UA34454C2 - Фармацевтична композиція, що містить як активний компонент похідне циклоспорину - Google Patents
Фармацевтична композиція, що містить як активний компонент похідне циклоспорину Download PDFInfo
- Publication number
- UA34454C2 UA34454C2 UA94105950A UA94105950A UA34454C2 UA 34454 C2 UA34454 C2 UA 34454C2 UA 94105950 A UA94105950 A UA 94105950A UA 94105950 A UA94105950 A UA 94105950A UA 34454 C2 UA34454 C2 UA 34454C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- active ingredient
- composition
- weight
- cyclosporin
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical class CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 title abstract description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 8
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 abstract description 26
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 15
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 15
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 13
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 8
- -1 Polyethylene Polymers 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 7
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 4
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 3
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 3
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 2
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 235000003255 Carthamus tinctorius Nutrition 0.000 description 1
- 244000020518 Carthamus tinctorius Species 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000020551 Helianthus annuus Species 0.000 description 1
- 235000003222 Helianthus annuus Nutrition 0.000 description 1
- 240000007049 Juglans regia Species 0.000 description 1
- 235000009496 Juglans regia Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 102000018075 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Human genes 0.000 description 1
- 108010091105 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 235000019498 Walnut oil Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 1
- 238000004159 blood analysis Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002103 osmometry Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 238000004094 preconcentration Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 235000020234 walnut Nutrition 0.000 description 1
- 239000008170 walnut oil Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується фармацевтичного складу, що як активний інгредієнт містить похідне циклоспорину ([3'-дезокси-3'-оксо-MeBmt]1-[Val]2-Циклоспорин). Він застосовується при лікуванні синдрому множинної стійкості до ліків.
Description
Настоящее изобретение касаєтся фармацевтического состава, имеющего в качестве активной сос- тавляющей производное циклоспорина, которое применяется при лечении синдрома множественной ле- карственной устойчивости. В частности данное изобретение относится к фармацевтическому составу, ко- торьій содержит в качестве активного ингредиента (|3'-дезокси-3'-оксо-МеВту!-(МаЦе-Циклоспорин.
Устойчивость опухолевьїх клеток к химиотерапевтическим препаратам является основной причиной неудач химиотерапии. Одной из форм устойчивости к химиотерапевтическим препаратам является "мно- жественная лекарственная устойчивость", когда опухолевье клетки становятся полностью невосприимчи- вьіми к большинству химиотерапевтических препаратов, таких как: алкалоидьі, антрациклиньї, актиномик- син-О, адриамицин и колхицин. Синдром множественной лекарственной устойчивости во многих работах связьівали с чрезмерной вираженностью трансмембранньїх гликопротейинов, назьіваемьх Р-гликопротей- нами (Рар). Бьіло отмечено, что циклоспориньї устраняют синдром множественной лекарственной устойчи- вости, в частности зффективнь!м оказался ІЗ'-дезокси-3'-оксо-МеВті)!-(МаЦе-Циклоспорин (11.
Циклоспоринь составляют класс структурно обособленньх, циклических поли-М-метилированньх ун- декапептидов, в большинстве случаев обладающих фармацевтической, в частности, иммуносупрессивной, противовоспалительной и/или антипаразитной активностью, в большей или меньшей степени. Циклоспо- риньї в основном совершенно нерастворимь! в воде. Следовательно, проблемь! возникают в разработке фармацевтически приемлемого носителя, которьй бь! позволил доставить лекарство в достаточно вьісокой концентрации для его удобного применения и которьій позволил бьї зффективную и стойкую абсорбцию лекарства организмом. Отдельнье циклоспоринь! также представляют очень специфичнье проблемь! в от- ношений их введения, в частности при применений галеновьїх форм. Ряд специфических проблем также возникаеєт в связи с биологической пригодностью лекарств и разнообразием в реакциях пациентов на дозь!.
Зто относится и к соединению (|З'-дезокси-3'-оксо-МеВті|! -(МаЦ"-Циклоспорин , зто вещество приводит к определенньїм трудностям при применений содержащих его галеновьх форм.
Что касается общих проблем лекарственньїх форм циклоспоринов, известнь! (І2| галеновье формьї, содержащие циклоспоринь, которне представляют собой микрозмульсий или микрозмульсионнье прекон- центратьі. Зти формь! состоят из гидрофильной, липофильной фаз и поверхностно-активного вещества.
Приводятся следующие компоненть! гидрофильной фазь!: транскутол, гликофурол и 1,2-пропиленгликоль.
Отмечено, что цепочка триглицеридов жирньїх кислот средней длиньї подходит для липофильной фазь.
Продукть! реакции натуральнье или гидрогенезированньїхх растительньїхх масел и зтилен- гликоля предла- гаются как поверхностно-активнье вещества. Однако не затронуть (|2| проблемь!ї образования лекарствен- ной формь! І3'-дезокси-3'-оксо-МеВтй!-(МаЦ"-Циклоспорина, которьій является более липофильньм, чем большинство других циклоспоринов.
Неожиданно бьло обнаружено, что могут бьіть полученьі устойчивне лекарственньюе формьї, содер- жащие (|З'-дезокси-3'-оксо-МеВті)-(МаЦе-Циклоспорин в качестве активного компонента, которьй имеет хо- рошую биологическую пригодность и хорошие характеристики вариабилности между пациентами.
Таким образом, данное изобретение предлагает фармацевтическую композицию, которая в качестве активного ингредиента содержит (|З3'-дезокси-3'-оксо-МеВті-(МаЦе-Циклоспорин, среду-носитель, включаю- щую в себя (1) гидрофильную фазу, (2) трансотерифицированное зтоксилированное растительное масло и (3) поверхностно-активное вещество. Желательно, чтобь! зта композиция бьіла в форме микрозмульсий или в форме микрозмульсионного преконцентрата.
Зта композиция обнаруживает неожиданно вьісокую биологическую пригодность (в два раза более вьісокую по сравнению с общепринятой формой Циклоспорина) и, следовательно, доза ІЗ'-дезокси-3'-оксо-
МеВті)!-ІМаЦе-Циклоспорина, которую требуєтся принять, может бьіть уменьшена. Композиция также удоб- на для использования и обеспечиваєт зффективную и стойкую абсорбцию (3'-дезокси-3'-оксо-МеВті) -
ІМа!рР-Циклоспорина организмом. Композиция в частности зффективна при лечениий синдрома множествен- ной лекарственной устойчивости, например, у онкологических больньїх, подвергшихся химиотерапии.
Предпочтительно, чтобьї композиция бьіла в форме "микрозмульсионного преконцентрата", в част- ности в виде микрозмульсий о/м (масло в воде). Однако, композиция может бьіть и в форме микрозмуль- сии, которая дополнительно содержит и водную фазу, лучше всего воду. "Микрозмульсионньй преконцентрат", обозначаєт в данном описаний лекарственную форму, которая спонтанно образует микрозмульсию в водной среде, например в воде, или в желудочном соке после перо- рального приема лекарства. Составление такой микрозмульсиий желательно для решения вьішеуказанньх проблем. "Микрозмульсия" является неопалесцирующей или несущественно опалесцирующей коллоидной дисперсией, которая образуеєтся спонтанно или по большей части спонтанно, когда ее компоненть! при- ходят в соприкосновение. Микрозмульсия термодинамически стабильна и содержит дисперснье частиць размером менее, чем 2000 А. Обьічно микрозмульсия состоит из капелек или частиц, имеющих диаметр менее, чем 1500 А; чаще всего от 100 до 1000 А. Более подробную характеристику можно найти в (2). "Фармацевтическая композиция" представляет собой композицию, в которой отдельнье компоненть! или ингредиентьіь сами по себе являются фармацевтически приемлемьми и, если предусматриваєтся особая форма применения, они пригоднь! или приемлемь! для такой формь! применения.
Трансзтерифицированное зтоксилированное растительное масло может составлять от 10 до 85 95 от веса средь-носителя; предпочтительно от 15 до 7095 веса, более предпочтительно от 20 до 6095 и еще бо- лее предпочтительно приблизительно 2095 от веса.
Поверхностно-активное вещество составляеєт от 5 до 8095 от веса средь--носителя; предпочтительно от 10 до 7095 от веса, более предпочтительно от 20 до 6095 от веса и еще более предпочтительно около 6090 от веса.
Гидрофильная фаза может составлять от 10 до 5095 от веса средьі-носителя; предпочтительно от 15 до 4095 от веса, более предпочтительно от 20 до 30905 от веса и еще более предпочтительно около 2095 от веса.
Гидрофильная фаза может бьїтть вьібрана из транскутола (которьій имеет формулу С2Н5ь-(О-(СНг)г|д-
ОН), гликофурола (известного также как тетрагидрофурфурилового спирта полизтилен- гликолевьїй зфир) и 1,2-пропиленгликоля или смеси их, но предпочтительнее всего 1,2-пропиленгликоль. Гидрофильная фаза может кроме того включать гидрофильнье со-компоненть, как например зтиловьй спирт. Зти со-компонен- ть! присутствуют в основном при частичном замещений других компонентов гидрофильной фазь. Хотя ис- пользование зтилового спирта в композициях не является существенньї!м, замечено, что зто имеет прей- мущества, когда композиция готовится на мягком желатине (инкапсулированная форма). Из-за зтого улуч- шаются свойства хранения, в частности уменьшается риск вьиіпадения в осадок циклоспорина в результате инкапсуляции. Таким образом, стабильность при нахождениий в оболочке может бьіть продлена при при- менениий зтанола или какого-либо другого со-компонента в качестве добавочного компонента гидрофиль- ной фазьі. Зтанол может составлять от 0 до 6095 веса гидрофильной фазь!; предпочтительно от 20 до 5595 веса и еще более предпочтительно около 5595 веса.
Желательно, чтобьї активньїй ингредиент составлял от 5 до 1595 веса композиции; еще лучше около 109.
Подходящее трансзтерифицированное зтоксилированное растительное масло может бьіть получено при реакции различньїх природньїх растительньїх масел (например: маисового, орехового, миндального, арахисового, оливкового, соевого, подсолнечного, сафлорового, пальмового масла или их смеси) с полиз- тиленгликолем, которьй имеет средний молекулярньй вес от 200 до 800, в присутствиий соответствующего катализатора. Зти способь известнь! (|З) и описаньі! примерьі. Трансзтерифицированное зтоксилированноеє кукурузное масло особенно пригодно для зтого.
Найиболее известньї и коммерчески доступнь! трансзтерифицированньюе зтоксилированнье расти- тельнье масла под торговьмм названием І абгаїї (4| . Примерами являются І аргай! М 2125 С5 (полученньй из кукурузного масла и имеющий кислотное число менее, чем около 2, число омьіления от 155 до 175, ве- личину НІ В от З до 4 и иодное число от 90 до 110) и І аргаїйї М 194 С5 (полученньй из орехового масла и имеющий кислотное число около 2, число омьіления от 145 до 175 и иодное число от 60 до 90). Может бьіть также использован І абгай! М 2130 С5 (которьій является продуктом зтерификации Сі2-ів глицерида и по- лизтиленгликоля и имеет температуру плавления от 35 до 40"С, кислотное число менее, чем около 2, чис- ло омьіления от 185 до 200 и иодное число менее, чем 3). Предпочтительно использовать трансзтери- фицированное зтоксилированное растительное масло І абгай! М 2125 С5, которьй может бьїть получен из
Сацегоз5е, Заїпі-Ргієві Седек, Егапсе.
Поверхностно-активное вещество может состоять из продуктов реакции натурального или гидрогене- зированного касторового масла и окиси зтилена. Натуральное или гидрогенезированное касторовое масло может вступать в реакцию с окисью зтилена в молярньїх отношениях в диапазоне от 1:35 до 1:00; с воз- можньм удалением компонента полизтиленгликоля из продуктов реакции. Коммерчески доступнь! такие различньюе поверхностно-активнье вещества. Особенно подходит полизтиленгликоль-гидрогенезирован- ное касторовое масло, известное под торговьім названием Стеторног. Особенно подходит Стеторног ВН 40, которьй имеет число омьіления от 50 до 60, кислотное число менее, чем около 1, содержание водь! по бо
Фишеру менее, чем около 2965, по от 1,453 до 1,457 и НІ В от 14 до 16; Стеторног АНбО, которьй имеет число омьіления от 40 до 50, кислотное число менее, чем 1, иодное число менее, чем около 1, содержание водьі по Фишеру от 4,5 до 5,590, по от 1,453 до 1,457 и НІВ от 15 до 17; и Стеторног ЕЇ, которьй имеет молекулярньій вес около 1630 (по паровой осмометрии), число омьіления от 65 до 70, кислотное число 25 около 2, иодное числоот 28до 32 и по около 1,471.
Могут бьіть также использованьі! подобнье или идентичнье продукть! под торговьім названием МіккоЇ! (например НСО-40 и НСО-60), Маред (например Маред СО-40П), Іпсогосаз (например Іпсогосаз 40) и Тадаї (например Тадаї АН 40). Зти поверхностно-активньєе вещества также описань! (41.
Поверхностно-активнье вещества могут бьіть также вьібрань! из зфиров полиоксизтилен сорбитано- вьїх жирньх кислот, таких как моно- и три-лаурил, пальмитил-, стеарил- и олеил зфирьі. Примерами имею- щихся в продаже зфиров являются зфирь, известнье под торговьмм названием Тмееп (4, стр. 1300-1304), в частности Тжееп-60 (полиоксизтилен(20) сорбитанмоностеарат) и Тмеєп-80 (полиоксизтилен(20) сорби- таинмоноолеат).
Лучше всего использовать в качестве поверхностно-активного вещества Стеторпог ВН 40.
Композиции также могут включать в себя другие добавки и ингредиентьі, например антиоксиданть! (такие как оскорбил пальмитат, бутил гидрокси анизол (ВНА), бутил гидрокси толуол (ВНТ) и токоферольі) и/или консервирующие вещества. Зти добавки или ингредиенть! могут составлять от 0,05 до 195 от общего веса композиции. Композиции могут также включать подслащивающие или ароматизирующие вещества в количестве до 2,5 или 595 веса композиции. Найболее подходящим антиоксидантом является о-токоферол (витамин Е).
Композиции проявляют особенно полезньюе свойства при пероральном применений; например в от- ношений консистенции и вьісокого уровня биологической применимости, полученньїх при стандартньмх ис- пьітаниях. Зти испьітания вьіполнень на здоровьїх людях с использованием неспецифичес-моноклонально- го набора для определения уровня |З'-дезокси-3'-оксо-МеВті)!-(МаЦе-Циклоспорина. Результать! показали, что может бьїть получена по меньшей мере на 17095 более вьісокая переносимость у млекопитающих и примерно на 20095 вьіше у людей (по сравнению с имеющейся в продаже пероральной формой Циклоспо- рина). Зто означаєт, что дозировка, которая должна бьіть применена, может бьіть уменьшена по сравне- нию с имеющейся в продаже пероральной формой. Зти композиции также обладают способностью меньше взаиймодействовать с пищей, чем имеющаяся в продаже пероральная форма Циклоспорина; особенно с пи- щей, богатой жиром. Более того, при применений данньїх композиций изменения фармакокинетических па- раметров в субьекте и у разньїх субьектов могут бить значительно ниже, чем у имеющихся в продаже пе- роральньїх форм Циклоспорина. Особенно могут бить уменьшень! различия между фармакокинетическими параметрами при приеме пищи и без приема пищи, или даже между дневнь/м и ночньім временем абсорб- ци.
Таким образом, фармакокинетические параметрьі, например абсорбция и показатели крови ста- новятся на удивление более предсказуемьми и проблемь! в назначениий с ошибочной абсорбцией могут бьіть ограниченьї или уменьшень. Кроме того композиция совместима с тенсидньіми материалами, напри- мер с желчньіми солями, которне присутствуют в желудочно-кишечном тракте. То есть композиция пол- ностью дисперсна в водной системе, содержащей такие натуральньсе тенсидь и способна, таким образом, создавать микрозмульсионнье системь! іп віш (непосредственно на месте применения), которне стабиль- нь и не дают преципитации активного ингредиента или другого нарушения тонкой структурьі. Функция ком- позиции при пероральном назначениий остается в значительной степени независимой и/или неизменной при присутствий или отсутствии желчньїх солей в какой-либо промежуток времени или для какого-либо че- ловека.
Композиции составляют предпочтительно в штучной дозированной форме, например заключая их в оболочки капсул для перорального применения. Капсульнье оболочки могут бьіть мягкими или твердьми желатиновьми оболочками. Если композиции приготавливают в виде штучньїх дозированньїх форм, каж- дая штучная доза должна содержать от 10 до 200 мг 3'-дезокси-3'-оксо-МеВтц!-|(МаЦе-Циклоспорина, более предпочтителен в дозировках между 10 и 150 мг; например 15, 20, 25, 50 или 100 мг |З'-дезокси-3'-оксо-
МеВту!-(МаЦе-Циклоспорина. Такие штучнье дозированнье формь! пригоднь! для применения от 1 до 5 раз в день в зависимости от особьх терапевтических задач, фазь!і лечения и т.п.
Однако, если требуется, композиция может бьіть приготовлена в виде питьевого раствора и вклю- чать в себя воду или другую водную систему, чтобьї микрозмульсионная система бьла пригодна для питья.
Полезность композиций можно наблюдать в стандартньїх клинических тестах |1| при использований доз от 200 до 1800 мг в день на 75 кг для взросльх и в стандартньх тестах на животньїх. Возросшую био- логическую пригодность активного ингредиента, обеспечиваемую такой композицией, можно наблюдать в стандартньїх тестах на животньх как зто описано на примере 13 и в клинических испьітаниях.
Оптимальная доза, которая назначается отдельному больному, должна бьіть тщательно рассчитана лечащим врачом по индивидуальной реакции, при зтом метаболизм (3'-дезокси-3'-ок-со-МеВту/-ІМацЦе -
Циклоспорин может варьировать. Желательно проверять величиньі циклоспорина в сьіворотке крови ра- диоиммунньїм анализом, анализом с моноклональньми антителами или другими соответствующими стан- дартньмми средствами. Дозь (|3'-дезокси-3'-окси-МеВтц!-(МаЦ"-Циклоспорин для лечения множественной лекарственной устойчивости в основном находятся в диапазоне от 200 мг до 1800 мг в день для взрослого человека 75 кг весом, предпочтительно 300-1500 мг, при оптимальной суточной дозе около 500 мг. Удов- летворительньсе результать! получень! при назначений около 500 мг в день в форме пяти капсул, содержа- щих каждая по 100 мг или десяти капсул по 50 мг каждая.
Кроме того, изобретение также включаєт в себя способ приготовления фармацевтической компо- зиции, которая описана вьіше, что включает в себя доставку (1) гидрофильной фазь, (2) трансзтерифи- цированного зтоксилированного растительного масла и (3) поверхностно-активного вещества в однород- ной смеси в соответствующих пропорциях компонентов (1), (2) и (3) и добавление активного ингредиента.
Если необходимо, композиция может бьіть вьиіполнена в виде единичной дозированной формьї, например, в виде желатиновьїх капсул, наполненньїх композицией.
В некоторьїх случаях дополнительнье компоненть! или добавки, в частности, со-компоненть! гидро- фильной фазь, например, зтанол, могут бьїть смешань с компонентами (1), (2) и (3) при добавлений или после добавления активного ингредиента.
В композицию может бьіть добавлено достаточное количество водьі или водного разбавителя для получения микрозмульсии.
Реализация изобретения описана только в виде примера со сьілкой на рисунок.
На чертеже показаньі графически три направления изменения концентраций найболее пригодньх компонентов средь-носителя, которне дают микрозмульсионнье преконцентрать! при постоянной концент- рации активного ингредиента равной 1095 и зтанола - 1595. Лекарственнье формь, обозначеннье внутри заштрихованной зоньї, спонтанно образуют микрозмульсий в водной среде. Лекарственнье формьї, по- падающие за предель! заштрихованной зоньі, образуют другие дисперснье системь! в водной среде, нап- ример, змульсии.
Следующие примерьї иллюстрируют некоторье предпочтительнье формь изобретения.
Таблица 1: Примерь 1-4
Стеторног АН 40 525 мг 525 МГ 80 мг 450 мг
І
МГ
ПНЯ НИНІ ПОН КОНЯ НА
Таблица 2: Примерь 5-8
Пісний ПОЛЕ ПИЛИ НИНІ ПОНИНІ
ВО ПИ ННЯ КН ПНЯ
Таблица 3: Примерь 9-12
Соинредентльмено 1775301 9 1 2 сетовення 11110170: 1
Для приготовления композиции тщательно смешивают І аргай М 2125 С5, Стеторпог АН 40 (или
Тмжееп) и полипропиленгликоль, а затем дегазируют. Затем суспендируют в смесь (|З'-дезокси-3'-оксо-
МеВт/у)! - |МаЦе-Циклоспорин и снова дегазируют. Затем к смеси добавляют зтанол. РЕС(полизтиленгли- коль)-гидрогенезированное касторовое масло возможно необходимо слабо подогреть (т.е. приблизительно до 30"С), пока оно не станет прозрачной жидкостью. Полученная композиция пригодна для перорального применения как питьевой раствор или в мягких желатиновьх капсулах, содержащих мерное количество, например 1 мл композиции. Композиции набивают в капсуль! и запечатьвают с помощью Опаїї-5еа! обору- дования.
Стабильность
Капсульй упаковьвают в двухстороннюю оалюминиевую упаковку и хранят при 57С, 250 (при 5095 влажности) и 30"С (при 6595 влажности). Капсуль! проверяются после 6 и 12 месяцев. Никаких из- менений внешнего вида и содержимого капсул не наблюдается. Следовательно капсуль очень стабильнь!.
Образец 13: Биологическая пригодность для собак.
Биофармацевтические свойства композиции примера 1 сравниваются с имеющимся в продаже Цик- лоспорином ( Сісіозрогіп) в мягких желатиновьїх капсулах. Зги формь! сравнивают после перорального при- менения 7 собакам самцам гончей породь! при 'перекрестньїх назначениях. Фармакокинетический профиль активного ингредиента определяли в цельной крови на протяжений 24 часов. Определялась площадь под кривой концентрациий крови в зависимости от времени (АОС), Стах И Ттах. Йспользовали дозьї активного ингредиента от 50 мг до 350 мг; у 2 собак по 50 мг и у 5 собак по 350 мг.
Композиция Х (коммерческая форма, мягкая желатиновая капсула)
Сісіозрогіп 1195 веса
Ї абгайії 3295 веса
Зтанол 1195 веса
Кукурузное масло 4695 веса
Введение лекарства:
В опьіте использовали 7 собак самцов гончей породь! весом около 12 кг каждая. За 20 ч до приема лекарства пищу убирали, но животньм позволяли свободно подходить Кк воде вплоть до начала зкспе- римента. Дозьї вводили животньім через зонд, рано утром (приблизительно в 8.00), с последующим при- менением 20 мл 0,995-го раствора масі. В течение трех часов после приема лекарства животньім снова разрешали свободно подходить к воде и пище. Между 2 введениями лекарства одному и тому же животно- му необходим перерьів в одну неделю.
Анализ крови:
Пробь крови в количестве 2 мл (или 5 мл для холостой пробьї) брали из головной вень (или из вень! передней конечности) стерильной иглой (диаметр около 1,2 мм) в 5 мл пластмассовую пробирку, содержа- щую ЕДТА. Пробь брали перед введениеєем лекарства и через 15 минут, 30 минут, 45 минут, через 1 час, 1,5 часа, 2 часа, З часа, 4 часа, 6 часов, 8 часов, 12 часов и 24 часа после перорального приема лекарства.
Пробь крови хранят при -20"С пока не закончится испьітание лекарства. Пробь!ї крови анализируются нес- пецифическим радисиммунологическим методом (ВА). Площади под кривьіми концентрации лекарства в крови в зависимости от времени (АС) рассчитьшвали по правилу трапеции. Вьшполнен анализ откло- нений(СМ), значения АОС, Стах и Ттах сравнивали статически по тесту Тикеу. Полученнье результать! по- казань! в следующей таблице.
Таблица 4
АС, Стах И Ттах В ИССЛедованиях на собаках
Образец дис Стах Ттах (0-24 час) (нг/мл ) (час)
Заключение: Композиция примера 1 имеет значительно более вьісокую биологическую пригодность (фактор 1.7 при дозе 350 мг и фактор 2.1 при дозе 50 мг), чем коммерческая (мягкие желатиновье капсуль!
Циклоспорина).
Литература: 1. Публикации Европейского патента
Мо 296122. 2. Заявка на английский патент 2222770 А.
З. патент США 3288824. 4. Н.Ріедіег, Гехікоп дег Нійїев5іойе, 3 еайіоп, ма! 2, раде 707, рр. 1300-1304.
АТ
КУ
АААК
ААЛАХАК
АЛАНА авта! 2125 5. «4 "Стеторно? вн «о
Тираж 50 екз.
Відкрите акціонерне товариство «Патент»
Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (03122) 3-72 -89 (03122)2-57- 03
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929208712A GB9208712D0 (en) | 1992-04-22 | 1992-04-22 | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin derivates |
| PCT/EP1993/000955 WO1993020833A1 (en) | 1992-04-22 | 1993-04-20 | Pharmaceutical composition containing cyclosporin derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA34454C2 true UA34454C2 (uk) | 2001-03-15 |
Family
ID=10714386
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA94105950A UA34454C2 (uk) | 1992-04-22 | 1993-04-20 | Фармацевтична композиція, що містить як активний компонент похідне циклоспорину |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0637248B1 (uk) |
| JP (1) | JP2818298B2 (uk) |
| KR (2) | KR950701227A (uk) |
| AT (1) | ATE219940T1 (uk) |
| AU (1) | AU672793B2 (uk) |
| CA (1) | CA2132740C (uk) |
| CY (1) | CY2399B1 (uk) |
| CZ (1) | CZ287359B6 (uk) |
| DE (1) | DE69332078T2 (uk) |
| DK (1) | DK0637248T3 (uk) |
| ES (1) | ES2179052T3 (uk) |
| FI (1) | FI111130B (uk) |
| GB (1) | GB9208712D0 (uk) |
| HU (1) | HU218279B (uk) |
| NO (1) | NO315075B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ252681A (uk) |
| PT (1) | PT637248E (uk) |
| RU (1) | RU2126263C1 (uk) |
| SG (1) | SG50692A1 (uk) |
| SK (1) | SK282745B6 (uk) |
| UA (1) | UA34454C2 (uk) |
| WO (1) | WO1993020833A1 (uk) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2222770B (en) * | 1988-09-16 | 1992-07-29 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
| US6007840A (en) * | 1988-09-16 | 1999-12-28 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| US6262022B1 (en) | 1992-06-25 | 2001-07-17 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin as the active agent |
| DK0642332T3 (da) | 1992-05-13 | 1997-06-16 | Sandoz Ltd | Ophthalmiske præparater indeholdende cyclosporin |
| EP0589843B1 (en) | 1992-09-25 | 2001-11-28 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
| GB2278780B (en) * | 1993-05-27 | 1998-10-14 | Sandoz Ltd | Macrolide formulations |
| CH686761A5 (de) * | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
| GB2315216B (en) * | 1993-10-05 | 1998-10-14 | Ciba Geigy Ag | Microemulsion preconcentrates comprising FK506 or 33-epi-chloro-33-desoxy-ascomycin |
| KR970704464A (ko) | 1994-11-03 | 1997-09-06 | 가이슐러 에리히, 데커 카를-루드빅 | 간단한 조성 및 높은 생물 유효성을 갖는 경구 투여용의 신규 사이클로스포린 제형 및 이의 제조방법(Novel cyclosporine preparation forms for oral administration of simple composition and high bio-availability, and process for producing them) |
| HU215966B (hu) * | 1994-11-21 | 1999-07-28 | BIOGAL Gyógyszergyár Rt. | Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum |
| US5766629A (en) | 1995-08-25 | 1998-06-16 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| US5962019A (en) * | 1995-08-25 | 1999-10-05 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| DE19544507B4 (de) | 1995-11-29 | 2007-11-15 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende Präparate |
| GB9601120D0 (en) | 1996-01-19 | 1996-03-20 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| NZ502566A (en) * | 1997-07-29 | 2002-03-28 | Upjohn Co | Pharmaceutical composition for acidic lipophilic compounds in a form of a self-emulsifying formulation containing a pyranone and a basic amine |
| CA2294031E (en) * | 1997-07-29 | 2012-04-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds |
| US6187747B1 (en) | 1997-09-08 | 2001-02-13 | Panacea Biotech Limited | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin |
| US6346511B1 (en) | 1997-09-08 | 2002-02-12 | Panacea Biotec Limited | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin |
| US6008191A (en) * | 1997-09-08 | 1999-12-28 | Panacea Biotec Limited | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin |
| US6294192B1 (en) * | 1999-02-26 | 2001-09-25 | Lipocine, Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents |
| JP2005500314A (ja) | 2001-06-21 | 2005-01-06 | ファイザー・プロダクツ・インク | コレステロールエステル転送蛋白インヒビターの自己乳化性製剤 |
| US6828301B2 (en) | 2002-02-07 | 2004-12-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors |
| EP2204167A1 (en) * | 2009-01-05 | 2010-07-07 | Azad Pharma AG | Pharmaceutical microemulsion for preventing supramolecular aggregation of amphiphilic molecules |
| DK2451438T3 (da) | 2009-07-07 | 2014-03-10 | Boehringer Ingelheim Int | Farmaceutisk sammensætning til en hepatitis C-virus-roteaseinhibitor |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2907460A1 (de) * | 1978-03-07 | 1979-09-13 | Sandoz Ag | Neue resorbierbare galenische kompositionen |
| EP0296122B1 (en) * | 1987-06-17 | 1993-09-29 | Sandoz Ag | Cyclosporins and their use as pharmaceuticals |
| GB2222770B (en) * | 1988-09-16 | 1992-07-29 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
-
1992
- 1992-04-22 GB GB929208712A patent/GB9208712D0/en active Pending
-
1993
- 1993-04-20 ES ES93911768T patent/ES2179052T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-20 CZ CZ19942617A patent/CZ287359B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-04-20 SK SK1272-94A patent/SK282745B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-04-20 CA CA002132740A patent/CA2132740C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-20 SG SG1996008843A patent/SG50692A1/en unknown
- 1993-04-20 RU RU94046413A patent/RU2126263C1/ru active
- 1993-04-20 WO PCT/EP1993/000955 patent/WO1993020833A1/en active IP Right Grant
- 1993-04-20 AU AU42611/93A patent/AU672793B2/en not_active Ceased
- 1993-04-20 AT AT93911768T patent/ATE219940T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-04-20 JP JP5517998A patent/JP2818298B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-20 PT PT93911768T patent/PT637248E/pt unknown
- 1993-04-20 DK DK93911768T patent/DK0637248T3/da active
- 1993-04-20 UA UA94105950A patent/UA34454C2/uk unknown
- 1993-04-20 EP EP93911768A patent/EP0637248B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-20 NZ NZ252681A patent/NZ252681A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-20 DE DE69332078T patent/DE69332078T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-20 HU HU9403055A patent/HU218279B/hu not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-10-20 KR KR1019940703729A patent/KR950701227A/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-10-21 NO NO19943998A patent/NO315075B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-10-21 FI FI944978A patent/FI111130B/fi active
-
2000
- 2000-12-08 KR KR10-2000-7013956A patent/KR100414853B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-12-31 CY CY0300096A patent/CY2399B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA34454C2 (uk) | Фармацевтична композиція, що містить як активний компонент похідне циклоспорину | |
| RU2143919C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, продукт трансэтерификации кукурузного масла глицерином и способ его получения | |
| US5980939A (en) | Cyclosporin-containing pharmaceutical composition | |
| EP0589843B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins | |
| KR100300252B1 (ko) | 사이클로스포린함유고형마이크로에멀젼을포함하는약학적조성물 | |
| EP0650721B1 (en) | Cyclosporin soft capsule | |
| EP0712631A2 (en) | Cyclosporin containing multiple emulsions | |
| US4665098A (en) | Pharmaceutical composition of N-(4-hydroxyphenyl) retinamide having increased bioavailability | |
| RU2249461C2 (ru) | Включающие циклоспорин композиции, практически не содержащие масла | |
| JP2002537317A (ja) | 疎水性治療剤の改善された送達のための組成物および方法 | |
| US6136357A (en) | Pharmaceutical preparation containing cyclosporin(S) for oral administration and process for producing the said preparation | |
| WO2001012229A1 (en) | Pharmaceutical compositions for oral and topical administration | |
| GB2363572A (en) | Pharmaceutical composition containing cyclosporin | |
| JPS631923B2 (uk) | ||
| GB2284615A (en) | Transesterified corn oil products |