HU226493B1

HU226493B1 - Process and apparatus for treatment of finely divided powdered medicaments

Info

Publication number: HU226493B1
Application number: HU9600823A
Authority: HU
Inventors: Eva Trofast; Magnus Olsson; Claes Ahlneck
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1993-10-01
Filing date: 1994-09-29
Publication date: 2009-03-02
Also published as: UA42736C2; DE69431120T2; SG75091A1; RU2170083C2; IL111081A; EP0721332A1; PL313766A1; DE69431120D1; US6371171B1; EG21071A; SK39296A3; HU9600823D0; WO1995009616A1; EP0721332B1; CZ94196A3; PT721332E; FI961431A; ATE221371T1; BR9407687A; FI961431A0

Description

A találmány 10 pm-nél kisebb részecskeméretű, szabadon folyó részecskékből álló por előállítási eljárására vonatkozik, amelynek során a részecskéket préseléssel agglomerátumokká alakítjuk. A találmány tárgyát képezi az eljárás végrehajtására szolgáló berendezés is.

A nagyon kis részecskékből álló porokat gyakran alkalmazzák az inhalációs terápiában, ahol a részecskék méretének rendkívül nagy jelentősége van. A részecskéknek a tüdőlebenyek bronchialis területeibe történő megfelelő bejutásának biztosítása érdekében a belégzendő részecskék átmérőjének 10 pm-nél kisebbnek kell lennie.

A legfinomabban elporított porok könnyűek, szálló port képeznek és pehelyszerűek, ezért a kezelés, a feldolgozás és a tárolás során gyakran nehézségeket okoznak. A 10 pm-nél kisebb átmérőjű részecskék esetén a van dér Waals-erök általában nagyobbak, mint a gravitációs erő, és ennek következtében az anyag kohézióra hajlamossá válik, azaz a részecskék hajlamosak egymással összetapadva meghatározatlan agglomerátumok kialakítására. Az ilyen poroknak igen gyenge a szabad folyása, ami problematikussá teszi az anyag kezelését és pontos bemérését.

Ezeknek a poroknak az esetén a szabad folyást biztosító vagy legalább a porok áramlási tulajdonságait javító egyik lehetséges eljárás szerint a primer részecskéket szabályozott módon nagyobb részecskékké, agglomerátumokká préseljük. A finoman elporított anyag kezelése, például tárolása, szállítása, szitálása, rostálása, keveréke és őrlése során véletlenszerűen alakulnak ki meghatározatlan agglomerátumok.

Általánosan ismert tény, hogy a gömbszerű agglomerátumok szabadon folynak, könnyen csomagolhatok és egyenletesek, bevonási célokra ideális alakkal rendelkeznek. Emiatt a gömbszerű agglomerátumokat igen elterjedten alkalmazzák a gyógyszerhatóanyagok formálásában.

A nagyon kohezív porok folyása vibráció által indukált agglomerálással javítható. A por típusától függően folyékony kötőanyagokat (gyakran vizet) vagy szilárd kötőanyagokat adagolunk az agglomerálás ideje alatt, de lehetőség van kötőanyagok nélkül is a agglomerálás végrehajtására.

A gyakorlatilag az összes anyag esetén alkalmazható agglomerálási eljárás során különféle porokat keverünk össze. Bármely por, amely megfelelő mennyiségben tartalmaz 10 pm-nél kisebb méretű finom részecskéket, a szemcsés anyag szisztematikus keverésével vagy forgatásával kötőanyag nélkül granulálható vagy pelletizálható.

Az agglomerált porok olyan, viszonylag terjedelmes, nagyobb sűrűségű és tömör gömbökből állnak, amelyek normális folyási tulajdonságokat mutatnak, ugyanakkor a gömbök megfelelően kicsi belső koherenciával rendelkeznek ahhoz, hogy egy inhalációs eszközben az inhalálás ideje alatt a gyógyszerhatóanyag terápiásán hatásos méretű, apró primer részecskéivé töredezzenek.

Az inhalációs beadási mód alkalmas arra, hogy a beadandó dózist közvetlenül a légutakba juttassuk. Ez a beadási mód lehetőséget nyújt kis dózisok alkalmazására is, miáltal az olyan, nemkívánatos mellékhatások a minimumra csökkenthetők, amelyek például azokban esetekben lépnek fel, amikor a hatóanyag a testnek egy másik részében, például a gastrointestinalis vagy az oro-laryngealis tractusban rakódik le.

Szabályozott agglomerációs eljárások ismertek a szakirodalomban. Például Claussen és Petzow [Journal of Materilas Technology, 4 (3), 148-156 (1973)] egy olyan, szárazagglomerációs eljárást írtak le, amelyben szándékosan nem alkalmaznak kötőanyagot a 0,1-3 mm mérettartományú gömbök előállítása során; a gömbök kialakítását egy olyan henger forgatásával végzik, amely henger a horizontális forgástengellyel szöget zár be. A szerzők szerint a kis részecskék szárazagglomerizációs eljárása során gócképző részecskékre van szükség a folyamat megindulásához, azonban csaknem minden por tartalmaz olyan természetes agglomerátumokat, amelyek gócképző részecskékként funkcionálhatnak. A szerzők azt is megállapították, hogy a szokásosan alkalmazott berendezésekből, például forgódobból vagy granulálótányérból származó agglomerátumok széles méreteloszlással rendelkeznek, ami gyakran szitálást tesz szükségessé. Az így nyert termékek gyakran nem megfelelően gömbszerűek, és sűrűségük kicsi.

Az 5 143 126 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szabadon folyó granulátumoknak előzetesen gyengén folyó, finoman megőrölt porokból történő előállítására szolgáló lengő szállítógépet ismertetnek. Az előállítási eljárás során a gyengén folyó port a szállítás és a bemérés előtt egy mechanikus rázási lépésnek vetik alá.

Az 1 569 611 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban eljárást ismertetnek egy gyógyszerhatóanyag puha pelletekké történő agglomerálására. Ebben az eljárásban kötőanyagként nedvességet alkalmaznak, majd az agglomerátumok kialakítása érdekében így nyert anyagot extrudálással egy szitán nyomják keresztül.

A 2 187 952 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban egy olyan eljárást ismertetnek, amelyben kristályos ibuprofent keveréssel tömörítenék, miközben az anyagot szállítócsigákkal egy extruderen juttatják keresztül. Az így nyert agglomerátumot egy, az extruder egyik végéhez rögzített extruderlemezen is át lehet még sajtolni.

A 0 490 649 számú európai szabadalmi bejelentésben puha pelletek előállítására szolgáló laboratóriumi eljárást ismertetnek. Ebben az eljárásban egy 210 pm és 500 pm közötti nyílásméretű szitát alkalmaztak. A pornak a szitán át történő extrudálásához egy festőkést használtak. Az extrudátum további kezelése érdekében a kapott extrudátumot üvegedénybe helyezték, majd hengersorra vitték.

A jelen találmány egyik tárgya eljárás 10 pm-nél kisebb, előnyösen 5 pm-nél kisebb primer szemcseméretű, finoman elporított gyógyszerhatóanyagok, például mikronizált porok szabályozott agglomerálására, amelyben nincs szükség kötőanyagra, és amelyben a

HU 226 493 Β1 kapott agglomerátumok egyenletes méretűek és olyan szerkezetűek, ami megfelelő szabad folyást biztosít az ilyen porok szállításához és beméréséhez, mimellett az agglomerátumok megfelelően kicsi belső koherenciával rendelkeznek ahhoz, hogy egy inhalációs eszközben, például egy szárazpor-inhalátorban terápiásán hatásos méretű, például 10 pm-nél kisebb szemcsemérettel rendelkező gyógyszerhatóanyag-részecskékké töredezzenek.

A találmány szerinti eljárás alkalmazása elősegíti az anyagok műszaki kezelését, és jelentősen fokozza a hatóanyagok gyógyászati értékét. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással kiváló kezelési tulajdonságokai rendelkező agglomerátumok állíthatók elő, amelyek megfelelő szilárdsággal rendelkeznek a csomagolási és tárolási igénybevételekkel szemben, ugyanakkor elegendően puhák ahhoz, hogy amikor az inhalációs terápia során kikerülnek az inhalátorból, primer részecskékre essenek szét.

Az agglomerátumok előállítására szolgáló találmány szerinti eljárás során az adott esetben más, az agglomerátumokba beépíteni kívánt egyéb komponensekkel összekevert gyógyszerhatóanyag finoman elporzott részecskéit meghatározott körülmények között mechanikai alapeljárásnak vetjük alá. Közelebbről a találmány szerinti, 10 pm-nél kisebb szemcsemérettel és rossz folyási tulajdonságokkal rendelkező, finoman elporított gyógyszerhatóanyagnak szabadon áramló és a finoman elporított gyógyszerhatóanyagot eredményező széttöredezésre képes agglomerátumokká vagy szemcsékké szabályozott módon történő átalakítására szolgáló kezelési eljárás a következő lépésekből áll:

a) az elporított, 10 pm-nél kisebb szemcsemérettel rendelkező gyógyszerhatóanyagot agglomeráljuk, amelynek során az anyagot egy U alakú szitára töltjük, és a finoman elporított gyógyszerhatóanyagot mechanikus úton átjuttatjuk a szita nyílásain egy mechanikus forgóeszköz alkalmazásával, miáltal agglomerátumokat nyerünk,

b) annak érdekében, hogy a szitán végzett agglomerálási eljárásban kapott agglomerátumokénál gömbszerübb, nagyobb sűrűségű és tömörebb agglomerátumokat nyerjünk, az előbbi lépésben előállított agglomerátumokat szferonizáljuk (gömbszerűvé tesszük), és

c) annak érdekében, hogy egyenletes méretű végterméket nyerjünk, az agglomerátumokat szemcseméret szerint szétválogatjuk.

A találmány kiterjed egy, a találmány szerinti, pm-nél kisebb szemcsemérettel és rossz folyási tulajdonságokkal rendelkező, finoman elporított gyógyszerhatóanyagnak szabadon folyó és a finoman elporított gyógyszerhatóanyagot eredményező széttöredezésre képes agglomerátumokká vagy szemcsékké szabályozott módon történő átalakítására szolgáló kezelési eljárás végrehajtására alkalmas berendezésre is, amely berendezés a következő részekből áll: egy olyan nyílásokkal rendelkező, U alakú teknő formájú szita, amely nyílásokon mechanikus úton átjuttatva a finoman elporított gyógyszerhatóanyagot agglomerátumok alakulnak ki; egy szferonizáló eszköz; valamint egy, az agglomerátumok szemcseméret szerinti szétválogatására, és így egyenletes méretű végtermék előállítására szolgáló, szemcseméret szerint osztályozó eszköz.

A találmány szerinti eljárás további előnyös lépéseit az igénypontsorozat 2-13. aligénypontjaiban, illetve a találmány szerinti berendezés előnyös megoldásait a 15-16. aligénypontokban foglaljuk össze.

A találmány magában foglalja a találmány szerinti berendezésnek a találmány szerinti eljárás végrehajtására történő alkalmazását is.

A találmány tárgyát képezi a találmány szerinti eljárással előállított agglomerátumoknak egy szívással működtetett szárazpor-inhalátorban, például Turbuhaler®-ben történő felhasználása is.

Az ábrák rövid ismertetése

A találmány szerinti eljárás bemutatására szolgáló alábbi példákban a következő ábrákra történik hivatkozás.

Az 1. ábra a találmány szerinti berendezés és eljárás egyik megoldását mutatja be vázlatos formában.

A 2. ábra az 1. ábrán látható A-A egyenes mentén felvett metszetrajzot mutatja be.

A 3. ábra az 1. ábrán látható berendezésnek és eljárásnak egy alternatíváját mutatja be vázlatos formában.

A 4. ábra a találmány szerinti berendezés és eljárás egy második megoldását mutatja be vázlatos formában.

Az 5. ábra a 4. ábrán látható berendezésnek és eljárásnak egy alternatíváját mutatja be vázlatos formában.

A 6. ábra a találmány szerinti berendezés és eljárás egy harmadik megoldását mutatja be vázlatos formában.

A 7. ábrán látható diagram az alkalmazott szitában lévő nyílások eltérő méreteinek függvényében a gömbök méreteloszlását mutatja be.

Az ábrák részletes ismertetése A találmány szerinti megoldás értelmében a finoman elporított gyógyszerhatóanyagot egy 2, 102, 202 szitára visszük, amelynek nyílásain a port átpréseljük. A pornak a nyílásokon történő átpréselésére mechanikus eszközöket alkalmazunk. Ezalatt a kezelés alatt olyan puha agglomerátumok vagy pelletek alakulnak ki, amelyek képesek a finoman elporított gyógyszerhatóanyaggá széttöredezni, és amelyeket szferonizálni lehet, miáltal gömbszerűbbé, nagyobb sűrűségűvé és stabilabb formákká alakíthatók. A szferonizálási eljárás során nyert agglomerátumok keményebbek, mint az agglomerálási eljárásban kapott agglomerátumok, de még mindig képesek a finoman elporított gyógyszerhatóanyaggá széttöredezni, aminek - ahogyan azt a fentiekben már említettük - rendkívül nagy jelentősége van akkor, amikor az agglomerátumokat az inhalációs terápiában fel kívánjuk használni.

HU 226 493 Β1

A találmány szerinti eljárás végrehajtására szolgáló berendezés első megoldása az 1. ábrán látható. Az agglomeráláshoz használt 2 szita ily módon egy lényegében U alakú formával rendelkező 6 teknőt képez. Az U alakú teknő falait egy merev anyagból, például fémből, műanyagból vagy más alkalmas anyagból álló 8 háló alkotja.

Az előállított agglomerátumok méretét a 8 hálóban lévő nyílások mérete határozza meg. Annak érdekében, hogy a következő szferonizálási lépésben (amelyet a későbbiekben részletesen ismertetünk) történő felhasználásra alkalmas agglomerátumokat nyerjünk, a nyílások méretének 0,2 mm és 2,0 mm közötti, előnyösen 0,3 mm és 1,0 mm közötti értékűnek kell lennie.

Az U alakú teknő belsejében egy 10 oszcilláló és/vagy forgóeszköz van elhelyezve. A 10 oszcilláló eszköz előnyösen legalább egy, az U alakú teknő hossztengelye mentén elhelyezett 14 tengelyen lévő 12 karral rendelkezik (1. és 2. ábra). Az előnyös megoldás szerint a 10 oszcilláló eszköznek négy, egymásra merőlegesen elhelyezkedő 12 karja van (2. ábra). Amikor a 10 oszcilláló eszköz oszcillál és/vagy forog, az oszcilláló mozgás eredményeként ezek a lemezek az U alakú 6 teknőbe juttatott, finoman elporított port átnyomják a 8 háló nyílásain, és így agglomerátumok alakulnak ki.

A 10 oszcilláló eszköz 14 tengelye egy olyan 4 motorhoz csatlakozik, amely 4 motornak az a feladata, hogy biztosítsa az oszcilláló és/vagy forgómozgást, és továbbítsa azt a 10 oszcilláló eszközhöz.

Az agglomerációs eljárást követően a szitáról nyert agglomerátumok eltérő méretűek és viszonylag puhák, ezért további kezelést igényelnek a kívánt jellemzők eléréséhez. Az agglomerátumokat egy szferonizáló eszközbe, előnyösen egy olyan 18 forgótartályba, például forgóedénybe vagy -dobba gyűjtjük, amely előnyösen egy vagy több 20 kaparókéssel van ellátva (a kaparókés csak vázlatos formában látható az ábrákon). A 18 forgótartályt megbillentjük és forgatjuk. A 18 forgótartály forgó mozgása az agglomerátumokat forgatja, miközben a billentés eredményeként a forgó agglomerátumok folyamatosan visszazuhannak. A kaparókések az agglomerátumokat további forgó mozgásra kényszerítik, miáltal jelentősen javul az agglomerátumok gömbszerűsége. A forgatás ideje alatt az agglomerátumok szilárdabbá, nagyobb sűrűségűvé, tömörebbé és egységes formájúvá válnak, ugyanakkor a külső felületük simább lesz. A 18 tartályban elért javított alak, szilárdság és sűrűség tovább javítja az agglomerátumok szabad folyását, valamint a kezelés és tárolás ideje alatti töredezéssel szembeni ellenálló képességét. A tartály sebessége határozza meg az agglomerátumoknak a szferonizálási eljárás utáni jellemzőit. A vizsgálatok azt mutatták, hogy a tartály optimális kerületi sebessége 0,2-2,0 m/s, előnyösen 0,4-1,0 m/s. A szferonizálás időtartama előnyösen 1-20 perc. A vizsgálatok azt mutatták, hogy az agglomerátumok gyakran már 3-10 perc után elérik a további felhasználáshoz megfelelő kívánt optimális méretet és sűrűséget, továbbá ekkorra alkalmassá válnak a finoman elporított gyógyszerhatóanyagot biztosító széttöredezésre.

A vizsgálatok azt mutatták, hogy a 18 tartálynak a függőlegessel bezárt: optimális dőlésszöge 10° és 80° közötti, előnyösen 30° és 60° közötti értékű; az említett tartományon belül megválasztott dőlésszögek biztosítják az agglomerátumok számára a legjobb sűrűsítő- és növesztőhatást.

A granulálótartály olyan anyagból készül, amely inért, és nem szennyezi a port, amilyen például egy fém, műanyag vagy más alkalmas anyag. A szferonizálási eljárás ideje alatt történő elektrosztatikus feltöltődés elkerülése érdekében a tartályt földelhetjük.

A megdöntött 18 tartályban végzett szferonizálás után az agglomerátumokat egy méret szerint osztályozó eszközhöz, előnyösen egy olyan 22 szitához juttatjuk, amely 0,2 mm és 2,0 mm közötti, előnyösen 0,3 mm és 1,0 mm közötti nyílásmérettel rendelkezik. Ezt a végső szitálást az agglomerátumok egyenletes méretének elérése érdekében hajtjuk végre. Az ennek a műveletnek az alkalmazásával kapcsolatos követelmények jelentős mértékben az alkalmazandó inhalációs eszköz típusától függenek.

Az egyenletes mérettel és a megfelelő sűrűséggel kapcsolatos követelmények szigorúbbak abban az esetben, ha az agglomerátumokat egy szárazpor-inhalátorban kívánjuk felhasználni. Az inhaláció során a leglényegesebb az, hogy az agglomerátumok nagy mennyiségben 10 μΐτι-nél kisebb szemcseméretű primer részecskékké essenek szét.

Annak érdekében, hogy az eljárást a leghatékonyabban és leggazdaságosabban használjuk fel, továbbá hogy a túl nagy, és ezért az eljárásba visszajuttatandó agglomerátumok mennyiségét a minimálisra csökkentsük, az eljárás további szitálási és szferonizálási lépéseket tartalmazhat. A végső agglomerátumok még egyenletesebbek lesznek, amelyek tovább javítják az inhaláció ideje alatt az agglomerátumoknak primer részecskékké történő szétesését. Ennek megfelelően egy további szitálási lépést iktatunk be a szferonizálási lépés után az eljárásba, valamint ezután az extra szitálás után egy második szferonizálást végzünk. A 3. ábra egy olyan berendezést mutat be, amely ennek a találmány szerinti megoldásnak a végrehajtására szolgál. A finoman elporított gyógyszerhatóanyagot a lényegében U alakú 6’ teknőben agglomeráljuk, majd az így kapott granulátumokat a 18’ granulálótartályba juttatjuk. A szferonizálása után az agglomerátumokat egy 24’ szitára visszük, és így egyenletesebb méretet érünk el. Ezután a szitálás után az agglomerátumokat egy második 26' granulálótartályban másodszor is szferonizáljuk. Ez a második 26' granulálótartály ugyanolyan típusú, mint az első 18’ granulálótartály, és a kerületi sebesség, valamint a szferonizálási idő is azonos az első szferonizálási lépésben megadottakkal. Az egyenletes méretű végtermék előállítása érdekében a második szferonizálási lépésben nyert agglomerátumokat keresztülrostáljuk egy végső 22' szitán. Erre a szitálásra azért lehet szükség, mert bizonyos esetekben az agglomerátumok túl nagyra nőnek a szferonizá4

HU 226 493 Β1 lás ideje alatt, és így a végtermék esetenként a kívánt, azaz 0,2-2 mm közötti, előnyösen 0,3-1 mm közötti méretnél nagyobb agglomerátumokat is tartalmazhat.

A 4. ábra egy, a találmány szerinti eljárás végrehajtására szolgáló berendezésnek egy második megoldását mutatja be. Ebben a megoldásban a finoman elporított gyógyszerhatóanyagot egy olyan, sík felületű, lényegében vízszintes 106 szitára visszük, amely szita egy, a finoman elporított port a 106 szitában lévő 108 háló nyílásain átpréselő 110 mechanikus eszközzel van ellátva. A pornak a nyílásokon át történő extrudálása során olyan, kis, puha agglomerátumok vagy pelletek képződnek, amelyek a következő, a granulálótartályban végzett sűrítési kezelés által megkövetelt jellemzőkkel rendelkeznek. Az egyenletes méretű végtermék előállítása érdekében ennek a megoldásnak az utolsó lépése is magában foglalja az agglomerátumok szitálását.

A port a szita nyílásain átpréselő mechanikus eszköz előnyösen egy olyan 112 kaparókés, amely a 106 szita 108 hálója felett váltakozó irányú mozgást végez, és amely az említett mozgás közben a finoman elporított gyógyszerhatóanyagot lefelé keresztülpréseli a 106 szita nyílásain.

A szita nyílásainak mérete az agglomerátumok kívánt méretének megfelelő. Amint azt a fentiekben már említettük, a méret 0,2 mm és 2,0 mm közötti, előnyösen 0,3 mm és 1,0 mm közötti értékű. A nyílások előnyös mérete olyan agglomerátumok kialakulását eredményezi, amelyek mérete alkalmassá teszi az agglomerátumokat a következő szferonizálás során történő felhasználásra.

Ebben a megoldásban is szükség van arra, hogy a sík felületű, lényegében vízszintes 106 szitán végzett agglomerálási eljárás során kapott agglomerátumokat a kívánt jellemzők elérése érdekében további kezelésnek vessük alá. Ennek megfelelően az agglomerátumokat egy olyan 118 forgótartályban gyűjtjük össze, amely egy vagy több 120 kaparókéssel rendelkezik. A tartály ugyanolyan típusú, mint amilyet a találmány szerinti első megoldásban ismertettünk, és a tartály kerületi sebessége, valamint a szferonizálási idő és a dőlésszög is azonos az első megoldás során megadottakkal.

Az eljárást ezt követően egy 122 szitán végzett végső rostálással fejezzük be, annak megfelelően, ahogyan azt az első megoldás során ismertettük.

Kívánt esetben a második megoldás szerinti eljárást is kiegészíthetjük további szitálási és szferonizálási lépésekkel, annak megfelelően, ahogyan azt a találmány szerinti eljárás első megoldásával kapcsolatban részleteztük.

Az 5. ábra a második megoldásnak egy alternatívája látható, ahol az első 118’ granulálótartály után és a 122’ szitában végzett végső szitálás elé egy második 124’ szita és egy második 126' granulálótartály van beépítve a berendezésbe.

A 6. ábrán az agglomeráló szitának egy harmadik megoldása látható. A szita 208 hálója csonka kúp formára van kialakítva, és egy 212 kaparóeszközzel van ellátva. A kaparóeszköz bármilyen formájú lehet, de előnyösen egy tengelyen elhelyezett horizontális elemként kerül kialakításra. A 208 háló, azaz a csonka kúp kúpszögének megfelelően legalább két kar nyúlik ki a horizontális elemből. A tengely egy olyan 204 motorhoz kapcsolódik, amely motor forgómozgást biztosít a 212 kaparóeszköz számára. Az agglomerálási eljárás során a kaparok forgása a finoman elporított részecskéket átnyomja a 208 háló nyílásain, és így jól meghatározott, a kívánt jellemzőkkel rendelkező agglomerátumok alakulnak ki.

Az agglomerálás után az agglomerátumokat a találmány szerinti első és második megoldás során ismertetetteknek megfelelő további kezelésnek vetjük alá.

A találmány szerinti agglomerálási eljárást az alábbiakban kísérletek leírásával mutatjuk be részletesebben. A bemutatott példák illusztratív jellegűek, a találmánynak a mellékelt igénypontsorozatban meghatározott oltalmi körét nem korlátozzák.

A találmány szerinti eljárás során nyert agglomerátumokat szárazpor-inhalátorokban, előnyösen szívással működtetett szárazpor-inhalátorokban használjuk fel. Ennek megfelelően az agglomerátumok szilárdsága elsődleges jelentőségű. Az inhaláció során primer részecskékre széttöredezni képes agglomerátumok szilárdságát egy MHT-4 mikrokeménységmérővel (A. Paar, Ausztria) határoztuk meg. Azt találtuk, hogy a jó dezagglomerációs tulajdonságokkal rendelkező és egy inhalátorban az inhalálás ideje alatt a kívánt primer részecskékre széteső agglomerátumok esetén a szilárdság értéke 0,5 mN és 20 mN között váltakozik. A 20 mN-nál nagyobb értékek esetén az agglomerátumok dezagglomerálódása lecsökken, míg 10 mN felett az agglomerátumok csak nagyon csekély mértékben dezagglomerálódnak.

1. példa

Az agglomerátumok tulajdonságait három különböző por esetén határoztuk meg, és a mért jellemzőket az alábbi táblázatban foglaljuk össze. A porok a találmány szerinti eljárás lépésein végigvitt finoman elporított részecskékből álltak.

Anyag	Közepes átmérő (pm)	Felszín (m²/g)	Térfogat- sűrűség (g/ml)
Terbutaline	1,7	9	0,25
Budesonide	2,0	6	0,24
Laktóz	3,0	6	0,32

A finoman elporított részecskékből álló agglomerált poroknál a mért térfogatsűrűség jellegzetesen 0,2 mg/ml és 0,4 mg/ml között változott a 10 pm-nél kisebb szemcsemérettel rendelkező részecskék esetén.

A különböző anyagok felszíne nem volt azonos, de az ugyanolyan típusú mikronizált vagy mikronizált és agglomerált (és szferonizált) porok között nem tapasztaltunk eltérést. A felszín 2-20 m²/g, előnyösen 3-12 m²/g közötti értékű.

2. példa

Egy Erweka AR 400 berendezésen elhelyezett U alakú szitahálót tartalmazó oszcilláló eszközre lassan

HU 226 493 Β1

3,2 μΐη közepes átmérőjű mikronizált laktózt adagoltunk. Az oszcilláló eszköz karjainak mozgása révén a laktózt átnyomtuk a szita hálóján. Az alkalmazott szitaháló nyílásmérete az egyik kísérletben 0, 63 mm, míg egy másik kísérletben 1,0 mm volt. Az oszcilláló mozgás frekvenciája mindegyik esetben 90 lengés/perc értékű volt. A képződött agglomerátumokat összegyűjtöttük, majd egy olyan, (Eirisch-típusú, 240 mm átmérőjű) rozsdamentes granulátorba adagoltuk, amely granulátor a gömbök növesztése érdekében körülbelül 45°-os szögben volt rögzítve és kaparókéssel volt kiegészítve. Az agglomerátumok forgatását 8 percen keresztül 50 fordulat/perc sebességgel végeztük. A gömböket összegyűjtöttük, majd egy maximum 2 mm-es nyílásméretű Retsch-féle szitasor alkalmazásával méreteloszlási elemzést hajtottunk végre. Az összehasonlítás érdekében mikronizált laktózt az oszcilláló szitában végzett előzetes kezelés nélkül szferonizáltunk. Az eredményeket a 7. ábrán látható diagram formájában mutatjuk be.

3. példa

Az agglomerálást részecske-részecske érintkeztetéssel és adhézióval (gócképzéssel) kezdjük. Az így nyert testek az agglomerátumok további növesztése során növekedési gócként funkcionálnak. A találmány szerinti agglomerálási lépés során a forgatási eljárásban viszonylag egyenletes méretű kis gömbök alakul5 nak ki, míg a finom, kohezív por közvetlen forgatása széles méreteloszlású nagy gömböket eredményez. A gömbök méretei közötti eltérések a forgatás ideje alatti eltérő növekedés következtében alakulnak ki. Míg a kis szitanyílású oszcilláló eszközön keresztül végzett szitálás szabályozott méretű gócokat eredményezett, a kevésbé agglomerálatlan finom részecskék lehetővé tették az agglomerátumok méretének növekedését. Nagy mennyiségű agglomerálatlan finom részecske jelenléte szabályozatlan gömbnövekedést eredményez a forgatás során, ami szélesebb méreteloszláshoz, nagyobb átlagos gömbátmérőhöz és nagyobb átlagos gömbtérfogathoz vezet. Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze. Kiszámítottuk a rozsdamentes granulátorban 8 percen keresztül végzett nö20 vesztés során nyert gömbök átlagos gömbátmérőjének (average sphere diameter; MSD), súlyozott gömbtérfogatátlagának (weight average sphere volume; MSV) és a relatív standard eltéréseknek (relatíve standard deviation; RSD) az értékét.

	MSD	RSD	MSV	RSD
Gócképzési lépés	mm	%	mm³	%
0,63 mm-es szita	0,813	1,4	0,335	3
1,0 mm-es szita	0,851	7,4	0,433	9,8
Szita nélkül	3,18	13,3	73,2	92,1

A kísérletek egyértelműen azt mutatják, hogy a primer finoman elporított porok közvetlen szferonizálási eljárásával összehasonlítva az U alakú szitából nyert gömbök méreteinek eloszlása lényegesen szűkebb tartományban van. A kisebb nyílásméret alkalmazása esetén a gömbök mérete még egyenletesebb, ezért előnyösen 0,3 mm és 1,2 mm közötti méret alkalmazását javasoljuk. A nagy agglomerátumok/gömbök véletlenszerűen töredeznek szét, és ennek következtében az agglomerátum/gömb méreteloszlás széles tartományú lesz, ami viszont csak kevéssé pontos adagolást tesz lehetővé.

A találmány szerinti eljárás eredményeként nyert agglomerált porok elfogadható sarzsonkénti eltérésekkel rendelkező végtermék előállítását teszik lehetővé. A kis eltérések is igen jelentősek az inhalációs eszközből nyert dózis pontos beállításának szempontjából.

Lehetséges módosítások

A találmány szerinti eljárás és berendezés a melléklet igénypontsorozat által meghatározott oltalmi körön belül természetesen sokféleképpen módosítható.

Változtatható például a szita alakja, a nyílások mérete és az extrudáló eszköz, amelyben a szabályozott agglomeráció lezajlik. A szitaméreteket az agglomerálandó, finoman elporított gyógyszerhatóanyag jellemzőinek figyelembevételével kell megválasztani. A szita nyílásai különböző alakúak, például kerek vagy más előnyös alakúak lehetnek.

Az oszcilláló és/vagy forgóeszköz vagy a port a háló nyílásain átjuttató mechanikus kaparóeszköz bármilyen alkalmas formában lehet. Például az U alakú teknőt alkalmazó első megoldásban az eszköz egy olyan, szárnyakkal ellátott szalag is lehet, amely szalagon a szárnyak a hálóra merőlegesen vannak elrendezve. A találmány oltalmi körén belül más formák is alkalmazhatók.

Lehetőség van a granulálótartály méretének, alakjának, sebességének és dőlésszögének a módosítására is; ezek a módosítások a végső agglomerátumok méretének megváltozásával járnak együtt.

A szferonizálás végrehajtható úgynevezett „marumerizer”-ben is, ami egy szferonizálásra vagy granulálásra szolgáló, kereskedelmi forgalomban kapható berendezés. A szferonizálás emellett bármilyen forgatható, szimmetrikus edényben vagy tartályban, például bármilyen hengeres vagy hordó alakú tartályban is elvégezhető.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás 10 pm-nél kisebb szemcseméretű és rossz folyási tulajdonságokkal rendelkező, finoman elporított gyógyszerhatóanyag szabadon folyó és finoman elporított gyógyszerhatóanyagot eredményező, széttöredezésre képes agglomerátumokká vagy szemcsékké szabályozott módon történő átalakítására, azzal jellemezve, hogy

a) az elporított gyógyszerhatóanyagot egy U alakú szitára töltve és a finoman elporított gyógyszerhatóanyagot mechanikus úton a szíta nyílásain egy mechanikus forgóeszköz alkalmazásával átjuttatva agglomerátumokká alakítjuk;

b) az előállított agglomerátumokat a szitán végzett agglomerálási eljárásban kapott agglomerátumokénál gömbszerűbb, nagyobb sűrűségű és tömörebb agglomerátumokká szferonizáljuk; és

c) az agglomerátumokat szemcseméret szerint szétválogatva egyenletes méretű végterméket nyerünk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az agglomerálásból nyert agglomerátumok szferonizálásához egy megdöntött granulálótartályt alkalmazunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a granulálótartály egy vagy több kaparókéssel ellátott.
4. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapott agglomerátumok méret szerinti szétválasztásához szitát alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a finoman elporított gyógyszerhatóanyag szemcsemérete 10 pm-nél kisebb, és az agglomerálási eljárás után az agglomerátumok mérete legfeljebb 2 mm.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az U alakú teknő formájában lévő szita nyílásai 0,2 mm és 2,0 mm közötti méretűek.
7. A 6, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szita nyílásai 0,3 mm és 1,0 mm közötti méretűek.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kezdeti agglomerálási és szferonizálási lépések után további, méret szerinti szétválasztási és szferonizálási lépéseket tartalmaz.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a további, méret szerinti szétválasztáshoz további szitát alkalmazunk, és a további szferonizáláshoz egy további granulálótartályt alkalmazunk.
10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy vagy több kaparókéssel ellátott további granulálótartályt alkalmazunk.
11. A 9. vagy 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a további szita nyílásai 0,2 mm és 2,0 mm közötti méretűek.
12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a további szita nyílásai 0,3 mm és 1,0 mm közötti méretűek.
13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a granulálótartály kerületi sebessége 0,4-1,0 m/s.
14. Berendezés 10 pm-nél kisebb szemcseméretű és rossz folyási tulajdonságokkal rendelkező, elporított gyógyszerhatóanyag szabadon folyó és finoman elporított gyógyszerhatóanyagot eredményező széttöredezésre képes agglomerátumokká vagy szemcsékké való átalakítására, azzal jellemezve, hogy a következő részekből áll: U alakú teknő formájú szita (2, 2’, 102, 102’), amelynek nyílásain mechanikus úton a finoman elporított gyógyszerhatóanyagot egy mechanikus forgóeszköz alkalmazásával átjuttatva agglomerátumok alakulnak ki; szferonizáló eszköz a kapott agglomerátumok szferonizáláshoz; valamint szemcseméret szerinti osztályozó eszköz az agglomerátumok szemcseméret szerinti szétválogatásához, és így egyenletes méretű végtermék előállításához.
15. A 14. igénypont szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a szferonizáló eszköz egy megdöntött granulálótartály (18, 18’, 118, 118’).
16. A 15. igénypont szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a granulálótartály egy vagy több kaparókéssel (20, 120) ellátott.
17. A 14., 15. vagy 16. igénypont szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a szemcseméret szerint osztályozó eszköz egy szita (22, 22’, 122, 122').
18. A 14-17. igénypontok bármelyike szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy az U alakú teknő (6, 6’) egy, az U alakú teknő belsejében elhelyezett oszcilláló és/vagy forgóeszközzel (10) van ellátva.
19. A 18. igénypont szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy az oszcilláló és/vagy forgóeszköz (10) egy, az U alakú teknő (6, 6’) hosszirányú tengelye mentén elhelyezett tengellyel (14) és legalább egy, a tengelyre merőlegesen kinyúló karral (12) rendelkezik, és a kar egy, a karra merőlegesen elrendezett és a háló felületével érintkező lemezszerű extrudálóval (16) van ellátva.
20. A 14-19. igénypontok bármelyike szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy az agglomerátumok szitálásához egy további szitát (24', 124'), valamint egy további megdöntött granulálótartályt (26’, 126’) tartalmaz.
21. A 20. igénypont szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a további granulálótartály egy vagy több kaparókéssel ellátott.
22. A 14-21. igénypontok bármelyike szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a sziták nyílásai 0,2 mm és 2,0 mm közötti méretűek.
23. A 22. igénypont szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a sziták nyílásai 0,3 mm és 1,0 mm közötti méretűek.
24. A 14-23. igénypontok bármelyike szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a granulálótartály kerületi sebessége 0,4-1,0 m/s.
25. A 24. igénypont szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a szferonizálás időtartama előnyösen 1-20 perc.
26. A 14-25. igénypontok bármelyike szerinti berendezés felhasználása az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás végrehajtására.
27. A 14-25. igénypontok bármelyike szerinti berendezés alkalmazásával, az 1-13. igénypontok bár7

HU 226 493 Β1 melyike szerinti eljárásnak megfelelően előállított agglomerált porok légzéssel működtetett szárazpor-inhalátorban való alkalmazásra.
28. A 27. igénypont szerinti agglomerált porok, amelyek 10 pm-nél kisebb szemcseméretű finoman el- 5 porított porokat tartalmaznak.
29. A 28. igénypont szerinti agglomerált porok, amelyek fajlagos felülete 2 és 20 m²/g közötti.
30. A 29. igénypont szerinti agglomerált porok, amelyek fajlagos felülete 3 és 12 m²/g közötti.
31. A 28. vagy 29. igénypont szerinti agglomerált porok, amelyek szórósűrűsége 0,2 és 0,4 g/ml közötti.