NO314404B1

NO314404B1 - Pyrrolopyrazolopyrimidin-forbindelser og medisin omfattende denne og fremgangsmåte for fremstilling derav

Info

Publication number: NO314404B1
Application number: NO19993731A
Authority: NO
Inventors: Takayuki Namiki; Masayuki Yuasa; Takako Takakuwa; Satoshi Ichinomiya; Yukio Kawazu; Kenichi Kishii; Norio Funayama; Mariko Harada; Kyoko Taneda; Naoki Hiyama; Tomoaki Yahiro; Mayumi Sugio; Masashi Tamai
Original assignee: Pola Chem Ind Inc
Priority date: 1997-02-03
Filing date: 1999-08-02
Publication date: 2003-03-17
Also published as: AU725356B2; US5942515A; NO993731L; NO993731D0; CA2228360A1; EP1021447A1; AU5577798A; JPH10218881A; WO1998033799A1; US6057330A

Abstract

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser representert ved den følgende generelle formel (1): hvor Rrepresenterer en alkylgruppe, Rrepresenterer en aminogruppe, alkylgruppe eller lignende, og Rrepresenterer en nitrogruppe, aminogruppe, heterocyklisk gruppe, alkylsulfonylaminogruppe eller lignende, eller salter av slike forbindelser, medisiner som inneholder en slik forbindelse, en fremstillingsmetode for slike forbindelser og mellomprodukter som kan brukes for fremstillingen. Forbindelsene (1) kan brukes for å hindre eller behandle en respiratorisk sykdom.

Description

Teknisk område

Foreliggende oppfinnelse angår nye pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-forbindelser, fremgangsmåter for deres fremstilling, mellomprodukter som kan brukes for fremstilling av nevnte forbindelser, samt medisiner som inneholder én eller flere slike forbindelser som en aktiv bestanddel.

Bakgrunn for oppfinnelsen

Xantintypebronkodilatorer, for eksempel teofyllin, blir for tiden anvendt som et middel for en bronkodilatering, for derved å hindre eller behandle respirasjonssykdommer så som astma. Foruten dette, blir betareseptorstimuli så som efedrinhydroklorid, bare anvendt symptomatisk.

Alle de ovennevnte forbindelser har imidlertid alvorlige sideeffekter og har følgelig vært et problem. Man har imidlertid ikke hatt noen annet valgt fordi en hittil ikke har funnet noen egnet erstatning.

På den annen side, har det vært kjent at 3-cyano-5-metyIpyrrolo[3,2-e]-pyrazolo-[l,5-a]pyirmidiner med et pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[l,5-a]pyrimidinskjelett, har utmerket vasodilaterende effekt og trakeobronkodilaterende effekt (japansk patent publikasjon nr. 88999/1994). Disse forbindelser har imidlertid en virkning både på sirkulerende organer og frembringer blant annet en hypotensiv effekt, foruten at de har virket i luftrøret (eller bronkiene). Det har derfor vært ønskelig å utvikle en medisin som selektivt virker i luftrøret (eller bronkiene).

Det er derfor en hensikt ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en medisin som knapt nok har sideeffekter og som har utmerkede profylaktiske og terapeutiske effekter med hensyn til respiratoriske sykdommer.

Beskrivelse av oppfinnelsen

På bakgrunn av det som er nevnt ovenfor, har foreliggende søkere utført omfattende undersøkelser både når det gjelder synteser, undersøkelser og lignende med et mål å kunne utvikle eller finne forbindelser som kan brukes for å hindre og/eller behandle respiratoriske sykdommer. Som et resultat av dette, har en funnet at de nye forbindelsene representert ved den generelle formel (1), som vil bli beskrevet i det etterfølgende, eller deres salter, har utmerket trakeobronko-dilaterende effekt og en inhibitorisk effekt på luftveissammen-trekninger, og virker bare svakt på de sirkulerende organer, og kan således brukes som profylaktiske og terapeutiske medisiner for respiratoriske sykdommer, noe som danner et grunnlag for den foreliggende oppfinnelse.

Ifølge den foreliggende oppfinnelse, er det derfor tilveiebragt en pyrrolopyrazolopyrimidinforbindelse representert ved den følgende generelle formel (1):

hvor R<1> representerer Ci-C6-alkyl eller C2-C7-cykloalkyl; R<2> representerer et hydrogen eller halogenatom, en aminogruppe som kan være substituert med Ci-Ce-alkyl eller Cj-Ce-cykloalkyl; en C|-C6-alkylgruppe som kan være substituert med OH eller benzyloksy eventuelt substituert med NO2, en karboksylgruppe, Ci-Ce-alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en piperidino-, pyrrolidino- eller morfolinogruppe og R representerer en nitrogruppe, aminogruppe, en tetrazolylgruppe, en Ci-Ce-alkylsulfonylaminogruppe som kan være substituert med halogen, R<4>CONH- (hvor R<4> representerer en Ci-C6-alkyl, halogen-C|-C6-alkyl, karboksyl eller C1-C6- alkoksykarbonylgruppe), eller R<5>CO- (hvor R<5 >representerer en amino, hydroksyl, Ci-Ce-alkyl, CrCe-alkoksy, halogen-Ci-Ce-alkyl eller tetrazolylaminogruppe) eller et salt av en slik forbindelse.

Ifølge foreliggende oppfinnelse, er det også tilveiebragt en medisin som inneholder ovennevnte forbindelse (1) eller et salt av denne, som en aktiv bestanddel.

Ifølge foreliggende oppfinnelse, er det videre tilveiebragt et medisinsk preparat som inneholder ovennevnte forbindelse (1) eller et salt av denne, og en farmasøytisk akseptabel bærer.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det videre tilveiebragt en kjemisk forbindelse eller et salt derav for anvendelse som et terapeutisk middel, kjennetegnet ved at forbindelsen har formelen (1) som definert i krav 1.

Ifølge foreliggende oppfinnelse, er det videre tilveiebragt en kjemisk forbindelse eller et salt derav for anvendelse som et middel for respirasjonssykdommer, kjennetegnet ved at forbindelsen har formelen (1) som definert i krav 1.

Foreliggende oppfinnelse vedrører videre pyrrolopyrazolopyrimidinforbindelse representert ved den følgende generelle formel (l-m):

hvor R<1> representerer Ci-C6-alkyI eller C2-C7-cykloalkyl, R<2> representerer et hydrogen eller halogenatom, en Ci-C6-alkylgruppe som kan være substituert med OH eller benzyloksy eventuelt substituert med NO2, en aminogruppe som kan være substituert med Ci-Ce-alkyl eller Ci-C6-cykloalkyl, en karboksylgruppe, en Ci-Ce-alkoksykarbonylgruppe eller en karbamoylgruppe, og R<9> representerer en Cj-Ce-alkylgruppe eller halogen-Ci-Ce-alkylgruppe, eller et salt av en slik forbindelse, kjennetegnet ved å acylere en forbindelse representert ved den følgende generelle formel (1-H):

hvor R<1> og R<2> har samme betydning som definert ovenfor.

BESTE MÅTE FOR GJENNOMFØRING AV OPPFINNELSEN

I den generelle formel (1), er den lineære, grenete eller cykliske alkylgruppen representert ved R<1>, fortrinnsvis Ci-C6alkyl eller C2-C7cykloalkyl.

Eksempler på halogenatomet representert ved R<2>, innbefatter fluor, klor og bromatomer. Av disse er fluor og kloratomene spesielt foretrukket.

Det er ingen spesiell begrensning med hensyn til de typer salter som kan brukes i foreliggende oppfinnelse så lenge disse er fysiologisk akseptable salter. Foretrukne eksempler på saltene innbefatter imidlertid mineralsyresalter så som hydroklorider, sulfater, nitrater og fosfater; organiske syresalter så som citrater, oksalater, fumarater, maleater, formater, acetater, metansulfonater, benzensulfonater og p-toluensulfonater; og karbonater.

Forbindelsene (1) ifølge foreliggende oppfinnelse, innbefatter også deres solvater, for eksempel som hydrater.

Foreliggende oppfinnelse vedrører videre fremgangsmåte for for fremstilling av en pyrrolopyrazolopyirmidinforbindelse representert ved følgende generelle formel (1): hvor R1 representerer CrC6-alkyl eller C2-C7-cykloalkyl; R2 representerer et hydrogen eller halogenatom, en aminogruppe som kan være substituert med Ci-Ce-alkyl eller Ci-Ce-cykloalkyl; en CpCe-alkylgruppe som kan være substituert med OH eller benzyloksy eventuelt substituert med N02, en karboksylgruppe, Ci-C6-alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en piperidino-, pyrrolidino- eller morfolinogruppe og R<3> representerer en nitrogruppe, aminogruppe, en tetrazolylgruppe, en Cj-Ce-alkylsulfonylaminogruppe som kan være substituert med halogen, R<4>CONH- (hvor R<4> representerer en Ci-Ce-alkyl, halogen-Ci-Cg-alkyl, karboksyl eller C1-C6- alkoksykarbonylgruppe), eller R<5>CO- (hvor R<5 >representerer en amino, hydroksyl, Ci-Cg-alkyl, Q-Ce-alkoksy, halogen-C]-C6-alkyl eller tetrazolylaminogruppe) eller et salt av en slik forbindelse, kjennetegnet ved å omsette et amin representert ved formelen E^N-R<1> (hvor R<1> har samme betydning som definert ovenfor) med en forbindelse representert ved den følgende generelle formel (2): hvor R og R har samme betydning som definert ovenfor, og X representerer et halogenatom.

Det er videre beskrevet fremgangsmåte for fremstilling av en pyrrolopyrazolopyrimidinforbindelse representert ved den følgende generelle formel (1):

hvor R<1> representerer Ci-Ce-alkyl eller C2-C7-cykloalkyl; R<2> representerer et hydrogen eller halogenatom, en aminogruppe som kan være substituert med Ci-Cé-alkyl eller CrC6-cykloalkyl; en Ci-C6-alkylgruppe som kan være substituert med OH eller benzyloksy eventuelt substituert med N02, en karboksylgruppe, Ci-C6-alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en piperidino-, pyrrolidino- eller morfolinogruppe og R3 representerer en nitrogruppe, aminogruppe, en tetrazolylgruppe, en Ci-C6-alkylsulfonylaminogruppe som kan være substituert med halogen, R<4>CONH- (hvor R<4> representerer en Ci-C6-alkyl, halogen-Ci-C6-alkyl, karboksyl eller C1-C6- alkoksykarbonylgruppe), eller R<5>CO- (hvor R<5 >representerer en amino, hydroksyl, Ci-Ce-alkyl, Ci-C6-aIkoksy, halogen-Ci-Ce-alkyl eller tetrazolylaminogruppe) eller et salt av en slik forbindelse, kjennetegnet ved å omsette et halogeneringsmiddel med en forbindelse representert ved den følgende formel (3): hvor R<2h> representerer et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, en alkylgruppe som kan være substituert, en aminogruppe som kan være substituert, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe eller en alkylkarbamoylgruppe, og R<3> har samme betydning som definert ovenfor, eller en tautomer av en slik forbindelse, for derved å få fremstilt en forbindelse representert ved følgende generelle formel (2):

hvor R og R har samme betydning som definert ovenfor, og X representerer et halogenatom, hvoretter denne forbindelsen omsettes med et amin representert ved formelen h^N-R<1> (hvor R<1> har samme betydning som definert ovenfor).

Foreliggende oppfinnelse vedrører også fremgangsmåte for fremstilling av en pyrrolopyrazolopyrimidinforbindelse representert ved den følgende generelle formel (1-N): hvor R<1> er Ci-C6-alkyl eller C2-C7-cykloalkyl, og R<2> representerer et hydrogen eller halogenatom, en C]-C6-alkylgruppe som kan være substituert med CH eller benzyloksy eventuelt substituert med NO2, en aminogruppe som kan være substituert med Ci-C6alkyl eller Cj-Ce-cykloalkyl, en karboksylgruppe, en Ci-Ce- alkoksykarbonylgruppe eller en karbamoylgruppe eller et salt av en slik forbindelse, kjennetegnet ved å nitrere en forbindelse representert ved den følgende generelle formel (1-H):

hvor R<1> og R2 har samme betydning som definert ovenfor.

Det er videre beskrevet fremgangsmåte for fremstilling av en pyrazolopyrimidinforbindelse representert ved følgende generelle formel (2-N): hvor R2 representerer et hydrogenatom, en C]-C6-alkylgruppe som kan være substituert med OH eller benzyloksy eventuelt substituert med NO2, en aminogruppe som kan være substituert med d-CValkyl eller d-Ce-alkyl eller Ci-Cg-cykloalkyl, en karboksylgruppe, en Ci-C6-alkoksykarbonylgruppe eller en karbamoylgruppe og X representerer et halogenatom, kjennetegnet ved å nitrere en forbindelse representert ved den følgende generelle formel (2-H):

hvor R<2> og X har samme betydning som definert ovenfor.

Foreliggende oppfinnelse vedrører videre fremgangsmåte for fremstilling av en pyrrolopyrazolopyrimidinforbindelse representert ved den følgende generelle formel (1-N):

hvor R<1> er en d-C6-alkyl eller C2-C7-cykloalkyl, og R2 representerer et hydrogen eller halogenatom, en Ci-Ce-alkylgruppe som kan være substituert med OH eller benzyloksy eventuelt substituert med NO2, en aminogruppe som kan være substituert Q-Ce-alkyl eller Ci-C6-cyklopalkyl, en karboksylgruppe, en Ci-C6-alkoksykarbonylgruppe, eller en

karbamoylgruppe eller et salt av en slik forbindelse, kjennetegnet ved å omsette et halogeneringsmiddel med en forbindelse representert ved følgende formel (3-H):

hvor R<2h> representerer et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, en alkylgruppe som kan være substituert, en aminogruppe som kan være substituert, en karboksyl-gruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en alkylkarbamoylgruppe, eller en tautomer av en slik forbindelse, for derved å fa fremstilt en forbindelse representert ved følgende generelle formel (2-H): hvor R har samme betydning som definert ovenfor, og X representerer et halogenatom, og deretter nitrere denne forbindelsen (2-H) for derved å få fremstilt en forbindelse representert ved den følgende generelle formel (2-N):

hvor R og X har samme betydning som definert ovenfor, og deretter omsette denne forbindelsen (2-N) med et amin representert ved formelen H2N-R<1> (hvor R<1> har samme betydning som definert ovenfor).

Det er videre beskrevet fremhgangsmåte for fremstilling av en forbindelse representert ved den følgende generelle formel (1-C): hvor R<1> representerer Ci-Ce-alkyl eller C2-C7-cykloalkyl, eller et salt av en slik forbindelse, kjennetegnet ved å underkaste en forbindelse representert ved den følgende formel (1-b):

hvor R<1> har samme betydning som definert ovenfor, en Curtius-omleiirngsreaksjon.

Oppfinnelsen omfatter også fremgangsmåte for fremstilling av en pyrrolopyrazolopyrimidinforbindelse representert ved den følgende generelle formel (1-g): hvor R<1> representerer Cj- Ce-alkyl eller C2-C7-cykloalkyl, og R' og R" uavhengig av hverandre representerer et hydrogenatom, en alkyl eller cykloalkylgruppe, eller kan danne en heterocyklisk ring som kan inneholde et ytterligere heteroatom sammen med det tilstøtende nitrogenatom, eller et salt av en slik forbindelse, kjennetegnet ved å omsette et primært eller sekundært amin [NH(R')R"] (hvor R' og R" har samme betydning som definert ovenfor) med en forbindelse representert ved den følgende generelle formel (1-f):

hvor R<1> har samme betydning som definert ovenfor, og X representerer et halogenatom.

Forbindelsene (1) ifølge foreliggende oppfinnelse, kan videre fremstilles i overensstemmelse med for eksempel det følgende reaksjonsskjema A:

Reaksjonsskjema A

hvor R representerer en gruppe representert ved R , bortsett fra et halogenatom eller en hydroksylgruppe, R<1>, R<2> og R3 har samme betydning som definert ovenfor, og X representerer et halogenatom.

Mer spesifikt vil en forbindelse (3) hvor substituentene (R<2h>, R<3>) er blitt innført på forhånd, eller en tautomer av denne, bli omsatt med et halogeneringsmiddel så som fosforylklorid, for derved å fa fremstilt et dihalogenert produkt (2). Dette blir så omsatt med et amin (H2N-R<1>) for cyklisering, hvorved forbindelse (1) blir fremstilt. Videre kan gruppene R<2> og R<3> i den generelle formel (1), forandres med forskjellige substituenter i overensstemmelse med velkjente fremgangsmåter. Videre kan forbindelsen (3) omdannes til forbindelsen (2), og substituentene R<2> og R<3> på forbindelsen (2), kan så forandres til andre substituenter, hvoretter forbindelse (1) kan fremstilles.

Tautomeren av forbindelsen (3) innbefatter den følgende struktur:

hvor R og R har samme betydning som definert ovenfor.

Forbindelsen (3) som her er anvendt, kan fremstilles ved hjelp av følgende fremgangsmåte (1) eller (2):

Fremgangsmåte ( 1):

hvor R<2h> og R<3> har samme betydning som angitt ovenfor.

Mer spesifikt blir et aminopyrazolderivat (4) og et karbonyllaktonderivat (5) kondensert ved å bruke en Lewis-syre eller lignende som en katalysator, og det dannede produkt blir så cyklisert ved en behandling med alkali etter behov, hvorved en får fremstilt forbindelsen (3).

Fremgangsmåte ( 2 ) :

En forbindelse (3-1) hvor R<2h> i forbindelsen (3) er en hydroksylgruppe, kan fremstilles ved hjelp av følgende reaksjonsskjema:

hvor R<3> har samme betydning som angitt ovenfor, og TBDMSi representerer en tert-butyl-dimetylsilylgmppe.

Mer spesifikt blir brometanol tert-butyldimetylsilylert med tert-butyldimetylsilyl-klorid, hvoretter det silylerte produktet blir kondensert med dietylmalonat i nærvær av et alkali så som natriumetoksid, hvoretter kondensatet blir omsatt med aminopyrazol, noe som gir forbindelsen (3-1) hvor R<2h> er en hydroksylgruppe.

Forbindelsen (3) kan så omsettes med en halogeneringsreagens, noe som gir det dihalogenerte produktet (2). Det er ingen spesiell begrensning med hensyn til hvilket halogeneringsmiddel som anvendes. Et eksempel er imidlertid fosforoksyklorid. Halogeneringsmiddelet blir vanligvis brukt i et mengdeforhold på fra 1,0 til 10,0 mol, fortrinnsvis 2,0 til 5,0 mol basert på forbindelsen (3). Det er ingen begrensning med hensyn til det løsemiddel som brukes i reaksjonen så lenge dette er et ikke-vandig løsemiddel. Spesifikke eksempler innbefatter N,N-dimetylformamid, kloroform og diklormetan. Når halogeringsreagensen er en væske, så kan reaksjonen utføres uten å bruke et løsemiddel. For å lette reaksjonen, kan en anvende en basisk katalysator. Reaksjonen kan også utføres under en nitrogengassatmosfære. Reaksjonstemperaturen vil være variabel etter de fysiske egenskaper til løsemiddelet, halogeringsmiddelet og den anvendte katalysator. Vanligvis blir imidlertid reaksjonen fortrinnsvis utført under oppvarming under tilbakeløp. Behandling og rensing etter reaksjonen kan uføres på vanlig kjent måte. Det kan imidlertid være nødvendig å være forsiktig for å hindre at R og R blir dekomponert i enkelte tilfeller.

Det kan imidlertid også nevnes at når forbindelsen (3-1) hvor R er en hydroksylgruppe omsettes et fosforoksyhalogenid, så blir det fremstilt en forbindelse (2) hvor R er et halogenatom.

R<2> og/eller R3 kan også forandres eller utbyttes med forskjellige substituenter.

Aminet (H2N-R<1>) blir vanligvis brukt i et mengdeforhold på fra 1,0 til 10,0 mol, fortrinnsvis 1,0 til 2,5 mol basert på det dihalogenerte produktet (2). Som katalysator, kan en anvende et tertiært organisk amin eller en uorganisk base. Spesifikke eksempler innbefatter trietylamin, N,N-diisopropyletylamin, vannfritt kaliumkarbonat og vannfritt natriumkarbonat. Disse katalysatorer blir vanligvis brukt i et mengdeforhold på fra 0,5 til 30,0 mol, fortrinnsvis 2,0 til 5,0 mol basert på forbindelsen representert ved den generelle formel (2). R<1->NH2 som er et rent amin, kan brukes i større overskudd for å gjennomføre reaksjonen uten å anvende en katalysator. Det er ingen spesiell begrensning med hensyn til det løsemiddel som brukes i reaksjonen så lenge dette er et ikke-vandig løsemiddel som kan løse de to utgangsforbindelsene. Spesifikke eksempler innbefatter N,N-dimetylformamid, kloroform og diklormetan. Mer spesifikt kan det nevnes at mengden av løse-middelet er fra 5 til 100 ganger større enn mengden av utgangsforbindelsene. Disse løse-midlene kan enten brukes enkeltvis eller i kombinasjon. Løsemiddelet kan velges ifølge de fysiske egenskaper som foreligger for de anvendte utgangsforbindelser og den anvendte katalysator. Reaksjonstemperaturen under fremstillingsprosessen ifølge foreliggende oppfinnelse, kan være enhver temperatur fra romtemperatur til en temperatur nær koke-punktet for løsemiddelet. Romtemperatur er imidlertid foretrukket. Reaksjonstiden som er nødvendig for fremstillingsprosessen ifølge foreliggende oppfinnelse, varierer alt etter forskjellige betingelser, og vil ligge mellom 30 minutter og 30 dager.

En forbindelse (1-N) hvor R<3> i den generelle formel (1) er en nitrogruppe, kan også fremstilles i overensstemmelse med det følgende reaksjonsskjema B:

Reaksjonsskjema B

hvor R<1>, R2h og R<2> har samme betydning som nevnt tidligere, og X er et halogenatom.

Mer spesifikt blir en forbindelse (3-H) eller en tautomer av denne, omsatt med et halogeneringsmiddel for fremstilling av et dihalogenert produkt (2-H). Dette blir så omsatt med et amin (H2N-R<1>) for cyklisering, hvoretter den fremstilte forbindelsen (1-H) blir nitrert, noe som gir forbindelsen (1-N).

Videre kan det dihalogenerte produktet (2-H) nitreres til en forbindelse (2-N), hvoretter denne omsettes med et amin (H2N-R<1>), noe som gir forbindelsen (I-N).

Forbindelsen (3-H) kan fremstilles på samme måte som i fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsen (3), bortsett fra at 3-aminopyrazol blir anvendt. Halogeneringen av forbindelsen (3-H) og omsetningen mellom forbindelsen (2-H) eller forbindelsen (2-N) med aminet, utføres i overensstemmelse med den tilsvarende fremgangsmåten i reaksjonsskjema A.

Nitreringen av forbindelsen (1-H) eller forbindelsen (2-H) utføres for eksempel ved å omsette disse forbindelsene med konsentrert svovelsyre og salpetersyre.

Videre kan forbindelsen (1-N) hvor R<2> i den generelle formel (1) er et hydrogenatom, også fremstilles i overensstemmelse med det følgende reaksjonsskjema C:

Reaksjonsskjema C

hvor R<1> og X har samme betydning som angitt ovenfor.

Mer spesifikt, blir en forbindelse (2-H) hvor R er et halogenatom, omsatt med et amin (H2N-R<1>) for fremstilling av en forbindelse (1-H) hvor R<2> er halogenatomet. Forbindelsen (1-H) blir så ytterligere redusert til en forbindelsen (1-H') hvor R er et hydrogenatom, hvoretter denne forbindelsen blir nitrert, noe som gir en forbindelse (1-N) hvor R er hydrogenatomet.

Som angitt ovenfor, er forbindelsen (3-H), forbindelsen (2-H), forbindelsen (2-N), forbindelsen (1-H) og forbindelsen (1-H') viktige som mellomprodukter som kan brukes for fremstilling av forbindelsene (1) ifølge foreliggende oppfinnelse, da spesielt forbindelsene (1-N).

Spesifikke eksempler på forbindelsene (1-H) og forbindelsen (1-H') innbefatter 8-cyklopentyl-6,7-dihydro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[ 1 jS-aJpyirmidin-S-karboksylat, etyl-8-sek-butyl-6,7-dihydro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-5-karboksylat, etyl-8-cyldoheksyl-åJ-dihydro-SH-pyrrolotS^-eJpyrazolotl.S-aj-pyrimidin-S-karboksylat, etyl-8-tert-butyl-6J7-dihydro-8H-pyrrolo[3J2-e]pyrazolo[ 1 }5-a]pyrimidin-5-karboksylat, etyl-8-tert-amyl-6 J-dihydro-8H-pyrrolo[3s2-e]pyrazolo-[ 1 s5-a]pyrimidin-5-karboksylat, metyl-8-cyklopentyl-6,7-dihydro-5-karboksylat, metyl-8-sek-butyl-6,7-dihydro-8H-pyrrolo[3,2-e]-pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-5-karboksylat, metyl-8-cykloheksyl-6,7-dihydro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[l,5-a]-pyrimidin-5-karboksylat, metyl-S-tert-butyl-åJ-dihydro-SH-pyrrolo^^-e]pyrazolo-[ 1,5-a]pyrimidin-5-karboksylat, metyl-8-tert-amyl-6,7-dihydro-8H-pyrrolo[3,2-e]-pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-5-karboksylat, isopropyl-8-cylklopentyl-6,7-dihydro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-5-karboksylat, isopropyl-8-sek-butyl-6,7-dihydro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-5-karboksylat, isopropyl-8-cyklo-heksyl-6,7-dihydro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-5-karboksylat, isopropyl-8-tert-butyl-6,7-dihydro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-5-karboksylat, isopropyl-8-tert-amyl-6,7-dihydro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[ 1,5-a]-pyrimidin-5-karboksylat, 5-klor-8-cyklopentyl-6,7-dihydro-8H-pyrrolo[3,2-e]-pyrazoIo[l,5-a]pyrimidinJ 8-sek-butyl-5-klor-6,7-dihydro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo-[l,5-a]pyrimidin, 5-klor-8-cykloheksyl-6,7-di-hydro-8H-pyrrolo[3}2-e]pyrazolo[ 1,5-a]-pyrimidin, 8-tert-butyl-5-klor-6,7-dihydro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin, 8-tert-amyl-5-klor-6,7-dihydro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[l,5-a]pyrimidin, 8-cyklo-pentyl-6,7-dihydro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[l,5-a]pyrimidin, 8-sek-butyl-6J7-dihydro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[l,5-a]pyrimidin, 8-cykloheksyl-6,7-dihydro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin, 8-tert-butyl-6,7-dihydro-8H-pyirolo[3,2-e]-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin, 8-tert-amy]-6,7-dihydro-8H-pyrrolo[332-e]pyrazolo[l,5-a]-pyrimidin, etyl-e^-dihydro-S-isopropyl-SH-pyrrolofS^-eJpyrazolotljS-a]pyrimidin-5-karboksylat, etyl-8-cyklopropyl-6,7-dihydro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[l,5-a]-pyrimidin-5-karboksylat, etyl-6,7-dihydro-8-( 1 -etylpropyl)- 8H-pyiTolo[3s2-e]pyrazolo-[ 1 jS-aJpyrimidin-S-karboksylat, etyl-8-cyklobutyl-6,7-dihydro-8H-pyrrolo-[3,2-e]-pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-5-karboksylat, 8-cyklopentyl-6,7-dihydro-5-metoksymetyl-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin, 8-sek-butyl-6,7-dihydro-5-metoksymetyI-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin, 8-cykloheksyl-6,7-dihydro-5-metoksymetyl-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin, 8-tert-butyl-6,7-dihydro-5-metoksymetyl-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazoIo[l,5-a]pyrimidin, 8-tert-amyl-6,7-dihydro-5-metoksymetyl-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin, 6,7-dihydro-8-isopropyl-5-metoksymetyl-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin, 8-cyklopropyl-6,7-dihydro-5-metoksymetyl-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[i ,5-a]pyrimidins 6,7-dihydro-8-(l -etylpropyl)-5-metoksymetyl-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[l,5-a]pyrimidin, 8-cyklobutyl-6J-dihydro-5-metoksymetyl-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[l,5-a]-pyrimidin, 5-benzyloksymetyI-8-cykloheksyl-6,7-diriydro-8H-pyrrolo[3f2-e]pyrazolo-[ 1,5-a]pyrimidin, 5-benzyloksymetyl-8-sek-butyl-6,7-dihydro-8H-pyrrolo[3,2-e]-pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin, 5-benzyloksymetyl-8-cykloheksyl-6}7-di-hydro-SH-pyrrolo-tS^-eJpyrazolotljS-alpyrimidin, 5-benzyloksymetyl-8-tert-butyl-6,7-dihydro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin, 8-tert-amyl-5-benzyloksymetyl-6,7-dihydro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin, 5-benzyloksymetyl-6,7-dihydro-8-iso-propyl-8H-pyrTolo[3,2-e]pyrazolo[l,5-a]pyrirnidin, 5-benzyloksymetyl-8-cyklopropyl-e^-dihydro-SH-pyrrolotS^-ejpyrazolot 1,5-a]pyrimidin, 5-benzyloksyrnetyl-6,7-dihydro-8-( 1 -etylpropyl)- 8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[ 1,5-alpyrimidin, 5-benzyloksy-metyl-8-cyklo-butyl-6,7-dihydro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[ 1,5-ajpyrimidin, 8-cyklo-pentyl-6,7-dihydro-S-fenyloksymetyl-SH-pyiTolotS^-elpyrazolot 1,5-a]pyrimidin} 8-sek-butyl-6,7-dihydro-5-fenyloksymetyl-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin, 8-cykloheksyl-6,7-dihydro-5-fenyloksymetyl-8H-pyrTolo[3,2-e]pyrazolo[l,5-a]-pyrirnidin, 8-tert-butyl-6,7-dihydro-5-fenyloksymetyl-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin, 8-tert-arnyl-6,7-dihydro-5-fenyloksymetyl-8H-pyrroIo[3,2-e]pyrazolo-[ 1,5-a]pyrimidin) 6,7-dihydro-8-isopropyl-5-fenyloksymetyl-SH-pyrrolofS^-el-pyrazolotljS-aJpyrimidin, 8-cyklopropyl-6,7-dihydro-5-fenyloksymetyl-SH-pyiTolo-^^-ejpy^ 6,7-dihydro-8-(l-etylpropyl)-5-fenyloksymetyl-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin, 8-cyklobutyl-6,7-dihydro-5-fenyloksymetyl-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[l,5-a]pyrimidin, 6,7-dihydro-8-isopropyl-8H-pyrTolotS^-elpyrazoloEl.S-a^yirmidin, 8-cyklopropyl-6,7-dihydro-8H-pyrrolo[3,2-e]-pyrazolo-[l,5-a]pyrimidin, 6,7-dihydro-8-(l-etylpropyl)- 8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[l,5-a]-pyrimidin, 8-cyklobutyl-6,7-dihydro-8H-pyiTolo[3,2-e]pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin, 5-klor-6,7-dihydro-8-isoproyl-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[ 1,5-aJpyrimidin, 5-klor-8-cyklopropyl-6,7-dihydro-8H-pyrTolo[3,2-e]pyrazolo[l,5-a]pyrimidin) 5-klor-6,7-dihydro-8-(l-etyIpropyl)- SH-pyrrolofS^-ejpyrazoIotl.S-ajpyrimidin og 5-klor-8-cyklobutyl-6,7-dihydro-SH-pyrrolofS^-eJpyrazolot 1,5-a]pyrimidin.

Pyrazolopyrimidinderivatene som innbefatter forbindelsene (2), (2-H), (2-N), (3) og (3-H) og representert ved den følgende generelle formel (A):

hvor Y representerer en hydroksylgruppe eller et halogenatom, Z er en hydroksylgruppe eller et halogenatom, R<3a> representerer et hydrogenatom eller har samme betydning som R<3 >som definert ovenfor, og R<211> har samme betydning som definert ovenfor og innbefatter blant annet et halogenatom, under den forutsetning at R<2h> verken er en lavere alkylgruppe eller en cykloalkylgruppe når R<3a> er et hydrogen-atom, og hvor R2h ikke er en hydroksylgruppe når Y og Z er halogenatomer, eller R<2h> er ikke et halogenatom når Y og Z er hydroksygrupper, og deres tautomerer og salter er nye forbindelser som er viktige som mellomprodukter for fremstillingen av forbindelsene (1) ifølge foreliggende oppfinnelse.

I den generelle formel (A), representerer Y og Z uavhengig av hverandre en hydroksylgruppe eller et halogenatom, for eksempel et kloratom, et bromatom eller et

jodatom. Av halogenatomene er kloratomet spesielt foretrukket. Spesifikke eksempler på forbindelsene (A) innbefatter etyl-6-(2-hydroksyetyl)-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7(4H)-on-5- karboksylat, metyl-6-(2-hydroksyetyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7(4H)-on-5-karboksylat, n-propyl-6-(2-hydroksyetyl)-pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7(4H)-on-5-karboksylat, isopropyl-6- (2-hydroksyetyl)-pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7(4H)-on-5-karboksylat, tert-butyl-6-(2-hydroksyetyl)-pyrazolo[l,5-a]pyirmidin-7(4H)-on-5-karboksylat, etyl-7-klor-6-(2-klor-etyl)-pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-5-karboksylat, metyl-7-klor-6-(2-kloretyl)-pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-5-karboksylat, n-propyI-7-klor-6-(2-kloretyl)-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-5-karboksylat, isopropyl-7-klor-6-(2-kloretyl)-pyrazolo[l ,5-a]pyrimidin-5-karboksylat, tert-butyl-7-klor-6-(2-kloretyl)-pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-5-karboksylat, 6-(2-kloretyl)-5,7-diklor-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin, 5-hydroksy-6-(2-hydroksyetyl)-pyrazolo[l,5-a]-pyrimidin-7(4H)-on, 6-(2-hydroksyetyl)-5-metoksymetyl-pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7(4H)-on, 5-benzyloksy-6-(2-hydroksyetyl)pyrazolo[ 1,5-a]pyirmidin-7(4H)-on, 6-(2-hydroksy-etyl)-5-fenyloksymetyl-pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7(4H)-on, 7-klor-6-(2-kloretyl)-5-metoksymetylpyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin, 5-benzyloksymetyl-7-klor-6-(2-kloretyl)-

pyrazolofl ,5-a]pyrimidin, 7-klor-6-(2-kloretyl)-5-fenyloksymetyl-pyrazolo[l ,5-a]-pyrimidin, 7-klor-6-(2-k]oretyl)-5-metyl-3-nitropyrazolo[ 1,5-aJpyrimidin, etyl-6-(2-hydroksyetyl)-5-metylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7(4H)-on-3-karboksylat, etyl-7-klor-6-(2-kloretyl)-5-metylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboksylat, etyI-7-kIor-6-(2-klor-etyl)-3-nitropyrazolof 1,5-a]pyirmidin-5-karboksylat, 7-brom-6-(2-brornetyl)-5-metyl-3-nitro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin, 7-kIor-6-(2-kloretyl)-5-etyl-3-mtropyrazolo[l,5-a]pyrirnidin> 7-klor-6-(2-kloerty])-5-n-propyl-3-nitropyrazolo[l,5-a]pyrimidin, 7-klor-6-(2-kloretyl)-5-isoproyl-3-nitropyrazolo[l,5-a]pyrimidin, 7-klor-6-(2-kloretyl)-5-cyklopropyl-3-nitro-pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin, 5-n-butyl-7-klor-6-(2-kloretyl)-3-nitropyrazlo[ 1,5-a]pyrimidin, 5-t-butyl-7-klor-6-(2-kloretyl)-3-nitropyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin, 7-klor-6-(2-kloretyl)-5-cyklopentyl-3-nitropyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin, etyl-5-etyl-6-(2-hydroksyetyl)pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7(4H)-on-3-karboksylat} etyl-6-(2-hydroksytyl)-5-n-propylpyrazolo[l,5-a]-pyrimidin-7(4H)-on-3-karboksylat, etyl-6-(2-hydroksyetyl)-5-isopropylpyrazoIo[ 1,5-a]-pyrimidin-7(4H)-on-3-karboksylat) etyl-6-(2-hydroksyetyl)-5-cyklopropyl-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7(4H)-on-3-karboksylat, etyl-5-n-butyl-6-(2-hydroksyetyl)pyrazolo[ 1,5-a]-pyrimidin-7(4H)-on-3-karboksylat, etyl-5-t-butyl-6-(2-hydroksyetyl)-pyrazolo[l,5-a]-pyrimidin-7{4H)-on-3-karboksylat, etyI-6-(2-hydroksyetyl)-5-cyklopentylpyrazolo[l,5-a]-pyrimidin-7(4H)-on-3-karboksyIat, metyl-6-(2-hydroksyetyl)-5-metylpyrazolo[l,5-a]-pyrimidin-7(4H)-on-3-karboksylat, n-propyl-6-(2-hydroksyetyl)-5-metylpyrazolo[lJ5-a]-pyrimidin-7(4H)-on-3-karboksylat, t-butyl-6-(2-hydroksyetyl)-5-metylpyrazolo[ 1,5-a]-pyrimidin-7(4H)-on-3-karboksylat, etyl-7-brom-6-(2-brometyl)-5-rnetylpyrazolo[l,5-a]-pyrimidin-3-karboksylat, etyl-7-klor-6-(2-kloretyl)-5-etylpyrazolo[lJ5-a]pyrimidin-3-karboksylat, etyl-7-klor-6-(2-kloretyl)-5-n-pørpylpyrazolo[l,5-a]pyrirnidin-3-karboksylat, etyl-7-klor-6-(kloretyl)-5-isopropylpyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-3-karboksylat, etyl-7-klor-6-(2-klroetyl)-5-cyklopropylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboksylat, etyI-5-t-butyl-7-klor-6-(2-kloretyl)pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-3-karboksylat, metyl-7-klor-6-(2-kloretyl)-5-metyl-pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-3-karboksylat, n-propyl-7-klor-6-(2-kloretyl-5-metylpyrazolo-[l,5-a]pyrimidin-3-karboksylat, t-butyl-7-klor-6-(2-kloretyl)-5-metyl-pyrazolo[l,5-a]-pyrimidin-3-karboksylat, etyl-7-brorn-6-(2-brometyl)-3-nitropyrazolo-[ 1,5-a]pyrimidin-5-karboksylat, rnety]-7-k]or-6-(2-kloretyl)-3-nitropyrazolo[l,5-a]-pyrimidin-5-karboksy]at, n-butyl-7-klor-6-(2-kloretyl)-3-nitropyrazolo[ 1,5-a]-pyrimidin-5-karboksylat, t-butyl-7-klor-6-(2-kloretyl)-3-nitropyrazolo[ 1 ^-ajpyrirnidin-S-karboksylat, 6-(2-kloretyl)-5,7-diklor-S-nitropyrazoIotl.S-aJpyrimidin og 7-klor-6-(2-kloretyl)-5-(2\4'-dinitrobenzyloksy-metyl)-3-nitropyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin.

Eksempler på omdannelsen av substituentene R<2> og R3 vil bli beskrevet i det etterfølgende.

(1) Eksempel på omdannelse f i) av R<2>:

hvor R<6> representerer en alkylgruppe, og R<1> har samme betydning som beskrevet ovenfor.

Mer spesielt blir en forbindelse (l-a) hydrolysert til en forbindelse (1-b), hvoretter denne blir underkastet en Curtius omleiringsreaksjon, hvorved det blir fremstilt en forbindelse (1-c).

Hydrolysen av forbindelsen (l-a) blir utført i nærvær av en base, for eksempel natriumhydroksid. Curtius omleiringen blir utført ved først å omdanne karboksylgruppen til en blandet syreanhydridgruppe med en klormaursyreester i nærvær av for eksempel en basisk katalysator, hvoretter det blir utført en omsetning av det dannede produktet med natriumazid, hvoretter dette azidet blir oppvarmet.

(2) Eksempel på omdannelse fii) av R<2>:

hvor R<1> har samme betydning som angitt ovenfor.

Mer spesifikt blir forbindelsen (1-b) fremstilt ved en hydrolyse av forbindelsen (l-a), omdannet til et blandet syreanhydrid med en klormaursyreester i nærvær av en basisk katalysator, hvoretter syreanhydridet blir redusert med natriumborhydrid, noe som gir en forbindelse (1-b) hvor R er en hydroksymetylgruppe.

(3) Eksempel på omdannelse ( iii) av R<2>:

hvor R<1> har samme betydning som angitt ovenfor, og R<*> og R" uavhengig av hverandre representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe.

Mer spesifikt blir forbindelsen (1-b) omdannet til et blandet syreanhydrid med en klormaursyreester i nærvær av en basisk katalysator, hvoretter syreanhydridet blir omsatt med ammoniakk, et primært amin eller et sekundært amin, noe som gir en forbindelse (l-e) hvor R2 er en karbamoyl eller alkylkarbamoylgruppe.

(4) Eksempel på omdannelse f iv) av R<2>:

hvor R<1> har samme betydning som angitt ovenfor, X representerer et halogenatom, og R' og R" uavhengig av hverandre representerer er hydrogenatom eller en alkyl eller cykloalkylgruppe, eller kan danne en heterocyklisk ring, som kan inneholde et ytterligere heteroatom, sammen med det tilstøtende nitrogenatomet.

Mer spesifikt blir en forbindelse (1-f) hvor R<2> er et halogenatom, omsatt med et primært eller sekundært amin, noe som gir en forbindelse (1-g) hvor R2 er en aminogruppe som kan være substituert.

(5) Eksempel på omdannelse ( i) av R<3>:

hvor R<2> representerer en alkylsulfonylgruppe som kan være substituert med halogen eller R<4>CO- (hvor R<4> har samme betydning som angitt ovenfor), og R<1> og R<2> har samme betydning som angitt ovenfor.

Mer spesifikt blir forbindelsen (1-N) redusert med et reduksjonsmiddel som for eksempel tinnklorid, til en forbindelse (1-h), hvoretter denne omsettes med et alkyl-sulfonyleringsmiddel eller acyleringsmiddel, noe som gir en forbindelse (1 -i). Eksempler på alkylsulfonyleringsmiddelet eller acyleringsmiddelet innbefatter halogenider eller syre-anhydrider.

(6) Eksempel på omdannelse ( n ) av R :

hvor R<8> representerer en aminogruppe eller en heterocyklisk aminogruppe, og R<1>, R<2> og R<6 >har samme betydning som definert ovenfor.

Mer spesifikt blir en forbindelse (1-j) hydrolysert til en forbindelse (1-k), hvoretter hydrolysatet (1-k) blir omdannet til et blandet syreanhydrid eller omsatt med l,r-karbonyldiimidazol, hvoretter det resulterende syreanhydrid eller reaksjonsproduktet blir omsatt med ammoniakk eller et heterocyklisk amin, noe som gir en forbindelse (1-1).

(7) Eksempel på omdannelse ( iii) av R<3>:

hvor R<9> representerer en alkylgruppe eller en halogenalkylgruppe, og R<1> og R<2> har samme betydning som definert ovenfor.

Mer spesifikt blir forbindelsen (1-H) omsatt med et acyleringsmiddel som for eksempel et syreanhydrid, noe som gir en forbindelse (l-m).

Behandlingen og rensingen etter reaksjonen kan utføres ved en kombinasjon av vanlige kjente fremgangsmåter, for eksempel tilsetning av vann, ekstraksjon med et løsemiddel, kolonnekromatografi og omkrystallisering.

Forbindelsene (1) kan omdannes til salter ved hjelp av fremgangsmåter som i seg selv er kjente, for eksempel at de blandes med en syre i et polart eller ikke-polart løse-middel. De således fremstilt forbindelser (1) eller deres salter, kan renses i overensstemmelse med fremgangsmåter som i seg selv er kjente, for eksempel kolonne-kromatografi eller omkrystallisering.

Forbindelsene (1) ifølge den foreliggende oppfinnelse eller deres salter, har utmerket luftrørs-bronkodilaterende effekt og hemmende effekt på luftveissammentrekning og virker bare svakt på sirkulerende organer, og kan følgelig brukes som profylaktiske og terapeutiske medisiner for luftveissykdommer så som astma, kronisk obstruktiv lungesykdom, bronkitt og lungebetennelse.

Forbindelsene (1) eller deres salter kan brukes som sådan som medisiner, eller de kan opparbeides i forskjellige typer av preparater (blandinger) av den type som vanligvis brukes i medisinen. Slike preparater innbefatter inhaleringsløsninger, injeksjoner, orale preparater, intrarektale preparater og lignende. De medisinske preparater eller blandinger i disse former ifølge foreliggende oppfinnelse, kan i tillegg til forbindelsen (1) eller dens salter, inneholde farmasøytisk akseptable bærere, for eksempel vanlige kjente bestanddeler av den type som brukes for fremstilling av medisiner. Eksempler på slike bestanddeler innbefatter fortynningsmidler, bindemidler, belegningsmidler, smøremidler, sukker-belegg, nedbrytningsmidler, forlengelsesmidler, smak og luktkorrigerende midler, emulgeringsmidler, løselighets- eller dispergeringsmidler, stabilisatorer, pH-justerende midler, isotoniske midler og lignende. Foruten de ovennevnte individuelle bestanddeler, kan medisinske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse inneholde kjente medisiner som rutinemessig brukes ved behandling og hindring av respiratoriske sykdommer, for eksempel teofyllin. De medisinske preparater og blandinger ifølge foreliggende oppfinnelse, kan fremstilles ved å bruke ovennevnte bestanddeler i overensstemmelse med fremgangsmåter som i seg selv er kjente.

Den foretrukne dose av en medisin ifølge foreliggende oppfinnelse, vil variere etter tilstand, kjønn, alder og vekt på den pasient som skal administreres, den type sykdom som skal behandles eller hindres og lignende. Det er imidlertid foretrukket at nevnte medisin administreres i en dose som vil inneholde fra 1 til 1000 mg pr. dag for en voksen pasient av forbindelsen (1) eller et salt av denne. Medisinen blir fortrinnsvis administrert én gang eller i flere porsjoner i løpet av dagen.

EKSEMPLER

Foreliggende oppfinnelse vil i det etterfølgende bli mer detaljert beskrevet ved hjelp av de følgende eksempler.

Eksempel 1

Fremstilling av 3- {[ 1 -(tetrahydro-2-okso-3-furyl)etyliden]amino}pyrazol:

12 ml vannfri etanol ble tilsatt 0,83 g (10,00 mmol) 3-aminopyrazol og 1,92 g (15,00 mmol) 2-acetyl-y-butyrolakton. Under røring ved romtemperatur, ble den resulterende løsningen tilsatt 0,1 ml av et bortrifluoridmetanolkompleks, og blandingen ble rørt i 4 timer ved de samme betingelser. Faste utfelte stoffer ble frafiltrert, vasket med etanol og lufttørket, noe som ga 1,34 g (utbytte 69,4%) av det påtenkte produkt.

'H-NMR (DMSO-d6, ppm): 2,45 (3H, s), 2,86 (2H, t, J=7,8 Hz), 4,27 (2H, t, J=7,8 Hz), 6,07 (1H, d, J=2,2 Hz), 6,67 (1H, d, J=2,2 Hz), 10,00 (1H, s), 12,46 (1H, brs).

Eksempel 2

Fremstilling av 6-(2-hydroksyetyl)-5-metylpyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7(4H)-on:

17,5 ml vann ble det suspendert 1,17 g (6,04 mmol) av 3-{[l-(tetrahydro-2-okso-3-furyl)etyIiden]amino}pyrazol, og 0,73 g (7,23 mmol) trietylamin ble tilsatt suspensjonen. Den resulterende blanding ble rørt i 2 timer på et oljebad som var oppvarmet til 100°C. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt ved hjelp av isvann, og så tilsatt konsentrert saltsyre under røring for å justere pH på blandingen til ca. 2 (utfelling av faste stoffer). Videre ble det tilsatt en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat for å justere pH på blandingen til ca. 4. Uoppløselige faste stoffer ble frafiltrert, vasket flere ganger med vann og lufttørket, noe som ga 1,06 g (utbytte 90,6%) av det forønskede produkt.

'H-NMR (CDC13 + CD3OD, ppm): 2,38 (3H, s), 2,81 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,74 (2H, t, J=6,5 Hz), 5,97 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,80 (1H, d, J=2,0 Hz).

Eksempel 3

Fremstilling av 7-klor-6-(2-kIoretyl)-5-metylpyrazolo[l ,5-a]pyrimidin:

5,30 g (27,46 mmol) 6-(2-hydroksyetyl)-5-metylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7(4H)-on ble tilsatt 8,5 ml (d = 0,726,61,10 mmol) trietylamin. Under avkjøling med isvann og røring under en nitrogenatmosfære, ble det dråpevis i løpet av 2 minutter tilsatt 8,5 ml (d = 1,645,91,19 mmol) fosforoksyklorid. Den resulterende blanding ble rørt i 1 time på et oljebad som holdt 100°C. Deretter ble reaksjons-blandingen avkjølt med isvann og løst i 100 ml kloroform, hvoretter denne løsningen ble helt over i 500 ml isvann. Etter skikkelig risting av blandingen, ble kloroformlaget utskilt, og vannlaget ble ytterligere ekstrahert to ganger med 100 ml kloroform, hvoretter kloroformlagene ble samlet. Etter at hele kloroformlaget var tørket over vannfritt natriumsulfat, ble kloroformen avdestillert. Resten ble under-kastet kolonnekromatografi på silikagel (kloroform), noe som ga 3,7 g (utbytte 59,8%) av det forønskede produkt.

'H-NMR (CDCI3, ppm): 2,71 (3H, s), 3,35 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,76 (2H, t, J=7,5 Hz), 6,67 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,15 (1H, d, J=2,4 Hz).

Eksempel 4

Fremstilling av 7-klor-6-(2-kloretyl)-5-metyl-3-nitro-pyrazolo[l ,5-a]pyrimidin:

Under avkjøling med et is-vann-saltsystem, ble 23 ml 90% salpetersyre dråpevis tilsatt 46 ml konsentrert svovelsyre over 3 minutter og 30 sekunder. Under røring og i løpet av ca. 10 minutter og 30 sekunder, ble så ved -5°C 7-klor-6-(2-kloretyl)-5-metyl-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin tilsatt, og den resulterende blanding ble rørt i 5 minutter ved en temperatur mellom -5 og 5°C. Deretter ble blandingen helt over i 800 ml isvann og rørt i 45 minutter. Faste utfelte stoffer ble frafiltrert, vasket flere ganger med vann og lufttørket, noe som ga 5,65 g (utbytte 94,5%) av det påtenkte produkt.

Smp.: 172,1-174,2°C.

IR (KBr tablett, cm<1>): 1620,1502,1481,1403, 1383,1315,1213. 1 H-NMR (CDCI3, ppm): 2,91 (3H, s), 3,43 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,83 (2H, t, J=7,0 Hz), 8,80 (1H, s).

Eksempel 5

Fremstilling av forbindelse 1 (R<1>: tert-butyl, R<2>: metyl, R<3>: nitro):

Fremstilling av 8-tert-butyl-6,7-dihydro-5-metyI-3-nitro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo-[l,5-a]pyrimidin: 118 ml vannfri dimetylformamid ble løst 1,75 g (6,36 mmol) av 7-klor-6-(2-kloretyl)-5-metyl-3-nitro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin og 0,93 g (12,72 mmol) tert-butylamin, hvoretter 1,61 g (15,94 mmol9 trietylamin ble suksessivt tilsatt løsningen, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 6 timer. Den ble deretter helt over i vann og ekstrahert med 2 x 150 ml etylacetat. Etylacetatlagene ble slått sammen, vasket med en mettet saltløsning og tørket over vannfritt magnesium-sulfat, hvoretter løsemiddelet ble avdestillert. Resten ble underkastet kolonne-kromatografi på silikagel (heksanietylacetat = 2:1) og omkrystallisert fra etanol, noe som ga 0,78 g (utbytte 44,6%) av påtenkte produktet.

'H-NMR (CDCh, ppm): 1,71 (9H, s), 2,47 (3H, s), 3,06 (2H, t, J=9,2 Hz), 4,09 (2H, t, J=9,2 Hz), 8,61 (1H, s).

Eksempel 6

Fremstilling av forbindelse 2 (R<1>: tert-amyl, R<2>: metyl, R<3>: nitro):

Forbindelse 2 ble fremstilt i et utbytte på 37,8% på samme måte som beskrevet i eksempel 2, bortsett fra at tert-amylamin ble brukt istedenfor tert-butylamin.

'H-NMR (CDC13j ppm): 0,89 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,64 (6H, s), 2,27 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,47 (3H, s), 3,07 (2H, t, J=9,0 Hz), 4,09 (2H, t, J=9,0 Hz), 8,59 (1H, s).

Eksempel 7

Fremstilling av forbindelse 3 (R<1>: cyklopentyl, R<2>, metyl, R<3>: nitro):

Forbindelse 3 ble fremstilt i et utbytte på 82,9% på samme måte som angitt i eksempel 2, bortsett fra at cyklopentylamin ble brukt istedenfor tert-butylamin.

IR (KBr tablett, cm"<1>): 1626, 1617, 1492, 1394, 1234, 1196.

Smp.: 228-234°C.

'H-NMR (CDCI3, ppm): 1,60-1,85 (6H, m), 1,90-2,10 (2H, m), 2,46 (3H, s), 3,16 (2H, t, J=8,9 Hz), 3,92 (2H, t, J=8,9 Hz), 5,81 (1H, m), 8,56 (1H, s).

Eksempel 8

Fremstilling av forbindelse 4 (R<1>: cykloheksyl, R<2>: metyl, R<3>: nitro):

Forbindelse 4 ble fremstilt i et utbytte på 76,6% på samme måte som angitt i eksempel 2, bortsett fra at cykloheksylamin ble brukt istedenfor tert-butylamin.

IR (KBr tablett, cm"<1>): 1622,1613,1491,1454, 1441,1397,1245,1231,1199.

Smp.: 256,8-258,l°C.

'H-NMR (CDCI3, ppm): 1,00-1,30 (1H, m), 1,35-2,00 (9H, m), 2,46 (3H, s), 3,14 (2H, t, J=9,0 Hz), 3,91 (2H, t, J=9,0 Hz), 5,15-5,35 (1H, m), 8,57 (1H, s).

Eksempel 9

Fremstilling av forbindelse 5 (R!: sek-butyl, R<2>: metyl, R<3>: nitro):

Forbindelse 5 ble fremstilt i et utbytte på 74,3% på samme måte som beskrevet i eksempel 2, bortsett fra at sek-butylamin ble brukt istedenfor tert-butylamin. IR (KBr tablett, cm"1): 1626,1614, 1488,443,1397,1229,1200,1180.

Smp.: 257,9-260,rC.

'H-NMR (CDC13, ppm): 0,94 (3H, t, 7,4 Hz), 1,31 (3H,d,J=6,8 Hz), 1,55-1,75 (2H, m), 2,48 (3H, s), 3,17 (2H, t, J=9,2 Hz), 3,73-3,95 (2H, m), 5,50-5,68 (1H, m), 8,58 (1H, s).

Eksempel 10

Fremstilling av forbindelse 6 (R<1>: cyklopentyl, R<2>: metyl, R<3>: amino):

0,287 g av forbindelse 3 ble tilsatt 0,95 g vannfritt tinn(ll)klorid og 2 ml vannfri etanol. Den resulterende blanding ble rørt ved 70-80°C i 1 time og 50 minutter under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt med isvann og så tilsatt 20 ml etylacetat og 30 ml av en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat under avkjøling med isvann og røring. Uløselige faste stoffer ble frafiltrert og vasket flere ganger med etylacetat. Vaskingene ble slått sammen med filtratet, og etylacetatlaget ble utskilt. Vannlaget ble ytterligere ekstrahert med etylacetat, og alle etylacetatlagene ble slått sammen. Hele etyl-acetatlaget ble så tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble avdestillert. Resten ble omkrystallisert fra etylacetat, noe som ga 0,114 g (utbytte 44,4%) av forbindelse 6.

IR (KBr tablett, cm"'): 3378, 1578,1561,1332.

Smp.: 134-134,5°C. 1 H-NMR (CDCI3, ppm): 1,55-1,80 (6H, m), 1,80-2,05 (2H, m), 2,35 (3H, s), 3,07 (2H, t, J=9,0 Hz), 3,77 (2H, t, J=9,0 Hz), 5,88-6,05 (1H, m), 7,70 (1H, s).

Eksempel 11

Fremstilling av forbindelse 7 (R : cyklopentyl, R : metyl, R : acetylamino):

0,20 g av forbindelse 3 ble løst i 1,8 ml eddiksyre. Løsningen ble tilsatt 0,13 g redusert jern på én gang. Blandingen ble så oppvarmet og rørt ved 100°C i 1,5 timer under en nitrogenatmosfære. Eddiksyren ble så avdestillert, og 10 ml kloro-form ble tilsatt resten. Den resulterende blanding ble helt over i 30 ml av en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat. Uløselige faste stoffer ble frafiltrert, og kloroformlaget ble skilt fra vannlaget. Vannlaget ble på nytt ekstrahert med kloroform, og alle kloroformlagene ble slått sammen. Etter at hele kloroformlaget var tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsemiddelet avdestillert, noe som ga 0,20 g (utbytte 95,2%) av forbindelse 7.

IR (KBr tablett, cm-<1>): 3234, 1633,1582, 1558, 1530, 1329,1250, 1166.

Smp.: 233-234°C.

'H-NMR (CDCU, ppm): 1,60-1,80 (6H, m), 1,85-2,05 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,33 (3H, s), 3,08 (2H,t,J=9,2 Hz), 3,82 (2H,t,J=9,2 Hz), 5,93-6,10 (1H, m), 8,28 (1H, brs), 8,58 (1H, s).

Eksempel 12

Fremstilling av forbindelse 8 (R<1>: cyklopentyl, R<2>: metyl, R<3>: trifluormetansulfonyl-amino): 0,1 g av forbindelse 6 ble løst i 2 ml vannfri metylenklorid. Under avkjøling med isvann og røring under nitrogenatmosfære, ble en løsning av 0,13 g trifluormetansulfon-syreanhydrid i 2 ml vannfri metylenklorid, dråpevis tilsatt løsningen, og røring ble fortsatt i 25 minutter. Reaksjonsblandingen ble så helt over i kloroform/avkjølt mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat. Kloroformlaget ble utskilt og tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble av-destillert. Resten ble renset ved kolonne-kromatografi på silikagel (klorform:-metanol = 100:0—> 100:1), noe som ga 0,13 g (utbytte 86,7%) av forbindelse 8.

IR (KBr tablett, cm*1): 1636,1300,1203,1163. Smp.: 178-179°C. 1 H-NMR (CDC13, ppm): 1,62-1,87 (6H, m), 1,90-2,10 (2H, m), 2,37 (3H, s), 3,11 (2H, t, J=8,6 Hz), 3,96 (2H, t, J=8,6 Hz), 5,95-6,10 (lH,m), 7,98 (1H, s).

Eksempel 13

Fremstilling av forbindelse 9 (R<1>: cyklopentyl, R<2>: metyl, R<3>: trifluoracetylamino): 0,257 g av forbindelse 6 ble løst i 4,5 ml vannfri pyridin. Under røring ved rom-temperatur og i en nitrogenatmosfære, ble så 0,42 ml trifluoreddiksyreanhydrid dråpevis tilsatt løsningen, og røring ble fortsatt i 1 time og 10 minutter. Den ble så konsentrert under redusert trykk, og resten ble løst i 20 ml kloroform. Løsningen ble så helt over i 30 ml vann. Etter at løsningen var gjort alkalisk med en mettet vandig løsning av natrium-hydrogenkarbonat, ble kloroformlaget utskilt. Det ble så tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemiddelet ble avdestillert. Resten ble omkrystallisert fra etylacetat, noe som ga 0,129 g (utbytte 36,5%) av forbindelse 9.

IR (KBr tablett, cm'<1>): 1702,1628,1605,1318,1307, 1209, 1192,1154.

Smp.: 175-176°C. 1 H-NMR (CDCI3, ppm): 1,60-1,85 (6H, m), 1,85-2,10 (2H, m), 2,33 (3H, s), 3,10 (2H, t, J=9,2 Hz), 3,85 (2H, t, J=9,2 Hz), 5,90-6,08 (1H, m), 8,63 (1H, s).

Eksempel 14

Fremstilling av forbindelse 10 (R<1>: cyklopentyl, R<2>: metyl, R<3>: metansulfonyl-amino): 0,14 g av forbindelse 6 ble løst i 2 ml vannfri metylenklorid. Under avkjøling i isvann og røring i en nitrogenatmosfære, ble så 0,2 ml trietylamin tilsatt løsningen, og det ble deretter dråpevis tilsatt en løsning av 75 mg metansulfonylklorid i 2 ml vannfri metylenklorid. Den resulterende blanding ble rørt i 30 minutter ved avkjøling med isvann og i en nitrogenatmosfære, og så helt over i 5 ml kloroform og 30 ml kaldt vann. Etter at kloroformlaget var utskilt og tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsemiddelet avdestillert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (elueringsløsemiddel: kloroform) og omkrystallisert fra etanol, noe som ga 0,105 g (utbytte 58,3%) av forbindelse 10.

IR (KBr tablett, cm"<1>): 1618,1595,1542,1323,1149. Smp.: 172-174°C.

'H-NMR (CDCI3, ppm): 1,60-1,85 (6H, m), 1,85-2,05 (2H, m), 2,35 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,08 (2H, t, J=9,9 Hz), 3,82 (2H, t, J=9,9 Hz), 5,90-6,05 (1H, m), 8,04 (1H, s).

Eksempel 15

Fremstilling av forbindelse 12 (R 1 : cyklopentyl, R ? : metyl, R 1: etyloksalylamino): 0,257 g av forbindelse 6 ble løst i 4 ml vannfri metylenklorid. Under avkjøling med isvann og røring i en nitrogenatmosfære, ble 0,37 ml trietylamin tilsatt løsningen, og det ble deretter dråpevis tilsatt en løsning av 164 mg etyloksalylklorid i 2 ml vannfri metylenklorid. Den resulterende blanding ble rørt i 1 time med isavkjøling og i en nitrogenatmosfære, og så helt over i 10 ml kloroform og 50 ml kaldt vann. Etter at kloroformlaget var utskilt og tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsemiddelet avdestillert. Resten ble renset ved kolonne-kromatografi på silikagel (elueringsløsemiddel: kloroform) og omkrystallisert fra etanol, noe som ga 0,271 g (utbytte 75, 9%) av forbindelse 12.

IR (KBr tablett, cm"<1>): 3400,1764, 1702, 1625,1609,1504.

Smp.: 185-186°C. 1 H-NMR (CDCi3} ppm): 1,43 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,60-1,85 (6H, m), 1,85-2,05 (2H, m), 2,35 (3H, s), 3,10 (2H, t, J=9,0 Hz), 3,83 (2H, t, J=9,0 Hz), 4,42 (2H, q, J=7,0 Hz), 5,90-6,06 (1H, m), 8,69 (1H, s), 9,32 (1H, bre).

Eksempel 16

Fremstilling av forbindelse 11 (R<1>: cyklopentyl, R<2>: metyl, R<3>: oksalylamino):

0,34 g av forbindelse 12 ble suspendert i 6,8 ml metanol. Med avkjøling ved hjelp av isvann og røring i en nitrogenatmosfære, ble det tilsatt 1,3 ml av en IN vandig løsning av natriumhydroksid, og røring ble fortsatt i 1 time med avkjøling ved hjelp av isvann under nitrogen. Ytterligere 6 ml vann ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 8,5 timer. 20 ml metanol ble tilsatt, og den resulterende blanding ble så rørt, hvoretter uløselige stoffer ble frafiltrert, tørket og løst i 15 ml varm metanol. Løsningen ble så filtrert, hvoretter løsemiddelet ble avdestillert, og 15 ml etanol ble tilsatt resten sammen med en IN vandig av hydrogenklorid for å justere blandingens pH til ca. 3. Utfelte faste stoffer ble frafiltrert og tørket, noe som ga 0,17 g (utbytte 54,8%) av forbindelse 11.

IR (KBr tablett, cm<*1>): 3235,2800-2350, 1681, 1625,1547, 1496,1346, 1296, 1173. Smp.: 255-255,5°C.

Eksempel 17

Fremstilling av forbindelse 13 (R<1>: tert-butyl, R<2>: metyl, R<3>: N-81H-tetrazol-5-yl)-karbamoyl): 380 mg av forbindelse 34 som vil bli beskrevet i et etterfølgende eksempel, ble tilsatt 3 ml vannfri DMF. Blandingen ble tilsatt 280 mg l,l'-karbonyldiimidazol, og den resulterende blanding ble rørt ved 90°C i 30 minutter. De fremstilte krystaller ble løst og tilsatt 170 mg 5-amino-lH-tetrazol, og røring ble fortsatt i ytterligere 3 timer ved 90°C. Etter at blandingen var avkjølt til 0°C, ble den tilsatt vann, og den ble så surgjort med konsentrert saltsyre. Den ble så nøytralisert med en mettet vandig løsning av natrium-hydrogenkarbonat. Utfelte krystaller ble frafiltrert og tørket. Krystallene ble vasket med kloroform og så tørket, noe som ga 180 mg (utbytte 38,2%) av forbindelse 13. IR (KBr tablett, cm-1): 1667,1580,1502,1303,1201.

'H-NMR (DMSO-de, ppm): 1,50 (9H, s), 2,31 (3H, s), 2,84 (2H, t, J=8,9 Hz), 3,95 (2H, t, J=8,9 Hz), 8,42 (1H, s), 11,59 (1H, s), 15,80 (1H, brs).

Eksempel 18

Fremstilling av forbindelse 14 (R<1>: tert-amyl, R2: metyl, R<3>: N-(tH-tetrazol-5-yl)-karbarnoyl): Forbindelse 14 ble fremstilt i en mengde på 280 mg (utbytte 60,0%) på samme måte som beskrevet i eksempel 14, bortsett fra at det ble brukt 400 mg av forbindelse 35, hvis fremstilling er beskrevet i et etterfølgende eksempel.

IR (KBr tablett, cm"<1>): 1666,1578,1501,1297,1200. 1 H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1666, 1578,1501, 1297,1200. 1 H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0,90 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,67 (6H, s), 2,33 (2H, q, J=7,3 Hz), 2,45 (3H, s), 3,09 (2H, t, J=8,9 Hz), 4,13 (2H, t,J=8,9 Hz), 8,46 (1H, s), 11,89 (1H, s), 15,60 (1H, brs).

Eksempel 19

Fremstilling av forbindelse 15 (R : cyklopentyl, R : metyl, R : lH-tetrazol-5-yl):

1,62 g 3-cyano-8-cyklopentyl-5-metyl-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[l,5-a]pyrimidin, 0,45 g natriumazid og 0,51 g ammoniumacetat ble tilsatt 20 ml vannfri DMF, og den resulterende blanding ble rørt ved 160°C i 9 timer under en nitrogenatmosfære. I løpet av denne tiden, ble det passende tilsatt 0,45 g natriumazid og 0,51 g ammoniumacetat. Under avkjøling med isvann, ble det tilsatt 30 ml vann og deretter konsentrert saltsyre for å justere reaksjonsblandingens pH til ca. 1. Deretter ble pH på reaksjonsblandingen justert til 4-5 med en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat. Reaksjonsblandingen ble så ekstrahert med kloroform, og det resulterende ekstrakt ble tørket og konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (elueringsløsemiddel:kloroform: metanol = 10:0—> 30:1), noe som ga 0,54 g (utbytte 28,7%) av forbindelse 15. IR (KBr tablett, cm1): 1625,1581, 1322,1259, 1201. Smp.: 266,5-267,5°C. 1 H-NMR (CDCI3, ppm): 1,60-1,85 (6H, m), 1,85-2,10 (2H, m), 2,40 (3H, s), 3,14 (3H, t, J=9,2 Hz), 3,90 (3H, t, J=9,2 Hz), 5,54 (1H, brs), 5,80-6,00 (1H, m), 8,57 (1H, s).

Eksempel 20

Fremstilling av forbindelse 16 (R<1>: tert-butyl, R<2>: metyl, R<3>: lH-tetrazol-5-yl): Forbindelse 16 ble fremstilt i en mengde på 0,42 g (utbytte 26,1%) på samme måte som beskrevet i eksempel 16, bortsett fra at det ble brukt 1,38 g 8-tert-butyl-3-cyano-5-metyl-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin.

IR (KBr tablett, cm"<1>): 1627, 1560, 1245, 1196. Smp.: 270°C.

<]>H-NMR (CDC^DMSO-de = 4,1 ppm): 1,75 (9H, s), 2,46 (3H, s), 3,06 (2H, t, J=8,9 Hz), 4,08 (2H, t, J=8,9 Hz), 5,90 (1H, brs), 8,51 (1H, s).

Eksempel 21

Fremstilling av forbindelse 17 (R!: tert-amyl, R<2>: metyl, R<3>: lH-tetrazol-5-yl): Forbindelse 17 ble fremstilt i en mengde på 0,46 g (utbytte 28,4%) på samme måte som angitt i eksempel 16, bortsett fra at det ble brukt 1,40 g 8-tert-amyl-3-cyano-5-metyl-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin.

IR (KBr tablett, cm"1): 1633,1569,1256, 1186. Smp.: 246°C.

'H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0,86 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,64 (6H, s), 2,31 (2H, q, J=7,3 Hz), 2,40 (3H, s), 3,04 (2H, t, J=8,7 Hz), 4,09 (2H, t, J=8,7 Hz), 8,54 (1H, s).

Eksempel 22

Fremstilling av forbindelse 18 (R<1>: cyklopentyl, R<2>: metyl, R<3>: karbamoyl):

0,53 g 3-cyano-8-cyklopentyl-6,7-dihydro-5-metyI-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin ble tilsatt 2 ml etanol og deretter tilsatt en løsning av 0,58 g natriumhydroksid i 2 ml vann. Den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløp i 8 timer i en nitrogenatmosfære. Etter at blandingen var avkjølt, ble den tilsatt 30 ml vann. Uoppløselige faste stoffer ble frafiltrert og lufttørket, noe som ga 0,33 g (utbytte 57,9%) av forbindelse 18.

IR (KBr tablett, cm"1): 3334, 3135, 1656,1616, 1590,1518,1465,1330,1259,1196. Smp.: ved minst 280°C.

'H-NMR (CDC13, ppm): 1,58-1,85 (6H, m), 1,85-2,05 (2H,m), 2,35 (3H, s), 3,11 (3H, t, J=8,9 Hz), 3,85 (3H, t, J=8,9 Hz), 5,45 (1H, brs), 5,85-6,00 (1H, m), 8,36 (1H, brs), 8,45 (1H, s).

Eksempel 23

Fremstilling av forbindelse 19 (R : cyklopentyl, R : amino, R : mtro):

1,2 g av forbindelse 23 som vil bli beskrevet i et etterfølgende eksempel, ble suspendert i 18 ml vannfri aceton. Under avkjøling med is og røring i en nitrogen-atmosfære, ble suspensjonen tilsatt 0,65 ml trietylamin. En løsning av 0,47 g etylklorkarbonat i 2 ml vannfri aceton, ble så dråpevis tilsatt suspensjonen, og blandingen ble rørt i 1 time. Under de samme betingelser ble en løsning av 0,54 g natriumazid i 2 ml vann tilsatt dråpevis, hvoretter blandingen ble rørt i 1 time og hensatt i 2 timer. Den ble så helt over i 200 ml vann og uløselige stoffer ble fra-filtrert og vasket med vann. De uløselige stoffene ble suspendert i 25 ml toluen, og suspensjonen ble oppvarmet og rørt ved 125°C i 4 timer. Etter avkjøling med is, ble suspensjonen tilsatt 120 ml kloroform for å løse de utfelte stoffer. Løsningen ble så tørket over vannfritt natriumsulfat og så konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (elueringsløsemiddel: kloroform:-metanol = 100:0 —> 100:1) og konsentrert. Den resulterende resten ble løst i 100 ml kloroform, og løsningen ble ekstrahert med IN saltsyre. Saltsyrelaget ble alkalisert med natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med kloroform, noe som ga 0,74 g (utbytte 67,9%) av forbindelse 19.

IR (KBr tablett, cm-1): 3487, 3310, 3210,1624,1583, 1400, 1258, 1214.

Smp.: 279-280°C. 1 H-NMR (CDCI3, ppm): 1,60-1,85 (6H, m), 1,85-2,05 (2H, m), 2,97 (2H, t, J=8,9 Hz), 3,86 (3H, t, J=8,9 Hz), 5,60-5,80 (1H, m), 5,72 (2H, brs), 8,42 (1H, s).

Eksempel 24

Fremstilling av forbindelse 20 (R : sek-butyl, R : amino, R : nitro):

Forbindelse 20 (utbytte 45,8%) ble fremstilt som beskrevet i eksempel 20, bortsett fra at forbindelse 24 som vil bli beskrevet i et etterfølgende eksempel, ble brukt som et råmateriale.

IR (KBr tablett, cm1): 1640,1625,1580,1399,1256.

'H-NMR (CDCI3, ppm): 0,92 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,25 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,45-1,74 (2H, m), 2,98 (2H, t, J=8,9 Hz), 3,79 (2H, s, J=8,9 Hz), 5,41 (1H, s, J=6,5 Hz), 6,14 (2H, brs), 8,40 (lH,s).

Eksempel 25

Fremstilling av etyl-(tetrahydro-2-okso-3-furyl)gIyoksylat:

25,80 g metallisk natrium ble tilsatt 500 ml etanol tørket og molekylære siler og løst. Deretter ble det tilsatt 148,21 g dietyloksalat, og reaksjonssystemet ble avkjølt til mellom -15 og -10°C. En løsning av 88,79 g y-butyrolakton i 60 ml etanol, ble tilsatt mens nevnte temperatur ble opprettholdt, og den resulterende blanding ble rørt i 2 timer og så rørt ved romtemperatur i 16 timer. Den ble så helt over i 1 liter isvann, og pH på blandingen ble justert til 4 til 5 med konsentrert salt-syre, hvoretter blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble avdestillert under redusert trykk. Det fremstilte råproduktet ble destillert under redusert trykk, noe som ga 156,21 g (utbytte 83,1%) av det påtenkte produktet (en blekgul væske) som en fraksjon ved 150 til 160°C (5 til 6 mmHg).

1 H-NMR (CDCh, ppm): 1,39 (3H, t, J=7,4 Hz), 3,30 (2H, t, J=7,4 Hz), 4,37 (2H, q, J=7,4 Hz), 4,50 (2H, t, J=7,4 Hz), 10,92 (1H, brs).

Eksempel 26

Fremstilling av etyl-7-klor-6-(2-kloretyl)-3-nitro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-5-karboksyIat: Under røring ved romtemperatur ble 8,12 g syntetisk zeolitt A-4 pulver tilsatt en løsning av 8,12 g (97,70 mmol) 3-aminopyrazol i 32 ml eddiksyre. Videre ble en løsning av 8,19 g (97,78 mmol) etyl(tetrahydro-2-okso-3-furyl)glyoksylat, fremstilt som beskrevet i eksempel 25, i 40 ml eddiksyre tilsatt dråpevis i løpet av 2 minutter under avkjøling med isvann og røring, hvoretter blandingen ble rørt i 4 timer ved romtemperatur. Uløselige faste stoffer ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble løst i 150 ml kloroform, og løsningen helt over i 700 ml vann. Etter risting av blandingen, ble kloroformlaget utskilt, og vannlaget ble på nytt ekstrahert med 2 x 150 ml kloroform. Alle kloroformlagene ble slått sammen og tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter kloroformen ble avdestillert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform), noe som ga 5,36 g etyl-6-(2-hydroksyetyl)-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7(4H)-on-5-karboksylat. Dette produktet ble tilsatt 7 ml (d = 1,645,75,10 mmol) fosforoksyklorid, og blandingen ble rørt i 40 minutter på et oljebad som holdt 100°C under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til romtemperatur, og den ble så tilsatt 7 ml (d = 0,726, 50,32 mmol) trietylamin. Den resulterende blanding ble rørt i 30 minutter på et oljebad hvis temperatur var 100°C. Deretter ble blandingen avkjølt med isvann og tilsatt 100 ml kloroform. Den resulterende blanding ble helt over i 600 ml isvann og ristet. Kloroformlaget ble utskilt, og vannlaget ble ekstrahert med 2 x 100 ml kloroform. Alle kloroform-lagene ble slått sammen og tørket over vannfritt magnesium-sulfat, hvoretter løse-middelet ble avdestillert. Resten ble underkastet kolonne-kromatografi på silikagel (kloroform), noe som ga 3,60 g etyl-7-klor-6-(2-kloretyl)-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-5-karboksylat. Under avkjøling med isvann og røring, ble 1,60 ml 90% salpetersyre og 1 dråpe konsentrert svovelsyre tilsatt 14,2 ml eddiksyreanhydrid, og den resulterende blanding ble så avkjølt til -10°C. Mens blandingen ble holdt på mellom -5 og 0°C, ble det dråpevis tilsatt en løsning av 3,60 g etyl-7-klor-6-(2-klor-etyl)-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-5-karboksylat i 4,30 ml eddiksyreanhydrid. Den resulterende blanding ble rørt i 20 minutter under samme betingelser, ble så helt over i 300 ml isvann og ekstrahert med 400 ml etylacetat. Det resulterende organiske laget ble vasket to ganger med en mettet vandig løsning av natrium-hydrogenkarbonat og én gang med en mettet saltløsning, og ble så tørket over vannfritt magnesiumsulfat før løsemiddelet ble avdestillert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:n-heksan = 1:5, kloroform), noe som ga 2,49 g (utbytte 7,6%) av det påtenkte produkt.

<!>H-NMR (CDC13, ppm): 1,49 (3H, t, J=7,3 Hz), 3,61 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,85 (2H, t, J=7,0 Hz), 4,56 (2H, q, J=7,3 Hz), 8,93 (1H, s).

Eksempel 27

Fremstilling av 8-cyklopentyl-6,7-dihydro-3-nitro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[l,5-a]-pyrimidin-5-karboksylat (forbindelse 21) (første fremgangsmåte): 112 ml vannfri dimetylformamid ble det løst 1,16 g (3,48 mmol) etyl-7-klor-6-(2-kloretyl)-3-nitro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-5-karboksylat, hvoretter 2,4 ml (d = 0,863, 24,32 mmol) cyklopentylamin ble tilsatt løsningen, og den resulterende blanding ble rørt i 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble så helt over i isvann, og uløselige faste stoffer ble frafiltrert, vasket med vann og lufttørket, noe som ga 1,15 g (utbytte 95,7%) av det påtenkte produkt. 1 H-NMR (CDC13, ppm): 1,47 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,65-1,90 (6H, m), 1,95-2,15 (2H,m), 3,58 (2H, t, J=8,9 Hz), 4,00 (2H, t, J=8,9 Hz), 4,46 (2H, q, J=7,3 Hz), 5,85-6,05 (1H, m), 8,67 (1H, s).

Eksempel 28

Fremstilling av forbindelse 21 (R<1>: cyklopentyl, R<2>: etoksykarbonyl, R<3>: nitro) (andre fremgangsmåte): 148 ml vannfri DMF, ble det løst 3,6 g etyl-7-klor-6-(2-kloretyl)-pyrazolo[l,5-a]-pyrimidin-5-karboksylat. Under røring ved romtemperatur i en nitrogen-atmosfære, ble 7,3 ml cyklopentylamin tilsatt løsningen, og blandingen ble rørt i 1 time og 20 minutter. Den ble så helt over i 250 ml isvann. Uløselige faste stoffer ble frafiltrert og lufttørket, noe som ga 3,20 g (utbytte 85,3%) etyl-8-cyklopentyl-6,7-dihydro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo-

[1,5-a]pyrimidin-5-karboksylat. Under røring mellom -5 og 0°C, ble 1,16 g av dette produktet langsomt tilsatt en blandet syre fremstilt ved å blande 7,8 ml konsentrert svovelsyre og 3,9 ml 90% salpetersyre. Etter røring i 5 minutter under samme betingelser, ble reaksjonsblandingen helt over i 200 ml isvann, og deretter ekstrahert med kloroform. Etter at kloroformlaget var tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsemiddelet avdestillert, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:n-heksan =1:1), noe som ga 0,76 g (utbytte 57,0%) av forbindelse 21.

'H-NMR (CDCI3, ppm): 1,47 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,65-1,90 (6H,m), 1,95-2,15 (2H, m), 3,58 (2H, t, J=8,9 Hz), 4,00 (2H, t, J=8,9 Hz), 4,46 (2H, q, J=7,3 Hz), 5,85-6,05 (1H, m), 8,67 (1H, s).

Eksempel 29

Fremstilling av forbindelse 22 (R<1>: tert-butyl, R<2>: etoksykarbonyl, R<3>: nitro): Forbindelse 22 ble fremstilt (utbytte 90,1%) på samme måte som angitt i eksempel 23, bortsett fra at sek-butylamin ble brukt istedenfor cyklopentylamin.

'H-NMR (CDCI3, ppm): 0,96 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,37 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,47 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,64-1,80 (2H, m), 3,58 (3H, t, J=7,3 Hz), 3,82-4,04 (2H, m), 4,46 (2H, q, J=7,0 Hz), 5,73 (1H, s, J=6,5 Hz), 8,67 (1H, s).

Eksempel 30

Fremstilling av forbindelse 23 (R<1>: cyklopentyl, R<2>: karboksyl, R<3>: nitro):

130 ml tetrahydrofuran og 10 ml metanol, ble det suspendert 2,05 g av forbindelse 21. Under avkjøling med isvann, ble det dråpevis tilsatt 20 ml av en 0,5N vandig løsning av natriumhydroksyd, og den resulterende blanding ble hensatt i 15 minutter, ytterligere 20 ml av en 0,5N vandig løsning av natriumhydroksyd ble så tilsatt dråpevis. Etter at blandingen var hensatt i 15 minutter under avkjøling med isvann, ble den underkastet ultralydbehandling og så tilsatt konsentrert svovelsyre for å justere pH i blandingen til ca. 3. Blandingen ble så tilsatt 200 ml vann, og uløselige faste stoffer ble frafiltrert, vasket med vann og tørket, noe som ga 1,21 g (utbytte 64,2%) av forbindelse 23. 1 H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1,50-2,00 (8H, m), 3,40 (2H, t, J=8,6 Hz), 3,99 (2H, t, J=8,6 Hz), 5,78 (1H, q, J=8,0 Hz), 8,93 (1H, s).

Eksempel 31

Fremstilling av forbindelse 24 (R<1>: sek-butyl, R<2>: karboksyl, R<3>: nitro):

Forbindelse 24 ble fremstilt (utbytte 85,7%) ved behandling av forbindelse 22 på samme måte som angitt i eksempel 26.

'H-NMR (DMSO-dé, ppm): 0,86 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,29 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,50-1,80 (2H, m), 3,42 (3H,t,J=8,9 Hz), 3,80-4,04 (2H,m), 5,45-5,65 (lH,m), 8,93 (lH,s), 13,56 (lH.brs).

Eksempel 32

Fremstilling av forbindelse 25 (R<1>: tert-butyl, R<2>: metyl, R<3>: trifluoracetyl):

19 ml vannfri dimetylformamid, ble det løst 500 mg (2,17 mmol) 7-klor-6-(2-kloretyl)-5-metyl-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin. Denne suspensjonen ble så suksessivt tilsatt 191 mg (2,61 mmol) tert-butylamin og 660 mg (6,53 mmol9 trietylamin, og den resulterende blanding ble rørt i 172 timer ved romtemperatur. Den ble så helt over i 50 ml vann og rørt i flere minutter og så ekstrahert med 4 x 10 ml kloroform. De samlede kloroformlag ble tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble avdestillert. Resten ble løst i 20 ml etylacetat, og løsningen ble vasket med 6 x 50 ml av en mettet saltløsning og så tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemiddelet ble avdestillert, og resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (kloroform:n-heksan = 8:2), noe som ga 0,24 g (utbytte 47,9%) av 8-tert-butyl-6,7-dihydro-5-metyl-8H-pyrrolo[3,2-e]-pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin.

IR (KBr tablett, cm'1): 1593,1558,1498,1313,1250,1209, 749. Smp.: 143,5-145,5°C.

'H-NMR (CDCI3, ppm): 1,72 (9H, s), 2,34 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=9,0 Hz), 3,95 (2H, t, J=9,0 Hz), 6,28 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,92 (1H, d, J=2,7 Hz).

12,5 ml vannfri metylenklorid, ble det løst 0,24 g av det således fremstilte 8-tert-butyl-6,7-dihydro-5-metyl-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin. Løsningen ble tilsatt 0,3 ml trifluoreddiksyreanhydrid, og blandingen ble rørt i 7 timer. Reaksjons-blandingen ble helt over i 10 ml kloroform og 50 ml vann, og blandingen ble gjort alkalisk med en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat. Det organiske laget ble utskilt, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved kolonne-kromatografi på silikagel (kloroform) og omkrystallisert fra etanol, noe som ga 0,20 g (utbytte 58,5%) av forbindelse 25.

IR (KBr tablett, cm"<1>): 1672,1596,1583,1503, 1222,1157,1123, 883, 730.

Smp.: 201,9-203,2°C.

'H-NMR (CDC13, ppm): 1,72 (9H, s), 2,46 (3H, s), 3,05 (2H, t, J=9,2 Hz), 4,07 (2H, t, J=9,2 Hz), 8,41 (1H, s).

Eksempel 33

Fremstilling av forbindelse 26 (R<1>: tert-amyl, R<2>: metyl, R<3>: trifluoracetyl):

Forbindelse 26 ble fremstilt (utbytte 43,0%) på samme måte som i eksempel 28, bortsett fra at 8-tert-amyl-6,7-dihydro-5-metyl-8H-pyrrolo[3,2-e]-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin fremstilt fra 7-klor-6-(2-kloretyl)-5-metyl-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin, og tert-amylamin ble brukt.

IR (KBr tablett, cm-<1>): 1671,1584, 1501,1222, 1185, 1155, 1122, 882.

Smp.: 147,3-148,8°C.

'H-NMR (CDC13, ppm): 0,89 (3H, t, J=7,8 Hz), 1,65 (6H, s), 2,29 (2H, q, J=7,8 Hz), 2,46 (3H, s), 3,06 (2H, t, J=9,2 Hz), 4,08 (2H, t, J=9,2 Hz), 8,39 (1H, s).

Eksempel 34

Fremstilling av forbindelse 27 (R<1>: cyklopentyl, R<2>: metyl, R<3>: trifluoracetyl): Forbindelse 27 ble fremstilt (utbytte 85,0%) på samme måte som i eksempel 28, bortsett fra at 8-cyklopentyl-6,7-dihydro-5-metyl-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[l,5-a]-pyrimidin fremstilt fra 7-klor-6-(2-kloretyl)-5-metyl-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin, og cyklopentylamin ble brukt.

IR (KBr tablett, cm1): 1678,1626, 1193,1127,885. Smp.: 160,1-163,3°C.

'H-NMR (CDC13) ppm): 1,58-1,88 (6H, m), 1,88-2,10 (2H, m), 2,46 (3H, s), 3,15 (2H, t, J=9,2 Hz), 3,90 (2H, t, J=9,2 Hz), 5,73-5,95 (IH, m), 8,39 (1H, s).

Eksempel 35

Fremstilling av forbindelse 28 (R<1>: cykloheksyl, R<2>: metyl, R<3>: trifluoracetyl): Forbindelse 28 ble fremstilt (utbytte 18,1%) på samme måte som angitt i eksempel 28, bortsett fra at 8-cykloheksyl-6,7-dihydro-5-metyl-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[l,5-a]-pyrimidin fremstilt fra 7-klor-6-(2-kloretyl)-5-metyl-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin, og cykloheksylamin ble brukt.

IR (KBr tablett, cm-<1>): 1677, 1624, 1601, 1515, 1508, 1241, 1191, 1175, 1129.

Smp.: 156,0-158,2°C.

'H-NMR (CDC13, ppm): 1,00-1,30 (lH,m), 1,30-2,00 (9H, m), 2,46 (3H, s), 3,14 (2H, t, J=8,9 Hz), 3,89 {2H, t, J=8,9 Hz), 5,22-5,38 (1H, m), 8,39 (1H, s).

Eksempel 36

Fremstilling av forbindelse 29 (R<1>: sek-butyl, R<2>: metyl R<3>: trifluoracetyl):

Forbindelse 29 ble fremstilt (utbytte 58,5%) på samme måte som angitt i eksempel 28, bortsett fra at 8-sek-butyl-6,7-dihydro-5-metyl-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[l,5-a]-pyrimidin fremstilt fra 7-klor-6-(2-kloretyl)-5-metylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin, og sek-butylamin ble anvendt.

IR (KBr tablett, cm-1): 1675, 1630,1600, 1515, 1245, 1225,1180, 1155,1125, 880,775, 725. Smp.: 169,9-171,3°C.

'H-NMR (CDC13s ppm): 0,94 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,31 (3H, d, J=7,0 Hz), 1,55-1,80 (2H, m), 2,46 (3H, s), 3,17 (2H, t, J=8,9 Hz), 3,70-3,95 (2H, m), 5,50-5,68 (1H, m), 8,38 (1H, s).

Eksempel 37

Fremstilling av etyl-6-(2-hydroksyetyl)-5-metyl-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7(4H)-on-3-karboksylat: 1,55 g (10,00 mmol) etyl-3-amino-pyrazol-4-karboksylat og 1,92 g (15,00 mmol) a-acetyl-y-butyrolakton ble tilsatt 2ml vannfri etanol. Under røring ved romtemperatur i en nitrogenatmosfære, ble 0,1 ml av et bortrifluoridmetanolkompleks tilsatt blandingen, og denne ble rørt i 15 minutter under samme betingelser. Blandingen ble hensatt i 2 timer og 35 minutter og så tilsatt etanol, hvoretter utfelte faste stoffer ble frafiltrert, vasket med etanol og lufttørket. De således fremstilte faste stoffer ble suspendert i 10,5 ml vann og så tilsatt 1,03 g (10,2 mmol) trietylamin, hvoretter blandingen ble rørt i 3 timer på et oljebad ved 100°C. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt med isvann og tilsatt konsentrert saltsyre under røring for å justere pH til blandingen til ca. 4 (utfelling av faste stoffer). Etter at klorform og vann var tilsatt blandingen og denne var ristet, ble kloroformlaget utskilt. Vannlaget ble ytterligere ekstrahert med kloroform. Alle kloroformlagene ble slått sammen og tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble avdestillert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (klorform, kloroform:metanoI

= 100:1), noe som ga 2,11 g (utbytte 79,6%) av det forønskede produkt. IR (KBr tablett, cm1): 3491, 3301, 1695,1666,1580,1233, 1215,1035, 778.

'H-NMR (CDC13, ppm): 1,39 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,50 (3H, s), 2,88 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,88 (2H, t, J=6,2 Hz), 4,35 (2H, q, J=7,3 Hz), 7,27 (1H, s), 9,53 (1H, brs).

Eksempel 38

Fremstilling av etyl 7-klor-6-(2-kloretyl)-5-metyl-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboksylat: 0,34 g (1,28 mmol) etyl-6-(2-hydroksyetyl)-5-metyl-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7(4H)-on-3-karboksylat ble suksessivt tilsatt 0,4 ml (d = 1,645,4,29 mmol) fosforoksyklorid og 0,36 ml (d = 0,726,2,59 mmol) trietylamin. Blandingen ble rørt i 2 timer og 15 minutter på et oljebad ved 100°C i en nitrogenatmosfære. Deretter ble reaksjons-blandingen avkjølt med isvann og løst i 10 ml kloroform, og så ble løsningen helt over i 30 ml isvann. Etter at blandingens pH var justert til ca. 6 med en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og risting, ble det organiske laget utskilt. Vannlaget ble ytterligere ekstrahert med 2 x 10 ml kloroform. De organiske lag ble slått sammen og tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble avdestillert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (kloroform), noe som ga 0,33 g (utbytte 84,6%) av det forønskede produkt.

'H-NMR (CDCI3, ppm): 1,42 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,83 (3H, s), 3,38 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,78 (2H, t, J=7,2 Hz), 4,42 (2H, q, J=7,3 Hz), 8,57 (1H, s).

Eksempel 39

Fremstilling av etyl-8-cyklopentyl-6,7-dihydro-5-metyl-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboksylat (forbindelse 30): En løsning av 0,12 g (0,40 mmol) etyl-7-klor-6-(2-kloretyl)-5-metyl-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboksylat i 1,6 ml vannfri dimetylformamid, ble suksessivt tilsatt 0,04 g (0,47 mmol) cyklopentylamin og 0,12 g (1,19 mmol) trietylamin, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 17,5 timer. Den ble så helt over i 50 ml vann og ekstrahert med 3 x 10 ml kloroform. Kloroformlagene ble slått sammen og tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble avdestillert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (kloroform), noe som ga 0,10 g (utbytte 80,0%) av det forønskede produkt. Smp.: 178-180°C.

IR (KBr tablett, cm'1): 1688,1610, 1514,1459,1313, 1295,1180,1110, 776.

'H-NMR (CDCI3, ppm): 1,39 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,60-1,85 (6H, m), 1,85-2,05 (2H, m), 2,43 (3H, s), 3,11 (2H, t, J=9,0 Hz), 3,84 (2H, t, J=9,0 Hz), 4,37 (2H, q, J=7,3 Hz), 5,85-6,00 (1H, m), 8,34 (1H, s).

Eksempel 40

Fremstilling av forbindelse 31 (R<1>: tert-butyl, R<2>: metyl, R<3>: etoksykarbonyl): Forbindelse 31 ble fremstilt i en mengde på 0,57 g (utbytte 57%) på samme måte som angitt i eksempel 35, bortsett fra at det ble brukt 1 g 7-klor-6-(2-kloretyl)-3-etoksykarbonyl-5-metyl-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin og 3,2 ml tert-butylamin. IR (KBr tablett, cm"1): 1708, 1600,1570, 1176.

Smp.: 164-165°C.

<!>H-NMR (CDCb, ppm): 1,34 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,69 (9H, s), 2,47 (3H, s), 3,00 (2H, t, J=8,9 Hz), 4,00 (2H, t, J=8,9 Hz), 4,36 (2H, q, J=7,0 Hz), 8,35 (1H, s).

Eksempel 41

Fremstilling av forbindelse 32 (R<1>: tert-amyl, R<2>: metyl, R<3>: etoksykarbonyl): Forbindelse 32 ble fremstilt i en mengde på 0,89 g (utbytte 58,9%) på samme måte som angitt i eksempel 35, bortsett fra at det ble brukt 1,45 g 7-klor-6-(2-kloretyl)-3-etoksykarbonyl-5-metyl-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin og 5 ml tert-amylamin.

IR (KBr tablett, cm1): 1705, 1600, 1507, 1174.

Smp.: 137-139°C.

'H-NMR (CDCI3, ppm): 0,86 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,38 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,63 (6H, s), 2,30 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,42 (3H, s), 3,00 (2H, t, J=8,9 Hz), 4,01 (2H, t, J=8,9 Hz), 4,36 (2H, q, J=7,0 Hz), 8,33 (1H, s).

Eksempel 42

Fremstilling av forbindelse 33 (R<1>: cyklopentyl, R2: metyl, R<3>: karboksyl):

113 ml etanol ble det suspendert 0,90 g av forbindelse 30, hvoretter suspensjonen ble tilsatt en løsning av 0,84 g natriumhydroksid i 6,5 ml vann. Blandingen ble rørt ved 100°C i 30 minutter under en nitrogenatmosfære. Under avkjøling med isvann og røring, ble det så tilsatt 13ml vann og IN saltsyre for å justere pH på blandingen til 2. Videre ble det tilsatt en vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat for å justere pH på blandingen til mellom 3 og 4. Utfelte faste stoffer ble frafiltrert, vasket med vann og lufttørket, noe som ga 0,79 g (utbytte 91,5%) av forbindelse 33.

IR (KBr tablett, cm-<1>): 1723, 1610,1516, 1301, 1202, 1191, 778.

Smp.: 230-230,5°C.

'H-NMR (CDCI3, ppm): 1,60-1,88 (6H, m), 1,88-2,10 (2H, m), 2,34 (3H, s), 3,14 (2H, t, 3=9, 2 Hz), 3,91 (2H, t, J=9,2 Hz), 5,78-5,95 (1H, m), 8,36 (1H, s).

Eksempel 43

Fremstilling av forbindelse 43 (R : tert-butyl, R : metyl, R : karboksyl):

Forbindelse 34 ble fremstilt i en mengde på 0,64 g (utbytte: kvantitativt) ved en behandling av 0,70 g av forbindelse 31 på samme måte som angitt i eksempel 38.

IR (KBr tablett, cm-<1>): 1718,1584,1508, 1203.

Smp.: 258-259°C.

'H-NMR (DMSO-de, ppm): 1,67 (9H, s), 2,31 (3H, s), 2,99 (2H, t, J=8,9 Hz), 4,08 (2H, t, J=8,9 Hz), 8,39 (1H, s).

Eksempel 44

Fremstilling av forbindelse 35 (R<1>: tert-amyl, R2: metyl, R<3>: karboksyl):

Forbindelse 35 ble fremstilt i en mengde på 0,41 g (utbytte 89,7%) ved å behandle 0,5 g av forbindelse 32 som beskrevet i eksempel 38.

IR (KBr tablett, cm<1>): 1732,1578, 1504,1186.

Smp.: 239-240°C.

'H-NMR (DMSO-de, ppm): 0,89 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,73 (6H, s), 2,30 (2H, q, J=7,3 Hz), 2,36 (3H, s), 3,04 (2H, t, J=8,9 Hz), 4,08 (2H, t, J=8,9 Hz), 8,38 (IH, s).

Eksempel 45

Fremstilling av forbindelse 36 (R<1>: cyklopentyl, R<2>: metyl, R<3>: N-(lH-tetrazol-5-yl-karbamoyl): 12 ml vannfri DMF, ble det suspendert 0,286 g av forbindelse 33. Under røring ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære, ble suspensjonen tilsatt 0,20 g 1,1 '-karbonyldiimidazol, og blandingen ble rørt i 15 minutter ved rom-temperatur og så i 40 minutter ved 90°C. Reaksjonsblandingen ble så tilsatt 0,12 g 5-amino-lH-tetrazol og ble rørt i 1,5 timer. Under avkjøling med isvann, ble det tilsatt 10 ml vann og IN saltsyre for å justere pH på reaksjonsblandingen til 1. En mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt for å justere pH på blandingen til ca. 4. Utfelte faste stoffer ble frafiltrert, vasket med vann og lufttørket, noe som ga 0,315 g (utbytte 89,2%) av forbindelse 36.

IR (KBr tablett, cm"<]>): 1676,1605, 1543,1508, 1297,1200,1186,764.

Smp.: 293-296°C.

'H-NMR (CDC!3j ppm): 1,68-1,88 (6H, m), 1,90-2,08 (2H, m), 2,45 (3H, s), 3,17 (3H, t, J=9,2 Hz), 3,93 (3H, t, J=9,2 Hz), 5,80-5,95 (1H, m), 8,52 (1H, s).

Eksempel 46

Fremstilling av l-brom-2-t-butyldimetylsilyloksyetan:

40 ml acetonitril tørket over molekylære siler, ble tilsatt 3,50 g t-butyldimetylsilyl-klorid og 4,00 g imidazol. Etter at blandingen var rørt i 10 minutter ved romtemperatur, ble den tilsatt 2,64 g 2-brometanol. Blandingen ble så rørt i 6 timer ved romtemperatur, løsemiddelet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble tilsatt etylacetat. Etyl-acetatlaget ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og tørket over vannfritt natriumkarbonat, hvorpå løsemiddelet ble avdestillert under redusert trykk. Råproduktet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (elueringsløsemiddel: heksametylacetat = 2:1), noe som ga 4,40 g (utbytte 87,0%) av det påtenkte produkt. Fargeløs væske. 1 H-NMR (CDCl3j ppm): -0,10 (6H, s), 0,82 (9H, s), 3,31 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,80 (2H, t, J=6,3 Hz).

Eksempel 47

Fremstilling av dietyl-2-(2-t-butyldimetylsilyloksyetyl)malonat:

1,70 liter etanol tørket over molekylære siler, ble tilsatt 22,90 g metallisk natrium. Løsningen ble så tilsatt 130,0 g dietylmalonat og 230 g av forbindelsen fremstilt i eksempel 46. Blandingen ble rørt over natten ved koking under tilbakeløp. Mesteparten av løsemiddelet ble avdestillert under redusert trykk, hvoretter en mindre mengde eter ble tilsatt. De utfelte krystaller ble frafiltrert, og filtratet ble konsentrert og underkastet kolonnekromatografi på silikagel (elueringsløsemiddel: heksan—> heksan:etylacetat 10,1), noe som ga 234,42 g (utbytte 89,9%) av det påtenkte produktet. Fargeløs væske.

'H-NMR (CDC13, ppm): 0,02 (6H, s),0,87 (9H, s), 1,25 (6H, t, J=7,2 Hz), 2,10 (2H, q, J=6,5 Hz), 3,54-3,66 (3H, m), 4,17 (4H,m).

Eksempel 48

Fremstilling av 5-hydroksy-6-(2-hydroksyetyl)-pyrazolo[ 1,5-a]pyirmidin-7(4H)-on:

6,72 g metallisk natrium ble løst i 1200 ml etanol tørket over molekylære siler, hvoretter løsningen ble tilsatt 64,0 g av forbindelsen fremstilt som angitt i eksempel 47, og 12,12 g 3-aminopyrazol. Blandingen ble så rørt i 3 døgn under koking med tilbakeløp. Løse-middelet ble avdestillert under redusert trykk, og vann ble tilsatt resten for å løse denne. Vannlaget ble så vasket tre ganger med eter. Vannlaget ble avkjølt til 0°C og pH justert til 5,0 med IN saltsyre. Utfelte krystaller ble frafiltrert. Krystallene ble så tilsatt 200 ml metanol og 3 dråper konsentrert saltsyre. Løsemiddelet ble avdestillert under redusert trykk sammen med vann. De utfelte krystaller fra metanol/etersystemet ga 21,38 g (utbytte 76,8%) av det påtenkte produkt. Blekbrune krystaller.

'H-NMR (DMSO-d6, ppm): 2,66 (2H, t, J=6,7 Hz), 3,52 (2H, t, J=6,7 Hz), 5,93 (1H, d, J=l,9 Hz), 7,60 (1H, d, J=l,9 Hz).

Eksempel 49

Fremstilling av 6-(2-kloretyl)-5,7-diklor-pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin:

12,45 g 5-hydroksy-6-(2-hydroksyetyl)-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7(4H)-on ble tilsatt 100 ml fosforoksyklorid og 13,00 g trietylamin. Blandingen ble rørt i 2 timer ved koking under tilbakeløp. Overskuddet av fosforoksyklorid ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble helt over i isvann og ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann og så tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble avdestillert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (kloroform), noe som ga 10,86 g (utbytte 68,0%) av det påtenkte produkt. Blekbrune krystaller.

'H-NMR (CDCI3, ppm): 3,49 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,82 (2H, t, J=7,0 Hz), 6,80 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,21 (lH,d, J=2,4 Hz).

Eksempel 50

Fremstilling av 6-(2-kloretyl)-5,7-diklor-3-nitro-pyrazolo[l ,5-a]pyrimidin:

100 ml konsentrert svovelsyre avkjølt til 0°C med isvann, ble tilsatt 50 ml 90% salpetersyre, slik at temperaturen ikke steg. Den blandede syren ble rørt og så gradvis tilsatt 13,80 g av forbindelsen fremstilt som angitt i eksempel 49, slik at det ikke var noen temperaturstigning. Den resulterende blanding ble rørt i 4 timer mens temperaturen ble holdt på 0°C. Etter at tynnsjiktkromatografi viste at utgangsforbindelsene var borte, ble røringen stoppet, og reaksjonsblandingen helt over i isvann. Utfelte krystaller ble frafiltrert og lufttørket, noe som ga 15,61 g (utbytte 95,5%) av det påtenkte produkt.

Gule krystaller.

'H-NMR (CDCI3, ppm): 3,55 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,89 (2H, t, J=7,0 Hz), 8,84 (1H, s).

Eksempel 51

Fremstilling av 8-t-butyl-5-klor-6,7-dihydro-3-nitro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[ 1,5-a]-pyrimidin (forbindelse 40): 6,00 g av forbindelsen fremstilt som beskrevet i eksempel 50, ble løst i 50 ml vannfri dimetylformamid, hvoretter løsningen ble tilsatt 1,80 g t-butylamin og 4,10 g trietylamin. Etter røring i 4 timer, ble løsningen konsentrert under redusert trykk, og resten ble løst i kloroform. Etter at løsningen var vasket med fortynnet saltsyre og en mettet saltløsning og så tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsemiddelet avdestillert. Resten ble behandlet med et kloroform-etersystem, noe som utfelte krystaller, og dette ga 5,54 g (utbytte 92,3%) av det påtenkte produkt. Gule krystaller.

Smp.: 247°C (dekomponert).

IR (KBr tablett, cm1): 1610, 1580, 1480.

'H-NMR (CDCI3, ppm): 1,78 (9H, s), 3,13 (2H, t, J=8,9 Hz), 4,15 (2H, t, J=8,9 Hz), 8,61 (lH,s).

Eksempel 52

Fremstilling av 5-klor-8-cyklopentyl-6,7-dihydro-3-nitro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo-[l,5-a]pyrimidin (forbindelse 41): Syntesen ble utført ved å omsette 6,00 g av forbindelsen fremstilt som beskrevet i eksempel 51, med 5,59 g av cyklopentylamin og 4,10 g trietylamin i overensstemmelse med synteseprosessen fra eksempel 43, noe som ga 5,59 g (utbytte 89,2%) av det påtenkte produkt. Gule krystaller.

Smp.: 209-210°C.

IR (KBr tablett, cm-1): 1610,1480,1230.

1 H-NMR (CDC13) ppm): 1,76 (6H, m), 2,04 (2H, m), 3,26 (2h, t, J=7,8 Hz), 3,86 (2H, t, J=7,8 Hz), 5,79 (1H, m), 8,57 (1H, s).

Eksempel 53

Fremstilling av 8-sek-butyl-5-klor-6J-dihydro-S-nitro-SH-pyrrolotS^-elpyrazolofl,5-a]-pyrimidin (forbindelse 42): Syntesen ble utført ved å omsette 6,00 g av forbindelsen fremstilt som beskrevet i eksempel 42, med 1,80 g av sekundært butylamin og 4,10 g trietylamin som beskrevet i eksempel 43, noe som ga 5,50 g (utbytte 91,7%) av det forønskede produkt.

Gule krystaller.

Smp.: ved minst 270°C.

IR (KBr tablett, cm-1): 1630,1610,1490, 1230,1220. 1 H-NMR (CDC13, ppm): 0,95 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,34 (3H, d, J=7,0 Hz), 1,68 (2H, m), 3,24 (2H, t, J=8,9 Hz), 3,89 (1H, m), 5,58 (1H, m), 8,58 (1H, s).

Eksempel 54

Fremstilling av 8-tert-butyl-5-klor-6,7-dihydro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[l,5-a]-pyrimidin: 12,50 g 6-(2-kloretyl)-5,7-diklor-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin ble løst i 70 ml dimetylformamid, og løsningen ble tilsatt 9,55 g tert-butylamin og 11,47 g trietylamin. Blandingen ble rørt i 2 dager ved romtemperatur. Overskuddet av aminer og løsemiddelet ble avdestillert under redusert trykk, hvoretter resten ble løst i kloroform. Kloroformlaget ble vasket med en mettet saltløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble avdestillert. Resten ble behandlet med et kloroformetersystem for utfelling av krystaller. Disse ble frafiltrert og omkrystallisert fra etanol, noe som ga 11,34 g (utbytte 90,6%) av det forønskede produkt.

Hvite krystaller.

'H-NMR (CDCI3, ppm): 1,79 (9H, s), 3,06 (2H, t, J=7,2 Hz), 4,00 (2H, t, J=7,2 Hz), 6,31 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,95 (1H, d, J=2,4Hz).

Eksempel 55

Fremstilling av 5-klor-8-cyklopentyl-6,7-dihydro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[l,5-a]-pyrimidin: Syntesen ble utført ved å omsette 11,0 g av 6-(2-kloretyl)-5,7-dikIor-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin med 1,80 g cyklopentylamin og 8,87 g trietylamin som beskrevet for syntesen i eksempel 54, noe som ga 10,42 g (utbytte 90,4%) av det forventede produkt.

Hvite krystaller.

'H-NMR (CDC13, ppm): 1,70 (6H, m), 2,10 (2H,m), 3,15 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,85 (2H, t, J=6,2 Hz), 6,04 (1H, m), 6,30 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,95 (1H, d, J=2,4 Hz).

Eksempel 56

Fremstilling av 8-sek-butyl-5-klor-6,7-dihydro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[l,5-a]-pyrimidin: Syntesen ble utført ved å omsette 5,26 g av 6-(2-kloretyl)-5,7-diklor-pyrazolo-[l,5-a]pyrimidin med 4,00 g sek-butylamin og 4,82 g trietylamin som beskrevet i referanseeksempel 9, noe som ga 4,68 g (utbytte 89,0%) av det forventede produkt. Hvite krystaller. 1 H-NMR (CDCh, ppm): 0,97 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,29 (3H, d, J=7,0 Hz), 1,69 (2H,m), 3,20 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,80 (2H, m), 5,73 (lH,m), 6,30 (1H, d, J=l,9 Hz), 7,94 (1H, d, J=l,9 Hz).

Eksempel 57

Fremstilling av 8-tert-butyl-6,7-dihydro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin:

I et blandet løsemiddel av 300 ml tetrahydrofuran og 150 ml metanol, ble det løst 11,30 g 8-tert-butyl-5-klor-6,7-dihydro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[l,5-a]pyrimidin, og reaksjonssystemet ble avkjølt til 0°C. Løsningen ble så gradvis tilsatt 3,75 g palladiumklorid og 7,83 g natriumborhydrid, og blandingen ble rørt i 30 minutter ved 0°C. Ytterligere 7,50 g palladiumklorid og 5,66 g natriumborhydrid ble gradvis tilsatt, og blandingen ble så rørt i 30 minutter ved 0°C og deretter i 2 timer ved romtemperatur. Løsemiddelet ble avdestillert under redusert trykk, og det resulterende råprodukt ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat —> etylacetat:metanol = 10:1), noe som ga 3,94 g (utbytte 40,4%) av det forventede produkt. Hvite krystaller. 1 H-NMR (CDCI3, ppm): 1,74 (9H, s), 3,04 (2H, t, J=8,9 Hz), 3,96 (2H, t, J=8,9 Hz), 6,37 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,94 (1H, s), 7,96 (1H, d, J=2,2 Hz).

Eksempel 58

Fremstilling av 8-cykIopentyl-6,7-dihydro-8H-pyrroIo[3,2-e]pyrazolo[l,5-a]pyrimidin: Det forventede produkt ble fremstilt i en mengde på 3,44 g (utbytte 38,0%) på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 12, bortsett fra at det ble brukt 10,42 g 5-klor-8-cyklopentyl-6,7-dihydro-8H-pyiTolo[3,2-e]pyrazolo[l,5-a]pyrimidin.

Hvite krystaller.

'H-NMR (CDCI3, ppm): 1,75 (6H, m), 1,98 (2H, m), 3,16 (2H, t, J=8,9Hz), 3,85 (2H, t, J=8,9 Hz), 6,05 (1H, m), 6,31 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,98 (1H, s), 7,98 (1H, d, J=2,4 Hz).

Eksempel 59

Fremstilling av 8-sek-butyl-6,7-dihydro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin:

Det forventede produkt ble fremstilt i en mengde på 1,23 g (utbytte 30,4%) på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 12, bortsett fra at det ble brukt 4,68 g 8-sek-butyl-5-klor-6,7-dihydro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[l,5-a]pyrimidin.

Hvite krystaller.

'H-NMR (CDCI3, ppm): 0,94 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,27 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,63 (2H, m), 3,17 (2H, t, J=8,9 Hz), 3,75 (2H, m), 5,73 (1H, m), 6,37 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,96 (1H, s), 7,96 (1H, d, J=2,4 Hz).

Eksempel 60

Fremstilling av 8-tert-butyl-6,7-dihydro-3-nitro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[ 1,5-a]-pyrimidin (forbindelse 37): 3,30 ml 90% salpetersyre ble gradvis tilsatt 20 ml eddiksyre, hvoretter 3 dråper svovelsyre ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i et visst tidsrom. Én løsning av 3,90 g 8-tert-butyl-6,7-dihydro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo-[l,5-a]pyrimidin i 8,0 ml eddiksyre, ble gradvis tilsatt den blandede syren. Da tynnsjiktkromatografi viste at utgangsforbindelsene var forsvunnet, ble røringen stoppet, og reaksjonsblandingen ble helt over i vann og ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med en mettet saltløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble avdestillert i redusert trykk. Krystaller ble utfelt fra et kloroform/etersystem, og disse ble frafiltrert og omkrystallisert fra etanol for rensing, og det ble fremstilt 2,32 g (utbytte 49,0%) av det forventede produkt. Gule krystaller.

Smp.: 209°C.

IR (KBr tablett, cm*1): 1620,1590,1490,1400.

'H-NMR (CDC13, ppm): 1,73 (9H, s), 3,16 (2H, t, J=8,9 Hz), 4,12 (2H, t, J=8,9 Hz), 8,17 (lH,s), 8,61 (1H, s).

Eksempel 61

Fremstilling av 8-cyklopentyl-6,7Kiihydro-3-nifro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[ 1,5-a]-pyrimidin (forbindelse 38): Det forventede produkt ble fremstilt i en mengde på 2,57 g (utbytte 56,0%) på samme måte som beskrevet i eksempel 60, bortsett fra at det ble brukt 3,40 g 8-cyklopentyl-6,7-dihydro-8H-pyrroIo[3,2-e]pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin.

Gule krystaller.

Smp.: 181°C.

IR (KBr tablett, cm'1): 1620, 1610, 1480, 1245, 1220.

'H-NMR (CDC13, ppm): 1,75 (6H, m), 2,05 (2H, m), 3,29 (2H, t, J=8,4 Hz), 4,06 (2H, t, J=8,4 Hz), 5,83 (1H, m), 8,14 (1H, s), 8,60 (1H, s).

Eksempel 62

Fremstilling av 8-sek-butyl-6,7-dihydro-3-nitro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[ 1,5-a]-pyrimidin (forbindelse 39): Det forventede produkt ble fremstilt i en mengde på 190 mg (utbytte 65,5%) på samme måte som beskrevet i eksempel 46, bortsett fra at det ble brukt 240 mg 8-sek-butyl-6,7-dihydro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[l,5-a]pyrimidin. Gule krystaller.

Smp.: 199°C.

IR (KBr tablett, cm'1): 1630, 1610, 1480,1250, 1220.

'H-NMR (CDCI3, ppm): 0,95 (3H, t,J=7,3 Hz), 1,33 (3H,d, J=6,8 Hz), 1,73 (2H, m), 3,27 (2H, t, J=9,2 Hz), 3,87 (2H,m), 5,62 (1H, m), 8,18 (1H, s), 8,62 (1H, s).

Eksempel 63

Fremstilling av 8-sek-butyl-6,7-dihydro-5-hydroksy-metyl-3-nitro-8H-pyrrolo[3,2-e]-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin (forbindelse 53): 330 mg av forbindelse 24 ble suspendert i 10 ml vannfri tetrahydrofuran. Reaksjonssystemet ble avkjølt på et is-saltbad og rørt under en nitrogenatmosfære, mens 0,17 ml trietylamin ble tilsatt. Videre ble det dråpevis i løpet av 1 minutt, tilsatt en løsning av 0,12 ml etylklorkarbonat i 2 ml vannfri tetrahydrofuran, hvoretter blandingen ble rørt i 40 minutter. Deretter ble 100 mg natriumborhydrid tilsatt på én gang, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Ytterligere 50 mg natriumborhydrid ble tilsatt, og blandingen ble rørt i 1 time under avkjøling med isvann. IN saltsyre ble gradvis tilsatt ved samme temperatur for å justere pH på reaksjonsblandingen til mellom 1 og 2. En mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble så tilsatt reaksjonsblandingen for å gjøre den svakt alkalisk. 10 ml vann ble så tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med en mettet saltløsning og så tørket over vannfritt natriumsulfat før løsemiddelet ble avdestillert under redusert trykk. Vannlaget ble igjen ekstrahert med kloroform, og ekstraktet tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemiddelet ble avdestillert under redusert trykk. Råproduktene fra de nevnte organiske lag, ble slått sammen og underkastet kolonnekromatografi på silikagel (elueringsløsemiddel:kloroform: metanol = 100:0,5), noe som ga 40 mg (utbytte 12,7%) av det forventede produkt.

Gule krystaller.

IR (KBr tablett, cm'<1>): 3421, 1623, 1489, 1241.

Smp.: 222-226°C.

'H-NMR (CDC13, ppm): 0,94 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,33 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,65 (2H, m), 3,19 (2H, t, J=8,9 Hz), 3,87 (2H, m), 4,65 (2H, s), 5,60 (1H, m), 8,56 (1H, s).

Eksempel 64

Fremstilling av 8-sek-butyl-5-karbamoyl-6,7-dihydro-3-nitro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo-[l,5-a]pyrimidin (forbindelse 75): 0,19 g av forbindelse 24 ble suspendert i 6 ml vannfri tetrahydrofuran. Reaksjonssystemet ble så avkjølt på et is-saltbad og ble ved røring under en nitrogenatmosfære, tilsatt 0,11 ml trietylamin. Videre ble det dråpevis i løpet av 2 minutter, tilsatt en løsning av 0,08 ml etylklorkarbonat i 2 ml vannfri tetrahydrofuran, hvoretter blandingen ble rørt i 40 minutter ved samme betingelser. Ved de samme betingelser ble det så på én gang tilsatt 1,8 ml konsentrert vandig ammoniakk, og blandingen ble kraftig rørt i 1 time. De utfelte krystallene ble frafiltrert og lufttørket. De fremstilte krystaller ble så løst i en 4:1-blanding av kloroform og etanol, hvoretter uløselige stoffer ble frafiltrert, og løsningen konsentrert under redusert trykk. Heksan ble tilsatt konsentratet, og krystallene ble igjen utfelt, noe som ga 150 mg (utbytte 78,9%) av det forventede produkt. Gulgrønne krystaller.

IR (KBr tablett, cm'<1>): 3432, 1697, 1490,1236.

Smp.: minst 300°C.

'H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0,93 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,34 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,73 (2H,m), 3,53 (2H, t, J=8,6 Hz), 4,00 (2H, m), 5,60 (1H, m), 7,83 (1H, brs), 7,93 (1H, brs), 8,99 (lH,s).

Eksempel 65

Fremstilling av etyl-8-cyklopropyl-6,7-dihydro-3-nitro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazoIo-[ 1,5-a]-pyrimidin-5-kaboksylat (forbindelse 76): Det forventede produkt ble fremstilt (utbytte 97,6%) på samme måte som beskrevet i eksempel 27, bortsett fra at det ble brukt cyklopropylamin istedenfor cyklopentylamin.

'H-NMR (CDCI3, ppm): 1,00-1,09 (4H, m), 1,42 (3H, t, J=7,0 Hz), 3,50 (2H, t, J=8,9 Hz), 3,70 (1H, m), 3,95 (2H, t, J=8,9 Hz), 4,42 (2H, q, J=7,0 Hz), 8,72 (1H, s).

Eksempel 66

Fremstilling av etyl-8-cyklobutyl-6,7-dihydro-3-nitro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[ 1,5-a]-pyrimidin-5-karboksylat (forbindelse 77): Det forventede produkt ble fremstilt (utbytte 99,8%) på samme måte som beskrevet i eksempel 27, bortsett fra at det ble brukt cyklobutylamin istedenfor cyklopentylamin.

'H-NMR (CDCI3, ppm): 1,46 (3H, t, J=6,8 Hz), 1,84 (2H, m), 2,38 (4H,m), 3,59 (2H, t, J=8,6 Hz), 4,13 (2H, t, J=8,6 Hz), 4,45 (2H, q, J=6,8 Hz), 6,05 (1H, m), 8,67 (1H, s).

Eksempel 67

Fremstilling av etyl-6,7-dihydro-8-isopropyl-3-nitro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[l,5-a]-pyrimidin-5-karboksylat (forbindelse 78): Det forventede produkt ble fremstilt (utbytte 97,1%) på samme måte som beskrevet i eksempel 27, bortsett fra at det ble brukt isopropylamin istedenfor cyklopentylamin.

'H-NMR (CDCI3, ppm): 1,40 (6H, d, J=7,0 Hz), 1,47 (3H, t, J=7,0 Hz), 3,56 (2H, t, J=8,9 Hz), 3,99 (2H, t, J=8,9 Hz), 4,45 (2H, q, J=7,0 Hz), 5,89 (1H, m), 8,65 (1H, s).

Eksempel 68

Fremstilling av etyl-6,7-dihydro-8-(l-etylpropyl)-3-nitro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo-[l,5-a]pyrimidin-5-karboksylat (forbindelse 79): Det forventede produkt ble fremstilt (utbytte 96,4%) på samme måte som beskrevet i eksempel 27, bortsett fra at det ble brukt 3-aminopentan istedenfor cyklopentylamin.

'H-NMR (CDC13, ppm): 0,93 (6H, t, J=7,3 Hz), 1,47 (3H, t,J=7,3 Hz), 1,65-1,82 (4H,m), 3,61 (2H, t, J=8,6 Hz), 3,87 (2H, t, J=8,6 Hz), 4,46 (2H, q, J=7,3 Hz), 5,61 (1H, m), 8,67 (1H, s).

Eksempel 69

Fremstilling av 8-cyklopropyl-6,7-dihydro-3-nitro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[l,5-a]-pyrimidin-5-karboksylsyre (forbindelse 80): Etyl-8-cyklopropyI-6,7-dmydro-3-nitro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[l,5-a]-pyrimidin-5-kaboksylat ble behandlet på samme måte som i eksempel 30, noe som ga det forventede produkt (utbytte kvantitativt).

'H-NMR (DMSO-de, ppm): 0,86-1,07 (4H,m), 3,33 (2H, t,J=8,9 Hz), 3,68 (1H, m), 3,88 (2H, t, J=8,9 Hz), 8,91 (1H, s).

Eksempel 70

Fremstilling av 8-cyklobutyl-6,7-dihydro-3-nitro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[ 1,5-a]-pyrimidin-5-karboksylsyre (forbindelse 81): Etyl-8-cyklobutyl-6,7-dihydro-3-nitro-8H-pyirolo[3,2-e]pyrazolo[l,5-a]pyrirrudin-5-karboksylat ble behandlet på samme måte som i eksempel 30, noe som ga det forventede produkt (utbytte 94,1%).

'H-NMR (DMSO-de, ppm): 1,78-1,86 (2H, m), 2,30-2,46 (4H, m), 3,59 (2H, t, J=8,4 Hz), 4,15 (2H, t, J=8,4 Hz), 4,23 (1H, brs), 6,04 (lH,m), 8,68 (1H, s).

Eksempel 71

Fremstilling av 6,7-dihydro-8-isoproyl-3-nitro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-5-karboksylsyre (forbindelse 82): Etyl-6,7-dihydro-8-isopropyl-3-nitro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[l,5-a]-pyrimidin-5-karboksylat ble behandlet på samme måte som i eksempel 30, noe som ga det forventede produkt (utbytte 97,0%).

'H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1,39 (6H, d, J=7,0 Hz), 3,55 (2H, t, J=8,6 Hz), 4,01 (2H, t, J=8,6 Hz), 5,86 (1H, m), 8,69 (1H, s).

Eksempel 72

Fremstilling av 6,7-dihydro-8-(l-etylpropyl)-3-nitro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[l ,5-a]-pyrimidin-5-karboksylsyre (forbindelse 83): Etyl-6,7-dihydro-8-( 1 -etylpropyl)-3-nitro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[ 1,5-a]-pyrimidin-5-karboksylat ble behandlet på samme måte som i eksempel 30, noe som ga det forventede produkt (utbytte 97,3%).

'H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0,93 (6H, t, J=7,3 Hz), 1,59-1,86 (4H, m), 3,67 (2H, t, J=8,9 Hz), 3,93 (2H, t, J=8,9 Hz), 5,63 (1H, m), 8,68 (1H, s).

Eksempel 73

Fremstilling av 5-amino-8-cyklopropyl-6,7-dihydro-3-nitro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo-[l,5-a]pyrimidin (forbindelse 84): Det forventede produkt ble fremstilt (utbytte 74,4%) i overensstemmelse med samme fremgangsmåte som i eksempel 23, bortsett fra at det som utgangsmateriale ble brukt 8-cyklopropyl-6,7-dihydro-3-nitro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazoIo[ 1,5-a]pyrimidin-5-karboksylsyre. Det fremstilte forventede produkt ble omkrystallisert fra kloroform-metanoleter. Gule krystaller.

IR (KBr tablett, cm'<1>): 1636, 1400, 1260.

Smp.: ved minst 280°C.

'H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0,84 (4H, m), 2,80 (2H, t, J=8,9 Hz), 3,18 (lH,m), 3,72 (2H, t, J=8,9 Hz), 7,04 (2H, brs), 8,51 (1H, s).

Eksempel 74

Fremstilling av 5-amino-8-cyklobutyl-6,7-dihydro-3-nitro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo-[l,5-a]pyrimidin (forbindelse 85): Det forventede produkt ble fremstilt (utbytte 54,1%) i overensstemmelse med fremgangsmåten fra eksempel 23, bortsett fra at 8-cyklobutyl-6,7-dihydro-3-nitro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazoIo[l,5-a]pyrimidin-5-karboksylsyre ble brukt som utgangsmateriale. Det forventede produkt ble omkrystallisert fra kloroform-metanoleter. Gule krystaller. IR (KBr tablett, cm-<1>): 1640,1400,1240.

Smp.: ved minst 275°C.

'H-NMR (DMSO-de, ppm): 1,70 (2H, m), 2,16 (2H, m), 2,33 (2H, m), 2,96 (2H, t, J=9,2 Hz), 3,93 (2H, t, J=9,2 Hz), 5,75 (1H, m), 6,62 (2H, bre), 8,37 (1H, s).

Eksempel 75

Fremstilling av 5-amino-6,7-dihydro-8-isopropyl-3-nitro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo-[l,5-a]pyrimidin (forbindelse 86): Det forventede produkt ble fremstilt (utbytte 48,9%) i overensstemmelse med fremgangsmåten fra eksempel 23, bortsett fra at 6,7-dihydro-8-isopropyl-3-nitro-8H-pyiTolo[3,2-e]pyi^olo[l,5-a]pyrirnidin-5-karboksylsyre ble brukt som utgangsmateriale. Det forventede produkt ble omkrystallisert fra kloroform-metanoleter. Gule krystaller. IR (KBr tablett, cm"<1>): 1635, 1400, 1260.

Smp.: ved minst 275°C.

'H-NMR (DMSO-de, ppm): 1,27 (6H, d, J=6,2 Hz), 2,97 (2H, t, J=9,5 Hz), 3,81 (2H, t, J=9,5 Hz), 5,54 (1H, m), 6,03 (2H, brs), 8,37 (1H, s).

Eksempel 76

Fremstilling av 5-amino-6,7-dihydro-8-( 1 -etyl-propyl)-3-nitro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo-[l,5-a]pyrimidin (forbindelse 87): Det forventede produkt ble fremstilt (utbytte 48,5%) i overensstemmelse med fremgangsmåten fra eksempel 23, bortsett fra at 6,7-dihydro-8-(l-etylpropyl)-3-nitro-8H-pyrroIo[3,2-e]pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-5-karboksylsyre ble brukt som utgangsmateriale. Det forventede produkt ble omkrystallisert fra kloroform-metanoleter. Gule krystaller. IR (KBr tablett, cm*1): 1650, 1400, 1253.

Smp.: 106-109°C.

'H-NMR (CDC13> ppm): 0,90 (6H, t, J=7,3 Hz), 1,54-1,67 (4H,m), 3,00 (2H, t, J=8,9 Hz), 3,75 (2H, t, J=8,9 Hz), 5,35 (1H, m), 5,78 (2H, brs), 8,41 (1H, s).

Eksempel 77

Fremstilling av 8-sek-butyl-5-dietyIamino-6,7-dihydro-3-nitro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo-[l,5-a]pyrimidin (forbindelse 57): 400 mg 8-sek-butyl-5-klor-6,7-dihydro-3-nitro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[ 1,5-a]-pyrimidin (forbindelse 42) ble tilsatt 1,00 g dietylamin, 1,00 g trietylamin og 6,0 ml dimetylformamid, og blandingen ble rørt i 3 timer ved oppvarming under tilbakeløp. Da tynnsjiktkromatografi viste at utgangsforbindelsene var forbrukt, ble røringen stoppet, og en del av løsemiddelet ble avdestillert under redusert trykk. Den gjenværende reaksjons-blandingen ble helt over i isvann, og de utfelte krystaller ble frafiltrert og lufttørket. De fremstilte krystaller ble så omkrystallisert fra etanol, noe som ga 410 mg (utbytte 91,9%) av det forventede produkt. Gule krystaller.

IR (KBr tablett, cm*1): 1630,1540,1400,1252. Smp.: 174-175°C.

'H-NMR (CDC13, ppm): 0,92 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,20-1,30 (8H, m), 1,52-1,68 (2H, m), 3,26 (2H, t, J=9,2 Hz), 3,62-3,73 (6H, m), 5,43-5,56 (1H, m), 8,41 (1H, s).

Eksempel 78

Fremstilling av 8-sek-butyl-5-cyklobutylamino-6,7-dihydro-3-nitro-8H-pyrrolo[3,2-e]-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin (forbindelse 59): 400 mg S-sek-butyl-S-klor-é^-dihydro-S-nitro-SH-pyrrolofS^-eJpyrazolotUS-a]-pyrimidin (forbindelse 42) ble løst i 6,0 ml dimetylformamid. Løsningen ble tilsatt 800 mg cyklobutylamin og 800 mg trietylamin, og blandingen ble rørt i 4 timer ved 130°C. Da tynnsjiktkromatografi viste at utgangsforbindelsene var forbrukt, ble røringen stoppet, og reaksjonsblandingen ble helt over i isvann. De utfelte krystaller ble frafiltrert og tørket, noe som ga 120 mg (utbytte 51,3%) av det for-ventede produkt. Rensingen av krystallene ble utført ved at disse ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (elueringsløse-middel:heksan:etylacetat = 1:1), og produktet ble så omkrystallisert fra et kloroform/ etersystem. Gule krystaller.

IR (KBr tablett, cm'1): 3395,1635,1600,1380,1250. Smp.: 249-251°C.

'H-NMR (CDC13j ppm): 0,91 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,22 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,59 (2H, m), 1,77 (2H, m), 1,92 (2H, m), 2,48 (2H, m), 2,96 (2H, t, J=8,9 Hz), 3,73 (2H, m), 4,73 (2H, m), 5,39 (1H, m), 8,39 (1H, s).

Eksempel 79

Fremstilling av 8-sek-butyl-6,7-dihydro-3-nitro-5-pyrrolidino-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo-[l,5-a]pyrimidin (forbindelse 60): 400 mg 8-sek-butyl-5-klor-6,7-dihydro-3-nitro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[l,5-a]-pyrimidin (forbindelse 42) ble tilsatt 1,00 g pyrrolidin, 1,00 g trietylamin og 6,0 ml dimetylformamid, og blandingen ble rørt i 2 timer ved koking under tilbakeløp. Da tynnsjiktkromatografi viste at utgangsforbindelsene var nesten forsvunnet, ble røringen stoppet, og mesteparten av løsemiddelet og overskuddet av aminer ble avdestillert under redusert trykk. Kloroform og eter ble tilsatt resten, og de utfelte krystallene ble frafiltrert og tørket. De fremstilte krystaller ble så omkrystallisert fra etanol, noe som ga 390 mg (utbytte 87,4%) av det forventede produkt. Gule krystaller.

IR (KBr tablett, cm'<1>): 1633, 1540,1394,1256.

Smp.: 237°C.

'H-NMR (CDCI3, ppm): 0,94 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,24 (3H, d, J=6,7 Hz), 1,52-1,68 (2H, m), 1,96 (4H, m), 3,36 (2H, t, J=8,9 Hz), 3,56-3,69 (2H, m), 3,78 (4H, m), 5,45 (1H, m), 8,37 (1H, s).

Eksempel 80

Fremstilling av 8-sek-6,7-dihydro-3-nitro-5-piperidino-8H-pyrorlo[3,2-e]pyrazoIo[l ,5-a]-pyrimidin (forbindelse 61): 200 mg 8-sek-butyl-5-klor-6J7-dihydro-3-nitro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyra2olo[ 1,5-a]-pyrimidin (forbindelse 42) ble tilsatt 10 ml piperidin, hvoretter blandingen ble rørt i 1 time ved koking under tilbakeløp. Overskudd av piperidin ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble løst i kloroform. Det organiske laget ble så vasket med IN saltsyre og med en mettet saltløsning, og det ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble avdestillert under redusert trykk. De utfelte krystaller fra et kloroform/ etersystem ble frafiltrert og tørket. De frem-stilte krystaller ble så omkrystallisert fra etanol, noe som ga 140 mg (utbytte 60,9%) av det forventede produkt. Gule krystaller. IR (KBr tablett, cm'<1>): 1638,1398,1230.

Smp.: 182°C.

'H-NMR (CDCls, ppm): 0,92 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,21 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,61-1,80 (8H, m), 3,24 (2H, t, J=9,5 Hz), 3,75 (6H,m), 5,51 (1H, m), 8,39 (1H, s).

Eksempel 81

Fremstilling av 8-sek-butyl-6,7-dihydro-5-morfolino-3-nitro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo-[l,5-a]pyrimidin (forbindelse 62): 400 mg 8-sek-butyl-5-kIor-6,7-dihydro-3-nitro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[l,5-a]-pyrimidin (forbindelse 42) ble tilsatt 4,0 ml morfolin, og blandingen ble rørt over natten ved koking under tilbakeløp. Ettersom TLC viste liten forandring, ble blandingen tilsatt 4 ml dimetylformamid og 1 ml trietylamin, hvoretter blandingen ble rørt over natten ved koking under tilbakeløp. Ettersom TLC denne gangen viste at utgangsforbindelsene var forsvunnet, ble røringen stoppet, og løsemiddelet og overskudd av aminer ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble løst i kloroform. Det organiske laget ble vasket med IN saltsyre og en mettet saltløsning, ble så tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter løse-middelet ble avdestillert under redusert trykk. Kloroform og eter ble tilsatt resten, og de utfelte krystaller ble frafiltrert og så omkrystallisert fra etanol, noe som ga 260 mg (utbytte 56,5%) av det forventede produkt. Gule krystaller.

IR (KBr tablett, cm'<1>): 1642,1400, 1250.

Smp.: 262°C.

1 H-NMR (CDC13, ppm): 0,92 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,23 (3H, d, J=7,0 Hz), 1,55-1,64 (2H, m), 3,26 (2H, t, J=9,2 Hz), 3,67-3,80 (10H, m), 5,43 (1H, m), 8,41 (1H, s).

Eksempel 82

Fremstilling av etylbenzyloksyacetat:

4,42 g natriumhydrid (60% i olje) ble vasket to ganger med vannfri eter, og så tilsatt 80 ml toluen. Under avkjøling med isvann i en nitrogenatmosfære, ble blandingen dråpevis i løpet av 25 minutter, tilsatt en løsning av 10,81 ml benzylalkohol i 20 ml toluen, og blandingen ble rørt i 3,5 timer ved romtemperatur. Reaksjonssystemet ble så avkjølt med isvann og dråpevis i løpet av 30 minutter, tilsatt en løsning av 16,76 g etylbromacetat i 20 ml toluen. Etter ytterligere røring i 25 minutter ved 0°C, ble reaksjonsblandingen helt over i en blandet løsning av 400 ml kaldt vann og 2 ml 5N saltsyre, fulgt av en ekstraksjon med benzen. Det organiske laget ble vasket med en mettet saltløsning og så tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble avdestillert under redusert trykk. Det resulterende råprodukt ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (eluerings-løsemiddel:heksan:etylacetat = 15:1 —> 12:1 —> 10:1), noe som ga 14,75 g (utbytte 76,0%) av det forventede produkt som en fargeløs olje.

'H-NMR (CDCI3, ppm): 1,30 (3H, t, J=7,0 Hz), 4,09 (2H, s), 4,22 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,64 (2H, s), 7,30-7,42 (5H, m).

Eksempel 83

Fremstilling av 2-benzyloksyactyl-y-butyrolakton:

En løsning av 10,6 ml diisopropylamin i 75 ml tetrahydrofuran, ble avkjølt til -70°C og så dråpevis tilsatt 46 ml av en 1,6N heksanløsning av n-butyllitium. Etter at tilsetningen var avsluttet, ble blandingen rørt i 15 minutter og så dråpevis i løpet av 55 minutter, tilsatt en løsning av 54,8 g y-butyrolakton i 50 ml tetrahydrofuran, hvoretter blandingen ble rørt i 50 minutter. Videre ble en løsning av 14,75 g etyl-benzyloksyacetat i 50 ml tetrahydrofuran tilsatt, og blandingen ble rørt i 2,5 timer ved -60 til -50°C. 5N saltsyre ble så tilsatt slik at temperaturen ikke oversteg 20°C for å justere pH på blandingen mellom 1 og 2. Etylacetat ble tilsatt reaksjonssystemet, og den resulterende blanding ble vasket med en mettet saltløsning. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk. Råproduktet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (elueringsløsemiddel:heksan:etylacetat = 3:1 —> 2:1 —> 1:1), noe som ga 13,01 g (utbytte 87,2%) av det forventede produkt som en fargeløs olje.

'H-NMR (CDCI3, ppm): 2,30 (1H, m), 2,75 (1H, m), 3,88 (1H, m), 4,27-4,47 (4H, m), 4,68 (2H, s), 7,29-7,38 (5H, m).

Eksempel 84

Fremstilling av 3- {[2-(benzyloksy)-1 -(tetrahydro-2-okso-3-furyl)etyliden]amino} -pyrazol: 1,83 g 2-benzyloksyacetyl-y-butyrolakton og 0,50 g 3-aminopyrazol ble løst i 2,0 ml etanol. Løsningen ble tilsatt 60 ul av et bortrifluoridmetanolkompleks, og blandingen ble rørt i 16,5 timer ved romtemperatur. Løsemiddelet ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (elueringsløsemiddel: heksan:etylacetat = 1:1 —> 1:2), noe som ga 1,18 g (utbytte 65,5%) av det forventede produkt som en gul olje.

'H-NMR (DMSO-d6, ppm): 2,93 (2H, t, J=7,8 Hz), 4,33 (2H, t, J=7,8 Hz), 4,42 (2H, s), 4,52 (2H, s), 6,06 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,29-7,37 (5H, m), 7,44 (1H, d, J=2,4 Hz), 9,96 (1H, brs).

Eksempel 85

Fremstilling av 5-benzyloksymetyl-6-(2-hydroksyetyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7(4H)on: 1,18 g 3- {[2-(benzyloksy)-1 -(tetrahydro-2-okso-3-furyl)etyliden]amino} -pyrazol ble tilsatt 600 ul trietylamin og 2,0 ml vann, og blandingen ble rørt i 40 minutter under koking med tilbakeløp. Reaksjonssystemet ble så avkjølt til romtemperatur og tilsatt IN saltsyre for å justere pH på blandingen til 4. Blandingen ble så ekstrahert med kloroform, og det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet i vakuum, noe som ga 1,18 g (utbytte kvantitativt) av det forventede produkt.

'H-NMR (DMSO-d6, ppm): 2,71 (2H, t, J=5,7 Hz), 3,79 (2H, t,J=5,7 Hz), 4,64 (2H, s), 4,67 (2H, s), 6,01 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,30-7,38 (5H, m), 7,74 (1H, d, J=2,2 Hz).

Eksempel 86

Fremstilling av 5-benzyloksymetyl-7-klor-6-(2-kloretyl)-pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin:

0,52 g 5-benzyloksymetyl-6-(2-hydroksyetyl)-pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7(4H)-on ble tilsatt 4,0 ml fosforoksyklorid og 0,55 ml trietylamin, hvoretter blandingen ble rørt i 1 time og 20 minutter på et oljebad ved temperaturer mellom 100 og 110°C. Overskuddet av fosforoksyklorid ble avdestillert under redusert trykk, og resten ble helt over i vann og ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble så tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk. Råproduktet ble så underkastet kolonnekromatografi på silikagel (elueringsløsemiddel:kloroform alene), noe som ga 0,37 g (utbytte 63,4%) av det forventede produkt. 1 H-NMR (DMSO-de, ppm): 3,39 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,75 (2H, t, J=7,3 Hz), 4,65 (2H, s), 4,77 (2H, s), 6,79 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,30-7,37 (5H, m), 8,19 (1H, d, J=2,2 Hz).

Eksempel 87

Fremstilling av 7-klor-6-(2-kloretyl)-5-(2',4'-dinitrobenzyloksymetyl)-3-nitro-p>razolo-[l,5-a]pyrimidin: 4,0 ml konsentrert svovelsyre avkjølt til 0°C, ble gradvis tilsatt 2,0 ml 90% konsentrert salpetersyre, slik at temperaturen ikke steg. Under de samme betingelser ble 0,37 g 5-benzyloksymetyl-7-klor-6-(2-kloretyl)-pyrazoIo[l,5-a]pyrimidin gradvis tilsatt, og den resulterende blanding ble rørt i 1 time. Da TLC viste at utgangsforbindelsene var forsvunnet, ble røringen stoppet, og reaksjonsblandingen helt over i isvann. De dannede krystaller ble frafiltrert, vasket flere ganger med vann og tørket, noe som ga 0,35 g (utbytte 67,5%) av det forventede produkt. 1 H-NMR (DMSO-d6, ppm): 3,45 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,87 (2H, t, J=7,6 Hz), 5,14 (2H, s), 5,19 (2H, s), 8,20 (1H, d, J=8,9 Hz), 8,60 (1H, dd, J=8,9 Hz, 2,4 Hz), 8,79 (1H, d, J=2,4 Hz), 9,19 (1H, s).

Eksempel 88

Fremstilling av 8-sek-butyl-6,7-dihydro-5-(2,,4'-dinitrobenzyloksymetyl)-3-nitro-8H-pyrroIo[3,2-e]pyrazolo[l,5-a]pyrimidin (forbindelse 88): 0,35 g 7-klor-6-(2-kloretyl)-5-(2',4'-dinitrobenzyloksymetyl)-3-nitro-pyrazolo-[l,5-a]pyrimidin ble løst i 5,0 ml dimetylformamid, og 0,18 g sek-butylamin ble tilsatt løsningen, hvoretter blandingen ble rørt i 1,5 timer ved romtemperatur. Løsemiddelet ble fjernet ved redusert trykk, og resten ble tilsatt 50 ml kloroform. Den resulterende løsning ble vasket med IN saltsyre og en mettet saltløsning. Det organiske laget ble så tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble avdestillert under redusert trykk. De fremstilte krystaller ble omkrystallisert fra et kloroform-etersystem og lufttørket. Råproduktet ble så underkastet preparativ tynnsjiktkromatografi (utviklingsløsemiddel: kloroform:metanol = 19:1), noe som ga 0,14 g (utbytte 40,0%) av det forventede produkt. Gule krystaller. IR (KBr tablett, cm'<1>): 1624, 1225.

Smp.: 167-168°C.

'H-NMR (CDC13, ppm): 0,96 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,34 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,69 (2H, m), 3,29 (2H, t, J=8,9 Hz), 3,86 (2H, m), 4,81 (2H, s), 5,13 (2H, s), 5,65 (1H, m), 8,23 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,53 (1H, dd, J=8,4 Hz, 2,2 Hz), 8,62 (1H, s), 8,92 (1H, d, J=2,2 Hz).

Eksempel 89

Fremstilling av etyl-6-(2-hydroksyetyl)-pyrazolo[ 1,5-ajpyrimidin-7(4H)-on-5-karboksyIat: Under røring ved romtemperatur, ble 1,00 g syntetisk zeolitt A-4 pulver tilsatt en løsning av 1,00 g (12,03 mmol) 3-aminopyrazol i 4 ml eddiksyre. Videre ble en løsning av 2,24 g (12,04 mmol) etyl-(tetrahydro-2-okso-3-furyl)glyoksylat i 5 ml eddiksyre, tilsatt dråpevis i løpet av 2 minutter under avkjøling med isvann og røring, og blandingen ble så rørt i 4 timer ved romtemperatur. Uløselige stoffer ble frafiltrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble løst i 20 ml kloroform, og løsningen ble så helt over i 100 ml vann. Kloroformlaget ble utskilt, og vannlaget ytterligere ekstrahert med 2 x 20 ml kloroform. De samlede kloroformlagene ble tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble avdestillert. Resten ble underkastet kolonne-kromatografi på silikagel (kloroform), noe som ga 0,66 g (utbytte 21,9%) av det forventede produkt.

'H-NMR (CDCI3, ppm): 1,16 (3H, t, J=7,2 Hz), 3,09 (2H, t, J=7,6 Hz), 4,22 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,41 (2H, t, J=7,6 Hz), 5,94 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,45 (1H, d, J=2,4 Hz), 9,41 (1H, s).

Eksempel 90

Fremstilling av etyI-7-klor-6-(2-kloretyl)-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-5-karboksylat:

5,36 g (21,35 mmol) etyl-6-(2-hydroksyetyl)-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7(4H)-on-5-karboksylsyre ble tilsatt 7 ml (d = 1,645,75,10 mmol) fosforoksyklorid, og blandingen ble rørt i 40 minutter i et oljebad ved 100°C under en nitrogenatmosfære. Reaksjons-blandingen ble så avkjølt til romtemperatur og tilsatt 7 ml (d = 0,726, 50,32 mmol) trietylamin. Blandingen ble så rørt i 30 minutter på et oljebad ved 100°C. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt ved hjelp av isvann og tilsatt 100 ml kloroform. Den resulterende blanding ble helt over i 600 ml isvann. Kloroformlaget ble utskilt, og vannlaget ble ekstrahert med 2 x 100 ml kloroform. De samlede kloroformlag ble tørket over vannfritt magnesium-sulfat, hvoretter løsemiddelet ble avdestillert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (kloroform), noe som ga 3,60 g (utbytte 58,5%) av det forventede produktet.

'H-NMR (CDCI3, ppm): 1,47 (3H, t, J=7,2 Hz), 3,58 (2H, t, j=7,4 Hz), 3,83 (3H, t, J=7,4 Hz), 4,53 (2H, q, J=7,2 Hz), 6,99 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,30 (1H, d, J=2,4 Hz).

Eksempel 91

Fremstilling av etyl-8-cykIopentyl-6,7-dihydro-8H-pyrTolo[3(2-e]p>Tazolo[l ,5-a]-pyrimidin-5-karboksylat: 3,60 g (12,50 mmol) etyl-7-klor-6-(2-kloretyl)-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-5-karboksylat ble løst i 48 ml vannfri dimetylformamid, og 7,3 ml (d = 0,863,73,99 mmol) cyklopentylamin ble tilsatt på én gang under røring ved romtemperatur i en nitrogen-atmosfære, hvoretter blandingen ble rørt i ytterligere 1 time og 20 minutter ved de samme betingelser. Blandingen ble så helt over i 250 ml isvann. Uløselige faste stoffer ble frafiltrert, vasket med vann og lufttørket, noe som ga 3,20 g (utbytte 85,3%) av det forventede produkt.

'H-NMR (CDC13s ppm): 1,44 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,65-1,86 (6H, m), 1,88-2,08 (2H, m), 3,51 (2H, t, J=8,9 Hz), 3,88 (2H, t, J=8,9 Hz), 4,46 (2H, q, J=7,3 Hz), 6,08-6,22 (1H, m), 6,57 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,04 (1H, d, J=2,4 Hz).

Eksempel 92

Fremstilling av etyl-8-sek-butyl-6,7-dihydro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-5-karboksylat: Det forventede produkt ble fremstilt i en mengde på 0,33 g (utbytte 64,7%) på samme måte som i eksempel 91, bortsett fra at det ble brukt 0,51 g etyl-7-klor-6-(2-kloretyl)-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-5-karboksylat og 1,1 ml sek-butylamin. 1 H-NMR (CDCI3, ppm): 0,93 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,31 (2H, d, J=7,0 Hz), 1,44 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,52-1,80 (2H, m), 3,52 (2H, t, J=8,5 Hz), 3,70-3,93 (2H, m), 4,47 (2H, q, J=7,0 Hz), 5,78-5,95 (1H, m), 6,57 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,04 (1H, d, J=2,4 Hz).

Eksempel 93

Fremstilling av etyl-8-cyklopentyl-6,7-dihydro-3-nitro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[ 1,5-a]-pyrimidin-5-karboksylat: Under røring ved 25°C eller lavere, ble 3,9 ml 90% salpetersyre dråpevis tilsatt 7,8 ml konsentrert svovelsyre, og den resulterende blandede syre ble rørt i 15 minutter under de samme betingelser. Under røring ved -5 til 0°C, ble 1,16 g (3,87 mmol) 8-cyklopentyl-6,7-dihydro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-5-karboksylat gradvis tilsatt den blandede syren. Den resulterende blanding ble rørt i 5 minutter under de samme betingelser og så helt over i 200 ml isvann og ekstrahert med 2 x 100 ml kloroform. De samlede kloroformlag ble tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble avdestillert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:n-heksan = 1:1), noe som ga 0,76 g (utbytte 57,0%) av det forventede produkt.

1 H-NMR (CDC13, ppm): 1,47 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,65-1,90 (6H, m), 1,95-2,15 (2H,m), 3,58 (2H, t, J=8,9 Hz), 4,00 (2H, t, J=8,9 Hz), 4,46 (2H, q, J=7,3 Hz), 5,85-6,05 (1H, m), 8,67 (lH,s).

Eksempel 94

Fremstilling av etyl-8-sek-butyl-6,7-dihydro-3-nitro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[ 1,5-a]-pyrimidin-5-karboksylat: Det forventede produkt ble fremstilt i en mengde på 0,147 g (utbytte 38,7%) på samme måte som i eksempel 93, bortsett fra at det ble brukt 0,33 g etyl-8-sek-butyl-6,7-dihydro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-5-karboksylat. 1 H-NMR (CDCI3, ppm): 0,96 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,37 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,47 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,64-1,80 (2H, m), 3,58 (3H, t, J=7,3 Hz), 3,82-4,04 (2H, m), 4,46 (2H, q, J=7,0 Hz), 5,73 (1H, s, J=6,5 Hz), 8,67 (1H, s).

Eksempel 95

Fremstilling av 5-(benzyloksymetyl)-8-sek-butyl-6,7-dihydro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazolo-[l,5-a]pyrimidin: 0,44 g 5-(benzyloksymetyl)-7-klor-6-(2-kloretyl)-pyrazoIo[l,5-a]pyrimidin ble løst i 5,0 ml dimetylformamid. Løsningen ble så tilsatt 0,15 g sek-butylamin og 0,25 ml trietylamin, hvoretter blandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur og så i 3 timer på et oljebad ved 100-110°C. Ytterligere 0,06 g sek-butylamin ble tilsatt, og blandingen ble rørt i 6,3 timer ved samme temperatur. Løsemiddelet ble så avdestillert under redusert trykk, og IN saltsyre ble tilsatt resten, hvoretter bland-ingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble så vasket med en mettet saltløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble av-destillert under redusert trykk. Råproduktet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (elueringsløsemiddel: heksan:etylacetat = 3:1), noe som ga 0,33 g (utbytte 75,0%) av det forventede produkt.

'H-NMR (CDCI3, ppm): 0,94 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,27 (3H, d,J=6,5 Hz), 1,55-1,72 (2H, m), 3,22 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,65-3,81 (2H, m), 4,58 (2H, s), 4,60 (2H, s), 5,73 (1H, m), 6,35 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,23-7,38 (5H, m), 7,97 (1H, d, J=2,4 Hz).

Eksempel 96

Fremstilling av 5-(berizyloksymetyl)-8-sek-butyl-6,7-dihydro-8H-pyrrolo[3,2-e]p<y>razolo-[ 1 }5-a]pyrimidin-hydrokIorid: 0,26 g 5-(benzyloksymetyl)-8-sek-butyl-6,7-dihydro-8H-pyrrolo[3,2-e]pyrazoIo-[l,5-a]pyirmidin ble løst i 3,0 ml etanol. Under avkjøling med isvann, ble løsningen tilsatt 210 ul 4N hydrogenklorid i etylacetat, og blandingen ble rørt i 5 minutter med avkjøling og så i 20 minutter ved romtemperatur. De dannede krystaller ble frafiltrert, noe som ga 0,2 g (utbytte 69,4%) av det forventede produkt.

IR (KBr tablett, cm'<1>): 1620,1470.

Smp.: 192-194°C.

'H-NMR (CDC13) ppm): 0,95 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,37 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,74 (2H, m), 3,24 (2H, t, J=8,9 Hz), 3,97 (2H, m), 4,69 (2H, s), 4,99 (2H, s), 5,94 (1H, m), 6,75 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,27-7,65 (5H, m), 8,02 (1H, d, J=2,2 Hz).

Prøveeksempel 1

Luftrørsdilaterende effekt (in vitro):

Med hensyn til forbindelsene (1) ifølge foreliggende oppfinnelse, ble den luftrør-dilaterende effekt som kan brukes ved behandling og/eller hindring av respiratoriske sykdommer så som astma, utført ved hjelp av Magnus-metoden. Mer spesifikt ble et hannlig Hartley albinomarsvin (vekt 250-300 g) slått på hodet og tappet for blodet, hvoretter luftrøret ble utoperert. Stripeprøver ble fremstilt av luftrøret. Hver prøve ble suspendert i et organbad fylt med en Krebs-Henseleit-løsning som ble holdt på 37°C og tilført en blandet gass (95% O2,5% CO2). En statisk spenning på 1,0 g ble påsatt for å måle en isometrisk spenning. Hver av prøveforbindelsene ble kumulativt administrert til prøvene som separat var trukket sammen ved hjelp av 3 x IO'<7> M karbakol og IO"<6> M histamin, for å undersøke deres avslappende effekt. Etter den kumulative administreringen, ble IO-<4> M papaverin administrert for å bekrefte den maksimale avslappende effekten på prøven av luftrøret. Den maksimale avslappingen ble ansett som 100%, og det ble beregnet en negativ logaritmisk verdi for konsentrasjonen av prøveforbindelsen, ved hvilken prøven ble avslappet med 50%, og denne verdi ble ansett som en pICso-verdi. Resultatene er vist i tabell 1. Prøven viste at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse representert ved en generelle formel (1) og/eller deres fysiologisk akseptable salter, har en utmerket luftrørsdilaterende effekt. Det ble også funnet at en nitrogruppe er foretrukket som substituenten for R<3>.

Prøveeksempel 2

Luftrørsdilaterende effekt (in vitro):

pIC<50->verdier for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, på sammen-trekningen ved hjelp av LTD4 (konsentrasjon: 10"<6>M), CTA2 (konsentrasjon: IO"<7> M) og OA (konsentrasjon: 1 mg/ml), ble bestemt ved å bruke det utopererte luftrøret i overensstemmelse med Magnus-metoden på samme måte som beskrevet i prøveeksempel 1. Resultatene er vist i tabell 2. Det ble funnet at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse representert ved den generelle formel (1) og/eller deres fysiologisk akseptable salter, er effektive med hensyn til behandling av sammentrekning utløst ved hjelp av disse midler.

Prøveeksempel 3

Inhiberende effekt på luftveissammentrekning (in vivo):

En gruppe på 6 hannlige Hartley albinomarsvin (vekt 250 til 300 g) ble bedøvet med pentobarbital, og deres luftrør, karotidarterie og larvene ble kanylert. Eksperimentet ble utført ved å forbinde den trakeotomiske kanylen til en respirator som var innsatt i en krets i en bronkospasmetranduser (modifisert Konzet-Lossler-metode), som stoppet den spontane respirasjonen hos hvert enkelt marsvin ved å skjære ut deres diafragma og deretter praktisere kunstig ventilasjon, hvoretter en luftveissammentrekning ble bestemt ved å bruke en overstrømshastighet med hensyn til ventilasjon som en indeks. Samtidig ble dyrenes blodtrykk målt ved hjelp av en forsterker for sfygmomanometri gjennom nevnte karotidarteriekanyle. Acetylkolin (20 ug/kg) eller histamin (15 Hg/kg) ble intravenøst administrert etter 0,5, 5 og 10 minutter etter en prøveforbindelse (1 mg/ml/kg) løst i 0,1N saltsyre som ble administrert intravenøst, hvoretter en observerte den utløste luftveis-sammentrekning. Som en sammenligning, brukte man teofyllin (6 mg/ml/kg) som er meget anvendt for behandling av astma. Den inhibitoriske effekten på luftveissammen-trekningen ble uttrykt som en inhibitorisk dose. Resultatene er vist sammen med forandringer i blodtrykket (enhet: mmHg) i tabell 3. Prøven viste at alle forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, knapt nok påvirker blodtrykket til tross for at de har en utmerket hemmende effekt på luftveissammentrekning.

Prøveeksempel 4

Inhiberende effekt på luftveissammentrekning (in vivo):

Effekten av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ved oral administrering på luftveissammentrekning, ble undersøkt på samme måte som beskrevet i prøveeksempel 3, bortsett fra at spiserøret ble kanylert for å administrere en prøveforbindelse (100 mg/2 ml/kg) suspendert i 1% CMC gjennom nevnte kanyle, og hvor acetylkolin og histamin ble intravenøst administrert etter 15, 30,60 og 120 minutter etter administreringen av prøve-forbindelsen. Resultatene er vist i tabell 4. Prøven viste at alle forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse knapt nok påvirket blodtrykket, skjønt de har en utmerket hemmende effekt på en luftveissammentrekning. De angitte verdier for senkning av blodtrykket, er de som ble målt 120 minutter etter administrering av prøveforbindelsen, og hvor dosen av det sammenlignende teofyllinet var 100 mg/kg. Det ble ikke observert noen dødsfall selv ved doser på 100 mg/kg, slik at det anses at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har høy sikkerhet.

INDUSTRIELL ANVENDBARHET

Forbindelsene (1) ifølge foreliggende oppfinnelse og deres salter, har utmerkede luftrørsbronkodilaterende effekt og hemmende effekt på en luftveis-sammentrekning og virker bare svakt på sirkulerende organer, og kan således brukes for å hindre eller behandle en respiratorisk sykdom så som astma, kronisk obstruktiv lungesykdom, bronkitt eller lungebetennelse.

Claims

1. Pyrrolopyrazolopyirmidinforbindelse, karakterisert ved følgende generelle formel (1): hvor R! representerer Ci-Ce-alkyl eller C2-C7-cykloalkyl; R<z> representerer et hydrogen eller halogenatom, en aminogruppe som kan være substituert med Ci-Ce-alkyl eller Cj-C6-cykloalkyl; en d-Ce-alkylgruppe som kan være substituert med OH eller benzyloksy eventuelt substituert med NO2, en karboksylgruppe, Ci-C6-alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en piperidino-, pyrrolidino- eller morfolinogruppe og R<3> representerer en nitrograppe, aminogruppe, en tetrazolylgruppe, en Cj-Ce-alkylsulfonylaminogruppe som kan være substituert med halogen, R^CONH- (hvor R<4> representerer en Ci-Ce-alkyl, halogen-Ci-C6-alkyl, karboksyl eller C1-C6- alkoksykarbonylgruppe), eller R<5>CO- (hvor R<5 >representerer en amino, hydroksyl, Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkoksy, halogen-C]-C6-alkyl eller tetrazolylaminogruppe) eller et salt av en slik forbindelse.

2. Medisin, karakterisert ved å inneholde en forbindelse eller salt av denne ifølge krav 1, som en aktiv bestanddel.

3. Medisin ifølge krav 3, karakterisert ved å være et middel for behandling av en respiratorisk sykdom.

4. Medisinsk preparat, karakterisert ved å inneholde forbindelsen eller et salt av denne ifølge krav 1, og en farmasøytisk akseptabel bærer.

5. Kjemisk forbindelse eller et salt derav for anvendelse som et terapeutisk middel, karakterisert ved at forbindelsen har formelen (1) som definert i krav 1.

6. Kjemisk forbindelse eller et salt derav for anvendelse som et middel for respirasjonssykdommer, karakterisert ved at forbindelsen har formelen (1) som definert i krav 1.

7. Fremgangsmåte for fremstilling av en pyrrolopyrazolopyrimidinforbindelse representert ved følgende generelle formel (1): hvor R<1> representerer Ci-Ce-alkyl eller C2-C7-cykloalkyl; R<2> representerer et hydrogen eller halogenatom, en aminogruppe som kan være substituert med Ci-Ce-alkyl eller C]-C6-cykloalkyl; en CpCe-alkylgruppe som kan være substituert med OH eller benzyloksy eventuelt substituert med NO2, en karboksylgruppe, C|-C6-alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en piperidino-, pyrrolidino- eller morfolinogruppe og R3 representerer en nitrogruppe, aminogruppe, en tetrazolylgruppe, en Ci-Cc-alkylsulfonylaminogruppe som kan være substituert med halogen, R<4>CONH- (hvor R<4> representerer en Ci-C6-alkyl, halogen-Ci-Ce-alkyl, karboksyl eller C1-C6- alkoksykarbonylgruppe), eller R<s>CO- (hvor R<5 >representerer en amino, hydroksyl, Ci-C6-aIkyl, Ci-C6-alkoksy, halogen-Ci-Cg-alkyl eller tetrazolylaminogruppe) eller et salt av en slik forbindelse, karakterisert ved å omsette et amin representert ved formelen H2N-R<1> (hvor R<1> har samme betydning som definert ovenfor) med en forbindelse representert ved den følgende generelle formel (2): hvor R<2> og R<3> har samme betydning som definert ovenfor, og X representerer et halogenatom.

8. Fremgangsmåte for fremstilling av en pyirolopyrazolopyirmidinforbindelse representert ved den følgende generelle formel (1): hvor R<1> representerer Ci-C6-alkyl eller C2-C7-cykloalkyl; R<2> representerer et hydrogen eller halogenatom, en aminogruppe som kan være substituert med Ci-C6-alkyl eller C1-C6-cykloalkyl; en Ci-C6-alkylgruppe som kan være substituert med OH eller benzyloksy eventuelt substituert med N02, en karboksylgruppe, Ci-Ce-alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en piperidino-, pyrrolidino- eller morfolinogruppe og R<3> representerer en nitrogruppe, aminogruppe, en tetrazolylgruppe, en Ci-C6-alkylsulfonylaminogruppe som kan være substituert med halogen, R<4>CONH- (hvor R<4> representerer en Ci-Ce-alkyl, halogen-Ci-Ce-alkyl, karboksyl eller Ci-Ce- alkoksykarbonylgruppe), eller R<5>CO- (hvor R<5 >representerer en amino, hydroksyl, CpCe-alkyl, Ci-Ce-alkoksy, halogen-C]-C6-alkyl eller tetrazolylaminogruppe) eller et salt av en slik forbindelse, karakterisert ved å omsette et halogeneirngsmiddel med en forbindelse representert ved den følgende formel (3): hvor R<2h> representerer et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, en alkylgruppe som kan være substituert, en aminogruppe som kan være substituert, en karboksyl-gruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe eller en alkylkarbamoyl-gruppe, og R<3> har samme betydning som definert ovenfor, eller en tautomer av en slik forbindelse, for derved å fa fremstilt en forbindelse representert ved følgende generelle formel (2): hvor R<2> og R<3> har samme betydning som definert ovenfor, og X representerer et halogenatom, hvoretter denne forbindelsen omsettes med et amin representert ved formelen H2N-R<1> (hvor R<1> har samme betydning som definert ovenfor).

9. Fremgangsmåte for fremstilling av en pyrrolopyrazolopyrimidinforbindelse representert ved den følgende generelle formel (1-N): hvor R<1> er Ci-C6-alkyl eller C2-C7-cykloalkyl, og R<2> representerer et hydrogen eller halogenatom, en Ci-CValkylgruppe som kan være substituert med CH eller benzyloksy eventuelt substituert med N02, en aminogruppe som kan være substituert med Ci-Cealkyl eller Cj-Ce-cykloalkyl, en karboksylgruppe, en C1-C6- alkoksykarbonylgruppe eller en karbamoylgruppe eller et salt av en slik forbindelse, karakterisert ved å nitrere en forbindelse representert ved den følgende generelle formel (1-H): hvor R<1> og R2 har samme betydning som definert ovenfor.

10. Fremgangsmåte for fremstilling av en pyrazolopyrimidinforbindelse representert ved følgende generelle formel (2-N): hvor R<2> representerer et hydrogenatom, en Ci-C6-alkylgruppe som kan være substituert med OH eller benzyloksy eventuelt substituert med NO2, en amino-gruppe som kan være substituert med Ci-Ce-alkyl eller Cj-Ce-alkyl eller Ci-C6-cykloalkyI, en karboksylgruppe, en Ci-Ce-alkoksykarbonylgruppe eller en karbamoylgruppe og X representerer et halogenatom, karakterisert ved å nitrere en forbindelse representert ved den følgende generelle formel (2-H): hvor R2 og X har samme betydning som definert ovenfor.

11. Fremgangsmåte for fremstilling av en pyrrolopyrazolopyrimidinforbindelse representert ved den følgende generelle formel (1-N): hvor R<1> er en Cj-Ce-alkyl eller C2-C7-cykloalkyl, og R<2> representerer et hydrogen eller halogenatom, en Ci-Ce-alkylgruppe som kan være substituert med OH eller benzyloksy eventuelt substituert med NO2, en aminogruppe som kan være substituert Ci-C6-alkyl eller Ci-C6-cyklopalkyl, en karboksylgruppe, en Ci-Ce-alkoksykarbonylgruppe, eller en karbamoylgruppe eller et salt av en slik forbindelse, karakterisert ved å omsette et halogeneirngsmiddel med en forbindelse representert ved følgende formel (3-H): hvor R representerer et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, en alkylgruppe som kan være substituert, en aminogruppe som kan være substituert, en karboksyl-gruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en alkylkarbamoyl-gruppe, eller en tautomer av en slik forbindelse, for derved å ia fremstilt en forbindelse representert ved følgende generelle formel (2-H): hvor R har samme betydning som definert ovenfor, og X representerer et halogenatom, og deretter nitrere denne forbindelsen (2-H) for derved å fa fremstilt en forbindelse representert ved den følgende generelle formel (2-N): hvor R og X har samme betydning som definert ovenfor, og deretter omsette denne forbindelsen (2-N) med et amin representert ved formelen H2N-R<1> (hvor R<1> har samme betydning som definert ovenfor).

12. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse representert ved den følgende generelle formel (1-C): hvor R<1> representerer Ci-C6-alkyl eller C2-C7-cykloalkyl, eller et salt av en slik forbindelse, karakterisert ved å underkaste en forbindelse representert ved den følgende formel (1-b): hvor R<1> har samme betydning som definert ovenfor, en Curtius-omleirings-reaksjon.

13. Fremgangsmåte for fremstilling av en pyrrolopyrazolopyirmidinforbindelse representert ved den følgende generelle formel (1-g): hvor R<1> representerer Cp Ce-alkyl eller C2-C7-cykloalkyI, og R' og R" uavhengig av hverandre representerer et hydrogenatom, en alkyl eller cykloalkyl-gruppe, eller kan danne en heterocyklisk ring som kan inneholde et ytterligere heteroatom sammen med det tilstøtende nitrogenatom, eller et salt av en slik forbindelse, karakterisert veda omsette et primært eller sekundært amin [NH(R')R"] (hvor R' og R" har samme betydning som definert ovenfor) med en forbindelse representert ved den følgende generelle formel (1-f): hvor R<1> har samme betydning som definert ovenfor, og X representerer et halogenatom.

14. Pyrrolopyrazolopyirmidinforbindelse representert ved den følgende generelle formel (l-m): hvor R1 representerer Ci-Cé-alkyl eller C2-C7-cykloaIkyI, R<2> representerer et hydrogen eller halogenatom, en Ci-C6-alkylgruppe som kan være substituert med OH eller benzyloksy eventuelt substituert med NO2, en aminogruppe som kan være substituert med Ci-Cé-alkyl eller d-Cs-cykloalkyl, en karboksylgruppe, en C|-C6-alkoksykarbonylgruppe eller en karbamoylgruppe, og R<9> representerer en Ci-C6-alkylgruppe eller halogen-Ci-C6-alkylgruppe, eller et salt av en slik forbindelse, karakterisert ved å acylere en forbindelse representert ved den følgende generelle formel (1-H): hvor R<1> og R2 har samme betydning som definert ovenfor.