NO312096B1 - Nye benzocyklobutanforbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem - Google Patents

Nye benzocyklobutanforbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem Download PDF

Info

Publication number
NO312096B1
NO312096B1 NO19991043A NO991043A NO312096B1 NO 312096 B1 NO312096 B1 NO 312096B1 NO 19991043 A NO19991043 A NO 19991043A NO 991043 A NO991043 A NO 991043A NO 312096 B1 NO312096 B1 NO 312096B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compounds
group
compound
defined above
Prior art date
Application number
NO19991043A
Other languages
English (en)
Other versions
NO991043D0 (no
NO991043L (no
Inventor
Jean-Louis Peglion
Aimee Dessinges
Jean-Christophe Harmange
Mark Millan
Adrian Newman-Tancredi
Mauricette Brocco
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of NO991043D0 publication Critical patent/NO991043D0/no
Publication of NO991043L publication Critical patent/NO991043L/no
Publication of NO312096B1 publication Critical patent/NO312096B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with acyclic hydrocarbon or substituted acyclic hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/28—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye benzocyklobutanfor-bindelser, en fremgangsmåte ved deres fremstilling og far-masøytiske sammensetninger inneholdende dem, samt anvendelse av forbindelsene for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen virker som kraftige inhibitorer av serotonin-reopptak og som inhibitorer av noradrenalin-reopptak.
De kan følgelig anvendes terapeutisk i behandlingen av depresjon, panikk anfall, obsessiv- kompulsive forstyrrelser, fobier, impulsive forstyrrelser, legemiddel misbruk og angst.
I "tvungen svømmetest" for mus (Prosolt et al., Arch. Intern. Pharmacodyn. Therap., 1977, 229, s. 327) og i "henge opp-etter-halen" testen for mus (Stéru et al., Psychopharmacology, 1985, 85, 367-370) , demonstrerer forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen utmerket akti-vitet sammenlignet med referanseforbindelsene, slik som fluoksetin.
Den nærmeste tidligere teknikk for foreliggende oppfinnelse illustreres ved Patent EP 0457 686 Bl som vedrører SHT^-reseptorantagonister som kan anvendes i behandlingen av smerte, stress, migrene, angst, depresjon og schizofreni, hvis struktur imidlertid ikke kunne føre til forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen.
Mer spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelsen forbindelser med formel (I):
hvor:
Zlf Z2, Z3 og Z4, som kan være like eller forskjellige, hver representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksygruppe, en lineær eller forgrenet (C^-Cg)alkoksygruppe, en trifluormetylgruppe, en trifluormetoksygruppe eller en gruppe med formel -OS02CF3,
X representerer:
- en gruppe med formel -(CH2)n hvor n representerer et heltall fra 1 til 4 inklusive, - eller en gruppe med formel -CH2-Y-CH2- hvor Y represen terer et oksygenatom, et seleniumatom, en gruppe
hvor Rx og R2 er et
halogenatom eller en lineær eller forgrenet C^-Cg-alkyl-gruppe,
A representerer en gruppe med formel:
Ri °S R2 er som definert over,
m representerer et heltall fra 1 til 6 inklusive, og G representerer gruppen NH,
deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
Blant de farmasøytiske akseptable syrene kan det nevnes de ikke-begrensende eksemplene saltsyre, bromsyre, svovelsyre, fosfonsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, melkesyre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, vinsyre, eplesyre, sitronsyre, askorbinsyre, oksalsyre, metansulfonsyre, kamfersyre, etc..
Den foretrukne gruppe A i forbindelsene av oppfinnelsen er en gruppe med formel
hvor m, ^ og Rj er som definert over.
I henhold til en fordelaktig utførelse av oppfinnelsen er de foretrukne forbindelsene forbindelsene med formel (I) hvor X representerer en gruppe med formel -(CH2)n- hvor n er som definert for formel (I).
På en spesielt fordelaktig måte er de foretrukne forbindelsene av oppfinnelsen forbindelsene med formel (I) hvor:
- A representerer en gruppe med formel
hvor R, og R, er som de
finert over og m er 1,
- og X representerer en gruppe med formel -(CH2)n- hvor n er 3 .
I henhold til en annen utførelse av oppfinnelsen er de foretrukne forbindelsene forbindelsene med formel (I) hvor
X representerer en gruppe med formel -CH2-Y-CH2- hvor Y er som definert for formel (I) .
De foretrukne gruppene Zx, Z2, Z3 og Z4, som kan være like eller forskjellige, er gruppene hvis mening velges fra et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksygruppe, en lineær eller forgrenet ( Cx- C6) alkoksygruppe, en trifluormetylgruppe og en trifluormetoksygruppe.
De foretrukne forbindelsene av oppfinnelsen er forbindelsene med formel (I) som tilsvarer: <*> 1- (N,N-dimetylaminometyl) -1- (1-hydroksycykloheks-l-yl) -5-metoksybenzocyklobutan, <*> 1- (N,N-dimetylaminometyl) -1- (1-hydroksycykloheks-l-yl) -4-met oksybenzocyklobut an, <*> og (-)-1-(N,N-dimetylaminometyl)-1-(1-hydroksycykloheks-l-yl) -5-metoksybenzocyklobutan.
Isomerene og addisjonssaltene med en farmasøytisk akseptabel syre av de foretrukne forbindelsene danner en inte-gret del av oppfinnelse.
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelsene med formel (I), karakterisert ved at det anvendes som startmateriale:
* en forbindelse med formel ( II ) :
hvor Z1# Z2, Z3/ Z4 og X er som definert for formel (I) ,
som behandles med et hydrid i eter eller i tetrahydrofuran, for å gi forbindelsene med formel (I/a) , et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I) :
hvor Zlf Z2, Z3, Z4 og X er som definert over, forbindelsene med formel (I/a) substitueres ved å bruke konvensjonelle metoder i organisk kjemi, slik som, for eksempel: - reduktivt aminering ved å starte fra de tilsvarende aldehydene eller ketonene, i nærvær av natriumcyanoborhydrid eller natriumtriacetoksyborhydrid, eller - nukleofil substitusjon av forbindelsene med formel
(III) :
hvor R'i har betydningen gitt over for R1 med unntak av betydningen hydrogen, og Z er en utgående gruppe slik som, for eksempel, for å gi de sekundære aminer med formel (I/b), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I) : hvor Z1# Z2, Z3, Z4, X og R'x er som definert over, forbindelsene med formel (l/b) substitueres igjen ved å bruke de samme metodene som de beskrevet over for å gi de tertiære aminer med formel (l/c), et spesielt tilfelle av forbindelsene (I):
hvor Zx, Z2, Z3, Z4 og X er som definert over og R' x og R'2 har betydningene gitt over for henholdsvis Rx og R2, med unntaket av betydningen hydrogen,
med det forbehold at når R'x og R'2 er like, hver er for-skjellig fra hydrogen, oppnås de tertiære aminer med formel (l/c) direkte fra aminer (l/a) uten å måtte isolere det sekundære aminet (l/b),
<*> eller en forbindelse med formel ( IV ) :
hvor Z1# Z2, Z3, Z4 er som definert for formel (I) , substitueres, i nærvær av en sterk base, med et amin med formel (V) :
hvor Ri og R2 er som definert for formel (I), ml er et heltall fra 2 til 6 inklusive og L representerer en utgående gruppe, slik som et halogenatom, et mesylat, tosylat eller trif luormetansulfonatgruppe, etc.,
for å gi forbindelser med formel (VI) :
hvor Zx, Z2, Z3, Z4, Rl# R2 og ml er som definert over, forbindelsene med formel (VI) behandles under betingelser for alkoholisk syrehydrolyse i nærvær av en forbindelse med formel (VII):
hvor G representerer en lineær eller forgrenet (C^-Cg) - alkylgruppe,
for å gi forbindelser med formel (VIII) :
hvor Z1# Z2, Z3, Z4, Rlt R2, G og ml er som definert over, forbindelsene med formel (VIII) behandles med en dimagnesiumforbindelse med formel (IX) : hvor X er som definert for formel (I) og Z' representerer et halogenatom, for å gi forbindelsene med formel (l/d), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvor zlf Z2, Z3, Z4, Rlf R2, X og ml er som definert over, totaliteten av forbindelsene med formel (l/a) og formel (I/d), i det speiselle tilfelle hvor Rx og R2 samtidig representerer et hydrogenatom, utgjør forbindelsene med formel (l/e): hvor Zlf Z2, Z3, Z4, X og m er som definert for formel (I) , hvilke forbindelser med formel (l/e) er: behandles med imidazolin- 2- ylsulfonsyre i nærvær av en organisk eller uorganisk base i en alkohol eller i acetonitril for å gi forbindelsene med formel (l/g), et speiselt tilfelle av forbindelsene med formel (I):
hvor Zlt Z2, Z3, Z«, X og m er som definert over,
forbindelsene (l/a), (Ib), (Ic), (Id), (le) og (I/g) ut-gjør totaliteten av forbindelsene av oppfinnelsen, hvilke renses, hvis nødvendig, i henhold til en konvensjonell renseteknikk, hvilke kan separeres, hvis ønsket, til sine forskjellige isomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, og hvilke konverteres, når passende, til addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
Startmaterialene for formel II og IV er enten kjente produkter eller produkter oppnådd fra kjente substanser i henhold til kjente fremgangsmåter.
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske sammensetninger som omfatter som aktiv ingrediens minst en forbindelse med formel (I) , dens optiske isomerer eller et addisjonssalt derav med en farmasøytisk akseptabel syre, alene eller i kombinasjon med en eller flere inerte, ikke-toksiske, farmasøytiske akseptable eksipienter eller bærestoffer.
Blant de farmasøytiske sammensetningene i henhold til oppfinnelsen kan det nevnes mer spesielt de som er egnet for oral, parenteral (intravenøs, intramuskulær eller subku-tan), per- eller trans-kutan, nasal, rektal, perlingual, okular eller respirasjonsadministrasjon, og spesielt sublinguale tabletter, poser, gelatinkapsler, pastiller, stikkpiller, kremer, salver, dermale geler, injiserbare eller drikkbare preparater, aerosoler, øye- eller nese-dråper, etc..
Den nyttige doseringen varierer i henhold til pasientens alder og vekt, administrasjonsruten, forstyrrelses natur og alvorlighet, og hvor vidt noe annen behandling tas, og strekker fra 0,5 til 25 mg med aktiv ingrediens, fra en til tre ganger per dag.
De følgende eksemplene, gitt som ikke-begrensende eksem-pler, illustrerer den foreliggende oppfinnelsen.
Smeltepunktene ble bestemt ved å anvende en Kofler-varmeplate (K) , eller en varmeplate under et mikroskop (MK) .
De anvendte startmaterialene er kjente produkter eller produkter fremstilt i henhold til kjente prosedyrer.
EKSEMPEL 1
1- ( N, N, Dimetylaminometyl) - 1- ( 1- hydroksycykloheks- l- yl) ben-zocyklobutan og hydrokloridet derav
Trinn A: 1 - Cya. no- 1- ( 1 - hydroksycykloheks - 1- yl) benzocyklo-Jbufcan
Mens temperaturen opprettholdes ved -78°C, tilsettes 69 ml med 1,6M butyllitium i n-heksan til en løsning av 12,9 g 1-cyanobenzocyklobutan i 200 ml tetrahydrofuran. Etter røring i en halvtime ved denne temperaturen tilsettes 15,5 ml cykloheksanon og reaksjonsblandingen bringes tilbake til romtemperatur. Etter omrøring i 3 timer ved romtemperatur hydrolyseres reaksjonsblandingen ved -10°C med vann. Etter ekstraksjon med dietyleter, vaskes den organiske fasen med saltløsning, tørkes over MgS04 og konsentreres in vacuo. Det krystallinske residuet omkrystalliseres fra isopro-pyleter for å gi 12,32 g av det ønskede produktet.
Smeltepunkt ( K) : 109- 110°C
Trinn B: 1 - Aminome tyl - 1- ( 1 - hydroksycykl oheks - 1- yl) benzo - cyklobutan 0,7 g (18,44 mM) LiAlH4 suspenderes i 38 ml eter. Suspensjonen avkjøles til 0°C, og deretter helles en løsning med 1,72 g (7,58 mM) av produktet oppnådd i trinn A i 38 ml tetrahydrofuran i mens temperaturen opprettholdes ved fra 0 til 5°C. Etter en halv time ved denne temperaturen omrøres reaksjonsblandingen i 3 timer ved romtemperatur og hydrolyseres deretter med 1 ml vann, 3 ml 20% natriumhydroksid-løsning og igjen med 4 ml vann. Filtrering og konsentrering utføres for å oppnå 1,74 g av det forventede produktet.
Trinn C: 1- ( N, N- Dime tyl aminome tyl) - 1- ( 1 - hydroksycykl oheks - 1 - yl) benzocykl obu tanhydrokl or id
0,5 g (2,16 mM) av produktet oppnådd i trinn B løses i 40 ml CH3CN. Suspensjonen avkjøles til 0°C. 0,3 g (4,33 mM) natriumcyanoborhydrid tilsettes deretter, etterfulgt av 1 ml (11 mM) med 37% formaldehyd i vann. Omrøring utføres i 2 timer ved romtemperatur, og deretter tilsettes de samme mengdene med natriumcyanoborhydrid og formaldehyd og om-røring utføres igjen i 18 timer ved romtemperatur. Hydrolyse utføres med 5 ml IN HCl og, etter 1 time fortynnes blandingen med destillert vann, vaskes med eter og gjøres basisk med vanlig natriumhydroksidløsning. Ekstraksjon, tørking og inndamping gir 0,5 g av det ønskede produktet, som konverteres til hydrokloridet derav ved tilsetning av en løsning med eteral saltsyre. Omkrystallisering fra acetonitril gir 0,45 g av det ønskede produktet.
Smeltepunkt ( M. K. ) : 234- 235°C
EKSEMPEL 2
1-( N, N- Dimetylaminoetyl) -1-( 1- hydroksycykloheks- l- yl)-4,5-dimetyloksybenzocyklobutan og hydrokloridet derav
Prosedyren er som i eksempel 1 ved å bruke l-cyano-4,5-dimetoksybenzocyklobutan som substrat i trinn A. Smeltepunkt ( M. K. ) : 201- 203°C
EKSEMPEL 3
1- ( N, N- Pimetylaminoetyl) -1- ( 1- hydroksycykloheks- l- yl) - 5-met oksybenzocyklobut an og hydrokloridet derav
Prosedyren er som i eksempel 1 ved å bruke l-cyano-5-metoksybenzocyklobutan som substrat i trinn A.
Smeltepunkt ( M. K. ) : 225- 227°C
EKSEMPEL 4
1- ( N, N- Pimetylaminometyl) - 1- ( 1- hydroksycykloheks- l- yl) - 4-metoksybenzocyklobutan og hydrokloridet derav
Prosedyren er som i eksempel 1 ved å bruke l-cyano-4-metoksybenzocyklobutan som substrat i trinn A.
Smeltepunkt ( M. K.) : 195- 199°C
EKSEMPEL 5
1- ( Aminometyl) - 1- ( 1- hydroksycykloheks- l- yl) - 4- metoksybenzocyklobutan og hydrokloridet derav
Prosedyren er som i eksempel 1, trinn A og B ved å anvende l-cyano-4-metoksybenzocyklobutan som substrat i trinn A.
Smeltepunkt ( M. K.) : 206- 209°C
EKSEMPEL 6
1- ( N- Me tyl aminometyl) - 1- ( l- hydroksycykloheks- l- yl) - 5-metoksybenzocyklobutan og hydrokloridet derav
Trinn D: 1- ( Aminometyl) - 1- ( 1- hydroksycykloheks- l- yl) - 5-metoksybenzocykl obutan
Prosedyren er som i trinn B i eksempel 1 ved å anvende 1-cyano-1- (1-hydroksycykloheks-l-yl) -5-metoksybenzocyklobutan som startmateriale.
Trinn E: Etyl N- {( 1- hydroksycykloheks- l- yl- 5- metoksybenzocyklobutan- 1- yl) me tyl}- karbamat
En løsning med 2 g (7,65 mM) av forbindelsen oppnådd i trinn D og 2,6 ml (19,8 mM) trietylamin i 100 ml metylenklorid helles i en løsning, avkjølt til 0°C, med 0,61 ml (7,65 mM) etylklorformat i 50 ml metylenklorid. Omrøring utføres i 24 timer ved romtemperatur, og blandingen fortynnes med vann og ekstraheres med metylenklorid. De organiske fasene vaskes først med IN HC1 og deretter med vann inntil nøytral og tørkes til slutt over MgS04 for å gi, etter inndamping, 2,2 g av det forventede produktet.
Trinn F: 1 - ( N- Me tyl aminome tyl) - 1- ( 1 - hydroksycykl oheks - 1 - yl) - 5- metoksyhenzocyklobutan- hydroklorid
En løsning med 2,2 g (6,6 mM) av produktet oppnådd i trinn E i 50 ml tetrahydrofuran introduseres dråpevis til en suspensjon med 376 mg LiAlH4 (9,9 mM) i 40 ml tetrahydrofuran. Blandingen reflukseres i 3 timer, og etterlates over natten ved romtemperatur. Etter hydrolyse med 0,26 ml vann, 0,2 ml natriumhydroksidløsning og 0,94 ml vann, utføres filtrering og inndamping til tørrhet for å oppnå 1,8 g av det forventede produktet, som konverteres til hydrokloridet ved tilsetning av eteral saltsyre.
Smeltepunkt ( M. K. ) : 199- 206°C
EKSEMPEL 7
(+)- Isomer av 1-( N/ N- dimetylaminometyl)- 1-( hydroksycykloheks- l- yl)- 5- metoksybenzocyklobutan og hydrokloridet derav 2 g av forbindelsen fra eksempel 3 underkastes høy-ytelse kromatografi (HPLC) på en kiral kolonne av CHIRALCEL OD<®->typen, den mobile fasen er sammensatt av n-heptan/isopropa-nol/dietylamin i delene 1.000/25/1. Den første eluerte forbindelsen tilsvarer tittelproduktet med et enantiomert overskudd på 99%, forbindelsen konverteres til hydrokloridet ved virkningen av eteral saltsyre.
Smeltepunkt ( M. K. ) : 228- 232°C
EKSEMPEL 8
(-) -Iaomer av 1-( N- N- dimetylaminometyl)- 1-( 1- hydroksycykloheks- l- yl) - 5- metoksy- benzocyklobutan og hydrokloridet derav
Den andre forbindelsen separert ut under kromatografien utført i eksempel 7 tilsvarer tittelproduktet med et enantiomert overskudd på 99%, forbindelsen konverteres til hydrokloridet derav.
Smel tepunkt ( M. K. ) : 228- 232°C
EKSEMPEL 9
1- ( N, N- Dime tyl aminometyl) - 1- ( 1- hydroksycykloheks- l- yl) - 6-metoksybenzocyklobutan
Trinn G: 6- Metoksybenzocyklobutan- 1 - ol
13,21 g (0,35 mol) natriumborhydrid tilsettes i små frak-sjoner til en løsning, opprettholdt ved 0°C, med 42,8 g (0,29 mol) 6-metoksybenzocyklobutan-1-on i 1,5 liter
metanol. Temperaturen opprettholdes ved 0°C i 2 timer. Etter tilbakevending til romtemperatur dampes reaksjonsblandingen inntil tørrhet og tas opp i vann. Den vandige fasen ekstraheres flere ganger med etylacetat. De organiske fasene kombineres, vaskes med saltløsning, tørkes over MgS04, filtreres og dampes inn for å gi, etter kromatografi på silika, 29,2 g av det forventede produktet i form av et faststoff, smeltepunktet er 71-73°C.
Trinn H: 1 - Brom- 6- metoksybenzocyklobutan
13,5 ml (0,144 mol) fosfontribromid helles langsomt inn i en løsning med 29,1 g (0,194 mol) av produktet oppnådd i det foregående trinnet i 940 ml NaHC03 ved 0°C. Blandingen opprettholdes ved den temperaturen i 20 minutter og hydrolyseres deretter med 900 ml NaHC03 ved 0°C. Den vandige fasen ekstraheres flere ganger med eter. De kombinerte ete-rale fasene vaskes med vann, tørkes over MgS04, filtreres og dampes inn for å gi 23,1 g av en gul olje som tilsvarer strukturen i det forventede produktet.
Trinn I: 1- Cyano- 6- metoksybenzocyklobutan
10,5 g (0,16 mol) kaliumcyanid tilsettes hurtig til en løs-ning med 22,9 g (0,1 mol) av produktet oppnådd i det foregående trinnet i 240 ml dimetylsulfoksid. Blandingen varmes deretter ved 55°C i 4 timer. Etter tilbakevending til romtemperatur, helles reaksjonsblandingen i 2 liter vann. Den vandige fasen ekstraheres flere ganger med eter. De organiske fasene vaskes med vann, tørkes over MgS04, filtreres og dampes inn. Residuet kromatograferes på silika (eluent CH2Cl2/cyklohekan: 50/50) for å gi 10,4 g av det forventede produktet, som smelter ved 58-59°C.
Trinn J: 1 - Cyano - 1- ( 1- hydroksycykl oheks - 1- yl) - 6 - me t oksy-benzocyklobutan
Prosedyren er som for trinn A i eksempel 1 ved å anvende produktet oppnådd i trinn I som substrat.
Smeltepunkt ( M. K.) : 116- 120°C
Trinn K: 1 - Aminome tyl - 1- ( 1 - hydroksycykloheks - 1 - yl) - 6-me tyoksybenzocykl ohu tan
Prosedyren er som for trinn B i eksempel 1 ved å anvende produktet oppnådd i trinn J som substrat.
Smeltepunkt ( K.) : 90- 92°C
Trinn L: 1- ( N, N- Dime tyl aminome tyl) - 1- ( 1 - hydroksycykl oheks - 1- yl) - 6- metoksy- henzocyklohutan
Prosedyren er som for trinn C i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen oppnådd i trinn K.
Smeltepunkt ( M. K. ) : 125- 133°C
EKSEMPEL 10
1- ( N, N- Dime tylaminometyl) - 1- ( 4- hydroksytetrahydro- 4H- pyran-4- yl) - 4- metoksybenzocyklobutan
Prosedyren er som i eksempel 1 ved å anvende henholdsvis 1-cyano-4-metoksybenzocyklobutan og tetrahydro-4H-pyran-4-on, som substratene i trinn A.
Smeltepunkt ( K. ) : 88- 90°C ( fribase)
EKSEMPEL 11
(+) - 1- ( N, N- Dimetylaminometyl) - 1- ( 1- hydroksycykloheks- l- yl) - 4- metoksybenzocyklobutan- hydroklorid
2 g av forbindelsen i eksempel 4 separeres på en kiral kolonne av CHIRALCEL OD<®> typen med HPLC, den mobile fasen er sammensatt av n-heptan/isopropanol/CF3C02H i delene 1.000/3 0/1. Den første forbindelsen eluert tilsvarer det forventede produktet med et enantiomert overskudd på 99,5%, forbindelsen konverteres til hydrokloridet ved virkningen av eteral saltsyre. Smeltepunkt ( M. K. ) : 194- 206°C
EKSEMPEL 12
(-) -1- ( N, N- Dime tylaminometyl) - 1- ( 1- hydroksycykloheks- l- yl) - 4- metoksybenzocyklobutan- hydroklorid
Den andre forbindelsen separerte under kromatografien ut-ført i eksempel 11 tilsvarer det forventede produktet med et enantiomert overskudd på 99%. Den konverteres til hydrokloridet med eteral saltsyre.
Smertepunkt ( M. K. ) : 210- 212°C
EKSEMPEL 13
1- ( N, N- Dime tylaminometyl) - 1- ( 1- hydroksycykloheks- l- yl) - 4-metoksy- 5- klor- benzocyklobutan- hydroklorid
Prosedyren er som i eksempel 1 ved å anvende 5-klor-l-cyano-4-metoksybenzocyklobutan som substrat i trinn A.
Smeltepunkt ( M. K. ) : 230- 235°C
EKSEMPEL 14
1- ( N, N- Dimetylaminometyl) - 1- ( 1- hydroksycykloheks- l- yl) - 3-fluorbenzocyklobutan- hydroklorid
Prosedyren er som i eksempel 1 ved å anvende l-cyano-3-fluorbenzocyklobutan som substrat i trinn A.
Smeltepunkt ( M. K. ) : 240- 245°C
EKSEMPEL 15
1- ( N, N- Dimetylaminometyl) - 1- ( 1- hydroksycykloheks- l- yl) - 3-klorbenzocyklobutan- hydroklorid
Prosedyren er som i eksempel 1 ved å anvende 3-klor-1-cyanobenzocyklobutan som substrat i trinn A.
Smeltepunkt ( M. K. ) : 242- 245°C
EKSEMPEL 16
1- ( N, N- Dime tylaminometyl) - 1- ( 4- hydroksytetrahydro- 4ff-tiopyran- 4 - yl) - 5 - metoksybenzocyklobutan
Prosedyren er som i eksempel 1 ved å anvende henholdsvis 1-cyano-5-metoksybenzocyklobutan og tetrahydro-4H-tiopyran-4-on som substrat.
Smeltepunkt ( M. K. ) : 118- 123°C
EKSEMPEL 17
1-( N, N- Dimetylaminometyl)- 1-( 1- hydroksycykloheks- l- yl)- 4-tri fluormetylbenzocyklobutan- hydroklorid
Prosedyren er som i eksempel 1 ved å anvende l-cyano-4-trifluormetylbenzocyklobutan som substrat i trinn A.
Smeltepunkt ( M. K. ) : 208- 212°C
EKSEMPEL 18
1-( N, N- Dimetylaminometyl)- 1-( 1- hydroksycykloheks- l- yl)- 5-fluorbenzocyklobutan- hydroklorid
Prosedyren er som i eksempel 1 ved å anvende l-cyano-5-fluorbenzocyklobutan som substrat i trinn A. Smeltepunkt ( M. K. ) : 233- 238°C
EKSEMPEL 19
1 -Aminometyl -1 - ( 1- hydroksycykloheks- l- yl) - 4- hydrobenzocy-klobutan
Prosedyren er som i eksempel 1, trinnen A og B, ved å anvende l-cyano-4-hydroksybenzocyklobutan som substrat i trinn A.
Smeltepunkt ( M. K. ) : 185- 190°C
EKSEMPEL 20
1- ( N, N- Dime tylaminometyl) - 1- ( 1- hydroksycykloheks- l- yl) - 4-hydroksybenzocyklobutan
Forbindelsen oppnådd i eksempel 19, behandlet i henhold til operasjonsbetingelsene beskrevet i trinn C i eksempel 1, muliggjør oppnåelsen av det forventede produktet.
Smeltepunkt ( M. K. ) : 222- 225°C
EKSEMPEL 21
1- Aminometyl- 1-( 1- hydroksycykloheks- l- yl)- 5- hydrobenzocy-klobutan
Prosedyren er som i eksempel 19 ved å anvende l-cyano-5-hydroksybenzocyklobutan som substrat.
Smeltepunkt ( M. K. ) : 185- 190°C
EKSEMPEL 22
1- ( N, N- Dimetylaminometyl) - 1- ( 1- hydroksycykloheks- l- yl) - 5-hydroksybenzocyklobutan
Forbindelsen oppnådd i eksempel 21, behandlet i henhold til operasjonsbetingelsene beskrevet i trinn C i eksempel 1, muliggjør oppnåelsen av.det forventede produktet.
Smeltepunkt ( M. K.) : 177- 182°C
EKSEMPEL 23
1-( N, N- Dimetylaminometyl)- 1-( 1- hydroksycykloheks- l- yl) -4,5-diklorbenzocyklobutan
Prosedyren er som i eksempel 1 ved å anvende 4,5-diklor-l-cyanobenzocyklobutan som substrat i trinn A.
Smeltepunkt ( M. K. ) : 135- 137°C
EKSEMPEL 24
1-( N, N- Dime tylaminometyl)- 1-( 1- hydroksycykloheks- l- yl)-6-klorbenzocyklobutan- hydroklorid
Prosedyren er som i eksempel 1 ved å anvende l-cyano-6-klorbenzocyklobutan som substrat i trinn A.
Smeltepunkt ( M. K. ) : 195- 205°C
EKSEMPEL 25
1- ( N, N- Dimetylaminometyl) - 1- ( 4- terfc- butyl- l- hydroksycykloheks - 1 - yl) - 5 - metoksybenzocyklobutan- hydroklorid
Prosedyren er som i eksempel 1 ved å anvende henholdsvis 1-cyano-5-metoksybenzocyklobutan og 4-tert-butyl-cykloheksanon som substrat i trinn A.
Smeltepunkt ( M. K.) : 206- 220°C
EKSEMPEL 26
1- ( N, N- Dimetylaminometyl)- 1-( 4, 4- dimetyl- l- hydroksycykloheks- 1- yl)- 5- metoksybenzocyklobutan- hydroklorid
Prosedyren er som i eksempel 1 ved å anvende henholdsvis 1-cyano-5-metoksycyklobutan og 4,4-dimetylcykloheksanon som substrat i trinn A.
Smeltepunkt ( M. K.) : 180- 215°C ( sublimasjon fra 210 til 212°C)
EKSEMPEL 27
1- ( N, N- Dime tylaminometyl) - 1- ( l- hydroksy- 4- selencykloheks- l-yl) - 5- metoksybenzocyklobutan
Prosedyren er som i eksempel 1 ved å anvende henholdsvis 1-cyano-5-metoksybenzocyklobutan og 4-selencykloheksanon som substrat i trinn A.
Smeltepunkt ( M. K. ) : 113- 120°C
EKSEMPEL 28
1- ( N, N- Dime tylaminometyl) - 1- ( 4- hydroksy- l- metyl- piperidin-4- yl) - 5- metoksybenzocyklobutan
Prosedyren er som i eksempel 1 ved å anvende henholdsvis 1-cyano-5-metoksybenzocyklobutan og 1-metyl-4-piperidinon som substrat i trinn A.
Smeltepunkt ( M. K.) : 113- 116°C
EKSEMPEL 29
1- ( N, N- Dime tylaminometyl) - 1- ( 1- hydroksycykloheks- l- yl) - 5-( trif luor- metylsulfonat) benzocyklobutan- fumarat
Prosedyren er som i eksempel 1 ved å anvende l-cyano-5-(trif luormetylsulf onat) -benzocyklobutan som substrat i trinn A.
Smeltepunkt ( M. K. ) : 72- 77°C
EKSEMPEL 30
1- ( N, N- Dime tylaminometyl) - 1- ( 1- hydroksycykloheks- l- yl) - 6-brombenzocyklobutan
Prosedyren er som i eksempel 1 ved å anvende l-cyano-6-brombenzocyklobutan som substrat i trinn A.
Smeltepunkt ( M. K. ) : 196- 200°C
EKSEMPEL 31
1- ( N- Imidazolin- 2- yl- aminometyl) - 1- ( 1- hydroksycykloheks- l-yl) - 4- metoksybenzocyklobutan
2 g av forbindelsen i eksempel 5 løses i en løsning inneholdende 1,16 ml trietylamin, 1,2 g imidazolin-2-ylsulfonsyre og 16 ml acetonitril og blandingen reflukseres i 3 timer. Blandingen fortynnes med metylenklorid, vaskes med normal natriumhydroksidløsning og deretter med vann, tørkes over MgS04 og dampes inn. Krystallisering fra eter utføres for å oppnå 600 mg av et faststoff som tilsvarer det forventede produktet.
EKSEMPEL 32
1- [ 2- ( N, N- Dimetylamino) etyl] - 1- ( 1- hydroksycykloheks- l- yl) - 5- metoksybenzocyklobutan
Trinn 1: 1- [ 2- ( N, N- Dimetylamino) etyl] - l- cyano- 5- metoksybenzocyklobutan
En løsning med 10,5 ml diisopropylamin i 55 ml tetrahydrofuran avkjøles til -78°C, og deretter tilsettes 47 ml av en l,6M-løsning med n-butyllitium i cykloheksan dråpevis. Omrøring utføres i 15 minutter ved -78°C og deretter tilsettes 10,8 g 2-kloretyldimetylaminhydroklorid hurtig. Om-røringen utføres i 3 0 minutter ved -78°C.
Det fremstilles også i en annen tre-halset kolbe en løs-ning, avkjølt til -25°C, med 8,8 ml diisopropylamin i 75 ml tetrahydrofuran. 39,2 ml av en l,6M-løsning med n-butyllitium i cykloheksan tilsettes til den løsningen. Etter 15 minutter ved -25°C tilsettes en løsning med 10 g l-cyano-5-metoksybenzocyklobutan i 75 ml tetrahydrofuran til reaksjonsblandingen. Omrøring utføres i 30 minutter ved -25°C.
Ved å bruke en kannula overføres den første løsningen til den andre ved -78°C. Omrøring utføres ved -78°C i 1 time og deretter etterlates blandingen over natten ved romtemperatur. Hydrolyse utføres ved 0°C med ammonoiumklorid. Ekstraksjon utføres med eter, og den organiske fasen tørkes over MgS04, filtreres og dampes inn til tørrhet. Residuet oppnådd tas opp i 250 ml HC1 (IN) og vaskes med eter, og deretter justeres pH til 12 i den vandige fasen med 20% natriumhydroksidløsning. Etter ekstraksjon med metylenklorid og vasking med vann tørkes løsningen over MgS04 og dampes in. 12,9 g av det forventede produktet oppnådd i form av en blek gulolje.
Trinn 2: 1-[ 2- ( N, N- Dimetylamino) etyl]- l- metoksykarbonyl- 5-me t oksyzocykl obu tan
6 g av produktet oppnådd i det foregående trinnet løses i 100 ml metanol og 100 ml metylenklorid. Løsningen avkjøles til 0°C og saltsyregass bobbles i 15 minutter. Blandingen etterlates ved romtemperatur i 3 dager. Etter konsentrering under redusert trykk, løses residuet i vann og nøytrali-seres, med kjøling, med en løsning av 10% natriumhydrogen-karbonat i vann. Kromatografi på silikagel (diklormetan/- metanol:90/10) muliggjør isolering av det forventede produktet . Trinn 3: 1- [ 2- ( N, N- Dime tyl amino) e tyl ] - 1- ( 1 - hydroksycykl o - heks - 1 - yl) - 5 - me toksybenzocykl obu tan 5 g av produktet oppnådd i det foregående trinnet løst i 50 ml tetrahydrofuran tilsettes langsomt til 45,2 ml av en 0,5M-løsning med pentan-1,5-di(magnesiumbromid) i tetrahydrofuran, mens temperaturen opprettholdes ved 0°C. Om-røring utføres i 15 minutter ved 0°C, og deretter i 1 time ved romtemperatur. Blandingen helles i en vandig mettet ammoniumkloridløsning. Ekstraksjon utføres med eter, og ekstraktet tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn til tørrhet. Kromatografi på silikagel (diklormetan/- etanol:90/10) muliggjør isolering av det forventede produktet .
FRAMAKOLOGISK STUDIE AV FORBINDELSENE AV OPPFINNELSEN
A. In vi tro studie
Eksempel 33
Bestemmelse av affiniteten for serotonin- reopptakssteder
Affiniteten ble bestemt ved konkurranse eksperimenter ved å bruke [<3>H]-paroxetin (NEN, Les Ulis, Frankrike). Membraner ble fremstilt fra frontal korteks fra rotte og inkuberes i triplikat med 1,0 nM [3H]-paroxetin og den kalde liganden i et endelig volum på 0,4 ml, i 2 timer ved 25°C. Inkube-ringsbufferen inneholder 50 nM TRIS-HCl (pH 7,4), 120 mM NaCl og 5 mM KC1. Den ikke-spesifikke bindingen bestemmes ved å bruke 10 (jM-citalopram. Ved slutten av inkuberingen filtreres inkuberingsmediumet og vaskes tre ganger med 5 ml avkjølt buffer. Den gjenværende radioaktiviteten på filtrene bestemmes ved væskescintillasjonstelling. Bindings-isotermene analyseres ved ikke-lineær regresjon for å bestemme ICS0-verdiene. Disse verdiene konverteres til en dissosiasjonskonstant (KJ ved å bruke Cheng-Prusoff lig-ningen :
hvor L er konsentrasjonen av [<3>H] -paroxetin og K^ er dissosiasjonskonstanten til [<3>H]-paroxetin på serotonin-reopptaksstedet (0,13 nM) . Resultatene uttrykkes i pKt (-log KJ .
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse demonstrerer svært god affinitet for serotinin-reopptaksstedene. Eksempelvis er pKt for forbindelsen i eksempel 8 8,7. Sammenlig-ningsvis er pKi for fluoxetin i denne testen 8.
Eksempel 34
Bestemmelse av affiniteten for noradrenalin- reopptaks - steder
Affiniteten ble bestemt ved konkurranse eksperimenter ved å bruke [<3>H]-nisoxetin (Amersham, les Ulis, Frankrike). Mem-branene fremstilles fra frontal korteks av rotter og inkuberes i triplikat med 2 nM [3H] -nisoxetin og den kalde liganden i et endelig volum på 0,5 ml, i 4 timer ved 4°C. Inkubasjonsbufferen inneholder 50 mM TRIS-HCl (pH 7,4), 300 mM NaCl og 5 mM KC1. Den ikke-spesif ikke bindingen bestemmes ved å bruke 10 uM desipramin. Ved slutten av inkuberingen filtreres inkuberingsmediumet og vaskes tre ganger med 5 ml avkjølt filtreringsbuffer (50 mM TRIS-HCl, pH 7,4, 3 00 mM NaCl og 5 mM KCl) . Den gjenværende radioaktiviteten på filtrene bestemmes ved væskescintillasjonstelling. Bindingsisotermene analyseres ved ikke-lineær regresjon for å bestemme IC50-verdiene. Disse verdiene konverteres til en dissosiasjonskonstant (KJ ved å bruke Cheng-Prusoff lig-ningen :
hvor L er konsentrasjonen av [<3>H]-nisoxetin og Kj er dissosiasjonskonstanten til [3H] -nisoxetin for noradrenalin-reopptaks steder (1,23 nM) . Resultatene uttrykkes i pKi(-log Ki).
Eksempelvis har forbindelsen i eksempel 9 en pKi på 7,25.
B. In vivo studie
Eksempel 35
Tvungen svømme test for mus ( Porsolt et al., 1977)
Den tvungede svømmetesten for mus består i å indusere en fortvilelsestilstand i dyret ved å plassere det i 6 minutter i en sylinder full av vann, fra hvilket det ikke kan unnslippe. Det naive dyret kjemper kraftig i de første få minutter og tar deretter i bruk en ubevegelig postur i de neste få minutter av testen. Antidepressive produkter reduserer varigheten av immobiliteten til dyret under testen.
Dyrene er hann CD (IFFA-CREDO) mus (22-26 g) som, dagen før testen, plasseres individuelt i gjennomsiktige plastburer (25x15x14 cm) på sagflis, med mat og drikk som ønsket. På testdagen, 3 0 minutter etter behandling (produkt eller løsningsmiddel, administrert subkutant), kastes hver mus i 6 minutter (T0-T6) i en glass-sylinder (23,5 cm i høyde, 11,5 cm i diameter) fylt i en høyde av 6 cm med vann opprettholdt ved 24±0,5°C. Den totale varigheten av ubevegeligheten (sek.) for dyret i løpet av de siste 4 minuttene av testen (T2-T6) observeres: en mus vurderes å være ubevegelig når den flyter i vannet, og bare gjør små bevegelser for å holde hodet over vannet.
Forskjellene mellom de behandlede gruppene (produkt) og kontrollgruppen (løsemiddel) evalueres statistisk med variansanalyse etterfulgt av Dunnetts test hvor p<0,05.
Eksempelvis og for å illustrere effektene av forbindelsene av oppfinnelsen, eventuelt resultatene for forbindelsen i eksempel 4 gitt i den følgende tabell.
Eksempel 36
Henge opp- etter- halen test i musen
I denne variasjonen av den tvungede svømmetesten induseres fortvilelsestilstanden i musen ved å henge den opp etter halen med hodet ned. Plassert i denne ukomfortable situa-sjon kjemper dyret kraftig til å begynne med og tar deretter i bruk en ubevegelig positur. Antidepressive produkter reduserer varigheten av ubevegeligheten til dyret. Dyrene er hann NMRI (IFFA-CREDO) mus (22-26 g) som huses i grupper på 20 i gjennomsiktige plastbur (59x38x20 cm) på sagflis, med mat og drikke som ønsket. På testdagen plasseres hver mus i et separat bur så snart det har blitt behandlet (subkutant) med produktet eller løsemidlet. 30 minutter senere bindes den opp etter halen fra en krok ved å bruke en adhesiv tape festet til halen. Kroken er for-bundet med en spenningssensor som overfører alle dyrets bevegelser til en sentral prosessor (ITEMATIC-TST 1 system, ITEM-LABO, Frankrike). Den totale varigheten (sek.) av ubevegeligheten til dyret i løpet av 6 minutter av testen tas opp automatisk.
Forskjellene i varigheten av ubevegeligheten mellom de behandlede gruppene (produkt) og kontrollgruppen (løse-middel) analyseres statistisk ved ANOVA etterfulgt av Dunnetts test, hvor p<0,05.
Eksempelvis og for å illustrere effektene til forbindelsene av oppfinnelsen vises resultatene for forbindelsen i eksempel 3 gitt i tabellen under.
Resultatene i testene over illustrerer den utmerkede akti-viteten til forbindelsene av oppfinnelsen, spesielt i sammenligning med referanseforbindelsen.

Claims (9)

1. Forbindelse karakterisert ved at de har formel (I): hvor: Zlf Z2, Z3 og Z4, som kan være like eller forskjellige, hver representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksygruppe, en lineær eller forgrenet (C^-C,;) alkoksygruppe, en trifluormetylgruppe, en trifluormetoksygruppe eller en gruppe med formel -OS02CF3, X representerer: - en gruppe med formel -(CH2)n hvor n representerer et heltall fra 1 til 4 inklusive, eller en gruppe med formel -CH2-Y-CH2- hvor Y represen terer et oksygenatom, et seleniumatom, en gruppe hvor Rx og R2 er et halogenatom eller en lineær eller forgrenet Ci-Cj-alkyl-gruppe, A representerer en gruppe med formel: Ri °9 R2 er som definert over, m representerer et heltall fra 1 til 6 inklusive, og G representerer gruppen NH, deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
2. Forbindelser med formel (I) i henhold til krav 1, karakterisert ved at A representerer en gruppe med formel hvor m, Rx, R2 er som definert for formel (I), deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
3. Forbindelser med formel (I) i henhold til krav 1, karakterisert ved at X representerer en gruppe med formel -(CH2)n- hvor n er som definert for formel (I), deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
4. Forbindelser med formel (I) i henhold til ethvert av kravene 1 til 3, karakterisert ved at: - A representerer en gruppe med formel hvor Rx og R2 er som definert over og m er 1, - og X representerer en gruppe av formel -(CH2)n-hvor n er 3, deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
5. Forbindelser med formel (I) i henhold til krav 1, karakterisert ved at X representerer en gruppe med formel -CH2-Y-CH2- hvor Y er som definert for formel (I) , deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
6. Forbindelse med formel (I) i henhold til ethvert av kravene 1 til 4 karakterisert ved at det er 1-(N,N-dimetylaminometyl) -1- (1-hydroksycykloheks-l-yl) -5-metyoksybenzo-cyklobutan, 1- (N,N-dimetylaminometyl) -1- (1-hydroksycykloheks-l-yl) -4-metyoksybenzocyklobutan, 1- (N,N-dimetylaminometyl) -1- (1-hydroksycykloheks-l-yl) -5-metyoksybenzocyklo-butan, og deres addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre.
7. Fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser med formel (I) i henhold til krav 1, karakterisert ved at det anvendes som startmateriale:<*> en forbindelse med formel ( II ) : hvor Zlf Z2, Z3/ Z4 og X er som definert for formel (I) , som behandles med et hydrid i eter eller i tetrahydrofuran, for å gi forbindelsene med formel (l/a), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I) : hvor Zx/ Z2, Z3, Z4 og X er som definert over, forbindelsene med formel (l/a) substitueres ved å bruke konvensjonelle metoder i organisk kjemi, slik som, for eksempel: - reduktivt aminering ved å starte fra de tilsvarende aldehydene eller ketonene, i nærvær av natriumcyanoborhydrid eller natriumtriacetoksyborhydrid, eller - nukleofil substitusjon av forbindelsene med formel (III): hvor R' 1 har betydningen gitt over for Rx med unntak av betydningen hydrogen, og Z er en utgående gruppe slik som, for eksempel, for å gi de sekundære aminer med formel (l/b), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvor Z1# Z2, Z3, Z4, X og R' x er som definert over, forbindelsene med formel (l/b) substitueres igjen ved å bruke de samme metodene som de beskrevet over for å gi de tertiære aminer med formel (I/c), et spesielt tilfelle av forbindelsene (I): hvor zlf Z2, Z3/ Z4 og X er som definert over og R' 1 og R'2 har betydningene gitt over for henholdsvis Rx og R2/ med unntaket av betydningen hydrogen, med det forbehold at når R'x og R'2 er like, hver forskjel-lig fra hydrogen, oppnås de tertiære aminer med formel (I/c) direkte fra aminer (I/a) uten å måtte isolere det sekundære aminet (l/b), <*> eller en forbindelse med formel ( IV ) : hvor z1# Z2, Z3, Z4 er som definert for formel (I) , substitueres, i nærvær av en sterk base, med et amin med formel (V): hvor Rx og R2 er som definert for formel (I), ml er et heltall fra 2 til 6 inklusive og L representerer en utgående gruppe, slik som et halogenatom, et mesylat, tosylat eller trifluormetansulfonatgruppe, etc, for å gi forbindelser med formel (VI) : hvor Zi; Z2, Z3, Z4, Rlf R2 og ml er som definert over, forbindelsene med formel (VI) behandles under betingelser for alkoholisk syrehydrolyse i nærvær av en forbindelse med formel (VII): hvor G representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Cj) - alkylgruppe, for å gi forbindelser med formel (VIII) : hvor Z1# Z2, Z3, Z4, R1# R2, G og ml er som definert over, forbindelsene med formel (VIII) behandles med en dimagnesiumforbindelse med formel (IX) : hvor X er som definert for formel (I) og Z' representerer et halogenatom, for å gi forbindelsene med formel (l/d) , et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I) : hvor Zlf Z2, Z3, Z4, R1# R2, X og ml er som definert over, totaliteten av forbindelsene med formel (I/a) og formel (I/d), i det spesielle tilfelle hvor Rx og R2 samtidig representerer et hydrogenatom, utgjør forbindelsene med formel (l/e): hvor Zlf Z2, Z3, Z4, X og m er som definert for formel (I) , hvilke forbindelser med formel (l/e): behandles med imidazolin- 2- ylsulfonsyre i nærvær av en organisk eller uorganisk base i en alkohol eller i acetonitril for å gi forbindelsene med formel (l/g), et speiselt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvor Zlf Z2, Z3, Z4, X og m er som definert over, hvilke forbindelser (l/a), (l/b), (l/c), (l/d), (l/e) og (I/g) utgjør totaliteten av forbindelsene av oppfinnelsen, hvilke renses, hvis nødvendig, i henhold til en konvensjonell renseteknikk, hvilke kan separeres, hvis ønsket, til sine forskjellige isomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, og hvilke konverteres, når passende, til addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
8. Farmasøytiske sammensetninger karakterisert ved at de omfatter som aktiv ingrediens minst en forbindelse med formel (I) i henhold til ethvert av kravene 1 til 6, alene eller i kombinasjon med en eller flere inerte, ikke-toksiske, farmasøytiske akseptable eksipienter eller bærestoffer.
9. Anvendelse av en forbindelse i henhold til krav 1-6, for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandlingen av depresjon, panikkanfall, obsessive kompulsive forstyrrelser, fobier, impulsive forstyrrelser, legemiddel-misbruk og angst.
NO19991043A 1998-03-04 1999-03-03 Nye benzocyklobutanforbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem NO312096B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9802585A FR2775687B1 (fr) 1998-03-04 1998-03-04 Nouveaux composes du benzocyclobutane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO991043D0 NO991043D0 (no) 1999-03-03
NO991043L NO991043L (no) 1999-09-06
NO312096B1 true NO312096B1 (no) 2002-03-18

Family

ID=9523607

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19991043A NO312096B1 (no) 1998-03-04 1999-03-03 Nye benzocyklobutanforbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6107345A (no)
EP (1) EP0940386B1 (no)
JP (1) JP3676110B2 (no)
CN (1) CN1137083C (no)
AT (1) ATE217861T1 (no)
AU (1) AU745808B2 (no)
BR (1) BR9900850A (no)
CA (1) CA2264372C (no)
DE (1) DE69901522T2 (no)
DK (1) DK0940386T3 (no)
ES (1) ES2178357T3 (no)
FR (1) FR2775687B1 (no)
HK (1) HK1021895A1 (no)
HU (1) HU224310B1 (no)
NO (1) NO312096B1 (no)
NZ (1) NZ334447A (no)
PL (1) PL331729A1 (no)
PT (1) PT940386E (no)
ZA (1) ZA991748B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2807753B1 (fr) * 2000-04-13 2002-06-07 Adir Nouveaux derives d'heterocycloalkylbenzocyclobutane et d'heteroarylbenzocyclobutane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2010072409A1 (en) * 2008-12-22 2010-07-01 Krka, D. D., Novo Mesto Process for preparation of ivabradine

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5214055A (en) * 1990-05-18 1993-05-25 Adir Et Compagnie Aminopiperidine 4-oxo-4H-chromen-2-yl compounds
FR2662162B1 (fr) * 1990-05-18 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de l'amino piperidine, de l'amino pyrrolidine et de l'amino perhydroazepine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Also Published As

Publication number Publication date
ES2178357T3 (es) 2002-12-16
DE69901522T2 (de) 2003-01-09
HK1021895A1 (en) 2000-07-14
EP0940386B1 (fr) 2002-05-22
NZ334447A (en) 2000-01-28
PL331729A1 (en) 1999-09-13
NO991043D0 (no) 1999-03-03
NO991043L (no) 1999-09-06
JPH11310557A (ja) 1999-11-09
AU745808B2 (en) 2002-04-11
CA2264372A1 (fr) 1999-09-04
HUP9900519A1 (hu) 2000-08-28
HU9900519D0 (en) 1999-04-28
ATE217861T1 (de) 2002-06-15
DK0940386T3 (da) 2002-09-16
CN1228414A (zh) 1999-09-15
DE69901522D1 (de) 2002-06-27
US6107345A (en) 2000-08-22
PT940386E (pt) 2002-09-30
CA2264372C (fr) 2003-07-08
EP0940386A1 (fr) 1999-09-08
JP3676110B2 (ja) 2005-07-27
HU224310B1 (hu) 2005-07-28
FR2775687B1 (fr) 2000-04-14
AU1861899A (en) 2000-06-08
FR2775687A1 (fr) 1999-09-10
CN1137083C (zh) 2004-02-04
ZA991748B (en) 1999-09-16
BR9900850A (pt) 2000-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1149087B1 (en) Piperidine, tetrahydropyridine and piperazine derivatives, their preparation and use
AU653837B2 (en) Substituted phenylazacycloalkanes as CNS agents
DK151800B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af et 2-phenylenmorpholinderivat, herunder dettes optiske isomere, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf
NO338104B1 (no) Tetrahydroisoquinolin-sulfonamid-derivater, farmasøytiske preparater inneholdende slike og anvendelse derav som terapeutisk middel
HRP20000847A2 (en) 4,5,6 i 7 - INDOLE AND INDOLINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND USE
DE60130766T2 (de) Serotoninwiederaufnahme-inhibitoren
US6225324B1 (en) Antidepressant heterocyclic compounds
CA2124306C (en) Quinazolinone derivatives
US7893261B2 (en) Serotonin reuptake inhibitors
NO312096B1 (no) Nye benzocyklobutanforbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem
NO316693B1 (no) Nye indanolforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem
NO314544B1 (no) Nye imidazolinforbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem
EA001912B1 (ru) Замещенные 1,2,3,4-тетрагидро-2-дибензофуранамины
NO317516B1 (no) Nye indan-l-ol forbindelser, en fremgangsmate for a behandle dem og farmasoytiske forbindelser inneholdende dem
US6391882B1 (en) 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatitives, their preparation and use
HU224312B1 (hu) 2-Amino-indán-származékok, eljárás előállításukra és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
KR101101107B1 (ko) 세로토닌 수송체 억제제 및 뉴로키닌-1 수용체 길항제로 유용한 피페리딘 유도체
NO318158B1 (no) Nye heterocykloalkylbenzocyklobutan- og heteroarylbenzocyklobutanforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem
AU779366B2 (en) New cyclobutaindolecarboxamide compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EA002979B1 (ru) Спироимидазолиновые соединения, способ их получения и фармацевтическая композиция, содержащая их
NO315513B1 (no) Nye benzo [3,4] cyklobuta [1,2] pyrrolforbindelser, fremgangsmåte ved deresfremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem
MXPA00012609A (en) 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use