NO312096B1 - Nye benzocyklobutanforbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem - Google Patents
Nye benzocyklobutanforbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem Download PDFInfo
- Publication number
- NO312096B1 NO312096B1 NO19991043A NO991043A NO312096B1 NO 312096 B1 NO312096 B1 NO 312096B1 NO 19991043 A NO19991043 A NO 19991043A NO 991043 A NO991043 A NO 991043A NO 312096 B1 NO312096 B1 NO 312096B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- group
- compound
- defined above
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- UMIVXZPTRXBADB-UHFFFAOYSA-N benzocyclobutene Chemical class C1=CC=C2CCC2=C1 UMIVXZPTRXBADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- -1 4,5-dihydro-2-oxazolylamino Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 4
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 96
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UBIQMAFTTDZGEX-UHFFFAOYSA-N 1-[7-[(dimethylamino)methyl]-4-methoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl]cyclohexan-1-ol Chemical group C12=CC(OC)=CC=C2CC1(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 UBIQMAFTTDZGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- JTRHTNVGGLWMFV-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-imidazol-3-ium-2-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=NCCN1 JTRHTNVGGLWMFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- KNOHUVSDEVJOIP-UHFFFAOYSA-N 1-[7-[(dimethylamino)methyl]-3-methoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C(OC)=CC=C2C=1CC2(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 KNOHUVSDEVJOIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 claims description 2
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical group [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 claims description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 30
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- DQCTUNOBJMHLHP-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-triene-7-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=C2CC(C#N)C2=C1 DQCTUNOBJMHLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000012048 forced swim test Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000966 norepinephrine reuptake Effects 0.000 description 3
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- WYASEXVTAQIMES-UHFFFAOYSA-N 1-[7-[(dimethylamino)methyl]-3-methoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl]cyclohexan-1-ol hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(OC)=CC=C2C=1CC2(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 WYASEXVTAQIMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITJNARMNRKSWTA-RLXJOQACSA-N 3-(2-methoxyphenoxy)-3-phenyl-n-(tritritiomethyl)propan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC([3H])([3H])[3H])OC1=CC=CC=C1OC ITJNARMNRKSWTA-RLXJOQACSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950004211 nisoxetine Drugs 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZCPSJDIBUWEZQH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-7-[(dimethylamino)methyl]-7-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl]cyclohexan-1-ol hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C(=CC=C2)Cl)=C2C1(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 ZCPSJDIBUWEZQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHCFSKOMWMDUHN-UHFFFAOYSA-N 1-[3,4-dichloro-7-[(dimethylamino)methyl]-7-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2C1(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 UHCFSKOMWMDUHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANYXNPPGKIRLKU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-7-[(dimethylamino)methyl]-3-methoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]cyclohexan-1-ol hydrochloride Chemical compound Cl.C1=2C=C(Cl)C(OC)=CC=2CC1(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 ANYXNPPGKIRLKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYFPNQFOWHUXGE-UHFFFAOYSA-N 1-[4-methoxy-7-(methylaminomethyl)-7-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C1C2=CC=C(OC)C=C2C1(CNC)C1(O)CCCCC1 FYFPNQFOWHUXGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTONBFDQWGNWHL-UHFFFAOYSA-N 1-[5-bromo-7-[(dimethylamino)methyl]-7-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C1C2=CC=CC(Br)=C2C1(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 GTONBFDQWGNWHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMXWRYXGUNHZMU-UHFFFAOYSA-N 1-[5-chloro-7-[(dimethylamino)methyl]-7-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl]cyclohexan-1-ol hydrochloride Chemical compound Cl.C1C2=CC=CC(Cl)=C2C1(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 CMXWRYXGUNHZMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHHKMCJACWSDSQ-UHFFFAOYSA-N 1-[7-(aminomethyl)-3-methoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C(OC)=CC=C2C=1CC2(CN)C1(O)CCCCC1 LHHKMCJACWSDSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPMIKCRSQPSCBO-UHFFFAOYSA-N 1-[7-(aminomethyl)-7-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C1(CN)C1(O)CCCCC1 KPMIKCRSQPSCBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNVDECQVCZIVED-UHFFFAOYSA-N 1-[7-[(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylamino)methyl]-3-methoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C(OC)=CC=C2C=1CC2(C1(O)CCCCC1)CNC1=NCCN1 PNVDECQVCZIVED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZGYWUGXRVTMC-UHFFFAOYSA-N 1-[7-[(dimethylamino)methyl]-2-fluoro-7-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl]cyclohexan-1-ol hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C(=CC=C2)F)=C2C1(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 FUZGYWUGXRVTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPJJPSLLNLOUJE-UHFFFAOYSA-N 1-[7-[(dimethylamino)methyl]-3-(trifluoromethyl)-7-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl]cyclohexan-1-ol hydrochloride Chemical compound Cl.C1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2C1(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 MPJJPSLLNLOUJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDNUJSUAILOWGI-UHFFFAOYSA-N 1-[7-[(dimethylamino)methyl]-4-fluoro-7-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl]cyclohexan-1-ol hydrochloride Chemical compound Cl.C1C2=CC=C(F)C=C2C1(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 NDNUJSUAILOWGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCPHLBPHQLSOPX-UHFFFAOYSA-N 1-[7-[(dimethylamino)methyl]-4-methoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl]-4,4-dimethylcyclohexan-1-ol hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(OC)=CC=C2CC1(CN(C)C)C1(O)CCC(C)(C)CC1 YCPHLBPHQLSOPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXSFSCVBUHSYHP-UHFFFAOYSA-N 1-[7-[(dimethylamino)methyl]-5-methoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C1=2C(OC)=CC=CC=2CC1(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 WXSFSCVBUHSYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWAMEOOQLJPOQI-UHFFFAOYSA-N 1-[7-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-methoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CC1(CCN(C)C)C1(O)CCCCC1 XWAMEOOQLJPOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-one Chemical compound CN1CCC(=O)CC1 HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFRUJEXHNIKCMY-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-triene-7-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1CC2C#N BFRUJEXHNIKCMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCl LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOBRCPIIFJFOSO-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carbonitrile Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC2=C1C(C#N)C2 IOBRCPIIFJFOSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWWZPEXREHUVKB-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-triene-7-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=C2C(C#N)CC2=C1 NWWZPEXREHUVKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXQMSTLNSHMSJB-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1(C)CCC(=O)CC1 PXQMSTLNSHMSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLHRPUYCPYPIIP-UHFFFAOYSA-N 4-[7-[(dimethylamino)methyl]-3-methoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl]oxan-4-ol Chemical compound C=1C(OC)=CC=C2C=1CC2(CN(C)C)C1(O)CCOCC1 KLHRPUYCPYPIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVUVDUJBTYEXHU-UHFFFAOYSA-N 4-[7-[(dimethylamino)methyl]-4-methoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl]-1-methylpiperidin-4-ol Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CC1(CN(C)C)C1(O)CCN(C)CC1 UVUVDUJBTYEXHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVFAOUCGGKVKMH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-methoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carbonitrile Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC2=C1C(C#N)C2 NVFAOUCGGKVKMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUSMYJIUZKNWLE-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-triene-7-carbonitrile Chemical compound OC1=CC=C2CC(C#N)C2=C1 IUSMYJIUZKNWLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTDSDWMGDJZGFW-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-1-[7-[(dimethylamino)methyl]-4-methoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl]cyclohexan-1-ol hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(OC)=CC=C2CC1(CN(C)C)C1(O)CCC(C(C)(C)C)CC1 ZTDSDWMGDJZGFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWUKRWVKRYRULA-UHFFFAOYSA-N 5-methoxybicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-triene-7-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=CC2=C1C(C#N)C2 IWUKRWVKRYRULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTGVRXKZSDDEJG-UHFFFAOYSA-N 7-[(dimethylamino)methyl]-7-(1-hydroxycyclohexyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-3-ol Chemical compound C1C2=CC(O)=CC=C2C1(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 JTGVRXKZSDDEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEXREMRBUJAUKO-UHFFFAOYSA-N 7-[(dimethylamino)methyl]-7-(1-hydroxycyclohexyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-4-ol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2C1(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 MEXREMRBUJAUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQIMAEVEPFTHNY-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-methoxybicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-triene-7-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=C2CC(CCN(C)C)(C#N)C2=C1 PQIMAEVEPFTHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- FJIDKRPZJBUHME-UHFFFAOYSA-N bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(C#N)CC2=C1 FJIDKRPZJBUHME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- YKFKEYKJGVSEIX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone, 4-(1,1-dimethylethyl)- Chemical compound CC(C)(C)C1CCC(=O)CC1 YKFKEYKJGVSEIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N oxan-4-one Chemical compound O=C1CCOCC1 JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- OVRJVKCZJCNSOW-UHFFFAOYSA-N thian-4-one Chemical compound O=C1CCSCC1 OVRJVKCZJCNSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with acyclic hydrocarbon or substituted acyclic hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/28—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye benzocyklobutanfor-bindelser, en fremgangsmåte ved deres fremstilling og far-masøytiske sammensetninger inneholdende dem, samt anvendelse av forbindelsene for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen virker som kraftige inhibitorer av serotonin-reopptak og som inhibitorer av noradrenalin-reopptak.
De kan følgelig anvendes terapeutisk i behandlingen av depresjon, panikk anfall, obsessiv- kompulsive forstyrrelser, fobier, impulsive forstyrrelser, legemiddel misbruk og angst.
I "tvungen svømmetest" for mus (Prosolt et al., Arch. Intern. Pharmacodyn. Therap., 1977, 229, s. 327) og i "henge opp-etter-halen" testen for mus (Stéru et al., Psychopharmacology, 1985, 85, 367-370) , demonstrerer forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen utmerket akti-vitet sammenlignet med referanseforbindelsene, slik som fluoksetin.
Den nærmeste tidligere teknikk for foreliggende oppfinnelse illustreres ved Patent EP 0457 686 Bl som vedrører SHT^-reseptorantagonister som kan anvendes i behandlingen av smerte, stress, migrene, angst, depresjon og schizofreni, hvis struktur imidlertid ikke kunne føre til forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen.
Mer spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelsen forbindelser med formel (I):
hvor:
Zlf Z2, Z3 og Z4, som kan være like eller forskjellige, hver representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksygruppe, en lineær eller forgrenet (C^-Cg)alkoksygruppe, en trifluormetylgruppe, en trifluormetoksygruppe eller en gruppe med formel -OS02CF3,
X representerer:
- en gruppe med formel -(CH2)n hvor n representerer et heltall fra 1 til 4 inklusive, - eller en gruppe med formel -CH2-Y-CH2- hvor Y represen
terer et oksygenatom, et seleniumatom, en gruppe
hvor Rx og R2 er et
halogenatom eller en lineær eller forgrenet C^-Cg-alkyl-gruppe,
A representerer en gruppe med formel:
Ri °S R2 er som definert over,
m representerer et heltall fra 1 til 6 inklusive, og G representerer gruppen NH,
deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
Blant de farmasøytiske akseptable syrene kan det nevnes de ikke-begrensende eksemplene saltsyre, bromsyre, svovelsyre, fosfonsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, melkesyre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, vinsyre, eplesyre, sitronsyre, askorbinsyre, oksalsyre, metansulfonsyre, kamfersyre, etc..
Den foretrukne gruppe A i forbindelsene av oppfinnelsen er en gruppe med formel
hvor m, ^ og Rj er som definert over.
I henhold til en fordelaktig utførelse av oppfinnelsen er de foretrukne forbindelsene forbindelsene med formel (I) hvor X representerer en gruppe med formel -(CH2)n- hvor n er som definert for formel (I).
På en spesielt fordelaktig måte er de foretrukne forbindelsene av oppfinnelsen forbindelsene med formel (I) hvor:
- A representerer en gruppe med formel
hvor R, og R, er som de
finert over og m er 1,
- og X representerer en gruppe med formel -(CH2)n- hvor n er 3 .
I henhold til en annen utførelse av oppfinnelsen er de foretrukne forbindelsene forbindelsene med formel (I) hvor
X representerer en gruppe med formel -CH2-Y-CH2- hvor Y er som definert for formel (I) .
De foretrukne gruppene Zx, Z2, Z3 og Z4, som kan være like eller forskjellige, er gruppene hvis mening velges fra et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksygruppe, en lineær eller forgrenet ( Cx- C6) alkoksygruppe, en trifluormetylgruppe og en trifluormetoksygruppe.
De foretrukne forbindelsene av oppfinnelsen er forbindelsene med formel (I) som tilsvarer: <*> 1- (N,N-dimetylaminometyl) -1- (1-hydroksycykloheks-l-yl) -5-metoksybenzocyklobutan, <*> 1- (N,N-dimetylaminometyl) -1- (1-hydroksycykloheks-l-yl) -4-met oksybenzocyklobut an, <*> og (-)-1-(N,N-dimetylaminometyl)-1-(1-hydroksycykloheks-l-yl) -5-metoksybenzocyklobutan.
Isomerene og addisjonssaltene med en farmasøytisk akseptabel syre av de foretrukne forbindelsene danner en inte-gret del av oppfinnelse.
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelsene med formel (I), karakterisert ved at det anvendes som startmateriale:
* en forbindelse med formel ( II ) :
hvor Z1# Z2, Z3/ Z4 og X er som definert for formel (I) ,
som behandles med et hydrid i eter eller i tetrahydrofuran, for å gi forbindelsene med formel (I/a) , et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I) :
hvor Zlf Z2, Z3, Z4 og X er som definert over, forbindelsene med formel (I/a) substitueres ved å bruke konvensjonelle metoder i organisk kjemi, slik som, for eksempel: - reduktivt aminering ved å starte fra de tilsvarende aldehydene eller ketonene, i nærvær av natriumcyanoborhydrid eller natriumtriacetoksyborhydrid, eller - nukleofil substitusjon av forbindelsene med formel
(III) :
hvor R'i har betydningen gitt over for R1 med unntak av betydningen hydrogen, og Z er en utgående gruppe slik som, for eksempel, for å gi de sekundære aminer med formel (I/b), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I) : hvor Z1# Z2, Z3, Z4, X og R'x er som definert over, forbindelsene med formel (l/b) substitueres igjen ved å bruke de samme metodene som de beskrevet over for å gi de tertiære aminer med formel (l/c), et spesielt tilfelle av forbindelsene (I):
hvor Zx, Z2, Z3, Z4 og X er som definert over og R' x og R'2 har betydningene gitt over for henholdsvis Rx og R2, med unntaket av betydningen hydrogen,
med det forbehold at når R'x og R'2 er like, hver er for-skjellig fra hydrogen, oppnås de tertiære aminer med formel (l/c) direkte fra aminer (l/a) uten å måtte isolere det sekundære aminet (l/b),
<*> eller en forbindelse med formel ( IV ) :
hvor Z1# Z2, Z3, Z4 er som definert for formel (I) , substitueres, i nærvær av en sterk base, med et amin med formel (V) :
hvor Ri og R2 er som definert for formel (I), ml er et heltall fra 2 til 6 inklusive og L representerer en utgående gruppe, slik som et halogenatom, et mesylat, tosylat eller trif luormetansulfonatgruppe, etc.,
for å gi forbindelser med formel (VI) :
hvor Zx, Z2, Z3, Z4, Rl# R2 og ml er som definert over, forbindelsene med formel (VI) behandles under betingelser for alkoholisk syrehydrolyse i nærvær av en forbindelse med formel (VII):
hvor G representerer en lineær eller forgrenet (C^-Cg) - alkylgruppe,
for å gi forbindelser med formel (VIII) :
hvor Z1# Z2, Z3, Z4, Rlt R2, G og ml er som definert over, forbindelsene med formel (VIII) behandles med en dimagnesiumforbindelse med formel (IX) : hvor X er som definert for formel (I) og Z' representerer et halogenatom, for å gi forbindelsene med formel (l/d), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvor zlf Z2, Z3, Z4, Rlf R2, X og ml er som definert over, totaliteten av forbindelsene med formel (l/a) og formel (I/d), i det speiselle tilfelle hvor Rx og R2 samtidig representerer et hydrogenatom, utgjør forbindelsene med formel (l/e): hvor Zlf Z2, Z3, Z4, X og m er som definert for formel (I) , hvilke forbindelser med formel (l/e) er: behandles med imidazolin- 2- ylsulfonsyre i nærvær av en organisk eller uorganisk base i en alkohol eller i acetonitril for å gi forbindelsene med formel (l/g), et speiselt tilfelle av forbindelsene med formel (I):
hvor Zlt Z2, Z3, Z«, X og m er som definert over,
forbindelsene (l/a), (Ib), (Ic), (Id), (le) og (I/g) ut-gjør totaliteten av forbindelsene av oppfinnelsen, hvilke renses, hvis nødvendig, i henhold til en konvensjonell renseteknikk, hvilke kan separeres, hvis ønsket, til sine forskjellige isomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, og hvilke konverteres, når passende, til addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
Startmaterialene for formel II og IV er enten kjente produkter eller produkter oppnådd fra kjente substanser i henhold til kjente fremgangsmåter.
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske sammensetninger som omfatter som aktiv ingrediens minst en forbindelse med formel (I) , dens optiske isomerer eller et addisjonssalt derav med en farmasøytisk akseptabel syre, alene eller i kombinasjon med en eller flere inerte, ikke-toksiske, farmasøytiske akseptable eksipienter eller bærestoffer.
Blant de farmasøytiske sammensetningene i henhold til oppfinnelsen kan det nevnes mer spesielt de som er egnet for oral, parenteral (intravenøs, intramuskulær eller subku-tan), per- eller trans-kutan, nasal, rektal, perlingual, okular eller respirasjonsadministrasjon, og spesielt sublinguale tabletter, poser, gelatinkapsler, pastiller, stikkpiller, kremer, salver, dermale geler, injiserbare eller drikkbare preparater, aerosoler, øye- eller nese-dråper, etc..
Den nyttige doseringen varierer i henhold til pasientens alder og vekt, administrasjonsruten, forstyrrelses natur og alvorlighet, og hvor vidt noe annen behandling tas, og strekker fra 0,5 til 25 mg med aktiv ingrediens, fra en til tre ganger per dag.
De følgende eksemplene, gitt som ikke-begrensende eksem-pler, illustrerer den foreliggende oppfinnelsen.
Smeltepunktene ble bestemt ved å anvende en Kofler-varmeplate (K) , eller en varmeplate under et mikroskop (MK) .
De anvendte startmaterialene er kjente produkter eller produkter fremstilt i henhold til kjente prosedyrer.
EKSEMPEL 1
1- ( N, N, Dimetylaminometyl) - 1- ( 1- hydroksycykloheks- l- yl) ben-zocyklobutan og hydrokloridet derav
Trinn A: 1 - Cya. no- 1- ( 1 - hydroksycykloheks - 1- yl) benzocyklo-Jbufcan
Mens temperaturen opprettholdes ved -78°C, tilsettes 69 ml med 1,6M butyllitium i n-heksan til en løsning av 12,9 g 1-cyanobenzocyklobutan i 200 ml tetrahydrofuran. Etter røring i en halvtime ved denne temperaturen tilsettes 15,5 ml cykloheksanon og reaksjonsblandingen bringes tilbake til romtemperatur. Etter omrøring i 3 timer ved romtemperatur hydrolyseres reaksjonsblandingen ved -10°C med vann. Etter ekstraksjon med dietyleter, vaskes den organiske fasen med saltløsning, tørkes over MgS04 og konsentreres in vacuo. Det krystallinske residuet omkrystalliseres fra isopro-pyleter for å gi 12,32 g av det ønskede produktet.
Smeltepunkt ( K) : 109- 110°C
Trinn B: 1 - Aminome tyl - 1- ( 1 - hydroksycykl oheks - 1- yl) benzo - cyklobutan 0,7 g (18,44 mM) LiAlH4 suspenderes i 38 ml eter. Suspensjonen avkjøles til 0°C, og deretter helles en løsning med 1,72 g (7,58 mM) av produktet oppnådd i trinn A i 38 ml tetrahydrofuran i mens temperaturen opprettholdes ved fra 0 til 5°C. Etter en halv time ved denne temperaturen omrøres reaksjonsblandingen i 3 timer ved romtemperatur og hydrolyseres deretter med 1 ml vann, 3 ml 20% natriumhydroksid-løsning og igjen med 4 ml vann. Filtrering og konsentrering utføres for å oppnå 1,74 g av det forventede produktet.
Trinn C: 1- ( N, N- Dime tyl aminome tyl) - 1- ( 1 - hydroksycykl oheks - 1 - yl) benzocykl obu tanhydrokl or id
0,5 g (2,16 mM) av produktet oppnådd i trinn B løses i 40 ml CH3CN. Suspensjonen avkjøles til 0°C. 0,3 g (4,33 mM) natriumcyanoborhydrid tilsettes deretter, etterfulgt av 1 ml (11 mM) med 37% formaldehyd i vann. Omrøring utføres i 2 timer ved romtemperatur, og deretter tilsettes de samme mengdene med natriumcyanoborhydrid og formaldehyd og om-røring utføres igjen i 18 timer ved romtemperatur. Hydrolyse utføres med 5 ml IN HCl og, etter 1 time fortynnes blandingen med destillert vann, vaskes med eter og gjøres basisk med vanlig natriumhydroksidløsning. Ekstraksjon, tørking og inndamping gir 0,5 g av det ønskede produktet, som konverteres til hydrokloridet derav ved tilsetning av en løsning med eteral saltsyre. Omkrystallisering fra acetonitril gir 0,45 g av det ønskede produktet.
Smeltepunkt ( M. K. ) : 234- 235°C
EKSEMPEL 2
1-( N, N- Dimetylaminoetyl) -1-( 1- hydroksycykloheks- l- yl)-4,5-dimetyloksybenzocyklobutan og hydrokloridet derav
Prosedyren er som i eksempel 1 ved å bruke l-cyano-4,5-dimetoksybenzocyklobutan som substrat i trinn A. Smeltepunkt ( M. K. ) : 201- 203°C
EKSEMPEL 3
1- ( N, N- Pimetylaminoetyl) -1- ( 1- hydroksycykloheks- l- yl) - 5-met oksybenzocyklobut an og hydrokloridet derav
Prosedyren er som i eksempel 1 ved å bruke l-cyano-5-metoksybenzocyklobutan som substrat i trinn A.
Smeltepunkt ( M. K. ) : 225- 227°C
EKSEMPEL 4
1- ( N, N- Pimetylaminometyl) - 1- ( 1- hydroksycykloheks- l- yl) - 4-metoksybenzocyklobutan og hydrokloridet derav
Prosedyren er som i eksempel 1 ved å bruke l-cyano-4-metoksybenzocyklobutan som substrat i trinn A.
Smeltepunkt ( M. K.) : 195- 199°C
EKSEMPEL 5
1- ( Aminometyl) - 1- ( 1- hydroksycykloheks- l- yl) - 4- metoksybenzocyklobutan og hydrokloridet derav
Prosedyren er som i eksempel 1, trinn A og B ved å anvende l-cyano-4-metoksybenzocyklobutan som substrat i trinn A.
Smeltepunkt ( M. K.) : 206- 209°C
EKSEMPEL 6
1- ( N- Me tyl aminometyl) - 1- ( l- hydroksycykloheks- l- yl) - 5-metoksybenzocyklobutan og hydrokloridet derav
Trinn D: 1- ( Aminometyl) - 1- ( 1- hydroksycykloheks- l- yl) - 5-metoksybenzocykl obutan
Prosedyren er som i trinn B i eksempel 1 ved å anvende 1-cyano-1- (1-hydroksycykloheks-l-yl) -5-metoksybenzocyklobutan som startmateriale.
Trinn E: Etyl N- {( 1- hydroksycykloheks- l- yl- 5- metoksybenzocyklobutan- 1- yl) me tyl}- karbamat
En løsning med 2 g (7,65 mM) av forbindelsen oppnådd i trinn D og 2,6 ml (19,8 mM) trietylamin i 100 ml metylenklorid helles i en løsning, avkjølt til 0°C, med 0,61 ml (7,65 mM) etylklorformat i 50 ml metylenklorid. Omrøring utføres i 24 timer ved romtemperatur, og blandingen fortynnes med vann og ekstraheres med metylenklorid. De organiske fasene vaskes først med IN HC1 og deretter med vann inntil nøytral og tørkes til slutt over MgS04 for å gi, etter inndamping, 2,2 g av det forventede produktet.
Trinn F: 1 - ( N- Me tyl aminome tyl) - 1- ( 1 - hydroksycykl oheks - 1 - yl) - 5- metoksyhenzocyklobutan- hydroklorid
En løsning med 2,2 g (6,6 mM) av produktet oppnådd i trinn E i 50 ml tetrahydrofuran introduseres dråpevis til en suspensjon med 376 mg LiAlH4 (9,9 mM) i 40 ml tetrahydrofuran. Blandingen reflukseres i 3 timer, og etterlates over natten ved romtemperatur. Etter hydrolyse med 0,26 ml vann, 0,2 ml natriumhydroksidløsning og 0,94 ml vann, utføres filtrering og inndamping til tørrhet for å oppnå 1,8 g av det forventede produktet, som konverteres til hydrokloridet ved tilsetning av eteral saltsyre.
Smeltepunkt ( M. K. ) : 199- 206°C
EKSEMPEL 7
(+)- Isomer av 1-( N/ N- dimetylaminometyl)- 1-( hydroksycykloheks- l- yl)- 5- metoksybenzocyklobutan og hydrokloridet derav 2 g av forbindelsen fra eksempel 3 underkastes høy-ytelse kromatografi (HPLC) på en kiral kolonne av CHIRALCEL OD<®->typen, den mobile fasen er sammensatt av n-heptan/isopropa-nol/dietylamin i delene 1.000/25/1. Den første eluerte forbindelsen tilsvarer tittelproduktet med et enantiomert overskudd på 99%, forbindelsen konverteres til hydrokloridet ved virkningen av eteral saltsyre.
Smeltepunkt ( M. K. ) : 228- 232°C
EKSEMPEL 8
(-) -Iaomer av 1-( N- N- dimetylaminometyl)- 1-( 1- hydroksycykloheks- l- yl) - 5- metoksy- benzocyklobutan og hydrokloridet derav
Den andre forbindelsen separert ut under kromatografien utført i eksempel 7 tilsvarer tittelproduktet med et enantiomert overskudd på 99%, forbindelsen konverteres til hydrokloridet derav.
Smel tepunkt ( M. K. ) : 228- 232°C
EKSEMPEL 9
1- ( N, N- Dime tyl aminometyl) - 1- ( 1- hydroksycykloheks- l- yl) - 6-metoksybenzocyklobutan
Trinn G: 6- Metoksybenzocyklobutan- 1 - ol
13,21 g (0,35 mol) natriumborhydrid tilsettes i små frak-sjoner til en løsning, opprettholdt ved 0°C, med 42,8 g (0,29 mol) 6-metoksybenzocyklobutan-1-on i 1,5 liter
metanol. Temperaturen opprettholdes ved 0°C i 2 timer. Etter tilbakevending til romtemperatur dampes reaksjonsblandingen inntil tørrhet og tas opp i vann. Den vandige fasen ekstraheres flere ganger med etylacetat. De organiske fasene kombineres, vaskes med saltløsning, tørkes over MgS04, filtreres og dampes inn for å gi, etter kromatografi på silika, 29,2 g av det forventede produktet i form av et faststoff, smeltepunktet er 71-73°C.
Trinn H: 1 - Brom- 6- metoksybenzocyklobutan
13,5 ml (0,144 mol) fosfontribromid helles langsomt inn i en løsning med 29,1 g (0,194 mol) av produktet oppnådd i det foregående trinnet i 940 ml NaHC03 ved 0°C. Blandingen opprettholdes ved den temperaturen i 20 minutter og hydrolyseres deretter med 900 ml NaHC03 ved 0°C. Den vandige fasen ekstraheres flere ganger med eter. De kombinerte ete-rale fasene vaskes med vann, tørkes over MgS04, filtreres og dampes inn for å gi 23,1 g av en gul olje som tilsvarer strukturen i det forventede produktet.
Trinn I: 1- Cyano- 6- metoksybenzocyklobutan
10,5 g (0,16 mol) kaliumcyanid tilsettes hurtig til en løs-ning med 22,9 g (0,1 mol) av produktet oppnådd i det foregående trinnet i 240 ml dimetylsulfoksid. Blandingen varmes deretter ved 55°C i 4 timer. Etter tilbakevending til romtemperatur, helles reaksjonsblandingen i 2 liter vann. Den vandige fasen ekstraheres flere ganger med eter. De organiske fasene vaskes med vann, tørkes over MgS04, filtreres og dampes inn. Residuet kromatograferes på silika (eluent CH2Cl2/cyklohekan: 50/50) for å gi 10,4 g av det forventede produktet, som smelter ved 58-59°C.
Trinn J: 1 - Cyano - 1- ( 1- hydroksycykl oheks - 1- yl) - 6 - me t oksy-benzocyklobutan
Prosedyren er som for trinn A i eksempel 1 ved å anvende produktet oppnådd i trinn I som substrat.
Smeltepunkt ( M. K.) : 116- 120°C
Trinn K: 1 - Aminome tyl - 1- ( 1 - hydroksycykloheks - 1 - yl) - 6-me tyoksybenzocykl ohu tan
Prosedyren er som for trinn B i eksempel 1 ved å anvende produktet oppnådd i trinn J som substrat.
Smeltepunkt ( K.) : 90- 92°C
Trinn L: 1- ( N, N- Dime tyl aminome tyl) - 1- ( 1 - hydroksycykl oheks - 1- yl) - 6- metoksy- henzocyklohutan
Prosedyren er som for trinn C i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen oppnådd i trinn K.
Smeltepunkt ( M. K. ) : 125- 133°C
EKSEMPEL 10
1- ( N, N- Dime tylaminometyl) - 1- ( 4- hydroksytetrahydro- 4H- pyran-4- yl) - 4- metoksybenzocyklobutan
Prosedyren er som i eksempel 1 ved å anvende henholdsvis 1-cyano-4-metoksybenzocyklobutan og tetrahydro-4H-pyran-4-on, som substratene i trinn A.
Smeltepunkt ( K. ) : 88- 90°C ( fribase)
EKSEMPEL 11
(+) - 1- ( N, N- Dimetylaminometyl) - 1- ( 1- hydroksycykloheks- l- yl) - 4- metoksybenzocyklobutan- hydroklorid
2 g av forbindelsen i eksempel 4 separeres på en kiral kolonne av CHIRALCEL OD<®> typen med HPLC, den mobile fasen er sammensatt av n-heptan/isopropanol/CF3C02H i delene 1.000/3 0/1. Den første forbindelsen eluert tilsvarer det forventede produktet med et enantiomert overskudd på 99,5%, forbindelsen konverteres til hydrokloridet ved virkningen av eteral saltsyre. Smeltepunkt ( M. K. ) : 194- 206°C
EKSEMPEL 12
(-) -1- ( N, N- Dime tylaminometyl) - 1- ( 1- hydroksycykloheks- l- yl) - 4- metoksybenzocyklobutan- hydroklorid
Den andre forbindelsen separerte under kromatografien ut-ført i eksempel 11 tilsvarer det forventede produktet med et enantiomert overskudd på 99%. Den konverteres til hydrokloridet med eteral saltsyre.
Smertepunkt ( M. K. ) : 210- 212°C
EKSEMPEL 13
1- ( N, N- Dime tylaminometyl) - 1- ( 1- hydroksycykloheks- l- yl) - 4-metoksy- 5- klor- benzocyklobutan- hydroklorid
Prosedyren er som i eksempel 1 ved å anvende 5-klor-l-cyano-4-metoksybenzocyklobutan som substrat i trinn A.
Smeltepunkt ( M. K. ) : 230- 235°C
EKSEMPEL 14
1- ( N, N- Dimetylaminometyl) - 1- ( 1- hydroksycykloheks- l- yl) - 3-fluorbenzocyklobutan- hydroklorid
Prosedyren er som i eksempel 1 ved å anvende l-cyano-3-fluorbenzocyklobutan som substrat i trinn A.
Smeltepunkt ( M. K. ) : 240- 245°C
EKSEMPEL 15
1- ( N, N- Dimetylaminometyl) - 1- ( 1- hydroksycykloheks- l- yl) - 3-klorbenzocyklobutan- hydroklorid
Prosedyren er som i eksempel 1 ved å anvende 3-klor-1-cyanobenzocyklobutan som substrat i trinn A.
Smeltepunkt ( M. K. ) : 242- 245°C
EKSEMPEL 16
1- ( N, N- Dime tylaminometyl) - 1- ( 4- hydroksytetrahydro- 4ff-tiopyran- 4 - yl) - 5 - metoksybenzocyklobutan
Prosedyren er som i eksempel 1 ved å anvende henholdsvis 1-cyano-5-metoksybenzocyklobutan og tetrahydro-4H-tiopyran-4-on som substrat.
Smeltepunkt ( M. K. ) : 118- 123°C
EKSEMPEL 17
1-( N, N- Dimetylaminometyl)- 1-( 1- hydroksycykloheks- l- yl)- 4-tri fluormetylbenzocyklobutan- hydroklorid
Prosedyren er som i eksempel 1 ved å anvende l-cyano-4-trifluormetylbenzocyklobutan som substrat i trinn A.
Smeltepunkt ( M. K. ) : 208- 212°C
EKSEMPEL 18
1-( N, N- Dimetylaminometyl)- 1-( 1- hydroksycykloheks- l- yl)- 5-fluorbenzocyklobutan- hydroklorid
Prosedyren er som i eksempel 1 ved å anvende l-cyano-5-fluorbenzocyklobutan som substrat i trinn A. Smeltepunkt ( M. K. ) : 233- 238°C
EKSEMPEL 19
1 -Aminometyl -1 - ( 1- hydroksycykloheks- l- yl) - 4- hydrobenzocy-klobutan
Prosedyren er som i eksempel 1, trinnen A og B, ved å anvende l-cyano-4-hydroksybenzocyklobutan som substrat i trinn A.
Smeltepunkt ( M. K. ) : 185- 190°C
EKSEMPEL 20
1- ( N, N- Dime tylaminometyl) - 1- ( 1- hydroksycykloheks- l- yl) - 4-hydroksybenzocyklobutan
Forbindelsen oppnådd i eksempel 19, behandlet i henhold til operasjonsbetingelsene beskrevet i trinn C i eksempel 1, muliggjør oppnåelsen av det forventede produktet.
Smeltepunkt ( M. K. ) : 222- 225°C
EKSEMPEL 21
1- Aminometyl- 1-( 1- hydroksycykloheks- l- yl)- 5- hydrobenzocy-klobutan
Prosedyren er som i eksempel 19 ved å anvende l-cyano-5-hydroksybenzocyklobutan som substrat.
Smeltepunkt ( M. K. ) : 185- 190°C
EKSEMPEL 22
1- ( N, N- Dimetylaminometyl) - 1- ( 1- hydroksycykloheks- l- yl) - 5-hydroksybenzocyklobutan
Forbindelsen oppnådd i eksempel 21, behandlet i henhold til operasjonsbetingelsene beskrevet i trinn C i eksempel 1, muliggjør oppnåelsen av.det forventede produktet.
Smeltepunkt ( M. K.) : 177- 182°C
EKSEMPEL 23
1-( N, N- Dimetylaminometyl)- 1-( 1- hydroksycykloheks- l- yl) -4,5-diklorbenzocyklobutan
Prosedyren er som i eksempel 1 ved å anvende 4,5-diklor-l-cyanobenzocyklobutan som substrat i trinn A.
Smeltepunkt ( M. K. ) : 135- 137°C
EKSEMPEL 24
1-( N, N- Dime tylaminometyl)- 1-( 1- hydroksycykloheks- l- yl)-6-klorbenzocyklobutan- hydroklorid
Prosedyren er som i eksempel 1 ved å anvende l-cyano-6-klorbenzocyklobutan som substrat i trinn A.
Smeltepunkt ( M. K. ) : 195- 205°C
EKSEMPEL 25
1- ( N, N- Dimetylaminometyl) - 1- ( 4- terfc- butyl- l- hydroksycykloheks - 1 - yl) - 5 - metoksybenzocyklobutan- hydroklorid
Prosedyren er som i eksempel 1 ved å anvende henholdsvis 1-cyano-5-metoksybenzocyklobutan og 4-tert-butyl-cykloheksanon som substrat i trinn A.
Smeltepunkt ( M. K.) : 206- 220°C
EKSEMPEL 26
1- ( N, N- Dimetylaminometyl)- 1-( 4, 4- dimetyl- l- hydroksycykloheks- 1- yl)- 5- metoksybenzocyklobutan- hydroklorid
Prosedyren er som i eksempel 1 ved å anvende henholdsvis 1-cyano-5-metoksycyklobutan og 4,4-dimetylcykloheksanon som substrat i trinn A.
Smeltepunkt ( M. K.) : 180- 215°C ( sublimasjon fra 210 til 212°C)
EKSEMPEL 27
1- ( N, N- Dime tylaminometyl) - 1- ( l- hydroksy- 4- selencykloheks- l-yl) - 5- metoksybenzocyklobutan
Prosedyren er som i eksempel 1 ved å anvende henholdsvis 1-cyano-5-metoksybenzocyklobutan og 4-selencykloheksanon som substrat i trinn A.
Smeltepunkt ( M. K. ) : 113- 120°C
EKSEMPEL 28
1- ( N, N- Dime tylaminometyl) - 1- ( 4- hydroksy- l- metyl- piperidin-4- yl) - 5- metoksybenzocyklobutan
Prosedyren er som i eksempel 1 ved å anvende henholdsvis 1-cyano-5-metoksybenzocyklobutan og 1-metyl-4-piperidinon som substrat i trinn A.
Smeltepunkt ( M. K.) : 113- 116°C
EKSEMPEL 29
1- ( N, N- Dime tylaminometyl) - 1- ( 1- hydroksycykloheks- l- yl) - 5-( trif luor- metylsulfonat) benzocyklobutan- fumarat
Prosedyren er som i eksempel 1 ved å anvende l-cyano-5-(trif luormetylsulf onat) -benzocyklobutan som substrat i trinn A.
Smeltepunkt ( M. K. ) : 72- 77°C
EKSEMPEL 30
1- ( N, N- Dime tylaminometyl) - 1- ( 1- hydroksycykloheks- l- yl) - 6-brombenzocyklobutan
Prosedyren er som i eksempel 1 ved å anvende l-cyano-6-brombenzocyklobutan som substrat i trinn A.
Smeltepunkt ( M. K. ) : 196- 200°C
EKSEMPEL 31
1- ( N- Imidazolin- 2- yl- aminometyl) - 1- ( 1- hydroksycykloheks- l-yl) - 4- metoksybenzocyklobutan
2 g av forbindelsen i eksempel 5 løses i en løsning inneholdende 1,16 ml trietylamin, 1,2 g imidazolin-2-ylsulfonsyre og 16 ml acetonitril og blandingen reflukseres i 3 timer. Blandingen fortynnes med metylenklorid, vaskes med normal natriumhydroksidløsning og deretter med vann, tørkes over MgS04 og dampes inn. Krystallisering fra eter utføres for å oppnå 600 mg av et faststoff som tilsvarer det forventede produktet.
EKSEMPEL 32
1- [ 2- ( N, N- Dimetylamino) etyl] - 1- ( 1- hydroksycykloheks- l- yl) - 5- metoksybenzocyklobutan
Trinn 1: 1- [ 2- ( N, N- Dimetylamino) etyl] - l- cyano- 5- metoksybenzocyklobutan
En løsning med 10,5 ml diisopropylamin i 55 ml tetrahydrofuran avkjøles til -78°C, og deretter tilsettes 47 ml av en l,6M-løsning med n-butyllitium i cykloheksan dråpevis. Omrøring utføres i 15 minutter ved -78°C og deretter tilsettes 10,8 g 2-kloretyldimetylaminhydroklorid hurtig. Om-røringen utføres i 3 0 minutter ved -78°C.
Det fremstilles også i en annen tre-halset kolbe en løs-ning, avkjølt til -25°C, med 8,8 ml diisopropylamin i 75 ml tetrahydrofuran. 39,2 ml av en l,6M-løsning med n-butyllitium i cykloheksan tilsettes til den løsningen. Etter 15 minutter ved -25°C tilsettes en løsning med 10 g l-cyano-5-metoksybenzocyklobutan i 75 ml tetrahydrofuran til reaksjonsblandingen. Omrøring utføres i 30 minutter ved -25°C.
Ved å bruke en kannula overføres den første løsningen til den andre ved -78°C. Omrøring utføres ved -78°C i 1 time og deretter etterlates blandingen over natten ved romtemperatur. Hydrolyse utføres ved 0°C med ammonoiumklorid. Ekstraksjon utføres med eter, og den organiske fasen tørkes over MgS04, filtreres og dampes inn til tørrhet. Residuet oppnådd tas opp i 250 ml HC1 (IN) og vaskes med eter, og deretter justeres pH til 12 i den vandige fasen med 20% natriumhydroksidløsning. Etter ekstraksjon med metylenklorid og vasking med vann tørkes løsningen over MgS04 og dampes in. 12,9 g av det forventede produktet oppnådd i form av en blek gulolje.
Trinn 2: 1-[ 2- ( N, N- Dimetylamino) etyl]- l- metoksykarbonyl- 5-me t oksyzocykl obu tan
6 g av produktet oppnådd i det foregående trinnet løses i 100 ml metanol og 100 ml metylenklorid. Løsningen avkjøles til 0°C og saltsyregass bobbles i 15 minutter. Blandingen etterlates ved romtemperatur i 3 dager. Etter konsentrering under redusert trykk, løses residuet i vann og nøytrali-seres, med kjøling, med en løsning av 10% natriumhydrogen-karbonat i vann. Kromatografi på silikagel (diklormetan/- metanol:90/10) muliggjør isolering av det forventede produktet . Trinn 3: 1- [ 2- ( N, N- Dime tyl amino) e tyl ] - 1- ( 1 - hydroksycykl o - heks - 1 - yl) - 5 - me toksybenzocykl obu tan 5 g av produktet oppnådd i det foregående trinnet løst i 50 ml tetrahydrofuran tilsettes langsomt til 45,2 ml av en 0,5M-løsning med pentan-1,5-di(magnesiumbromid) i tetrahydrofuran, mens temperaturen opprettholdes ved 0°C. Om-røring utføres i 15 minutter ved 0°C, og deretter i 1 time ved romtemperatur. Blandingen helles i en vandig mettet ammoniumkloridløsning. Ekstraksjon utføres med eter, og ekstraktet tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn til tørrhet. Kromatografi på silikagel (diklormetan/- etanol:90/10) muliggjør isolering av det forventede produktet .
FRAMAKOLOGISK STUDIE AV FORBINDELSENE AV OPPFINNELSEN
A. In vi tro studie
Eksempel 33
Bestemmelse av affiniteten for serotonin- reopptakssteder
Affiniteten ble bestemt ved konkurranse eksperimenter ved å bruke [<3>H]-paroxetin (NEN, Les Ulis, Frankrike). Membraner ble fremstilt fra frontal korteks fra rotte og inkuberes i triplikat med 1,0 nM [3H]-paroxetin og den kalde liganden i et endelig volum på 0,4 ml, i 2 timer ved 25°C. Inkube-ringsbufferen inneholder 50 nM TRIS-HCl (pH 7,4), 120 mM NaCl og 5 mM KC1. Den ikke-spesifikke bindingen bestemmes ved å bruke 10 (jM-citalopram. Ved slutten av inkuberingen filtreres inkuberingsmediumet og vaskes tre ganger med 5 ml avkjølt buffer. Den gjenværende radioaktiviteten på filtrene bestemmes ved væskescintillasjonstelling. Bindings-isotermene analyseres ved ikke-lineær regresjon for å bestemme ICS0-verdiene. Disse verdiene konverteres til en dissosiasjonskonstant (KJ ved å bruke Cheng-Prusoff lig-ningen :
hvor L er konsentrasjonen av [<3>H] -paroxetin og K^ er dissosiasjonskonstanten til [<3>H]-paroxetin på serotonin-reopptaksstedet (0,13 nM) . Resultatene uttrykkes i pKt (-log KJ .
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse demonstrerer svært god affinitet for serotinin-reopptaksstedene. Eksempelvis er pKt for forbindelsen i eksempel 8 8,7. Sammenlig-ningsvis er pKi for fluoxetin i denne testen 8.
Eksempel 34
Bestemmelse av affiniteten for noradrenalin- reopptaks - steder
Affiniteten ble bestemt ved konkurranse eksperimenter ved å bruke [<3>H]-nisoxetin (Amersham, les Ulis, Frankrike). Mem-branene fremstilles fra frontal korteks av rotter og inkuberes i triplikat med 2 nM [3H] -nisoxetin og den kalde liganden i et endelig volum på 0,5 ml, i 4 timer ved 4°C. Inkubasjonsbufferen inneholder 50 mM TRIS-HCl (pH 7,4), 300 mM NaCl og 5 mM KC1. Den ikke-spesif ikke bindingen bestemmes ved å bruke 10 uM desipramin. Ved slutten av inkuberingen filtreres inkuberingsmediumet og vaskes tre ganger med 5 ml avkjølt filtreringsbuffer (50 mM TRIS-HCl, pH 7,4, 3 00 mM NaCl og 5 mM KCl) . Den gjenværende radioaktiviteten på filtrene bestemmes ved væskescintillasjonstelling. Bindingsisotermene analyseres ved ikke-lineær regresjon for å bestemme IC50-verdiene. Disse verdiene konverteres til en dissosiasjonskonstant (KJ ved å bruke Cheng-Prusoff lig-ningen :
hvor L er konsentrasjonen av [<3>H]-nisoxetin og Kj er dissosiasjonskonstanten til [3H] -nisoxetin for noradrenalin-reopptaks steder (1,23 nM) . Resultatene uttrykkes i pKi(-log Ki).
Eksempelvis har forbindelsen i eksempel 9 en pKi på 7,25.
B. In vivo studie
Eksempel 35
Tvungen svømme test for mus ( Porsolt et al., 1977)
Den tvungede svømmetesten for mus består i å indusere en fortvilelsestilstand i dyret ved å plassere det i 6 minutter i en sylinder full av vann, fra hvilket det ikke kan unnslippe. Det naive dyret kjemper kraftig i de første få minutter og tar deretter i bruk en ubevegelig postur i de neste få minutter av testen. Antidepressive produkter reduserer varigheten av immobiliteten til dyret under testen.
Dyrene er hann CD (IFFA-CREDO) mus (22-26 g) som, dagen før testen, plasseres individuelt i gjennomsiktige plastburer (25x15x14 cm) på sagflis, med mat og drikk som ønsket. På testdagen, 3 0 minutter etter behandling (produkt eller løsningsmiddel, administrert subkutant), kastes hver mus i 6 minutter (T0-T6) i en glass-sylinder (23,5 cm i høyde, 11,5 cm i diameter) fylt i en høyde av 6 cm med vann opprettholdt ved 24±0,5°C. Den totale varigheten av ubevegeligheten (sek.) for dyret i løpet av de siste 4 minuttene av testen (T2-T6) observeres: en mus vurderes å være ubevegelig når den flyter i vannet, og bare gjør små bevegelser for å holde hodet over vannet.
Forskjellene mellom de behandlede gruppene (produkt) og kontrollgruppen (løsemiddel) evalueres statistisk med variansanalyse etterfulgt av Dunnetts test hvor p<0,05.
Eksempelvis og for å illustrere effektene av forbindelsene av oppfinnelsen, eventuelt resultatene for forbindelsen i eksempel 4 gitt i den følgende tabell.
Eksempel 36
Henge opp- etter- halen test i musen
I denne variasjonen av den tvungede svømmetesten induseres fortvilelsestilstanden i musen ved å henge den opp etter halen med hodet ned. Plassert i denne ukomfortable situa-sjon kjemper dyret kraftig til å begynne med og tar deretter i bruk en ubevegelig positur. Antidepressive produkter reduserer varigheten av ubevegeligheten til dyret. Dyrene er hann NMRI (IFFA-CREDO) mus (22-26 g) som huses i grupper på 20 i gjennomsiktige plastbur (59x38x20 cm) på sagflis, med mat og drikke som ønsket. På testdagen plasseres hver mus i et separat bur så snart det har blitt behandlet (subkutant) med produktet eller løsemidlet. 30 minutter senere bindes den opp etter halen fra en krok ved å bruke en adhesiv tape festet til halen. Kroken er for-bundet med en spenningssensor som overfører alle dyrets bevegelser til en sentral prosessor (ITEMATIC-TST 1 system, ITEM-LABO, Frankrike). Den totale varigheten (sek.) av ubevegeligheten til dyret i løpet av 6 minutter av testen tas opp automatisk.
Forskjellene i varigheten av ubevegeligheten mellom de behandlede gruppene (produkt) og kontrollgruppen (løse-middel) analyseres statistisk ved ANOVA etterfulgt av Dunnetts test, hvor p<0,05.
Eksempelvis og for å illustrere effektene til forbindelsene av oppfinnelsen vises resultatene for forbindelsen i eksempel 3 gitt i tabellen under.
Resultatene i testene over illustrerer den utmerkede akti-viteten til forbindelsene av oppfinnelsen, spesielt i sammenligning med referanseforbindelsen.
Claims (9)
1. Forbindelse
karakterisert ved at de har formel (I):
hvor:
Zlf Z2, Z3 og Z4, som kan være like eller forskjellige, hver representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksygruppe, en lineær eller forgrenet (C^-C,;) alkoksygruppe,
en trifluormetylgruppe, en trifluormetoksygruppe eller en gruppe med formel -OS02CF3,
X representerer: - en gruppe med formel -(CH2)n hvor n representerer et
heltall fra 1 til 4 inklusive,
eller en gruppe med formel -CH2-Y-CH2- hvor Y represen
terer et oksygenatom, et seleniumatom, en gruppe
hvor Rx og R2 er et halogenatom eller en lineær eller forgrenet Ci-Cj-alkyl-gruppe,
A representerer en gruppe med formel:
Ri °9 R2 er som definert over,
m representerer et heltall fra 1 til 6 inklusive, og G representerer gruppen NH,
deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
2. Forbindelser med formel (I) i henhold til krav 1, karakterisert ved at A representerer en gruppe med formel
hvor m, Rx, R2 er som definert for formel (I), deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
3. Forbindelser med formel (I) i henhold til krav 1, karakterisert ved at X representerer en gruppe med formel -(CH2)n- hvor n er som definert for formel (I), deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
4. Forbindelser med formel (I) i henhold til ethvert av kravene 1 til 3,
karakterisert ved at: - A representerer en gruppe med formel
hvor Rx og R2 er som definert over og m er 1, - og X representerer en gruppe av formel -(CH2)n-hvor n er 3, deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
5. Forbindelser med formel (I) i henhold til krav 1, karakterisert ved at X representerer en gruppe med formel -CH2-Y-CH2- hvor Y er som definert for formel (I) , deres isomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
6. Forbindelse med formel (I) i henhold til ethvert av kravene 1 til 4
karakterisert ved at det er 1-(N,N-dimetylaminometyl) -1- (1-hydroksycykloheks-l-yl) -5-metyoksybenzo-cyklobutan, 1- (N,N-dimetylaminometyl) -1- (1-hydroksycykloheks-l-yl) -4-metyoksybenzocyklobutan, 1- (N,N-dimetylaminometyl) -1- (1-hydroksycykloheks-l-yl) -5-metyoksybenzocyklo-butan, og deres addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre.
7. Fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser med formel (I) i henhold til krav 1, karakterisert ved at det anvendes som startmateriale:<*> en forbindelse med formel ( II ) :
hvor Zlf Z2, Z3/ Z4 og X er som definert for formel (I) ,
som behandles med et hydrid i eter eller i tetrahydrofuran, for å gi forbindelsene med formel (l/a), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I) :
hvor Zx/ Z2, Z3, Z4 og X er som definert over,
forbindelsene med formel (l/a) substitueres ved å bruke konvensjonelle metoder i organisk kjemi, slik som, for eksempel: - reduktivt aminering ved å starte fra de tilsvarende aldehydene eller ketonene, i nærvær av natriumcyanoborhydrid eller natriumtriacetoksyborhydrid, eller - nukleofil substitusjon av forbindelsene med formel (III):
hvor R' 1 har betydningen gitt over for Rx med unntak av betydningen hydrogen, og Z er en utgående gruppe slik som, for eksempel,
for å gi de sekundære aminer med formel (l/b), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):
hvor Z1# Z2, Z3, Z4, X og R' x er som definert over, forbindelsene med formel (l/b) substitueres igjen ved å bruke de samme metodene som de beskrevet over for å gi de tertiære aminer med formel (I/c), et spesielt tilfelle av forbindelsene (I):
hvor zlf Z2, Z3/ Z4 og X er som definert over og R' 1 og R'2 har betydningene gitt over for henholdsvis Rx og R2/ med unntaket av betydningen hydrogen,
med det forbehold at når R'x og R'2 er like, hver forskjel-lig fra hydrogen, oppnås de tertiære aminer med formel (I/c) direkte fra aminer (I/a) uten å måtte isolere det sekundære aminet (l/b),
<*> eller en forbindelse med formel ( IV ) :
hvor z1# Z2, Z3, Z4 er som definert for formel (I) , substitueres, i nærvær av en sterk base, med et amin med formel (V):
hvor Rx og R2 er som definert for formel (I), ml er et heltall fra 2 til 6 inklusive og L representerer en utgående
gruppe, slik som et halogenatom, et mesylat, tosylat eller trifluormetansulfonatgruppe, etc,
for å gi forbindelser med formel (VI) :
hvor Zi; Z2, Z3, Z4, Rlf R2 og ml er som definert over, forbindelsene med formel (VI) behandles under betingelser for alkoholisk syrehydrolyse i nærvær av en forbindelse med formel (VII):
hvor G representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Cj) - alkylgruppe,
for å gi forbindelser med formel (VIII) :
hvor Z1# Z2, Z3, Z4, R1# R2, G og ml er som definert over, forbindelsene med formel (VIII) behandles med en dimagnesiumforbindelse med formel (IX) :
hvor X er som definert for formel (I) og Z' representerer et halogenatom,
for å gi forbindelsene med formel (l/d) , et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I) :
hvor Zlf Z2, Z3, Z4, R1# R2, X og ml er som definert over, totaliteten av forbindelsene med formel (I/a) og formel (I/d), i det spesielle tilfelle hvor Rx og R2 samtidig representerer et hydrogenatom, utgjør forbindelsene med formel (l/e):
hvor Zlf Z2, Z3, Z4, X og m er som definert for formel (I) , hvilke forbindelser med formel (l/e): behandles med imidazolin- 2- ylsulfonsyre i nærvær av en organisk eller uorganisk base i en alkohol eller i acetonitril for å gi forbindelsene med formel (l/g), et speiselt tilfelle av forbindelsene med formel (I):
hvor Zlf Z2, Z3, Z4, X og m er som definert over,
hvilke forbindelser (l/a), (l/b), (l/c), (l/d), (l/e) og (I/g) utgjør totaliteten av forbindelsene av oppfinnelsen, hvilke renses, hvis nødvendig, i henhold til en konvensjonell renseteknikk, hvilke kan separeres, hvis ønsket, til sine forskjellige isomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, og hvilke konverteres, når passende, til addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
8. Farmasøytiske sammensetninger karakterisert ved at de omfatter som aktiv ingrediens minst en forbindelse med formel (I) i henhold til ethvert av kravene 1 til 6, alene eller i kombinasjon med en eller flere inerte, ikke-toksiske, farmasøytiske akseptable eksipienter eller bærestoffer.
9. Anvendelse av en forbindelse i henhold til krav 1-6, for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandlingen av depresjon, panikkanfall, obsessive kompulsive forstyrrelser, fobier, impulsive forstyrrelser, legemiddel-misbruk og angst.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9802585A FR2775687B1 (fr) | 1998-03-04 | 1998-03-04 | Nouveaux composes du benzocyclobutane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO991043D0 NO991043D0 (no) | 1999-03-03 |
NO991043L NO991043L (no) | 1999-09-06 |
NO312096B1 true NO312096B1 (no) | 2002-03-18 |
Family
ID=9523607
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19991043A NO312096B1 (no) | 1998-03-04 | 1999-03-03 | Nye benzocyklobutanforbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6107345A (no) |
EP (1) | EP0940386B1 (no) |
JP (1) | JP3676110B2 (no) |
CN (1) | CN1137083C (no) |
AT (1) | ATE217861T1 (no) |
AU (1) | AU745808B2 (no) |
BR (1) | BR9900850A (no) |
CA (1) | CA2264372C (no) |
DE (1) | DE69901522T2 (no) |
DK (1) | DK0940386T3 (no) |
ES (1) | ES2178357T3 (no) |
FR (1) | FR2775687B1 (no) |
HK (1) | HK1021895A1 (no) |
HU (1) | HU224310B1 (no) |
NO (1) | NO312096B1 (no) |
NZ (1) | NZ334447A (no) |
PL (1) | PL331729A1 (no) |
PT (1) | PT940386E (no) |
ZA (1) | ZA991748B (no) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2807753B1 (fr) * | 2000-04-13 | 2002-06-07 | Adir | Nouveaux derives d'heterocycloalkylbenzocyclobutane et d'heteroarylbenzocyclobutane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
ES2402765T3 (es) * | 2008-12-22 | 2013-05-08 | Krka, D.D., Novo Mesto | Procedimiento de preparación de ivabradina |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5214055A (en) * | 1990-05-18 | 1993-05-25 | Adir Et Compagnie | Aminopiperidine 4-oxo-4H-chromen-2-yl compounds |
FR2662162B1 (fr) * | 1990-05-18 | 1995-01-20 | Adir | Nouveaux derives de l'amino piperidine, de l'amino pyrrolidine et de l'amino perhydroazepine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
1998
- 1998-03-04 FR FR9802585A patent/FR2775687B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-03-03 ES ES99400506T patent/ES2178357T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-03 AT AT99400506T patent/ATE217861T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-03-03 NO NO19991043A patent/NO312096B1/no unknown
- 1999-03-03 BR BR9900850-5A patent/BR9900850A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-03 HU HU9900519A patent/HU224310B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-03-03 PT PT99400506T patent/PT940386E/pt unknown
- 1999-03-03 JP JP05510299A patent/JP3676110B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-03 DE DE69901522T patent/DE69901522T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-03 DK DK99400506T patent/DK0940386T3/da active
- 1999-03-03 EP EP99400506A patent/EP0940386B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-03 US US09/261,803 patent/US6107345A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-03 PL PL99331729A patent/PL331729A1/xx unknown
- 1999-03-03 NZ NZ334447A patent/NZ334447A/xx unknown
- 1999-03-04 ZA ZA9901748A patent/ZA991748B/xx unknown
- 1999-03-04 CN CNB991024915A patent/CN1137083C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-04 CA CA002264372A patent/CA2264372C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-04 AU AU18618/99A patent/AU745808B2/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-02-10 HK HK00100751A patent/HK1021895A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP3676110B2 (ja) | 2005-07-27 |
CA2264372A1 (fr) | 1999-09-04 |
CN1137083C (zh) | 2004-02-04 |
NO991043L (no) | 1999-09-06 |
CA2264372C (fr) | 2003-07-08 |
PT940386E (pt) | 2002-09-30 |
EP0940386A1 (fr) | 1999-09-08 |
JPH11310557A (ja) | 1999-11-09 |
EP0940386B1 (fr) | 2002-05-22 |
AU1861899A (en) | 2000-06-08 |
FR2775687A1 (fr) | 1999-09-10 |
FR2775687B1 (fr) | 2000-04-14 |
ES2178357T3 (es) | 2002-12-16 |
NO991043D0 (no) | 1999-03-03 |
BR9900850A (pt) | 2000-05-02 |
NZ334447A (en) | 2000-01-28 |
AU745808B2 (en) | 2002-04-11 |
DK0940386T3 (da) | 2002-09-16 |
HUP9900519A1 (hu) | 2000-08-28 |
CN1228414A (zh) | 1999-09-15 |
DE69901522D1 (de) | 2002-06-27 |
ZA991748B (en) | 1999-09-16 |
HU224310B1 (hu) | 2005-07-28 |
HK1021895A1 (en) | 2000-07-14 |
HU9900519D0 (en) | 1999-04-28 |
PL331729A1 (en) | 1999-09-13 |
US6107345A (en) | 2000-08-22 |
ATE217861T1 (de) | 2002-06-15 |
DE69901522T2 (de) | 2003-01-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1149087B1 (en) | Piperidine, tetrahydropyridine and piperazine derivatives, their preparation and use | |
NO318731B1 (no) | Tropanderivater, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene, anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamenter og fremgangsmate for fremstilling av forbindelsene. | |
DK151800B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et 2-phenylenmorpholinderivat, herunder dettes optiske isomere, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf | |
NO338104B1 (no) | Tetrahydroisoquinolin-sulfonamid-derivater, farmasøytiske preparater inneholdende slike og anvendelse derav som terapeutisk middel | |
HRP20000847A2 (en) | 4,5,6 i 7 - INDOLE AND INDOLINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND USE | |
DE60130766T2 (de) | Serotoninwiederaufnahme-inhibitoren | |
US6225324B1 (en) | Antidepressant heterocyclic compounds | |
CA2124306C (en) | Quinazolinone derivatives | |
US7893261B2 (en) | Serotonin reuptake inhibitors | |
NO312096B1 (no) | Nye benzocyklobutanforbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem | |
NO316693B1 (no) | Nye indanolforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem | |
NO314544B1 (no) | Nye imidazolinforbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem | |
NO317516B1 (no) | Nye indan-l-ol forbindelser, en fremgangsmate for a behandle dem og farmasoytiske forbindelser inneholdende dem | |
EA001912B1 (ru) | Замещенные 1,2,3,4-тетрагидро-2-дибензофуранамины | |
US6391882B1 (en) | 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatitives, their preparation and use | |
HU224312B1 (hu) | 2-Amino-indán-származékok, eljárás előállításukra és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
KR101101107B1 (ko) | 세로토닌 수송체 억제제 및 뉴로키닌-1 수용체 길항제로 유용한 피페리딘 유도체 | |
NO318158B1 (no) | Nye heterocykloalkylbenzocyklobutan- og heteroarylbenzocyklobutanforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem | |
AU779366B2 (en) | New cyclobutaindolecarboxamide compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
NO314402B1 (no) | Nye spiroimidazolinforbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem | |
NO315513B1 (no) | Nye benzo [3,4] cyklobuta [1,2] pyrrolforbindelser, fremgangsmåte ved deresfremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem | |
MXPA00012609A (en) | 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use |