsen er det også tilveiebragt et apparat for, ut i fra et pulverisert legemiddel som har en partikkelstørrelse på mindre enn 10 um og dårlige strømningsegenskaper, å danne agglomerater eller pellets som er frittstrømmende og som kan nedbrytes for oppnåelse av det findelte legemidlet, og dette apparatet er kjenne-tegnet ved at det innbefatter en sikt i form av et U-formet trau, som har åpninger gjennom hvilke det findelte, pulveriserte legemidlet på mekanisk måte forårsakes til å passere ved anvendelse av en mekanisk drevet rotoranordning til oppnåelse av agglomerater;
en sfæroniseringsanordning for sfæronisering av de resulterende agglomeratene; og en sorteringsanordning for sortering av agglomeratene for oppnåelse av en ensartet størrelse på sluttproduktet.
Foretrukne trinn ved fremgangsmåten fremgår fra de medfølgende krav 2-13, og foretrukne utførelser av apparatet fremgår fra de medfølgende krav 15-25.
US patent 4.161.516 beskriver tre forskjellige måter for dannelse av agglomerater. For alle tre prosessene blir vanninnholdet i pulveret som skal utsettes for prosessene justert. Selv om det er angitt i patentets beskrivelse at fuktigheten kan justeres er det klart fra eksemplene at dette faktisk gjøres hele tiden. Det er beskrevet en tørkeprosess som indikerer at justering av fuktighet er nødvendig for å gi sluttproduktet, dvs agglomeratene, som har de nødvendige egenskapene. Foreliggende oppfinnelse inkluderer verken et trinn med justering av fuktighet eller en tørkeprosess. Ingen av disse er nødvendig i foreliggende fremgangsmåte hvor det anvendes en U-formet, trauformet sikt for å danne agglomeratene og hvor pulveret presses på mekanisk måte gjennom åpningene i sikten med en rotoranordning. En slik anordning er ikke beskrevet i US patent 4.161.516.
Agglomeratene som fremstilles ifølge fremgangsmåte kan anvendes i en pustaktivert tørrpulveirnhalator, slik som Tubuhaler<®.>
Foreliggende fremgangsmåte vil nå bli beskrevet ved eksempel under henvisning til de medfølgende tegninger, hvor: Figur 1 viser et skjematisk riss av av apparatet og fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen,
Figur 2 er et snitt langs linjen A-A i fig 1.
Figur 3 viser et skjematisk riss av et alternativ for apparatet og fremgangsmåten vist på figl. Figur 4 er et diagram som viser størrelsesfordeling av sfærer som en funksjon av forskjellige størrelser av åpningene i den benyttede sikten.
Ifølge oppfinnelsen blir det findelte, pulveriserte legemidlet tilført til en sikt 2,102, 202 gjennom hvis åpninger pulveret presses. Mekaniske anordninger anvendes for å presse pulveret gjennom åpningene. Under denne behandlingen dannes det små, myke agglomerater eller pellets som kan brytes ned til oppnåelse av det findelte legemidlet og som kan sfæroniseres for oppnåelse av en mer sfærisk, tett og stabil form. Agglomeratene som resulterer fra sfæroniseringsprosessen er hardere enn de agglomerater som resulterer fra agglomereringsprosessen, men fremdeles i stand til å nedbrytes til oppnåelse av det findelte legemidlet hvilket, som allerede nevnt ovenfor, er av største viktighet når agglomeratene skal benyttes i inhaleringsterapien.
Apparatet for utførelse av foreliggende fremgangsmåte fremgår fra fig 1. Sikten 2 som anvendes for agglomereringen er herved formet trau som har en vesentlig U-form. Veggene i det U-formede trauet består av et nett 8 av et hvilket som helst stivt materiale slik som metall, plast eller annet egnet materiale.
Størrelsen på de resulterende agglomeratene er avhengig av størrelsen på åpningene i nettet 8. For oppnåelse av agglomerater som har en størrelse og form som gjør dem egnet for den etterfølgende sfæroniseringsbehandlingen, som er beskrevet mer detaljert i det nedenstående, bør åpningenes størrelse være mellom 0,2 og 2,0 mm, fortrinnsvis mellom 0,3 og 1,0 mm.
Inne i det U-formede trauet er det anordnet en oscillerende og/eller roterende anordning 10. Denne oscillerende anordningen 10 er fortrinnsvis utstyrt med minst en arm 12 montert på en aksel 14 som er anordnet langs lengdeaksen til det U-formede trauet 6 som vist på fig 1 og 2.1 den foretrukne utførelsen er oscillasjonsanordningen 10 forsynt med fire armer 12 montert perpendikulært på hverandre. I enden av hver arm er det anbragt en plate 16 i rett vinkel til armen 12, se fig 2. Disse platene vil på grunn av den oscillerende bevegelsen til oscillasjonsanordningen 10, ved oscillasjon og/eller rotasjon derav, presse det findelte pulveret tilført til det U-formede trauet 6 gjennom åpningene i nettet 8 og derved danne agglomeratene.
Akselen 16 på oscillasjonsanordningen 10 er koblet til en motor 4 eller lignende som sørger for å frembringe og overføre anordningens oscillerende og/eller roterende beveg-else.
Agglomeratene som oppnås fra sikten etter agglomereringsprosessen har forskjellige størrelser og er relativt myke, de behøver ikke ytterligere behandling for oppnåelse av de ønskede egenskapene. Agglomeratene blir derfor oppsamlet i en sfæroniseringsanordning, fortrinnsvis en roterende beholder, slik som en panne eller trommel 18 som fortrinnsvis er utstyrt med en eller flere skrapere 20 (kun vist skjematisk på tegningene). Beholderen 18 er skråstilt og kan rotere. Den roterende bevegelsen av beholderen 18 vil få agglomeratene til å rotere og tumle på grunn av beholderens skråstilling. Skraperene vil gi agglomeratene en ytterligere rotasjon og form og dermed forbedre sfæroniseringen. Under rotasjonen vil agglomeratene oppnå en sterkere, tettere, mer kompakt og ensartet form og en glattere ytre overflate. Disse forbedringene i form, hardhet og densitet som oppnås i den roterende beholderen 18 vil ytterligere forbedre strømnings-evnen og motstandsevnen mot brudd under håndtering og lagring. Beholderens hastighet bestemmer egenskapene til agglomeratene etter denne sfæroniseringen. Forsøk har vist at den optimale periferihastigheten til beholderen er mellom 0,2 og 2,0, fortrinnsvis mellom 0,4 og 1,0 m/s. Sfæroniseirngstiden er fortrinnsvis mellom 1 og 20 min. Forsøk har vist at etter 3-10 min har agglomeratene ofte oppnådd den nødvendige optimale størrelsen, evnen til å brytes ned for oppnåelse av det findelte legemidlet og densitet for deres senere bruk.
Forsøk har vist at den mest optimale skråstillingsvinkelen til beholderen 18 er mellom 10 og 80° i forhold til vertikalplanet, fortrinnsvis mellom 30 og 60° siden en vinkel valgt i dette området gir agglomeratene den beste fortetnings- og vokseeffekten.
Granuleringsbeholderen består av et materiale som er inert og som ikke forurenser pulveret, slik som f.eks metall, plast eller et hvilket som helst annet egnet materiale. For å unngå at elektrostatiske krefter bygges opp under sfæroniseringsprosessen bør beholderen være jordet.
Etter sfæroniseringen i den skråstilte beholderen 18 blir agglomeratene tilført til en sorteringsanordning, fortrinnsvis en sikt 22 som har en åpningsstørrelse som er mellom 0,2 og 2,0 mm, fortrinnsvis mellom 0,3 og 1,0 mm. Denne sluttelige sikten anvendes for å oppnå en ensartet størrelse på agglomeratene. Bestemmelsene som gjelder bruk av denne operasjonen er sterkt avhengig av den type inhaleringsanordning som skal benyttes.
Kravene til ensartet størrelse og riktig densitet er høyere dersom agglomeratene skal benyttes i en tørrpulverinhalator. Under inhaleringen er det av største viktighet at agglomerater brytes opp i en stor mengde primære partikler som har en partikkelstørrelse mindre enn 10 um.
For å benytte fremgangsmåten på den mest effektive og økonomiske måten og for å minimalisere den mengde agglomerater som er for store og derfor må resirkuleres til prosessen, kan fremgangsmåten omfatte ytterligere trinn med sikting og sfæronisering. De sluttelige agglomeratene vil også bli mer ensartede hvilket vil forbedre nedbrytn-ingen av agglomeratene til primære partikler under inhalering. Et ytterligere trinn med sikting inkorporeres herved i prosessen etter sfæroniseringen og en annen sfæronisering inkorporeres etter denne ekstra siktingen. Et apparat ifølge denne utførelsen av oppfinnelsen er vist på fig 3. Det findelte, pulverformige legemidlet agglomereres i det vesentlig U-formede trauet 6' og de resulterende agglomeratene tilføres til granuleringsbeholderen 18'. Etter sfæroniseringen blir agglomeratene tilført til en sikt 24' for oppnåelse av en mer ensartet størrelse. Etter denne siktingen blir agglomeratene sfæronisert en gang til i en annen granuleringsbeholder 26'. Denne andre granuleringsbeholderen 26' er av samme type som den første beholderen 18' og periferihastigheten og sfæroniser-ingstiden er som definert ovenfor for det første sfæroniseringstrinnet. Etter denne andre sfæroniseringen blir agglomeratene siktet gjennom sluttsikten 22' for oppnåelse av en ensartet størrelse på sluttproduktet. Siktingen er nødvendig siden agglomeratene i visse tilfeller kunne vokse for mye under sfæroniseringen og derfor kunne sluttproduktet inne-holde agglomerater med en størrelse som er større enn den nødvendige størrelsen, f.eks 0,2-2 mm, fortrinnsvis 0,3-1 mm.
Foreliggende agglomereringsprosess vil nå bli beskrevet gjennom forsøk som skal illu-strere oppfinnelsen.
Agglomeratene som oppnås ved foreliggende fremgangsmåte skal benyttes i en tørr-pulverinhalator, fortrinnsvis en pustaktivert tørrpulveirnhalator. Agglomeratenes hardhet er derfor av største viktighet. Den nødvendige hardheten til agglomeratene som er i stand til å nedbrytes i primærpartikler under inhalering, har blitt målt ved hjelp av en MHT-4-mikrohardhetstester (A. Paar, Østerrike) og har blitt funnet å variere mellom 0,5 og 20 mN for agglomerater som har gode deagglomereringsegenskaper og som brytes ned til de nødvendige primærpartiklene i en inhalator under inhalering. Med verdier over 20 mN vil deagglomereringen av agglomeratene bli mindre og over 100 mN vil meget liten deagglomerering av agglomeratene finne sted.
Eksempel 1
Egenskaper for agglomerater av tre forskjellige pulvere har blitt bestemt og fremgår fra nedenstående tabell. Pulveret besto av findelte partikler som ble ført gjennom trinnene i foreliggende fremgangsmåte:
Bulkdensiteten for agglomererte pulvere bestående av findelte partikler kan typisk bestemmes til å variere mellom 0,2 mg til 0,4 g/ml for partikler som har en partikkel-størrelse mindre enn 10 um. Overflatearealet varierer fra stoff til stoff, men det er ingen forskjell mellom mikronisert og mikronisert og agglomerert (og sfæronisert) pulver. Arealet er mellom 2 og 20 m<2>/g, fortrinnsvis 3 og 12 m<2>/g.
Eksempel 2
Mikronisert (massemidlere diameter (MMD)) 3,2 um laktose ble langsomt tilsatt til den oscillerende anordningen bestående av et U-formet siktnett montert på en Erweka AR 400. Ved innvirkning av stengene på oscillasjonsanordningen ble laktosen skjævet gjennom siktnettet. Maskestørrelsen til det benyttede siktnettet var i et forsøk 0,63 mm og i et annet forsøk 1,0 mm. Oscillasjonsfrekvensen var i hvert tilfelle 90 vendinger/ min. De dannede agglomeratene ble oppsamlet og tilført til en rustfri granulator (Eirisch type, 240 mm diameter), festet ved en vinkel på ca 45° og utstyrt med en skraper, for at vekst av sfærene skulle inntreffe. Tumling av agglomeratene ble foretatt ved 50 omdr/ min i 8 min. Sfærene ble oppsamlet og analysert med henblikk på størrelsesfordeling i en Retsch-sikt med en maskestørrelse på opptil 2 mm. For sammenligning ble mikronisert laktose sfæronisert uten forutgående behandling i oscillasjonssikten. Resultatet er vist i diagrammet på fig 4.
Eksempel 3
Agglomerering starter med partikkel-partikkel-kontakt og adhesjon (kjernedannelse). Disse legemene virker som kjerner for ytterligere vekst av agglomeratene. Agglomerer-ingstrinnet ifølge foreliggende oppfinnelse vil skape små sfærer av relativt ensartet størrelse i tumlingsprosessen, mens direkte tumling av det fine, kohesive pulveret vil gi store sfærer med en bred størrelsesfordeling. Forskjellen i sfærestørrelse skyldes således forskjellig vekst som foregår under tumlingen. Siden sikting gjennom en oscillerende anordning med en liten siktmaske ga kjerner av regulert størrelse, fikk mindre uagglo-mererte fine partikler være tilbake for å øke størrelsen på agglomeratene. Forekomsten av en del ikke-agglomererte fine partikler vil gi en ukontrollert sfærevekst under tumling og lede til større variasjoner i størrelsesfordelinger og en større gjennomsnittlig sfærediameter og gjennomsnittlig sfærevolum. Dette er vist i nedenstående diagram hvor den gjennomsnittlige sfærediameter (msd) og vektmidlere sfærevolum (msv) for sfærer oppnådd etter 8 minutters vekst i en rustfri granulator har blitt beregnet sammen med det relative standard avviket (RSD).
Forsøkene viser klart den snevre fordelingen av sfærestørrelser oppnådd i en U-formet sikt sammenlignet med en direkte sfæroniseringsprosedyre av det primære findelte pulveret. En mer ensartet størrelse på sfærene med åpningen av mindre størrelse, fortrinnsvis en størrelse i området 0,3-1,2, er derfor å anbefale. Store agglomerater/sfærer kan eventuelt brytes opp og derved gi et bredt område av agglomerat-/sfærestørrelses-fordeling, hvilket gir mindre nøyaktige doser.
Følgelig gir den beskrevne foreliggende fremgangsmåte et agglomerert pulver med akseptable sats-til-sats-variasjoner av sluttproduktet. Små variasjoner er av største betydning med hensyn til nøyaktighet av en dose fra en inhaleringsanordning.
Mulige modifikasjoner
Foreliggende fremgangsmåte kan naturligvis modifiseres innenfor omfanget av de med-følgende krav og dette gjelder også apparatet.
Således kan formen på sikten eller ekstruderingsanordningen der den regulerte agglomereringen finner sted, varieres og dette gjelder også størrelsen på åpningene. Denne størrelsen må velges under hensyntaken til egenskapene til det findelte, pulverformige legemidlet som skal agglomereres. Åpningene i sikten kan f.eks ha forskjellig form, f.eks være runde eller ha en hvilken som helst annen foretrukket form.
Den oscillerende og/eller roterende anordning eller mekaniske skraperanordning som tvinger pulveret gjennom åpningene i nettet kan ha en hvilken som helst egnet form. I det U-formede trauet kan f.eks anordningen være formet som et bånd forsynt med vinger anordnet på bandet perpendikulært på nettet. Andre former er også mulig innenfor kravenes omfang.
Det er også mulig å modifisere størrelsen, formen, hastigheten og skråstillingsvinkelen for granuleringsbeholderen og derved endre størrelsen på de sluttelige agglomeratene.
Sfæroniseringen kan også foretas i en såkalt "marumerizer" som er et kommersielt til-gjengelig apparat for sfæronisering eller granulering. Sfæroniseringen kan også foretas på en hvilken som helst annen egnet måte ved bruk av en rotasjonssymmetrisk mottaker eller beholder, som kan roteres, slik som en hvilken som helst beholder som er sylin-drisk eller tønneformet.
Claims (25)
1.
Fremgangsmåte for behandling av et findelt, pulverisert legemiddel som har en partikkelstørrelse mindre enn 10 nm og dårlige strømningsegenskaper for, på en regulert måte, å danne agglomerater eller pellets som er frittstrømmende og som kan nedbrytes for oppnåelse av det findelte legemidlet, karakterisert ved følgende trinn: a) agglomerering av det pulveriserte legemidlet ved mating av materialet til en sikt som har en U-form, idet det findelte, pulveriserte legemidlet på mekanisk måte foranlediges til å passere gjennom åpningene i sikten ved bruk av en mekanisk drevet rotoranordning hvorved det oppnås agglomerater, b) sfæronisering av de resulterende agglomeratene for å oppnå agglomerater som er mer sfæriske, tettere og mer kompakte enn agglomeratene oppnådd fra agglomereringsprosessen i sikten, og c) sortering av agglomeratene for oppnåelse av et sluttprodukt av ensartet størrelse.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes en skråstilt granuleringsbeholder for å sfæronisere agglomeratene som resulterer fra agglomereringen.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at granuleringsbeholderen har én eller flere skrapere.
4.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,2 eller 3, karakterisert ved at det anvendes en sikt for sortering av de resulterende agglomeratene.
5.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at partikkelstørrelsen til det findelte, pulveriserte legemidlet er mindre enn 10 um og at agglomeratenes størrelse etter agglomereringsprosessen er mindre enn eller lik 2 mm.
6.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at åpningene i sikten i form av et U-formet trau har en størrelse mellom 0,2 og 2,0 mm.
7.
Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at åpningene i sikten har en størrelse mellom 0,3 og 1,0 mm.
8.
Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 7, karakterisert ved at fremgangsmåten innbefatter ytterligere trinn med sortering og sfæronisering etter de innledende trinnene, agglomererings- og sfæroniseringstrinnene.
9.
Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at det for den ytterligere sorteringen anvendes en ytterligere sikt og at det for den ytterligere sfæroniseringen anvendes en ytterligere granuleringsbeholder.
10.
Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at én eller flere skrapere er anordnet i nevnte ytterligere granuleringsbeholder.
11.
Fremgangsmåte ifølge krav 9 eller 10, karakterisert v e d at åpningene i den ytterligere sikten har en størrelse mellom 0,2 og 2,0 mm.
12.
Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at åpningene i den ytterligere sikten har en størrelse mellom 0,3 og 1,0 mm.
13.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav,
karakterisert ved at periferihastigheten til granuleringsbeholderen er 0,4-1,0 m/s.
14.
Apparat for, ut i fra et pulverisert legemiddel som har en partikkelstørrelse mindre enn 10 um og dårlige strømningsegenskaper, å danne agglomerater eller pellets som er frittstrømmende og som kan nedbrytes for oppnåelse av det findelte legemidlet, karakterisert ved at det innbefatter en sikt (2, 2', 102, 102', 202) i form av et U-formet trau, som har åpninger gjennom hvilke det findelte, pulveriserte legemidlet på mekanisk måte forårsakes til å passere ved anvendelse av en mekanisk drevet rotoranordning til oppnåelse av agglomerater;
en sfæroniseringsanordmng for sfæronisering av de resulterende agglomeratene; og en sorteringsanordning for sortering av agglomeratene for oppnåelse av en ensartet størrelse på sluttproduktet.
15.
Apparat ifølge krav 14, karakterisert ved at sfæroni-seringsanordningen er en skråstilt granuleringsbeholder (18,18", 118,118').
16.
Apparat ifølge krav 15, karakterisert ved at én eller flere skrapere (20,120) er anordnet i granuleringsbeholderen.
17.
Apparat ifølge krav 14,15 eller 16, karakterisert ved at sorteringsanordningen er en sikt (22,22', 122,122').
18.
Apparat ifølge krav 14 til 17, karakterisert ved at det U-formede trauet (6, 6') er utstyrt med en oscillerende og/eller roterende anordning (10) montert inne i det U-formede trauet.
19.
Apparat ifølge krav 18, karakterisert ved at den oscillerende og/eller roterende anordningen (10) innbefatter en aksel (14) anordnet langs lengdeaksen til det U-formede trauet (6,6') og har minst én arm (12) som utrager perpendikulært på akselen (14), idet armen er forsynt med en platelignende ekstrudering (16) anordnet perpendikulært på armen (12) og i kontakt med nettets (208) overflate.
20.
Apparat ifølge hvilket som helst av kravene 14 til 19, karakterisert ved at det innbefatter en ytterligere sikt (24,124) for sikting av agglomeratene og en ytterligere skråstilt granuleringsbeholder (26,126).
21.
Apparat ifølge krav 20, karakterisert ved at én eller flere skrapere er anordnet i nevnte ytterligere granuleringsbeholder.
22.
Apparat ifølge krav 14 til 21, karakterisert ved at åpningene i siktene har en størrelse mellom 0,2 og 2,0 mm.
23.
Apparat ifølge krav 22, karakterisert ved at åpningene i siktene har en størrelse mellom 0,3 og 1,0 mm.
24.
Apparat ifølge et eller flere av kravene 14 til 23, karakterisert ved at periferihastigheten til granuleringsbeholderen er 0,4-1,0 m/s.
25.
Apparat ifølge krav 24, karakterisert ved atsfæroni-seringstiden er 1 til 20 min.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9303215A SE9303215D0 (sv) | 1993-10-01 | 1993-10-01 | Process II |
SE9304270A SE9304270D0 (sv) | 1993-12-22 | 1993-12-22 | Process II |
PCT/SE1994/000897 WO1995009616A1 (en) | 1993-10-01 | 1994-09-29 | Process ii |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO961291D0 NO961291D0 (no) | 1996-03-29 |
NO961291L NO961291L (no) | 1996-03-29 |
NO316747B1 true NO316747B1 (no) | 2004-04-26 |
Family
ID=26661852
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19961291A NO316747B1 (no) | 1993-10-01 | 1996-03-29 | Fremgangsmate og apparat for behandling av et findelt, pulverisert legemiddel |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6371171B1 (no) |
EP (1) | EP0721332B1 (no) |
JP (1) | JPH09504225A (no) |
KR (1) | KR100347497B1 (no) |
CN (1) | CN1119992C (no) |
AT (1) | ATE221371T1 (no) |
AU (1) | AU687896B2 (no) |
BR (1) | BR9407687A (no) |
CA (1) | CA2172055C (no) |
CZ (1) | CZ289394B6 (no) |
DE (1) | DE69431120T2 (no) |
DK (1) | DK0721332T3 (no) |
EG (1) | EG21071A (no) |
ES (1) | ES2178655T3 (no) |
FI (1) | FI117318B (no) |
HU (1) | HU226493B1 (no) |
IL (1) | IL111081A (no) |
IS (1) | IS1736B (no) |
NO (1) | NO316747B1 (no) |
NZ (1) | NZ274278A (no) |
PL (1) | PL175596B1 (no) |
PT (1) | PT721332E (no) |
RU (1) | RU2170083C2 (no) |
SG (1) | SG75091A1 (no) |
SK (1) | SK283554B6 (no) |
TW (1) | TW374728B (no) |
UA (1) | UA42736C2 (no) |
WO (1) | WO1995009616A1 (no) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4425255A1 (de) | 1994-07-16 | 1996-01-18 | Asta Medica Ag | Formulierung zur inhalativen Applikation |
SE9700134D0 (sv) * | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
US5983956A (en) * | 1994-10-03 | 1999-11-16 | Astra Aktiebolag | Formulation for inhalation |
US5980949A (en) * | 1994-10-03 | 1999-11-09 | Astra Aktiebolag | Formulation for inhalation |
US5826633A (en) | 1996-04-26 | 1998-10-27 | Inhale Therapeutic Systems | Powder filling systems, apparatus and methods |
SE9700133D0 (sv) * | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
SE9700135D0 (sv) * | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
US6503537B2 (en) | 1997-03-20 | 2003-01-07 | Schering Corporation | Preparation of powder agglomerates |
WO1998041193A1 (en) | 1997-03-20 | 1998-09-24 | Schering Corporation | Preparation of powder agglomerates |
US6495167B2 (en) * | 1997-03-20 | 2002-12-17 | Schering Corporation | Preparation of powder agglomerates |
US6182712B1 (en) | 1997-07-21 | 2001-02-06 | Inhale Therapeutic Systems | Power filling apparatus and methods for their use |
DE69924169T2 (de) * | 1998-02-27 | 2006-02-02 | Sandvik Intellectual Property Hb | Verfahren und Vorrichtung zum tropfenförmigen Aufbringen fliessfähiger Massen auf ein Transportband |
US6623760B1 (en) | 1999-01-28 | 2003-09-23 | Schering Corporation | Method of preparing particles for agglomeration |
EP1169053A1 (en) | 1999-04-13 | 2002-01-09 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Pulmonary administration of dry powder formulations for treating infertility |
WO2001032144A1 (en) | 1999-10-29 | 2001-05-10 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Dry powder compositions having improved dispersivity |
WO2002096549A1 (en) * | 2001-05-29 | 2002-12-05 | Spheriform Pty Ltd | Agglomeration of fine particulate material |
EP1458360B1 (en) | 2001-12-19 | 2011-05-11 | Novartis AG | Pulmonary delivery of aminoglycosides |
PL1699434T3 (pl) | 2003-09-02 | 2011-09-30 | Norton Healthcare Ltd | Sposób wytwarzania leku |
WO2005067898A2 (en) | 2004-01-07 | 2005-07-28 | Nektar Therapeutics | Improved sustained release compositions for pulmonary administration of insulin |
CN101014320B (zh) | 2004-06-18 | 2011-05-18 | 诺华疫苗和诊断公司 | 治疗支气管感染的组合物 |
CN101239330B (zh) * | 2007-02-09 | 2010-10-27 | 中国石油化工股份有限公司 | 微球形催化剂载体的制备方法 |
KR20100098610A (ko) * | 2007-10-25 | 2010-09-08 | 노파르티스 아게 | 단위 투여량의 약물 포장물의 분말 컨디셔닝 |
EP2341942A1 (en) | 2008-09-19 | 2011-07-13 | Nektar Therapeutics | Polymer conjugates of therapeutic peptides |
JP5668317B2 (ja) * | 2009-04-24 | 2015-02-12 | 大正製薬株式会社 | プソイドエフェドリン含有製剤粒子 |
GB201305825D0 (en) | 2013-03-28 | 2013-05-15 | Vectura Ltd | New use |
KR20220066906A (ko) * | 2019-09-24 | 2022-05-24 | 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. | 흡입용 건조 분말 제제를 위한 신규 담체 입자 |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1242211A (en) | 1967-08-08 | 1971-08-11 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition |
DE2350746C3 (de) * | 1973-10-10 | 1978-08-31 | Guenther Papenmeier Gmbh & Co Kg Maschinen- Und Apparatebau, 4930 Detmold | Verfahren und Vorrichtungen zur Herstellung von Granulaten aus pulverformigem, körnigem oder teigigem Gut |
GB1520247A (en) | 1974-08-10 | 1978-08-02 | Fisons Ltd | Pelletised medicament formulations |
GB1569611A (en) | 1976-01-23 | 1980-06-18 | Fisons Ltd | Pelletised or granular medicament formulation |
US4039480A (en) * | 1975-03-21 | 1977-08-02 | Reynolds Metals Company | Hollow ceramic balls as automotive catalysts supports |
US4161516A (en) * | 1975-07-25 | 1979-07-17 | Fisons Limited | Composition for treating airway disease |
US4086060A (en) * | 1976-10-22 | 1978-04-25 | Jocelyn Dickson | Disposable manipulative laboratory device for transferring biological fluids |
US4496376A (en) * | 1978-01-26 | 1985-01-29 | Litton Systems, Inc. | Variable area molecular sieve container having a thermal control system |
US4316819A (en) * | 1980-08-11 | 1982-02-23 | Uop Inc. | Technique to reduce the zeolite molecular sieve solubility in an aqueous system |
DE3268533D1 (en) * | 1981-07-24 | 1986-02-27 | Fisons Plc | Inhalation drugs, methods for their production and pharmaceutical formulations containing them |
PL135587B1 (en) * | 1982-08-16 | 1985-11-30 | Zabrzanska Fabryka Maszyn Gorniczych "Powen" | Centrifugal dewatering screen |
US4495308A (en) * | 1983-03-04 | 1985-01-22 | Chevron Research Company | Two-region spherical catalysts |
US4605173A (en) * | 1984-04-04 | 1986-08-12 | Edmonds Harvey A | Size reduction machine |
US4689297A (en) * | 1985-03-05 | 1987-08-25 | Miles Laboratories, Inc. | Dust free particulate enzyme formulation |
US4688610A (en) | 1985-03-19 | 1987-08-25 | Spiral Systems Inc. | Apparatus for dispensing particulate agglomerating solids |
US4655701A (en) * | 1986-02-19 | 1987-04-07 | Fuji Paudal Kabushiki Kaisha | Granulating apparatus |
GB8606762D0 (en) * | 1986-03-19 | 1986-04-23 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
US5288500A (en) * | 1987-03-13 | 1994-02-22 | Benzon Pharma A/S | Oral composition containing particles comprising an active substance |
GB8711005D0 (en) * | 1987-05-09 | 1987-06-10 | British Petroleum Co Plc | Chemical process |
DE59100388D1 (de) * | 1990-01-29 | 1993-10-28 | Ciba Geigy | Verfahren und Vorrichtung zur Dosierung eines feinkörnigen Pulvers. |
US5547567A (en) * | 1990-10-01 | 1996-08-20 | Cps - Chemical Products & Services A/S | Apparatus for washing-down serigraphical frames and filterpart for the apparatus |
GB9027018D0 (en) | 1990-12-12 | 1991-01-30 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
DE4105984A1 (de) | 1991-02-26 | 1992-08-27 | Deutsche Forsch Luft Raumfahrt | Verfahren zur aufbereitung pulverfoermiger rohstoffe |
US5262172A (en) * | 1992-06-19 | 1993-11-16 | Digestive Care Inc. | Compositions of gastric acid-resistant microspheres containing buffered bile acids |
US5399358A (en) * | 1993-11-12 | 1995-03-21 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release formulations for 24 hour release of metroprolol |
-
1994
- 1994-09-28 IS IS4214A patent/IS1736B/is unknown
- 1994-09-29 BR BR9407687A patent/BR9407687A/pt not_active IP Right Cessation
- 1994-09-29 PL PL94313766A patent/PL175596B1/pl unknown
- 1994-09-29 IL IL11108194A patent/IL111081A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-29 HU HU9600823A patent/HU226493B1/hu unknown
- 1994-09-29 AT AT94929077T patent/ATE221371T1/de active
- 1994-09-29 JP JP7510749A patent/JPH09504225A/ja active Pending
- 1994-09-29 WO PCT/SE1994/000897 patent/WO1995009616A1/en active IP Right Grant
- 1994-09-29 AU AU78262/94A patent/AU687896B2/en not_active Expired
- 1994-09-29 CN CN94193635A patent/CN1119992C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-29 ES ES94929077T patent/ES2178655T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-29 UA UA96031190A patent/UA42736C2/uk unknown
- 1994-09-29 EG EG60694A patent/EG21071A/xx active
- 1994-09-29 TW TW083108993A patent/TW374728B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-09-29 RU RU96108939/14A patent/RU2170083C2/ru active
- 1994-09-29 DE DE69431120T patent/DE69431120T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-29 DK DK94929077T patent/DK0721332T3/da active
- 1994-09-29 CA CA002172055A patent/CA2172055C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-29 EP EP94929077A patent/EP0721332B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-29 SG SG1996004977A patent/SG75091A1/en unknown
- 1994-09-29 CZ CZ1996941A patent/CZ289394B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-09-29 PT PT94929077T patent/PT721332E/pt unknown
- 1994-09-29 KR KR1019960701675A patent/KR100347497B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-09-29 NZ NZ274278A patent/NZ274278A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-29 SK SK392-96A patent/SK283554B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-10-03 US US08/316,938 patent/US6371171B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-03-29 FI FI961431A patent/FI117318B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 NO NO19961291A patent/NO316747B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO316747B1 (no) | Fremgangsmate og apparat for behandling av et findelt, pulverisert legemiddel | |
AU679789B2 (en) | Process I | |
EP1007017B2 (en) | Budesonide / formoterol formulation for inhalation having a poured bulk density of 0.30 to 0.36 g/ml, a process for preparing the formulation and the use thereof | |
JPS5910326B2 (ja) | 軟質ペレツト状薬物の製造方法 | |
EP1019033B1 (en) | New formulation for inhalation having a poured bulk density of from 0.28 to 0.38 g/ml, comprising budesonide | |
WO1998031353A1 (en) | New formulation for inhalation having a poured bulk density of from 0.28 to 0.38 g/ml, comprising terbutaline sulphate, a process for preparing the formulation and the use thereof | |
CA2172053C (en) | Process (i) for the preparation of powdered medicament | |
SA94150252B1 (ar) | طريقة وجهاز لتكتيل المساحيق | |
IE45261B1 (en) | Disodium cromoglycate pellets or granules |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |