SK282745B6

SK282745B6 - Farmaceutická kompozícia obsahujúca cyklosporínový derivát

Info

Publication number: SK282745B6
Application number: SK1272-94A
Authority: SK
Inventors: Friedrich Richter; Armin Meinzer; Jacky Francis Vonderscher
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1992-04-22
Filing date: 1993-04-20
Publication date: 2002-12-03
Also published as: AU4261193A; PT637248E; DK0637248T3; ES2179052T3; RU2126263C1; AU672793B2; KR950701227A; FI944978A; SG50692A1; NO315075B1; UA34454C2; CZ261794A3; CA2132740A1; ATE219940T1; DE69332078D1; CZ287359B6; CY2399B1; WO1993020833A1; JP2818298B2; CA2132740C

Abstract

Farmaceutická kompozícia obsahujúca ako účinnú látku (3'-deoxy-3'-oxo-MeBmt)1-(Val)2-Ciclosporin sa formuluje ako mikroemulzia alebo mikroemulzný prekoncentrát s použitím nosiča obsahujúceho hydrofilnú fázu, transesterifikovaný etoxylovaný rastlinný olej a povrchovo aktívnu látku. Kompozícia má dobrú stabilitu a dobré biofarmaceutické vlastnosti a je použiteľná pri liečení syndrómu viacnásobnej rezistencie proti liečivám u ľudí.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka farmaceutickej kompozície, ktorá ako účinnú látku obsahuje cyklosporínový derivát a ktorá je užitočná pri liečení syndrómu viacnásobnej rezistencie proti liečivám. Vynález sa týka najmä farmaceutickej kompozície, ktorá obsahuje ako účinnú látku (3'-deoxy-3'-oxo-MeBmt)'-(Val)²-Ciclosporin.

Doterajší stav techniky

Rezistencia nádorových buniek proti chemoterapeuticky účinným látkam býva hlavnou príčinou zlyhania chemoterapie. Jedna z foriem rezistencie proti chemoterapeuticky účinným látkam je „viacnásobná rezistencia proti liečivám, v rámci ktorej sa nádorové bunky stávajú krížovo rezistentné proti veľkému počtu chemoterapeuticky účinných látok, akými sú napríklad alkaloidy, antracyklíny, aktinomyxín D, adriamycín a kolchicín. Syndróm viacnásobnej rezistencie proti liečivám sa dáva v mnohých výskumných správach do súvislosti s prccxprcsiou transmcmbránových glykoproteínov nazývaných P-glykoproteíny (Pgp). Zistilo sa, že cyklosporíny sú schopné zrušiť uvedený syndróm viacnásobnej rezistencie proti liečivám, pričom sa v tomto ohľade ukázal ako obzvlášť účinný (3'-Deoxy3 '-oxo-MeBmt)'-(Val)²-Ciclosporin. (3'-deoxy-3'-oxo-MeMmt)’ '-(Val)²-Ciclosporin a jeho použiteľnosť sú opísané v európskej patentovej prihláške 296 122.

Cyklosporíny zahŕňajú skupinu štruktúrne odlišných cyklických poly-N-mctylovaných undckapcptidov, ktoré majú všeobecne vo väčšej alebo menšej miere farmakologické vlastnosti, najmä imunosupresné, protizápalové a/alebo protiparazitné vlastnosti. Cyklosporíny sú všeobecne výrazne nerozpustné vo vodnom prostredí. V dôsledku toho je ťažké získať farmaceutický prijateľné nosiče, ktoré by umožnili dodávku s dostatočne vysokou koncentráciou účinnej látky, ktorá je nevyhnutným predpokladom na dosiahnutie účinnej aplikácie účinnej látky a na účinnú a reprodukovateľnú absorpciu účinnej látky telom pacienta. Pri špecifických cyklosporínoch dochádza tiež k veľmi špecifickým problémom, ktoré súvisia s ich podaním a najmä so získaním uspokojivých galenických formulácií, ktoré ich obsahujú. K špecifickým problémom dochádza tiež v súvislosti s biologickou dostupnosťou týchto účinných látok a s premenlivou nereprodukovateľnou reakciou pacienta na danú dávku účinnej látky. To platí tiež pre (3'-deoxy-3-oxo-MeBmtl'-jValf-Ciclosporin, pri ktorom dochádza k veľmi špecifickým problémom, pokiaľ ide o získanie galenických foriem, ktoré ho obsahujú.

Všeobecné problémy cyklosporínových formulácií rieši anglická patentová prihláška 2 222 770 A, v ktorej sú opísané galenické formulácie, obsahujúce cyklosporíny, ktoré majú formu mikroemulzií alebo mikroemulzných prekoncentrátov. Tieto formulácie obsahujú hydrofilné fázy, lipofilné fázy a povrchovo aktívnu látku. Pre hydrofilné fázy sú uvedené nasledujúce zložky: Transcutol, Glykofurol a 1,2-propylcnglykol. Ako vhodné zložky pre lipofilnú fázu sú uvedené triglyceridy mastných kyselín so stredne dlhým reťazcom. Ako povrchovo aktívne látky sa tu uvádzajú reakčné produkty prírodných alebo hydrogénovaných rastlinných olejov s etylénglykolom. Uvedená anglická patentová prihláška však nerieši problémy, ku ktorým dochádza pri formulovaní (3’-deoxy-3'-oxo-MeBmt)¹-(Val)²-Ciclosporinu, ktorý je omnoho lipofilnejší ako väčšina ostatných cyklosporínov.

Podstata vynálezu

S prekvapením sa teraz zistilo, že sa môžu získať stabilné formulácie obsahujúce (3'-deoxy-3'-oxo-MeBmt)'-(Val)²-Ciclosporin, ktoré majú dobrú biologickú dostupnosť a dobrú reprodukovateľnosť závislosti reakcie od dávky.

Predmetom vynálezu je farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje účinnú látku tvorenú (3'-deoxy-3'-oxo-MeBmt)'-(Val)²-Ciclosporinom a nosič obsahujúci 1. hydrofilnú fázu, 2. transesterifikovaný etoxylovaný rastlinný olej a 3. povrchovo aktívnu látku. Výhodne sa táto kompozícia nachádza vo forme mikroemulzie alebo mikroemulzného prekoncentrátu.

Táto kompozícia poskytuje prekvapivo vysokú biologickú dostupnosť (asi dvojnásobok biologickej dostupnosti, ktorá sa dosahuje pri konvenčných formuláciách Ciclosporinu), v dôsledku čoho sa môže znížiť požadovaná dávka (3'-deoxy-3'-oxo-MeBmt)¹-(Val)²-Ciclosporinu. Táto kompozícia je tiež vhodná na použitie a umožňuje účinnú a reprodukovateľnú absorpciu (3'-dcoxy-3'-oxo-MeBmt)'-(Val)²-Ciclosporinu telom pacienta. Uvedená kompozícia je obzvlášť účinná pri liečení syndrómu viacnásobnej rezistencie proti liečivám, napríklad pri pacientoch trpiacich na rakovinu, ktorí podstupujú chemoterapiu.

Výhodne je uvedená kompozícia vo forme mikroemulzného prekoncentrátu, najmä typu, ktorý poskytuje mikroemulziu olej vo vode. Ale táto kompozícia môže byť tiež vo forme mikroemulzie, ktorá dodatočne obsahuje vodnú fázu, výhodne vodu.

Pod označením mikroemulzný prekoncentrát sa tu rozumie formulácia, ktorá po perorálnej aplikácii tvorí vo vodnom prostredí, napríklad vo vode alebo v žalúdočných šťavách, spontánne mikroemulziu. Tvorba takejto mikroemulzie je veľmi žiaduca na prekonanie tu diskutovaných problémov.

Mikroemulzia je priezračná alebo v podstate priezračná koloidná disperzia, ktorá sa spontánne alebo v podstate spontánne tvorí v prípade, ak sú jej zložky uvedené do vzájomného kontaktu. Mikroemulzia je termodynamicky stabilná a obsahuje dispergované častice s veľkosťou menšou ako asi 200 nm. Všeobecne mikroemulzie obsahujú kvapky alebo častice, ktoré majú priemer menší ako asi 150 nm, typicky v rozmedzí od 10 do 100 nm. Ďalšie charakteristické vlastnosti mikroemulzie sú uvedené v anglickej patentovej prihláške 2 222 770.

Pod označením farmaceutická kompozícia sa tu rozumie kompozícia, v ktorej sú individuálne zložky alebo prísady samy farmaceutický prijateľné, pričom v prípade, že sa predpokladá špecifická forma podania tejto kompozície, potom je táto kompozícia vhodná alebo prijateľná na zvolenú formu podania.

Transesterifikovaný etoxylovaný rastlinný olej môže tvoriť 10 až 85 % hmotnosti, výhodne 15 až 70 % hmotnosti, výhodnejšie 20 až 60 % hmotnosti a ešte výhodnejšie asi 20 % hmotnosti nosiča.

Povrchovo aktívna látka môže tvoriť 5 až 80 % hmotnosti, výhodne 10 až 70 % hmotnosti, výhodnejšie 20 až 60 % hmotnosti a ešte výhodnejšie asi 60 % hmotnosti.

Hydrofilná fáza môže tvoriť 10 až 50 % hmotnosti, výhodne 15 až 40 % hmotnosti, výhodnejšie 20 až 30 % hmotnosti a ešte výhodnejšie asi 20 % hmotnosti nosiča.

Hydrofilná fáza sa môže zvoliť z množiny zahrnujúcej Transcutol (ktorého vzorec je C₂H₅-(O-(CH₂)₂-OH)), Glycofurol (rovnako známy ako tetrahydrofurfurylalkohol polyetylénglykol), 1,2-propylénglykol a ich zmesi, pričom výhodne hydrofilnú fázu tvorí 1,2-propylénglykol). Táto hydrofilná fáza môže obsahovať aj ďalšie hydrofilné zložky, napríklad etanol. Tieto sprievodné zložky vo všeobecnosti čiastočne nahrádzajú ostatné zložky hydrofilnej fázy. Zatiaľ čo použitie etanolu nie je pre uvedené kompozície podstatné, zistilo sa, že je obzvlášť výhodné, ak sú tieto kompozície pripravené v mäkkej želatíne, a to v zapuzdrenej forme. Dôvodom toho je, že sa zlepšia skladovacie charakteristiky, pričom sa zníži riziko vyzrážania cyklosporínu po vykonaní zapuzdrovacej operácie. Použitím etanolu alebo niektorej ďalšej takejto sprievodnej zložky vo funkcii prísady hydrofilnej fázy sa môže predĺžiť skladovací čas kompozície. Etanol môže tvoriť 0 až 60 % hmotností, výhodne 20 až 55 % hmotnosti a ešte výhodnejšie asi 55 % hmotnosti hydrofilnej fázy.

Účinná látka je výhodne prítomná v množstve 5 až 15 % hmotnosti, výhodnejšie v množstve asi 10 % hmotnosti kompozície.

Vhodné transesterifikované etoxylované rastlinné oleje sa môžu získať reakciou rôznych prírodných rastlinných olejov (napríklad kukuričného oleja, mandľového oleja, jadrového oleja, oleja z podzemnice olejnej, olivového oleja, sójového oleja, slnečnicového oleja, saflorového oleja a palmového oleja alebo ich zmesi) s polyetylénglykolmi, ktoré majú strednú molekulovú hmotnosť od 200 do 800 v prítomnosti príslušného katalyzátora. Tieto postupy sú známe a sú napríklad opísané v patente US 3 288 824. Obzvlášť výhodný je transesterifikovaný etoxylovaný kukuričný olej.

Transesterifikované etoxylované rastlinné oleje sú známe a komerčne dostupné pod obchodným označením Labrafil (pozri H. Fiedler, Lexikón der Hilfsstoffe, 3. vyd., zv. 2, str. 707). Príkladmi sú Labrafil M 2125 CS (získaný z kukuričného oleja, ktorý má číslo kyslosti nižšie ako asi 2, číslo zmydelnenia 155 až 175, hodnotu hydrofilno-lipofilnej rovnováhy (HLB) od 3 do 4 a jódové číslo od 90 do 110), a Labrafil M 1944 CS (získaný z jadrového oleja, ktorý· má číslo kyslosti asi 2, číslo zmydelnenia od 145 do 175 a jódové číslo od 60 do 90). Tiež sa môže použiť Labrafil M 2130 CS (ktorý je transesterifikačným produktom glyceridu s 12 až 18 atómami uhlíka a polyetylénglykolu a ktorý· má teplotu topenia asi 35 až 40 °Č, číslo kyslosti nižšie ako asi 2, číslo zmydelnenia od 185 do 200 a jódové Číslo nižšie ako asi 3). Výhodným transesterifikovaným etoxylovaným rastlinným olejom je Labrafil M 2125 CS, ktorý· sa môže komerčne získať napríklad od firmy Gattefossé Saint-Priest Cedex, Francúzsko.

Povrchovo aktívne činidlo môže obsahovať reakčné produkty prírodného alebo hydrogenovaného ricínového oleja. Prírodný alebo hydrogenovaný ricínový olej sa môže uviesť do reakcie s etylénoxidom v molárnom pomere od asi 1 : 36 do asi 1 : 60, pričom sa z produktov prípadne odstráni polyetylglykolová zložka. Rôzne takéto povrchovo aktívne látky sú komerčne dostupné. Polyetylglykolhydrogenované ricínové oleje sú dostupné pod obchodným označením Cremophor a sú obzvlášť vhodné. Vhodné sú najmä Cremophor RH 40, ktorý má číslo zmydelnenia asi 50 až 60, číslo kyslosti nižšie ako asi 1, obsah vody (Fischer) nižší ako asi 2 %, n_D ⁶⁰ asi 1,453 až 1,457 a hodnotu hydrofilno-lipofilnej rovnováhy asi 14 až 16, Cremophor RH 60, ktorý má číslo zmydelnenia asi 40 až 50, číslo kyslosti nižšie ako asi 1, jódové číslo nižšie ako asi 1, obsah vody (Fischer) asi 4,5 až 5,5, nD²⁵ asi 1,453 až asi 1,457 a hodnotu hydrofilno-lipofilnej rovnováhy asi 15 až 17, a Cremophor EL, ktorý má molekulovú hmotnosť (parná osmometria) asi 1630, číslo zmydelnenia asi 65 až 70, číslo kyslosti asi 2, jódové číslo asi 28 až 32 a nD²⁵ asi 1,471.

Obdobné alebo rovnaké produkty, ktoré sa môžu tiež použiť, sú dostupné pod obchodnými označeniami Nikkol (napríklad Nikkol HCO-40 a HCO-60), Mapeg (napríklad Mapeg CO-40h), Incrocas (napríklad Incrocas 40) a Tagat (napríklad Tagat RH-40). Tieto povrchovo aktívne látky sú ďalej opísané v Fiedler loc. cit.

Povrchovo aktívna látka sa môže tiež zvoliť zo skupiny esterov mastných kyselín a polyoxyetylénsorbitanu, akými sú napríklad mono- a trilauryl-, palmityl-, stearyl- a oleylestery. Príklady komerčne dostupných esterov sú estery, ktoré sú komerčne dostupné pod obchodným označením Tween (pozri Fiedler, str. 1300 až 1304) a najmä Tween 60 (polyoxyetylén-(20)sorbitanmonostearát) Tween 80 (polyoxyetylén(20)sorbitan-monooleát).

Výhodnou povrchovo aktívnou látkou je Cremophor RH 40.

Uvedené kompozície môžu tiež obsahovať sladidlá a chuťové prísady v množstve až do asi 2,5 alebo 5 % hmotnosti, vzťahujúc na celkovú hmotnosť kompozície. Výhodným antioxidantom je alfa-tokoferol (vitamín E).

Uvedené farmaceutické kompozície majú obzvlášť výhodné vlastnosti v prípade, keď sú podané perorálne, pričom pod uvedenými vlastnosťami sa rozumejú napríklad reprodukovateľnosť reakcie a vysoký stupeň biologickej dostupnosti preukázaný štandardnými testami na stanovenie biologickej dostupnosti. Tieto testy sa uskutočňovali na zdravých pacientoch s použitím nešpecifickej monoklonálnej súpravy, ktorá je určená na stanovenie hladiny (3'-deoxy-3'-oxo-MeBmt)¹-(Val)²-Ciclosporinu. Získané výsledky preukázali, že u cicavcov sa môže dosiahnuť aspoň 170 % biologickej dostupnosti a u ľudí sa môže dosiahnuť asi 200 % biologickej dostupnosti (vzťahujúc na komerčne dostupnú perorálnu formuláciu Ciclosporinu). To znamená, že požadované dávkovanie sa môže v porovnaní s uvedenou komerčnou perorálnou formou znižiť. Tieto kompozície tiež vykazujú nižšiu interakciu s potravou, ktorá sa pozorovala pri komerčne dostupnej perorálnej forme Ciclosporinu najmä v súvislosti s potravou bohatou na tuk. Okrem toho kompozície podľa vynálezu dosahujú výrazne nižšiu variabilitu farmakokinetických parametrov, a to ako v rámci jediného liečeného subjektu, tak i v rámci rôznych liečených subjektov, v porovnaní s variabilitou farmakokinetických parametrov komerčnej perorálnej formy Ciclosporinu. Znížiť sa môže najmä rozdiel medzi farmakokinetickými parametrami dosiahnutými pri súčasnom prijímaní potravy a bez súčasného prijímania potravy alebo dokonca rozdiel medzi farmakokinetickými parametrami dosiahnutými pri dennej absorpcii a nočnej absorpcii.

V prípade farmaceutickej kompozície podľa vynálezu sú farmakokinetické parametre, akými sú napríklad absorpcia a hladina účinnej látky v krvi, prekvapujúco ľahšie predvídateľné a v dôsledku toho sa eliminujú alebo aspoň obmedzia problémy súvisiace so zlým dávkovaním v dôsledku nesprávne odhadnutej absorpcie účinnej látky. Okrem toho sú kompozície podľa vynálezu kompatibilné s tenzidovými materiálmi, akými sú napríklad soli žlčových kyselín, ktoré sú prítomné v gastrointestinálnom trakte. To znamená, že kompozícia podľa vynálezu je celkom dispergovateľná vo vodnom systéme obsahujúcom takéto prírodné tenzidy aje teda schopná poskytnúť mikroemulzné systémy in situ, ktoré sú stabilné a v ktorých nedochádza k vylučovaniu účinnej látky, ani k žiadnemu inému porušeniu jemnej partikulárnej štruktúry. Funkcia farmaceutickej kompozície po perorálnom podaní zostáva v podstate nezávislá a/alebo nezhoršená prítomnosťou alebo neprítomnosťou solí žlčových kyselín, a to v ľubovoľnom špecifickom čase alebo pre ľubovoľného daného jedinca.

Kompozícia podľa vynálezu sa výhodne formuluje do jednotkovej formy, napríklad naplnením kompozície do perorálne podávateľných misiek kapsuly. Tieto kapsulové misky sa môžu zhotoviť z mäkkej alebo tvrdej želatíny. V prípade, že je kompozícia formulovaná do jednotkovej dávkovej formy, potom každá jednotková dávka bude vhodne obsahovať medzi 10 a 200 mg (3'-deoxy-3'-oxo-MeBmt)¹-(Val)²-Ciclosporinu, výhodnejšie medzi 10 a 150 mg a napríklad 15, 20, 25, 50 alebo 100 mg (3'-deoxy-3'-oxo-MeBmt)^l-(Val)²-Ciclosporinu. Takéto jednotkové dávkové formy sú vhodné na podanie 1- až 5-krát denne a to v závislosti od špecifického účelu liečenia, štádia liečenia a podobne.

Ale v prípade, že je to potrebné, môže mať kompozícia podľa vynálezu formu roztoku na pitie a môže v takomto prípade obsahovať vodu alebo iný vodný systém s cieľom poskytnúť mikroemulzné systémy, ktoré sú vhodné na pitie.

Užitočnosť kompozícií podľa vynálezu sa môže posudzovať podľa štandardných klinických testov, akými sú testy opísané v európskom patentovom dokumente EP 296 122 s použitím dávok v rozmedzí od 200 mg do 1800 mg, podaných za deň 75 kg dospelému pacientovi, a štandardného modelu na báze pokusných zvierat. Zlepšená biologická dostupnosť účinnej látky obsiahnutá vo farmaceutickej kompozícii podľa vynálezu sa môže tiež preukázať štandardnými testami na báze pokusných zvierat, ako je to opísané v príklade 13, a klinickými testami.

Optimálne dávkovanie, ktoré sa má aplikovať u jednotlivého pacienta, sa musí starostlivo stanoviť ošetrujúcim lekárom, lebo individuálna reakcia na (3'-deoxy-3'-oxo-MeBmt)'-(Val)²-Ciclosporin a jeho metabolizmus môžu byť u jednotlivých pacientov rozdielne. Odporúča sa monitorovať hladinu cyklosporínu v krvnom sére pomocou radiačno-imunologického stanovenia, pomocou testu na báze monoklonálnej protilátky alebo iným vhodným konvenčným prostriedkom. Dávkovanie (3'-deoxy-3'-oxo-MeBmt)¹-(Val)²-Ciclosporinu na liečenie syndrómu viacnásobnej rezistencie proti liečivám bude všeobecne 200 mg až 1800 mg, výhodne 300 mg až 1500 mg a optimálne asi 500 mg, za deň a pre 75 kilogramov vážiaceho dospelého pacienta. Uspokojivé výsledky sa získajú podaním asi 500 mg denne, vo forme piatich kapsúl, pričom každá z týchto kapsúl obsahuje 100 mg, alebo vo forme desiatich kapsúl obsahujúcich po 50 mg.

Spôsob prípravy uvedenej farmaceutickej kompozície spočíva v tom, že sa homogénne zmieša 1. hydrofílná fáza,

2. transesterifikovaný etoxylovaný rastlinný olej a 3. povrchovo aktívna látka v relatívnych množstvách týchto zložiek 1, 2 a 3, následne sa k získanej zmesi pridá účinná látka. V prípade, že je to žiaduce môže sa kompozícia formulovať do jednotkovej dávkovej formy, napríklad naplnením kompozície do želatínových kapsúl.

K zložkám 1, 2 a 3, a to v priebehu ich miešania alebo po pridaní účinnej látky, sa môžu prípadne tiež pridať ďalšie zložky alebo prísady, najmä sprievodná zložka, akou je napríklad etanol.

Na získanie mikroemulzie sa môže kompozícia zmiešať s dostatočným množstvom vody alebo s dostatočným množstvom vodného rozpúšťadlového prostredia.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Na obrázku je zobrazený trojzložkový diagram, pričom na jednotlivých osiach tohto diagramu sú uvedené koncentrácie výhodných zložiek nosiča a v diagrame je vyznačená koncentračná oblasť, v ktorej dochádza k vytvoreniu mi kroemulzných prekoncentrátov, pričom koncentrácia účinnej látky zostáva konštantná (10 %) a koncentrácia etanolu je 15 %. Formulácie vnútri vyšrafovanej plochy spontánne tvoria vo vodnom prostredí mikroemulzie, zatiaľ čo formulácie zvonku tejto plochy tvoria iné disperzné systémy, napríklad emulzie.

V nasledujúcej časti opisu budú opísané konkrétne uskutočnenia vynálezu vo forme príkladov s odkazmi na pripojený obrázok.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce príklady ilustrujú niektoré výhodné formy vynálezu.

Príklady 1 až 4

Tabuľka 1

Zložka/príklad	1	2	3	4
Účinná látka	100 mg	100 mg	100 mg	100 mg
Absolútny etanol	105 mg	150 mg	100 mg	150 mg
Labrafil M 2125 CS	150 mg	640 mg	150 mg
1,2-propylénglykol	95 mg	75 mg	80 mg	150 mg
Cremophor RH 40	525 mg	525 mg	80 mg	450 mg
alfa-Tokoferol	1 mg	1 mg	1 mg	1 mg
Tween 80	-	-	-	-
Celkove	1001 mg	1001 mg	1001 mg	1001 mg

Príklady 5 až 8

Tabuľka 2

Zložka/príklad	5	6	7	8
Účinná látka	100 mg	100 mg	100 mg	100 mg
Absolútny etanol	100 mg	100 mg	100 mg	100 mg
Labrafil M 2125 CS	160 mg	240 mg	160 mg	320 mg
1,2-propylénglykol	80 mg	80 mg	160 mg	80 mg
Cremophor RH 40	560 mg	480 mg	480 mg	400 mg
alfa-Tokoferol	1 mg	1 mg	1 mg	1 mg
Tween 80	-	-	-	-
Celkove	1001 mg	1001 mg	lOOlmg	1001 mg

Príklady 9 až 12

Tabuľka 3

Zložka/príklad	9	10	11	12
Účinná látka	100 mg	100 mg	100 mg	100 mg
Absolútny etanol	100 mg	100 mg	100 mg	100 mg
Labrafil M 2125 CS	160 mg	240 mg	480 mg	560 mg
1,2- propylénglykol	160 mg	160 mg	160 mg	80 mg
Cremophor RH 40	-	-	-	-
alfa-Tokoferol	1 mg	1 mg	1 mg	1 mg
Tween 80	480 mg	400 mg	160 mg	80 mg
Celkove	1001 mg	1001 mg	1001 mg	1001 mg

Pri príprave kompozícií sa dôkladne zmieša Labrafil M 2125 CS, Cremophor RH 40 (alebo Tween) a polypropy lénglykol, následne sa získaná zmes odvzdušní. V odvzdušnenej zmesi sa potom suspenduje (3'-deoxy-3'-oxo-MeBmt)'-(Val)²-Ciclosporin a získaná zmes sa opätovne odvzdušní. K zmesi sa potom pridá etanol. Môže byť prípadne potrebné zohriať polyetylénglykol a hydrogenovaný ricínový olej na mierne zvýšenú teplotu (napríklad na asi 30 °C) až do okamihu, keď sa roztopí na číru kvapalinu. Získaná kompozícia je vhodná na perorálne podania ako pitný roztok, alebo po jej uložení do kapsúl z mäkkej želatíny, pričom každá takáto kapsula obsahuje odmerané množstvo, napríklad 1 ml, uvedenej kompozície. Kompozície sa teda naplnia do kapsúl a kapsuly sa uzatvoria napríklad použitím techniky Quali-Seal.

Stabilita

Uvedené kapsuly sa uložia do zásobníka, ktorý tvoria dve vzájomne spojené hliníkové fólie a takto sa skladujú pri teplote 5 C a 25 C (pri 50 % vlhkosti) a pri teplote 30 °C (pri 65 % vlhkosti). Po 6 a 12 mesiacoch sa preverí stav kapsúl a ich obsah. Pri tejto obhliadke sa zistilo, že na vzhľade kapsúl a na ich obsahu nedošlo v priebehu testovaného obdobia k žiadnej zmene. Kapsuly sú teda veľmi stabilné.

Príklad 13

Biologická dostupnosť u psov

Pri tomto teste sa porovnávajú biologické farmaceutické vlastnosti kompozície podľa príkladu 1 s obdobnými vlastnosťami komerčne dostupnej mäkkej želatínovej kapsuly, ktorá obsahuje Ciclosporin. Tieto formy sa porovnávajú po perorálnom podaní siedmim malým stavačom (beagle, samčekovia) s použitím krížového modelu aplikácie. Farmakokinetický profil účinnej látky sa stanoví v celej krvi v priebehu 24 hodín. Stanovia sa plochy pod krivkami koncentrácie účinnej látky v krvi proti času (AUC), C_max a T_max. Použijú sa dávky 50 mg alebo 350 mg účinnej látky. Dvom psom je podaná dávka 50 mg a piatim psom je podaná dávka 350 mg.

KompozíciaX (komerčná forma, mäkká želatínová kapsula):

zloženie:
Ciclosporin	11 % hmotnosti,
Labrafil	32 % hmotnosti,
etanol	11 % hmotnosti,
kukuričný olej	46 % hmotnosti.

Aplikácia účinných látok samčekom malého stavača, ktoré majú telesnú hmotnosť asi 12 kg sa dvadsať hodín pred podaním účinnej látky odoberie potrava a pokusné zvieratá majú až do začiatku testu voľný prístup k vode. Dávkové formy sa podávajú zvieratám v potrave skoro ráno (asi o 8. hodine), následne sa im podá 20 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného. Tri hodiny po tomto podaní sa pokusným zvieratám opäť umožní voľný prístup k vode a potrave. Medzi dvoma podaniami rovnakému pokusnému zvieraťu je potrebné nechať uplynúť regeneračnú periódu jedného týždňa.

Odoberanie a testovanie krvných vzoriek

Použitím sterilnej ihly (priemer asi 1,2 mm) sa pokusným zvieratám odoberú z hlavnej žily vzorky krvi s objemom 2 ml (5 ml na slepý pokus) a tieto vzorky sa zachytávajú do 5 ml plastikových skúmaviek, ktoré obsahujú EDTA. Tieto vzorky sa odoberajú pred podaním účinnej látky a 15 minút, 30 minút, 45 minút, 1 hodinu, 1,5 hodiny, 2 hodiny, 3 hodiny, 4 hodiny, 6 hodín, 8 hodín, 12 hodín a 24 hodín po podaní účinnej látky. Krvné vzorky sa udržujú pri teplote -20 °C až do začiatku stanovenia. Pri tomto sta novení sa krvné vzorky analyzujú nešpecifickým radiačno-imunologickým stanovením (RA). Plochy pod krivkami koncentrácie účinnej látky v krvi proti času (AUC) sa vypočítajú s použitím lichobežníkového pravidla. Vykoná sa variančná analýza (CV) a stredné hodnoty AUC, a T_raax sa štatistický porovnajú Tukeyovým testom. Získané výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.

Tabuľka 4

Výsledky AUC, C_max a T_max u psov

Príklad (mg)	Dávka	AUC (0-24 h)	r '-'max (ng/ml)	T ¹ max (h)
X	350	10851	1299	2,00
X	50	1926	477	1,25
1	350	18040	2092	1,80
1	50	4139	602	1,25

Záver:

Kompozícia podľa príkladu 1 má výrazne vyššiu biologickú dostupnosť (faktor 1,7 pri dávke 350 mg a faktor 2,1 pri dávke 50 mg) ako komerčne dostupná mäkká želatínová kapsula s obsahom Ciclosporinu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje (S'-deoxy-S'-oxo-MeBmt)¹-(Val)²-Ciclosporin ako účinnú látku a nosič, ktorý obsahuje 1. hydrofilnú fázu, 2. transesterifikovaný etoxylovaný rastlinný olej a 3. povrchovo aktívnu látku.
2. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že je vo forme mikroemulzného prekoncentrátu typu, ktorý poskytuje mikroemulzie olej vo vode.
3. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že transesterifikovaný etoxylovaný rastlinný olej tvorí 10 až 85 % hmotnosti nosiča, povrchovo aktívna látka tvorí 5 až 80 % hmotnosti nosiča a hydrofilná fáza tvorí 10 až 50 % hmotnosti nosiča.
4. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že transesterifikovaný etoxylovaný rastlinný olej tvorí 15 až 70 % hmotnosti nosiča, povrchovo aktívna látka tvorí 10 až 70 % hmotnosti nosiča a hydrofilná fáza tvorí 15 až 40 % hmotnosti nosiča.
5. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 4, vyznačujúca sa tým, že transesterifikovaný etoxylovaný rastlinný olej tvorí 20 % hmotnosti nosiča, povrchovo aktívna látka tvorí 60 % hmotnosti nosiča a hydrofilná fáza tvorí 20 % hmotnosti nosiča.
6. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že hydrofilná fáza zahŕňa zložku zvolenú z množiny zahŕňajúcej dietylénglykol monoetyléter, tetrahydrofúrfurylalkohol polyetylénglykoléter a 1,2-propylénglykol a ich zmesi.
7. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 6, vyznačujúca sa tým, že hydrofilná fáza zahŕňa etanol ako ďalšiu sprievodnú hydrofilnú zložku.
8. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že etanol tvorí 0 až 60 % hmotnosti hydrofilnej fázy.
9. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že účinná látka je prítomná v množstve 5 až 15 % hmotnosti, vzťahujúc na hmotnosť kompozície.

SK 282745 Β6
10. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že transesterifikovaným etoxylovaným rastlinným olejom je transesterifikovaný etoxylovaný kukuričný olej.
11. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že povrchovo aktívnou látkou je reakčný produkt prírodného alebo hydrogenovaného ricínového oleja a etylénoxidu alebo polyoxyetylénsorbitanester mastnej kyseliny.
12. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že je určená na liečenie syndrómu viacnásobnej rezistencie proti liečivám u ľudí.