NO315075B1 - Farmasöytisk preparat inneholdende cyklosporinderivat samt fremgangsmåte for fremstilling av dette - Google Patents

Description

Denne oppfinnelsen vedrører en farmasøytisk formulering som har som den aktive bestanddel et cyklosporinderivat som er nyttig i behandling av multippel medikament resistenssyndrom (multiple drug resistance syndrome). Denne opprinnelsen vedrører nærmere bestemt en farmasøytisk formulering som inneholder ([3'-desoksy-3'-okso-MeBmt]'-[Val]<2->Ciklosporin) som en aktiv bestanddel, samt en fremgangsmåte for fremstilling av formuleringen.

Resistensen av tumorceller overfor kjemoterapeutika er en hovedårsak til at kjemoterapi svikter. En for av resistens overfor kjemiterapeutika er "multimedikament resistens" hvor tumorcellene blir kryss-resistente til mange forskjellige kjemoterapeutika, for eksempel alkaloider, antracyklimer, aktinomyksin D, adriamycin og colchicin. Multippel medikament resistenssyndrom er blitt korrelert i mange rapporter med overekspresjonen av transmembranglykoproteinene kalt P-glykoproteiner (Pgp). Cyklosporiner er blitt funnet å reversere multippel medikament resistenssyndrom og [3'-desoksy-3'-okso-MeBmt]<1->[Val]<2->Ciklosporin er særlig blitt funnet å være effektiv.

[3'-desoksy-3'-okso-MeBmt]<1->[Val]<2->Ciklosporin og dens anvendelse er beskrevet i detalj i europeisk patentpublikasjon nr. 296.122.

Cyklosporinene omfatter en klasse av strukturelt distinktive, cykliske, poly-N-metylerte underkapeptider, som generelt besitter farmakologisk, spesielt immunsuppressiv, anti-infiammatorisk og/eller anti-parasittisk aktivitet, hver i større eller mindre grad. Cyklosporiner er generelt svært uoppløselige i vandige media. Således har det oppstått vanskeligheter ved utvikling av farmasøytisk akseptable bærere som tillater avlevering av medikamentet i tilstrekkelig høye konsentrasjoner for å tillate hensiktsmessig anvendelse og som tillater effektiv og konsistent absorpsjon av medikamentet i kroppen. Også spesifikke cyklosporiner fremviser svært spesifikke problemer i relasjon til deres administrering og spesielt ved tilveiebringelse av galeinske formuleringer. Artsegne spesifikke problemer oppstår også med hensyn til medikament-biotilgjengelighet og - variabilitet i pasientdoserespons. Dette gjelder også forbindelsen ([3'-desoksy-3'-okso-MeBmt]<1> [Val]<2->Ciklosporin) som fremviser svært spesifikke problemer i relasjon til å tilveiebringe galeinske formuleringer inneholdende denne.

For å avhjelpe de generelle problemer ved formulering av cyklosporiner omtaler britisk patentpublikasjon 2.222.770 A galeinske formuleringer inneholdende cyklosporinger som er i form av mikroemulsjoner eller mikroemulsjon prekonsentrater. Disse formuleringer omfatter en hydrofil fase, en lipofil fase og en surfaktant. De følgende komponenter fro den hydrofile fase er gitt: Transuctol, Clykofurol og 1,2-propylenglykol. Fettsyre triglyserider med medium kjedelengde er omtalt som egnede for den lipofile fase. Reaksjonsprodukter av naturlige eller hydrogenerte vegetabilske oljer og etylenglykol er gitt som surfaktanter. Denne britiske patentpublikasjonen håndterte imidlertid ikke problemene med å formulere [3'-desoksy-3'-okso-MeBmt]<1->

[Val]<2->Ciklosporin som er langt mer lipofil enn de fleste andre cyklosporiner.

Det er nå overraskende funnet at stabile formuleringer inneholdende ([3'-desoksy-3'-okso-MeBmt]<1->[Val]<2->Ciklosporin) som har god biotilgjengelighet og god "inter-subject" variabilitetskarakteristika kan oppnås.

Denne oppfinnelsen tilveiebringer følgelig et farmasøytisk preparat som omfatter ([3'-desoksy-3'-okso-MeBmt]<1->[Val]<2->Ciklosporin) som en aktiv bestanddel og et bæremedium omfattende (1) en hydrofil fase, (2) en transforestret etolsylert vegetabilsk okje, og (3) en surfaktant som er i form av et mikroemulsjon prekonsentrat, av den typen som gir o/v (olj e-i-vann) mikroemulsjoner.

Dette preparatet tilveiebringer en overraskende høy biotilgjengelighet (omtrent to ganger den av en konvensjonell Ciklosporinformulering) og således kan doseringen av ([3'-desoksy-3'-okso-MeBmt],-[Val]<2->Ciklosporin) som er nødvendig å avlevere reduseres. Preparatet er også hensiktsmessig å anvende og tillater effektiv og konsistent absorpsjon av ([3'-desoksy-3'-okso-MeBmt]'-[Val]<2->Ciklosporin) av kroppen. Preparatet er spesielt effektivt ved behandling av multippel medikament resistenssyndrom hos for eksempel kreftpasienter som undergår kjemoterapi.

Et "mikroemulsjon prekonsentrat" er definert i denne beskrivelsen som en formulering som spontant danner en mikroemulsjon i et vandig medium, for eksempel i vann eller i magesaftene etter oral tilførsel. Dannelsen av en slik mikroemulsjon er svært ønskelig for å overvinne de problemer som er diskutert ovenfor.

En "mikroemulsjon" er en ikke-opak eller hovedsakelig ikke-opak kollodial dispersjon som dannes spontant eller hovedsakelig spontant når dens komponenter bringes i kontakt. En mikroemulsjon er termodynamisk stabil og inneholder dispergerte partikler av en størrelse mindre enn omtrent 2000 Å. Generelt omfatter mikroemulsjoner smådråper eller partikler som har en diameter på mindre erm 1500 Å, typisk fra 100 til 1000 Å. Ytterligere karakteristikk kan finnes i britisk patentpublikasjon 2.222.770 A. Et "farmasøytisk preparat" betyr et preparat hvori de individuelle komponenter eller bestanddeler i seg selv er farmasøytisk akseptable og, når en spesiell administreringsform forutses, er egnet eller akseptabel for denne administreringsformen.

Den transforestrede etoksylerte vegetabilske oljen kan omfatte 10 til 85 vekt % av bæremediet, foretrukket 15 til 70 vekt %, mer foretrukket 20 til 60 vekt % og enda mer foretrukket omtrent 20 % vekt.

Surfaktanten kan omfatte 5 til 80 vekt % av bæremediet, foretrukket 10 til 70 vekt %, mer foretrukket 20 til 30 vekt % og enda mer foretrukket omtrent 60 vekt %.

Den hydrofile fase kan omfatte 10 til 50 vekt % av bæremediet, foretrukket 15 ril 40 vekt %, mer foretrukket 20 til 30 vekt % og enda mer foretrukket omtrent 20 vekt %.

Den hydrofile fase kan velges fra Transcutol (som har formelen C2H5-[0-(CH2)2j2-OH), Glukofurol (også kjent som tetrahydrofurfurylalkoholopolyetylenglykoleter) og 1,2-propylenglykol, eller blandinger derav, og er foretrukket 1,2-propylenglykol. Den hydrofile fase kan inkludere ytterligere hydrofile ko-komponenter, for eksempel etanol. Disse ko-komponenter vil generelt være tilstede i delvis erstatning for andre komponenter av den hydrofile fase. Mens anvendelsen av etanol i preparatene ikke er essensiell, er det blitt funnet å være spesielt fordelaktig når preparatene skal fremstilles i mykgelatininnkapslet form. Dette er fordi lagringskarakteristika er forbedret, spesielt er risikoen for cyklosporinpresipitering etter innkapslingsprosedyrer redusert. Således kan lagringsstabiliteten utvides ved å anvende etanol eller en eller annen slik ko-komponent som en ytterligere bestanddel av den hydrofile fase. Etanol kan utgjøre 0 til 60 vekt % av den hydrofile fase, foretrukket 20 til 55 vekt % og mer foretrukket omtrent 55 vekt %<.>

Den aktive bestanddelen er foretrukket til stede i en mengde på 5 til 15 vekt % av preparatet, mer foretrukket omtrent 10 %.

Egnede transforestrede etoksylerte vegetabilske oljer kan oppnås ved å reagere ulike naturlige vegetabilske oljer (for eksempel maisolje, kjerneolje, mandelolje, jordnøttolje, olivenolje, soyabønneolje, solsikkeolje, saflorolje og palmeolje, eller blandinger derav) med polyetylenglykoler som har en gjennomsnittlig molekylvekt på fra 200 til 800, i nærvær av en passende katalysator. Disse prosedyrer er kjent og et eksempel er beskrevet i US patent 3.228.824. Transforestret etoksylert maisolje er spesielt foretrukket.

Transforestrede etoksylerte vegetabilske oljer er kjent og er kommersielt tilgjengelige under handelsnavnet Labrafil (se H. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, 3. utgave, bind 2, s. 707). Eksempler er Labrafil M 2125 CS (oppnådd fra maisolje og har et syretall på mindre enn omtrent 2, et forsåpningstall på 155 til 175, en HLB-verdi på 3 til 4, og et jodtall på 90 til 110), og Labrafil M 1944 CS (oppnådd fra kjerneolje og har et syretall på omtrent 2, et forsåpningstall på 145 til 175 og et jodtall på 60 til 90). Labrafil M 2130 CS (som er et rransforestringsprodukt av et Ci2-ig glyserid og polyetylenglykol og som har et smeltepunkt på omtrent 35 til 40 °C, et syretall på mindre enn omtrent 2, et forsåpningstall på 185 til 200 og et jodtall mindre enn 3) kan også anvendes. Den foretrukne transforestrede etoksylerte vegetabilse olje er Labrafil M 2125 CS som kan skaffes fra for eksempel Gattefossé, Saint-Priest Cedex, Frankrike.

Surfaktanten kan omfatte reaksjonsprodukter av en naturlig eller hydrogenert amerikansk olje (kastorolje) og etylenoksyd. Den naturlige eller hydrogenerte amerikanske oljen kan være omsatt med etylenoksyd i et molforhold på fra omtrent 1:35 til omtrent 1:60, med eventuell fjerning av polyetylenglykolkomponenten fra produktene. Ulike slike surfaktanter er kommersielt tilgjengelige. Polyetylenglykol-hydrogenerte amerikanske oljer tilgjengelig under handelsnavnet Cremophor RH 40, som har et forsåpningstall på omtrent 50 til 60, et syretall mindre enn omtrent 1, et vanninnhold (Fischer) mindre enn omtrent 2 %, en no<60> på omtrent 1,453 til 1,457 og en HLB på omtrent 14 til 16, Cremophor RH 60, som har et forsåpningstall på omtrent 40 til 50, et syretall mindre enn omtrent 1, et jodtall på mindre enn omtrent 1, et vanninnhold (Fischer) på omtrent 4,5 til 5,5 % og en nD<25> på omtrent 1,453 til 4,457 og en HLB på omtrent 15 til 17, og Cremophor EL, som har en molekylvekt (ved damposmometri) på omtrent 1630, et forsåpningstall på omtrent 65 til 70, et syretall på omtrent 2, et jodtall på omtrent 28 til 32 og en no<25> på omtrent 1,471.

Lignende eller identiske produkter som også kan anvendes er tilgjengelige under handelsnavnet Nikkol (for eksempel Nikkol HCO-40 og HCO-60), Mapeg (for eksempel Mapeg CO-40h), Incrocas (for eksempel Ihcrocas 40), og Tagat (for eksempel Tagat RH 409. Disse surfaktantene er ytterligere beskrevet i Fiedler Loe. Cit..

Surfaktanten kan også velges fra polyoksyetylensorbitan fettstyreestere, slik som mono-og tri-lauryl-, palmityl-, stearyl- og oleylestere. Eksempler på kommersielt tilgjengelige estere er de som er tilgjengelige under handelsnavnet Tween (se Fiedler, s. 100 til 1304) og spesielt Tween 60 (polyoksyetylen(20)sorbitanmonostearat) og Tween 80 (polyoksy-etylen (20) sorbitanmonooleat).

Foretrukket er surfaktanten Cremophor RH 40.

Preparatene kan også inkludere ytterligere additiver eller bestanddeler, for eksempel antioksydanter (slik som askorbylpalmitat, butylhydroksyanisol (BHA), butylhydroksytoluen (BHT) og tokoferoler) og/eller konserveringsmidler. Disse additiver eller bestanddeler kan utgjøre omtrent 0,05 til 1 vekt % av den totale vekten av preparatet. Preparatene kan også inkludere søtningsmidler eller smaksmidler i en mengde på opptil omtrent 2,5 eller 5 vekt % basert på den totale vekten av preparatet. Foretrukket er antioksydanten a-tokoferol (vitamin E).

Preparatene utviser spesielt fordelaktige egenskaper når administrert oralt, for eksempel uttrykt i konsistens og høyt nivå av biotilgjengelighet oppnådd i standard biotilgjengelighetsforsøk. Disse forsøkene utføres i friske pasienter ved å anvende et ikke-spesifikt monoklonalt sett (kit) for å bestemme nivået av ([3'-desoksy-3'-okso-MeBmfJ -[Val] -Ciklosporin). Resultater har vist at minst 170 % større biotilgjengelighet kan oppnås i pattedyr og omtrent 200 % i mennesker (når sammen-lignet med den kommersielt tilgjengelige orale Ciklosporinformulering). Dette betyr at doseringen som skal leveres kan reduseres sannenlignet med den kommersielle orale form. Preparatene gir også mindre interaksjon med mat, hvilket er blitt observert med den kommersielt tilgjengelige orale form av Ciklosporin, spesielt med mat som er rik på fett. Dessuten kan inter-individ- og intra-individ-variabilitet av farmakokinetiske parametre være signifikant lavere med preparatene enn med den kommersielle orale form av Ciklosporin. Spesielt kan forskjellen mellom de farmakokinetiske parametre med matinntak og uten matinntak, eller til og med mellom dagtid-absorpsjon og nattid-absorpsjon, reduseres.

Således blir farmakokinetiske parametre, for eksempel absorpsjon og blodnivåer, overraskende mer forutsigbare og problemer ved administrering med ujevn absorpsjon kan elimineres eller reduseres. I tillegg er preparatet forenlig med tensidmaterialer, for eksempel gallesure salter, tilstede i mate- og tarmkanalen. Det vil si at preparatet er fullt dispergerbart i vandige systemer omfattende slike naturlige tensider og er således i stand til å tilveiebringe mikroemulsjonssystemer in situ som er stabile og ikke utviser presipitering av den aktive bestanddel eller annen oppbryting av finpartiklulærstruktur. Funksjonen av preparatet ved oral administrering forblir hovedsakelig uavhengig av og/eller uforminsket ved det relative nærvær eller fravær av gallesure salter ved et hvilket som helst spesielt tidspunkt eller for et hvilket som helst gitt individ.

Preparatene er foretrukket blandet i en enhetsdoseringsform, for eksempel ve å fylle dem i oralt administrerbare kapselskall. Kapselskallene kan være myke eller harde gelatinkapselskall. Når preparater er i en enhetsdoseringsform, vil hver enhetsdosering passende inneholde mellom 10 og 200 mg (^'-desoksy^-okso-MeBmt^-fVal]2-Ciklosporin), mer foretrukket mellom 10 og 150 mg, for eksempel 15,20, 25, 50 eller 100 mg ([3 '-desoksy-3'-okso-MeBmt]1 -[Val]2-Ciklosporin). Slike enhetsdoserings-former er egnet for administrering l ti 15 ganger pr. døgn avhengig av det spesielle formål for terapi, fasen av terapi og lignende.

Preparatet kan imidlertid, hvis ønsket, være i drikkeoppløsningsform og kan inkludere vann eller et hvilket som helst annet vandig system, for å tilveiebringe mikroemulsjonssystemer som er egnet for å drikkes.

Anvendeligheten av preparatene kan iakttas i standard kliniske tester slik som dem som er omtalt i EP 293.122 ved anvendelse av doseringer i området på 200 mg til 1800 mg pr. døgn for en voksen på 75 kg og i standard dyremodeller. Den økte biotilgjengelig-heten av den aktive bestanddel tilveiebragt av preparatene kan observeres i standard dyretester slik som beskrevet i eksempel 13 og i kliniske forsøk.

Den optimale dosering som skal administreres til en spesiell pasient må vurderes nøye av den behandlende lege siden individuell respons til og metabolisme av [3'-desoksy-3'-okso-MeBmt]<!->[Val]<2->Ciklosporin kan variere. Det kan være tilrådelig å undersøke blodserumnivåene av cyklosporinet ved radioimmunoanalyse, monoklonalt antistoff-analyse, eller andre passende konvensjonelle metoder. Doseringer av [3'-desoksy-3'-okso-MeBmt]<1->[Val]<2->Ciklosporin for behandling av multippel medikament resistenssyndrom vil generelt variere fra 200 mg til 1800 mg pr døgn for en voksen på 75 kg, foretrukket 300 mg til 1500 mg, idet den optimale dosering er omtrent 500 mg pr døgn. Tilfredsstillende resultater oppnås ved administrering av omtrent 500 mg pr døgn i form av fem kapsler som hver inneholder 100 mg eller ti kapsler som hver inneholder 50 mg.

Ifølge et ytterligere trekk tilveiebringer foreliggende oppfinnelse også en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat som definert ovenfor, hvor fremgangsmåten omfatter å blande sammen deler av den hydrofile fasen, den transforestrede etoksylerte vegetabilske oljen og surfaktanten tilsette den aktive bestanddelen.

Eventuelle ytterligere komponenter eller additiver, spesielt en hydrofil fase ko-komponent, for eksempel etanol, kan blandes med komponenter 1), 2) og 3) enten med eller etter tilsetning av den aktive bestanddel.

Preparatet kan være kombinert med tilstrekkelig vann eller tilstrekkelig av et vandig løsningsmiddelmedium slik at det oppnås en mikroemulsjon. . Utførelser av oppfinnelsen er nå beskrevet, kun gjennom eksempler, med referanse til tegningen hvori: Fig. 1 viser et treveis riss av området av konsentrasjoner av foretrukne komponenter av bæremediet som resulterer i mikroemulsjonsprekonsentrater der konsentrasjonen av den viktigste bestanddel forblir konstant ved 10 % og den til etanol ved 15 %. Formuleringer innen det skraverte areal danner mikroemulsjoner spontant i

vandige media. Formuleringer utenfor det skraverte areal danner andre disperse systemer, for eksempel emulsjoner, i vandige media.

De følgende eksempler illustrerer noen foretrukne former av oppfinnelsen.

For å fremstille preparatene blandes Labrafil M 2125 CS, Cremophor RH 40 (eller Tween) og polypropylenglykol grundig og utluftes deretter. [3'-desoksy-3'-okso-MeBmt]<!->[Val]<2->Ciklosporin suspenderes deretter i blandingen og blandingen utluftes igjen. Etanol tilsettes deretter til blandingen. Det kan være nødvendig å varme den PEG-hydrogenerte amerikanske olje noe (for eksempel til omtrent 30 °C) inntil den smelter til en klar væske. Det oppnådde preparat er egnet for oral administrering som en drikkeoppløsning eller i en myk gelatinkapsel inneholdende et oppmålt kvantum, for eksempel 1 ml, av preparatet. Preparatene fylles i kapslene og forsegles ved anvendelse av for eksempel Quali-Seal-teknikken.

Stabilitet

Kapslene pakkes i dobbeltsidige aluminiums-"blærer" og lagres ved 5 °C, 25 °C (ved 50 % fuktighet) og 30 °C (ved 65 % fuktighet). Kapslene undersøkes etter 6 måneder og 12 måneder. Det observeres ingen endring i fremtredenen av innholdet og av kapselskallene. Kapslene er derfor svært stabile.

Eksempel 13: Biotilgjengelighet i hunder

De biofarrnasøytiske egenskaper av preparatet i eksempel 1 sammenlignes med den markedsførte mykgelatinkapsel av Ciklosporin. Formene sammenlignes etter oral administrering til 7 beagle-hannhunder ved en overkrysnings (cross-over) metode. Den farmakokinetiske profil av den aktive bestanddel ble bestemt i fullblod i løpet av 24 timer. Arealene under kurven av blodkonsentrasjonen mot tidskurvene (AUS), CmaX og Tmax bestemmes. Doser på 50 mg eller 350 mg av aktiv bestanddel anvendes, to hunder med 50 mg og fem hunder med 350 mg.

Preparat X (kommersiell form, mykgelatinkapsel) sammensetning:

Medikamentadministrering:

7 beagle-hannhunder med en vekt på rundt 12 kg anvendes i forsøket. Tjue timer forut for medikamentadministrering fjernes maten, men dyrene tillates fri tilgang til vann inntil begynnelsen av eksperimentet. Doseringsformene administreres ved magesonde til dyrene, tidlig om morgenen (omtrent klokka 08.00), etterfulgt av 20 ml NaCl 0,9 % oppløsning. Tre timer etter administreringen gis dyrene igjen fri adgang til vann og mat. En utskillingsperiode på en uke er nødvendig mellom to administreringer til det samme dyret.

Blodprøvetakin<g>:

Blodprøver på 2 ml (eller 5 ml for blindprøven) tas fra vena cephalica (forbenet) ved anvendelse av en steril nål (diameter omtrent 1,2 mm) og oppsamles i plastrør inneholdende EDTA. Prøvene tas før administrering av medikamentet og ved 15 minutter, 30 minutter, 45 minutter, 1 time, 1,5 timer, 2 timer, 3 timer, 4 timer, 6 timer, 8 timer 12 timer og 24 timer etter den orale administrering av medikamentet. Blodprøvene lagres ved omtrent -20 °C inntil medikamentanalysen utføres. Blodprøvene analyseres ved ikke-spesifikk radioimmunoanalyse (RA). Arealene under blodmedikamentkonsentrasjonen mot tidskurver (AUC) beregnes ved anvendelse av trapesregelen. En analyse (CV) av varians utføres og gjennomsnittlig AUC, Cmax og Tmax sammenlignes statistisk ved Tukey-testen. De oppnådde resultater er gitt i den følgende tabell.

Konklusjon: Preparatet i eksempel 1 har en signifikant høyere biotilgjengelighet (faktor 1,7 ved en dosering på 350 mg og faktor 2,1 ved en dosering på 50 mg) enn den kommersielle, mykgelatinkapsel av Ciklosporin.

Claims (12)

1. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter ([3'-desoksy-3,-okso-MeBmt]<1->[Val]<2->Ciklosporin) som en aktiv bestanddel og et bærermedium omfattende (1) en hydrofil fase, (2) en transforestret etoksylert vegetabilsk olje, og (3) en surfaktant som er i form av et mikroemulsjon prekonsentrat av den type som gir o/v (olje-i-vann) mikroemulsjoner,

2. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 1, karakterisert ved at den transesterifiserte etoksylerte vegetabilske oljen utgjør 10 til 85 vekt-% av bærermediet, surfaktanten utgjør 5 til 80 vekt-% av bærermediet og den hydrofile fasen utgjør 10 til 50 vekt-% av bærermediet.

3. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 2, karakterisert v e d at den transesterifiserte etoksylerte vegetabilske oljen utgjør 15 til 70 vekt-% av bærermaterialet, surfaktanten utgjør 10 til 70 vekt-% av bærermediet og den hydrofile fasen utgjør 15 til 40 vekt-% av bærermediet.

4. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 3, karakterisert ved at den transesterifiserte etoksylerte vegetabilske oljen utgjør omtrent 20 vekt-% av bærermediet, surfaktanten utgjør omtrent 60 vekt-% av bærermediet og den hydrofile fasen utgjør 20 vekt-% av bærermediet.

5. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 1, karakterisert v e d at den hydrofile fasen inkluderer en komponent valgt fra Transcutol, Glycofurol og 1,2-propylenglykol, eller blandinger derav.

6. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 5, karakterisert v e d at den hydrofile fasen inkluderer etanol som en ytterligere hydrofil ko-komponent.

7. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 6, karakterisert ved at etanolen utgjør 0 - 60 vekt-% av den hydrofile fasen.

8. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 1, karakterisert v e d at den aktive bestanddelen er tilstede i en mengde på 5 til 15 vekt-% av preparatet.

9. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 1, karakterisert v e d at den transesteirfiserte etoksylerte vegetabilske oljen er en transesterifisert etoksylert maisolje.

10. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 1, karakterisert ved at surfaktanten er et reaksjonsprodukt av en naturlig eller hydrogenert amerikansk olje (kastorolje) og etylenoksyd, eller er en polyoksyetylensorbitan-fettsyreester.

11. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes i behandlingen av multippel medikament resistenssyndrom hos mennesker.

12. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat som angitt i krav 1, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter å blande sammen deler av den hydrofile fasen, den transforestrede etoksylerte vegetabilske oljen og surfaktanten og tilsette den aktive bestanddelen.