DK151800B

DK151800B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af et 2-phenylenmorpholinderivat, herunder dettes optiske isomere, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf

Info

Publication number: DK151800B
Application number: DK441080AA
Authority: DK
Inventors: Alan Chapman White; Edwin Trevor Edington
Original assignee: Wyeth John & Brother Ltd
Priority date: 1979-10-20
Filing date: 1980-10-17
Publication date: 1988-01-04
Also published as: CA1126731A; ES496074A0; MY8500468A; FI803277L; DE3065304D1; GB2061272A; PT71940A; KR840002428B1; GR70235B; IE50355B1; JPS5665880A; US4360519A; ZA806017B; ES8107201A1; KR840002427B1; GB2061272B; EP0027695B1; DK441080A; KR830004277A; ATE4980T1

Description

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangs- måde til fremstilling af hidtil ukendte 2-phenylenmorpholin- derivater med den almene formel

„DK 151800B

|S|F 4'·:' o 5 R®, 0 OR2

R >T

I? (I) 10 1 2 hvori R er C^_g alkyl, R er hydrogen, C^_g alkyl, benzyl, C, alkoxymethyl eller en C0_f. alkanoylgruppe, R^ er hydro- ά °4 5 6 gen, C^_g alkyl eller phenyl, R , R og R hver for sig er hydrogen eller C, alkyl, med den forudsætning, at mindst

IrO g y 15 én af grupperne R3 og R° er hydrogen, og r' er hydrogen,

Cl-6 alky1, C2-6 alkenY1/ C2-6 alkynY1/ phenyl-C^_g alkyl, 2-tetrahydrofurylmethyl eller C^- eller C^-cycloalkylmethyl, herunder disses optiske isomere, eller farmakologiske acceptable syreadditionssalte deraf.

20 Ovennævnte substituenter og delgrupper indeholdende 1-6 carbonatomer indeholder dog fortrinsvis 1-4 carbonatomer. Når en hvilken som helst af grupperne R^, R^, R^, R , R^, R^ og R f.eks. er en alkylgruppe, kan denne f.eks. være methyl, 7 ethyl, propyl eller butyl. Når R er alkenyl eller alkynyl, 25 er sådanne hensigtsmæssige grupper f.eks. allyl, 2-methyl-2--propenyl, 3-methylbut-2-ethyl og propynyl. Når R er C^- eller CA cycloalkylmethyl, er denne altså cyclopropylmethyl 4 7 eller cyclobutylmethyl. Når R er phenylalkyl, kan denne 2 gruppe f.eks. være benzyl eller phenethyl. Når R er en 30 ^2-6 al^anoylgruppe, er denne fortrinsvis acetyl, propionyl eller butyryl. Når R^ er alkoxymethyl, er denne gruppe fortrinsvis en methoxymethylgruppe.

En foretrukken gruppe forbindelser med den almene 1 2 formel I er sådanne, hvori R er en ethylgruppe, R er hy- «c 3 4 5 drogen, R er hydrogen eller alkyl, f.eks. methyl, R , R 1 7 og R er hydrogen, og R er alkyl, f.eks. methyl.

j DK 151800B

0-.

2 · · ;

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, j at man a) reducerer en forbindelse med den almene formel 0 η OR1 2 3 4 * > (II) R7 I234 10 hvori R , R , R , r og r er som ovenfor defineret, X er oxo eller har delstrukturen , hvor R^ er som ovenfor defineret, og er oxo eller har delstrukturen , hvor ΛΠ.

6 R er som ovenfor defineret, med den forudsætning, at mindst 15 den ene af X og x^" er oxo, eller at man b) til fremstilling af en forbindelse med den almene 7 formel I, hvori R er hydrogen, C^_g alkyl eller phenyl-C^_g alkyl, cyclodehydratiserer en diol med den almene formel

R v R1__^-0RZ

20 Von

«fl—T PvV

‘•'f' ι,Ύ" ,w H, R5 25 hvori R^, R1, R1, R^, R^ og R^ er som ovenfor defineret, og 7 R er hydrogen, C^_g alkyl eller phenyl-C^_g alkyl, eller at man c) til fremstilling af en forbindelse med den almene 7 formel I, hvori R er C-^g alkyl, C2_g alkenyl, ^2-6 alkY“ 30 nyl, phenyl C^_g alkyl, 2-tetrahydrofurylmethyl eller eller c,-cycloalkylmethyl, N-alkylerer en forbindelse med 4 7 den almene formel I, hvori R er hydrogen, eller at man 2 d) til fremstilling af en forbindelse, hvori R er 3 hydrogen, deetherificerer en forbindelse med den almene 4 35 formel I, hvori R1 er C1_6 alkyl, C-L_6 alkoxymethyl eller 5

O

3

DK 1518QQB

benzyl, eller at man 7 e) til fremstilling af en forbindelse, hvori R er hydrogen, dealkylerer eller debenzylerer en forbindelse 7 med den almene formel I, hvori R er C^_g alkyl eller ben-5 zyl, og om nødvendigt adskiller produktets isomere, frigør den frie base med formlen I fra et dannet syreadditionssalt og/eller omdanner en fri base med den almene formel I til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt 10 deraf.

Forbindelsen med den almene formel II kan reduceres med f.eks. et hydridoverføringsmiddel, f.eks. lithium-aluminiumhydrid.

Når først en forbindelse med den almene formel I er 15 fremstillet, kan den omdannes til en anden forbindelse med den almene formel I ved i og for sig kendte metoder. F.eks.

7 kan en forbindelse, hvori R er alkyl, alkenyl, alkynyl, phenylalkyl,. 2-tetrahydrofurylmethyl eller cycloalkylme-thyl, ifølge variant c) fremstilles ved N-alkylering af en 7 20 forbindelse, hvori R er hydrogen. Ved udtrykket "N-alkylering" forstås indførelse på morpholinringens nitrogenatom af en alkylgruppe, en alkenylgruppe, en alkynylgruppe, en phenylalkylgruppe, en 2-tetrahydrofurylmethylgruppe eller en cycloalkylmethylgruppe. Ved en metode til udførelse 25 af N-alkyleringen omsættes en forbindelse med den almene 7 formel I, hvori R er hydrogen, med et halogenid med den almene formel 7' R -Hal, 30 7' hvor R er alkyl, alkenyl, alkynyl, phenylalkyl, 2-tetrahydrofurylmethyl eller cycloalkylmethyl, i nærværelse af et syrebindende middel såsom et alkalimetalcarbonat, f.eks. , kaliumcarbonat, fortrinsvis i opløsning i et organisk op-35 løsningsmiddel.

O

4

DK 15180GB

Alternativt kan forbindelsen med den almene formel 7 i I, hvori R er hydrogen, alkyleres ved reduktiv alkylering, f.eks. ved behandling med et aldehyd og hydrogen i nærvæ- ' relse af en hydrogeneringskatalysator. En foretrukken meto- 5 de til cycloalkylmethylering indebærer omsætning af den N- -usubstituerede forbindelse med et cycloalkylcarbonylchlo- : rid til dannelse af et mellemprodukt i form af en N-carbo- nylcycloalkylforbindelse, der reduceres med f.eks. et hy- dridoverføringsmiddel.

2 10 En forbindelse med den almene formel I, hvori R er et ; hydrogenatom, kan ifølge variant d) fås ud fra en tilsvarende 2 forbindelse, hvori R er alkyl, alkoxymethyl eller benzyl ved fraspaltning af ethergruppen på kendt måde, f.eks. ved at behandle alkyl- eller benzyletheren med hydrogenbromid eller 15 bortribromid, ved behandling af alkyletheren med diisobutyl-aluminiumhydrid,eller ved at underkaste benzyletheren hydrogeno lyse, eller ved. at behandle alkoxymethyletheren med fortyndet syre. Ligeledes kan en forbindelse med den almene formel I, 7 hvori R er benzyl, hydrogenolyseres til en forbindelse med 7 20 den almene formel I, hvori R er hydrogen, der om ønsket derpå kan alkyleres således som ovenfor beskrevet.

7

Forbindelser, hvori R er alkyl, især methyl, kan iføl-ge variant e) også dealkyleres til forbindelser, hvori R er hydrogen, f.eks. ved omsætning med ethyl-, phenyl-, vinyl- el-25 ler 2,2,2-trichlorethyl-chlorformiat, hvorefter den herved fremkomne N-substituent fjernes med f.eks. fortyndet syre eller zink og eddikesyre eller under basiske betingelser, der ligeledes har vist sig velegnede.

To eller flere af de ovenfor anførte fremgangsmåde-30 varianter til indbyrdes omdannelse af forbindelser med den almene formel I kan om ønsket udføres konsecutivt.

Den foretrukne forbindelse med den almene formel II er en sådan, hvori X betegner oxo, og har delstrukturen

V

35 . Denne forbindelse kan fremstilles ved cyclisering af

O

DK 151800B

5 et halogenamid med den almene formel R^Z H0.R1 .OR2' 5 R \ 0 A N ^TH ^ | Ru (III) R6 1 3 4 6 7 21 hvori R , R , R , R og R er som ovenfor defineret, R er 10 alkyl, alkoxymethyl eller benzyl, og Z er brom eller chlor.

2'

Om ønsket kan R -gruppen, der kan være alkyl, alkoxymethyl eller benzyl, i det herved fremkomne amid med den almene for- 2 mel II, omdannes til en anden R -gruppe, der kan være hydrogen eller acyl, ved udvælgelse af en hensigtsmæssig metode 15 blandt de ovenfor beskrevne i forbindelse med den indbyrdes 2 omdannelse af R -grupperne i forbindelsen I. Om ønsket kan et 4 amid med formlen II, hvori R er hydrogen, alkyleres til dan- 4 nelse af et amid, hvor R er alkyl, f.eks. ved omsætning med et alkylhalogenid i nærværelse af en stærk base. Eksempler på 20 sådanne stærke baser er anført nedenfor.

Cycliseringen af halogenamidet med den almene formel III kan udføres med et basisk middel såsom et alkalimetalhydrid eller alkalimetalhydroxid. Halogenamidet fremstilles fortrinsvis ved at kondensere et α-halogensyrehalogenid med den almene for-25 mel ^ , R1 (iu) 0 1 'z 30 hvor R^, R^ og Z er som ovenfor defineret, og er chlor eller brom, med en aminoalkohol med den almene formel 2»

O

6

DK 151800B

OR

Η3\/0 (U)

5 V

K* HN n 7 :

10 R

1 2 * 6 V

hvor R , Rz , R og R er som ovenfor defineret. Kondensationen kan gennemføres i nærværelse af et basisk kondenseringsmiddel, f.eks. triethylamin. Det er ikke nødvendigt at rense halogenamidet med formlen III fra reaktionsblandingen. Den rå forbindelse 15 kan cycliseres direkte til forbindelsen II, hvor X er oxo og xr6 har delstrukturen

XH

α-Halogensyrehalogenidet med formlen IV og aminoalkoho-20 len med formlen V er kendte forbindelser eller kan fremstilles ved kendte metoder for analoge forbindelser. En foretrukken metode til fremstilling af aminoalkoholen med formlen V indebærer omsætning af en oxiran med den almene formel OR2 26 r1 (i! °·4 (vi) 30 12 6 hvori R , r og R° har den ovenfor anførte betydning, med en amin med den almene formel R7- NH2 (VII) 7

O

7

DK 151800B

hvori R er som ovenfor anført.

Amiderne med den almene formel II, hvori X1 betegner oxo, og X har delstrukturen , kan fremstilles på analog måde med den ovenfor beskrevne vedrørende amiderne, hvorved 5 1 X betegner oxo, og X har delstrukturen , f.eks. ved cy-clisering af et halogenid med formlen •2 2*

/vH M

R1 2 3 4 5 6 1 2' 3 4 5 7 15 hvori R,R ,R,R,R,R ogZer som ovenfor defineret.

Alternativt kan en forbindelse med den almene formel o ’ R3 0 /Γ/}

20 Rc I H

N \Q (Ulli) · 3 4 5 7 2 hvor R , R , R , R og R er som ovenfor defineret, alkyleres, 25 f.eks. med et alkylhalogenid i nærværelse af en stærk base så 3 som natriumamid, lithiumdiisopropylamid, lithiumtetramethylpi- 4 peridid, brommagnesiumdiisopropylamid eller N-tertiærbutylcyclo- 5 hexylamid, til dannelse af det ønskede amid med den almene formel II. Forbindelsen med den almene formel VIII kan fremstilles 30 på analog måde som beskrevet ovenfor vedrørende fremstillingen 6 af amidet med den almene formel II, hvori X er oxo, f.eks. ved kondensering af et hensigtsmæssigt a-halogensyrehalogenid med en passende aminoalkohol. Forbindelserne med formlen II, hvori X og X^ begge er oxo, kan fremstilles ved at omsætte en dicarb-35 oxylsyre med den almene formel

DK 151800 B

O

8 2 1 ' 2 * 5 0 ^OH- HQ^ ' 2' 3 4 11 hvor R , R og R er som defineret ovenfor og R er hydrogen eller alkyl, med ammoniak eller med en amin med formlen 7 7 11 NH2R / hvor R er som ovenfor defineret, og hvor R er hy- 10 drogen, og C-alkylere produktet til dannelse af en forbindelse, hvori R1 er alkyl. Reaktion med ammoniak giver en 7 forbindelse med formlen II, hvori R er hydrogen, der om øn- 7 sket kan alkyleres til dannelse af en forbindelse, hvori R er alkyl. C-alkyleringen kan gennemføres med et alkylhaloge-15 nid i nærværelse af en stærk base. Eksempler på stærke baser er som ovenfor anført.

Ved fremgangsmådevariant b) fremstilles forbindelserne med den almene formel I, hvori R7 er hydrogen, alkyl eller phenylalkyl, ved at cyclodehydratisere en diol med den alme-20 ne formel 2 RS^n (IX)

25 N

i? R° R' hvori R1, R^, R^, R^, R^, R® og R7 er som ovenfor defineret.

3 4 30 Fortrinsvis er R og/eller R hydrogen. Cyclodehydratiseringen kan gennemføres under sure betingelser, f.eks. med saltsyre, brombrintesyre eller svovlsyre. Under visse betingelser (f.eks.

tilbagesvaling med koncentreret brombrintesyre) kan en alkyl-2 gruppe R i diolen med formlen IX spaltes fra til dannelse af 2 35 et produkt med formlen I, hvori R er hydrogen. Diolen med

O

9

DK 151800B

den almene formel IX kan fremstilles ved omsætning af en oxi-ran med den ovenfor anførte almene formel VI med en hydroxy-amin med den almene formel jU« R ^ (x) •7 10 3 4 5 7 hvor R , R , R og R er som ovenfor defineret, eller ved at omsætte en oxiran med den almene formel R3 .

L. R4 15 / N-r5

H

3 4 5 hvori R , R og R er som ovenfor defineret, med en hydroxyamin 2o med den almene formel *'%\ R1

Øsj>H

25 rS^"NH

l7 R' 12 6 7 hvor R , R , R og R er som ovenfor defineret.

Hvis den ønskede forbindelse ved en hvilken som helst 30 variant af fremgangsmåden ifølge opfindelsen således som ovenfor beskrevet fås i form af et syreadditionssalt, kan den tilsvarende frie base fås ved at gøre en opløsning af syreadditionssaltet basisk. Hvis produktet fra fremgangsmåden ifølge opfindelsen omvendt er en fri base, kan et farmaceutisk ac-35 captabelt syreadditionssalt fås ved at opløse den frie base i o 10

DK 151800B

et hensigtsmæssigt organisk opløsningsmiddel og behandle opløsningen med en syre i overensstemmelse med gængse metoder til fremstilling af syreadditionssalte ud fra basiske forbindelser.

Eksempler på syreadditionssalte er sådanne dannet med 5 uorganiske eller organiske syrer såsom svovlsyre, saltsyre, brom-brintesyre, phosphorsyre, vinsyre, fumarsyre, maleinsyre, citronsyre, eddikesyre, myresyre, methansulfonsyre og p-toluensul-fonsyre.

Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge 10 opfindelsen har et eller flere asymmetriske carbonatomer og kan foreligge i form af de rene enantiomorphe forbindelser eller som blandinger af sådanne enantiomorphe, f.eks. som racemater og diastereoisomere. Hvis f.eks. R3 og R4 er forskellige, men R og R6 begge er hydrogen, har forbindelserne to asymmetri-15 ske carbonatomer, og blandinger af sådanne diastereoisomere kan adskilles ved chromatografi, f.eks. højtryksvæskechromatografi, eller ved fraktioneret krystallisation. Forholdet mellem diastereo isomerene i blandingen kan påvirkes ved valget af reagens, som anvendes ved cycliseringsmetoden til fremstilling af 20 udgangsmaterialerne eller slutforbindelserne. Optiske isomere kan fremstilles ved at opløse en racemisk blanding i dens optisk aktive komponenter ved inden for litteraturen beskrevne standardmetoder. Racematerne kan fremstilles ved en hvilken som helst af de ovenfor beskrevne fremgangsmåder. Det vil forstås, 25 at den optiske opløsning kan udføres på den racemiske blanding af det ønskede slutprodukt eller kan gennemføres på et racemisk forstadie af den ønskede forbindelse, forudsat at yderligere kemisk omsætning ikke bevirker racemisering.

Ved en hvilken som helst af de ovenfor anførte frem-30 gangsmådevarianter vælges reaktionsbetingelserne under hensyn til passende aktivitet og stabilitet for substituenterne, således at man let og sikkert når frem til det ønskede produkt.

De' ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede hidtil ukendte forbindelser har farmakologisk aktivitet, nem-35 lig analgetisk aktivitet og/eller opiat-antagonistisk aktivi- o 11

DK 151800B

tet, der begge beror på samme grundeffekt, dvs. alle de omhandlede forbindelser reagerer med opicid-receptorer, således som indiceret ved standardfarmakologisk afprøvning, f.ske. frembringer en af isomerene af 2-ethyl-2-(3-hydroxyphenyl)-5 -4,6-dimethylmorpholin ("isomer B" i eksempel 5 nedenfor), som er en repræsentativ forbindelse for de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede, analgesi hos 10 rotter ud af 10 ved en dosering på 25 mg/kg indgivet subcutant og således som bestemt ved haleudsvingsmetoden på rotter (på 10 grundlag af den D'Amour og Smith i J. Pharmacol, 1941, 72, 74 beskrevne metode). Den samme forbindelse har ved en med phenylbenzoguinoninduceret vridningsprøve (på grundlag af den af E. Siegmund m.fl. i Proc. Soc. exp. Biol. Med. 1957, 95, side 729-731 beskrevne metode) et ED^0 på 0,66 mg/kg sub-15 cutant. Forbindelsen har ED^q på 1,9 mg/kg indgivet subcutant ved en metode til bestemmelse af opiat-antagonistisk aktivitet på grundlag af den Aceto m.fl. i Brit. J. Pharm. 1969, 36, side 225-239 beskrevne metode. Selv om nogle af forbindelserne anvendes ved yderligere omdannelser til fremstil-20 ling af andre af de i krav 1 definerede forbindelser ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, har de alle den ovenfor beskrevne fælles farmakologisk virkning, som er både nyttig og uventet.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstille-25 de hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I eller deres farmaceutisk acceptable salte kan anvendes i farmaceutiske midler i tilknytning til en farmaceutisk acceptabel bæ rer. En hvilken som helst velegnet bærer som er kendt inden for teknikken, kan anvendes til fremstilling af sådanne far-30 maceutiske sammensætninger.

Fortrinsvis foreligger den farmaceutiske sammensætning i enhedsdosisform, f.eks. som tabletter og kapsler. I en sådan form underinddeles præparatet i enhedsdoser indeholdende passende mængder af det aktive ingrediens. Mængden af aktivt 35 ingrediens i en enhedsdosis af sammensætningen kan varieres i

O

12

DK 151800B

eller indstilles fra 5 mg eller derunder til 500 mg eller endog mere, alt efter det særlige behov og aktiviteten for det pågældende aktive ingrediens. Sådanne præparatformer kan også indbefatte de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstil-5 lede forbindelser alene, dvs. i fraværelse af bæreren, hvor forbindelserne i sig selv kan udgøre enhedsdosisformer.

De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

10 Eksempel 1.

2-Ethyl-2-(3-methoxyphenyl)oxiran

En opløsning af 88,3 g (0,4 mol) trimethylsulfonium-iodid i 500 ml tør dimethylsulfoxid sættes langsomt til 9,6 g (0,4 mol) natriumhydrid i en atmosfære af nitrogen under kraftig 15 omrøring, idet temperaturen ikke tillades at overstige 10°C. Efter 2 timer er hydrogenudviklingen i det væsentlige fuldstændig. Under opretholdelse af temperaturen behandles den grå blanding med en suspension af 48 g (0,293 mol) 3-methoxypropiophenon i 100 ml tør dimethylsulfoxid. Blandingen omrøres ved omgivelses-20 temperatur i 1,5 timer og derpå ved 50°C i 1 time. Den afkølede blanding behandles med 250 ml vand og rystes derefter med to portioner med 400 ml ether. Etherlagene vaskes med vand og tørres over magnesiumsulfat, hvilket giver en remanens på 67 g 90% ren epoxid af den i overskriften nævnte forbindele. Destillation gi-25 ver 31 g af den i overskriften nævnte forbindelse med kogepunkt 80-86°C/l mm Hg.

Eksempel 2.

g-Ethyl-(3-methoxy)-a-[(methylamino)methyl]benzenmethanol 30 10,4 g 2-ethy1-2-(3-methoxyphenyl)oxiran opvarmes med 50 ml 33%'s ethanolisk methylamin i en 300 ml bombe ved 90°C i 5 timer. Olien, som bliver tilbage efter fjernelse af opløsningsmidlet, opløses i 200 ml ether og syrnes med etherisk hy-drogenchlorid. Det hvide bundfald krystalliseres to gange fra 35 isopropylalkohol, hvilket giver den i overskriften nævnte for-

O

13

DK 151800B

bindelse i form af sit hydrochlorid (6,4 g med smeltepunkt 180-182°C).

Analyse

Beregnet for ^ = 58,68% H = 8,2% N = 5,7% 5 Fundet: C = 58,8% H = 8,5% N = 5,8%

Eksempel 3.

6-Ethyl-6-(3-methoxyphenyl) -2,4-dimethyl-3-morpholinon a) En opløsning af 7,9 g (0,1 mol a-ethyl-(3-methoxy)- 10 -a-[(methylamino)methyl]benzenmethanol og 13,9 ml (0,1 mol) triethylamin i 200 ml tør toluen behandles med 0-5°C med en opløsning af 21,6 g (0,1 mol) 2-brompropionylbromid i 100 ml toluen. Blandingen omrøres i 1 time ved omgivelsestemperatur og vaskes derpå ved 2 molær saltsyre (2 x 50 ml) med 2 x 50 ml vand 15 og tørres (MgSO^). Efter fjernelse af opløsningsmiddel er der 33,0 g råt N-[2-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl). ]-N-methyl-2-brompro-pionamid tilbage.

b) En opløsning af 33 g af ovennævnte bromamid i 100 ml tør toluen sættes til 7,2 g (0,3 mol) natriumhydrid i 200 ml 20 tør dimethylformamid, således at temperaturen ikke overstiger 10°C, i en atmosfære af nitrogen. Efter opvarmning til 90°C i 1,5 timer afkøles blandingen og hældes forsigtigt ud i 1500 ml vand. Toluenlaget skilles fra, og det vandige lag rystes med 2 x 800 ml toluen. De kombinerede toluenlag vaskes med 2 x 1000 ml 25 vand og tørres (MgSO^l. Fjernelse af opløsningsmidlet efterlader den i overskriften nævnte forbindelse (udbytte 24,1 g) som en orange olie. En lille mængde destilleres for at tilvejebringe en analytisk prøve, der viser sig at have kogepunkt 140-147°C/-0,35 mm H. .· Chromatografi viser, at produktet indeholder di-30 astereoisomer A (tilsyneladende 2RX, 6Rx-konfiguration) og diastereoisomer B (tilsyneladende 2R , 6R -konfiguration) i forholdet ca. 2:1.

Analyse

Beregnet for C]_5H21^3 : ^ = H = ^ = 35 Fundet: C = 68,1% G = 8,3% N = 4,8%.

DK 151800 B

O

14 cl Det rå bromamid fra trin a) (91 g) i 250 ml isopro-pylalkohol sættes dråbevis til en omrørt opløsning af 56 ml 10 molært natriumhydroxid i 450 ml isopropylalkohol ved en temperatur mellem 10 og 15°C. Efter ca. 1 time ved stuetemperatur 5 fjernes isopropylalkoholen under nedsat tryk, produktet fortyndes med vand og ekstraheres over i ether. De organiske ekstrakter vaskes med vand og 2 molær saltsyre. Efter tørring (MgS02). fjernes opløsningsmidlet, hvorved efterlades en olie, som efter destillation giver 55,4 g af en viskos farveløs væske med 10 kogepunkt 162-164°C/1 mbar. Gasvæskechromatografi (glc) viser, at produktet indeholder 47% diastereomer A (tilsyneladende 2R , 6R -konfiguration) og 53% diastereomer B (tilsyneladende 2R , 6S -konfiguration).

Ί5 Eksempel 4 2-Ethyl-2-(3-methoxyphenyl)-4,6-dimethylmorpholin 4,5 g (0,017 mol) 6-ethyl-6-(3-methoxyphenyl)-2,4-di-methyl-3-morpholinon i 100 ml tør ether sættes til en suspension af 3,0 lithiumaluminiumhydrid i 100 ml tør ether, og sus-20 pensionen koges under tilbagesvaling i 6 timer. Efter omrøring ved omgivelsestemperatur natten over behandles den afkølede blanding med en opløsning af 40 g kaliumnatriumtartrat i 200 ml vand. Etherlaget kombineres med to 100 ml etherekstrakter af det vandige lag. Etherlagene vaskes med 50 ml vand og tørres 25 (MgS04). Fjernelse af opløsningsmiddel efterlader en bleg, stik kende olie (3,5 g) indeholdende en blanding af diastereoisomere. Isomerene adskilles ved chromatografi på silica, idet der elue-res med ethylacetat, og de herved fremkomne baser omdannes til deres hydrochlorider med følgende resultat.

30 Hydrochlorid af den i overskriften anførte forbindelse 3€ (isomer A tilsyneladende 2R , 6R -konfiguration) smeltepunkt 221-222°C.

Analyse

Beregnet for C-^BLjgNO^HCl: C = 63,1% H = 8,5% N = 4,9% 35 Fundet: C = 63,1% H = 8,7% N = 4,8%.

0

DK 151800B

15

Hydrochlorid af den i overskriften nævnte forbindelse (isomer B tilsyneladende 2R , 6S -konfiguration) smeltepunkt 188-190°C.

Analyse 5 Beregnet for C15H23N02#HC1: C = 63,1% H = 8,5% N = 4,9%

Fundet: C = 62,9% H = 8,7% N = 4,9%.

Eksempel 5.

2-Ethyl-2-(3-hydroxyphenyl)-4,6-dimethylmorpholin 10 a) Isomer A: 7,0 g 2-ethyl-2-(3-methoxyphenyl)-4,6-dimethylmorpholin koges under tilbagesvaling i 2,5 timer med 50 ml vandig 48%'s brombrintesyre. Efter fjernelse af opløsningsmidlet under nedsat tryk inddampes remanensen igen under anvendelse af isopropylal-15 hol til fjernelse af de sidste spor af HBr. Ved fraktioneret krystallisation af remanensen (10,5 g) fra isopropylalkohol/ether fås 1,53 g 95%'s stereokemisk ren forbindelse som anført i overskriften i form af isomer A-hydrobromid med smeltepunkt 241-245°C.

Analyse 20 Beregnet for C14H21N02,HBr: C = 53,2% H = 7,0% N = 4,4%

Fundet: C = 53,0% H = 7,2% N = 4,05%.

NMR-data indicerer, at isomer A tilsyneladende er (2RX, 6R )-2-ethyl-2-(3-hydroxyphenyl)-4,6-dimethylmorpholinforbindel-sen: 25 NMR af hydrobromidet i MeOH-d^ (60 MHz varian EM 360 instrument).

Signaler angives som : kemisk skift (& i ppm af tetrame-thylsilan som intern standard) multiplicitet (s - singlet, d - dublet, t - tfiplet, q - quartet, m - multiplet, dd - dublet 30 af dubletter, dt - dublet af tripletter), idet koblingskonstanter er anført i Hz.

0,75, t, 7Hz, CH2CH2 - ; 1,25, d, 6Hz, 6Me; 1,75, q, 7Hz, CH3CH2 - ; 2,8, t, 12Hz, H5 aksial; 2,95, s, 4Me; 3,1, d, 12Hz, H3 aksial; 3,2, d, 12Hz, H5 ækvatorial; 3,9, m, H6 aksial; 4,35, 35 dd, 12Hz og 2Hz, H3 ækvatorial; 6,8 - 7,4, m, aromatiske protoner.

16 o

DK 151800B

b) Isomer B;

Yderligere 6,6 g af methyletheren demethyleres som ovenfor beskrevet. Remanensen krystalliseres fra 100 ml isopropyl-alkohol, hvilket giver 3,23 g hvide krystaller, der viser sig at 5 være 88% isomer A. Modervæsken (indeholdende 57% isomer B) gøres basisk med 0,88 M ammoniak. Efter inddampning krystalliseres remanensen fra 30 ml acetonitril (idet der filtreres fra), hvilket giver 1,17 g af phenolen som hvide krystaller (91% isomer B). Phenolen omdannes til hydrobromidet i 30 ml isopropylalkohol, 10 og efter afkøling udfældes 0,9 g hvide krystaller af den i overskriften nævnte forbindelse i form af isomer B-hydrobromid med smeltepunkt 222-226°C, der påvises at være 99% ren ved GLC.

Analyse

Beregnet for ,HBr: C = 53,2% H = 7,0% N = 4,4% 15 Fundet: C = 53,5% H = 7,4% N = 4,4%.

Smeltepunkt for hydrochloridet, 259-261°C (sønderdeling). NMR-data indicerer, at isomer B tilsyneladende er (2R , 6S )-2--ethyl-2-(3-hydroxyphenyl)-4,6-dimethylmorpholinforbindelsen: ~*~H NMR for hydrochloridet i MeOH - d^ (60MHz - Varian EM360 in-20 s trumen t) .

0,6, t, 7Hz, CH^CI^; 1,3, d, 6Hz, 6Me; 1,8, m, og 2,8, m, CH-jCI^; 2,7, m, H5 aksial; 2,8, m, H3 aksial; 2,9, s, 4Me; 3,45, dt, 12Hz og 2Hz, H5 ækvatorial; 3,8, dd, 12 Hz og 2 Hz, H3 ækvatorial; 4,2, m, H6 aksial; 6,8 - 7,3 m, aromatiske pro-25 toner.

Eksempel 6.

N-[2-hydroxy-2-(3-methoxyphenylbuty1]-N-methyl-2-brom- « acetamid 30 1,8 ml bromacetylbromid sættes dråbevis til 4,15 g a- -ethyl- (3-methoxy).-a- [ (methylamino) methyl] benzenmethanol og 2,76 ml triethylamin i 50 ml methylenchlorid med en sådan hastighed, at temperaturen holdes under 10°C. Efter omrøring ved omgivelsestemperatur i 30 minutter vaskes opløsningen med 20 ml 35 2 N HC1 og 20 ml vand og tørres over magnesiumsulfat. Efter fjer-

O

DK 151800 B

17 nelse af opløsningsmidlet efterlades den rå forbindelse som anført i overskriften, der anvendes i eksempel 7 uden yderligere rensning (udbytte 6,4 g).

5 Eksempel 7.

6-Ethyl-6-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-3-morpholinon

Det rå produkt fra eksempel 6 (6,4 g svarende til 0,02 mol) i 30 ml tør toluen sættes dråbevis til en suspension af 1,4 g (0,058 mol) natriumhydrid i 100 ml tør dimethylformamid 10 ved 5°C, og blandingen opvarmes til 80°C i 30 minutter. Den afkølede blanding hældes på 200 ml vand og rystes med 4 x 50 ml toluen. Toluenlagene vaskes med 2 x 100 ml vand og tørres over magnesiumsulfat, hvilket giver den i overskriften anførte forbindelse (udbytte 2,6 g), der anvendes som udgangsmateriale i 15 eksempel 8.

Eksempel 8.

2-Ethyl-2-(3-methoxyphenyl)-4-methylmorpholin 3,6 g 6-ethy1-6-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-3-morpholi-2o non i 100 ml tør ether sættes til en suspension af 1,7 g li- thiumaluminiumhydrid i 100 ml ether, og suspensionen koges under tilbagesvaling i 5 timer. Den afkølede blanding behandles med 100 ml vand indeholdende 25 g kaliumnatriumtartrat. Ether-laget kombineres med 2 yderligere etherekstrakter fra det van-25 dige lag, hvorefter kombinationen vaskes med vand og tørres.

(MgSO^). Opløsningsmidlet fjernes, hvorved efterlades 3,6 g af en olie. Denne opløses i 50 ml isopropylalkohol og syrnes med etherisk hydrogenchlorid. Efter afkøling udfælder 2,38 g hvide krystaller af den i overskriften anførte forbindelse i form af 30 dennes hydrochlorid, som har smeltepunkt 214-215°C.

Analyse

Beregnet for c14H21N02,HC1: C = 61,87% H = 8,16% N = 5,15%

Fundet: C = 62,15% H = 8,22% N = 4,89%.

O

18

DK 151800B

Eksempel 9.

2-Ethyl-2-(3-hydroxyphenyl)-4-methylmorpholin 4,0 g (0,015 mol) 2-ethy 1-2- (3-methoxyphenyl) -4-methyl-morpholin koges under tilbagesvaling i 2,5 timer med 50 ml vand 5 i 48%'s brombrintesyre. Efter inddampning opløses remanensen i 50 ml 2 molær natriumhydroxid, og det ikke-phenoliske materiale (som udgør ca. 1,0 g) ekstraheres med ether. De yandige lag neutraliseres med fast ammoniumchlorid, og phenolen ekstraheres med ether/chloroform. Efter fjernelse af opløsningsmidlerne opløses 10 remanensen (1,3 g) i isopropylalkohol og behandles med 40%'s vandig HBr. Efter inddampning krystalliseres remanensen fra isopropylalkohol som hydrobromid-semiisopropanolatet af den i overskriften anførte forbindelse i et udbytte på 1,24 g med smeltepunkt 99-104°C.

15 Analyse

Beregnet for HBr, 1/2 (C^H^OH) : C = 52,41% H = 7,28% N = 4,2%

Fundet: C = 52,0% H = 7,24% N = 3,8%.

20 Eksempel 10.

2-(3-Methoxyphenyl)-2-methyloxiran 100 g (0,45 mol) trimethyloxosulfoniumiodid sættes som en opslæmning i 100 ml dimethylsulfoxid til en omrørt afkølet suspension af natriumhydrid (22,6 g af en 50%'s oliedispersion vasket 25 fri for olie med ether) under nitrogen, idet den indre temperatur holdes på 20°C ved afkøling med is. Efter omrøring ved stuetemperatur i 1 time tilsættes 45 g (0,3 mol) 3-methoxyacetophenon i 100 ml af en 1:1 blanding af tør tetrahydrofuran og dimethylsulfoxid. Reaktionsblandingen opvarmes langsomt til 50°C over 1 time 30 og holdes ved denne temperatur i 1 time. Blandingen afkøles, hældes på isvand og ekstraheres med 4 x 150 ml ether. De kombinerede ekstrakter vaskes med saltvand, tørres (MgSO^) og inddampes til en olie (udbytte 34,0 g) og anvendes rå til fremstillingen af (3-methoxy)-a-methyl-a-[(methylamino)methyl]benzenmethanoli eks.11.

DK 151800B

19

O

Eksempel 11.

(3-Methoxy)-a-methyl-a-[(methylamino)methyl]benzenmethanol 34,0 g 2-(3-methoxyphenyl)-2-methyloxiran omrøres med 100 ml 33%'s vandig methylamin og 200 ml 33%'s alkoholisk methyl-5 amin natten over ved omgivelsestemperatur. Blandingen inddampes til en olie under nedsat tryk, opløses i 2 molær saltsyre og eks-traheres med toluen. Efter at den vandige syre er gjort basisk med 5 molær natriumhydroxid, ekstraheres den basiske olie med toluen og tørres (MgS04). Opløsningsmidlet fjernes under nedsat 10 tryk, hvorved den i overskriften anførte forbindelse efterlades som en olie (udbytte 27,7 gi. Hydrochloridet dannes i isopropyl-alkohol/etherisk hydrogenchlorid og viser sig at have smeltepunkt 155-156°C.

Analyse 15 Beregnet for cnHi7N02C = 57,0% H = 7,8% N = 6,0%

Pundet: C = 57,55% H = 8,3% N = 5,8%.

Eksempel 12.

6-(3-Methoxyphenyl)-2,4,6-trimethyl-3-morpholinon 20 28,7 g (0,13 mol) 2-brompropionylbromid i 100 ml di- chlormethan sættes dråbevis under omrøring til en opløsning af 25,9 g (0,13 mol) (3-methoxy)-2-methyl-2-[methylamino)methyl]-benzenmethanol og 13,5 g triethylamin i 200 ml dichlormethan, i-det temperaturen ved reaktionen holdes mellem 10 og 15°C ved af-25 køling med is. Efter 2 timer vaskes reaktionsblandingen med vand, fortyndet saltsyre og saltvand, tørres (MgSO^) og inddampes til en olie (udbytte 46,9 g). De sidste spor af dichlormethan fjernes fra olien ved inddampning med toluen. Olien opløses i 200 ml tør toluen og sættes dråbevis til en omrørt natriumhydridsuspension 30 (9,6 g, 0,2 mol af en 50%'s dispersion i olie, der i forvejen er vasket med ether) i 200 ml tør dimethylformamid under nitrogen.

Den exoterme reaktion, som herved finder sted, holdes ved 35°C ved at indstille tilsætningshastigheden. Når tilsætningen er tilendebragt, opvarmes reaktionsblandingen til 85°C i 20 minutter.

35 Reaktionsblandingen afkøles og sættes forsigtigt til 300 ml is- 0

DK 151800B

20 vand. Blandingen ekstraheres med toluen, og de organiske ekstrakter vaskes med fortyndet saltsyre og derpå med saltvand. Efter tørring (MgSO^) fjernes opløsningsmidlet, hvorved efterlades en olie, der destilleres, hvilket giver den i overskriften anførte 5 forbindelse (udbytte 25,8 g} som en farveløs olie med kogepunk 148-149°C ved 0,7 mbar. GLc viser, at produktet er en blanding af diastereoisomere indeholdende 65% isomer A (tilsyneladende 2RK6RX-konfiguration) og 35% isomer B (tilsyneladende 2RX6RK--konfiguration).

10

Eksempel 13.

2-(3-methoxyphenyl)-2,4,6-trimethylmorpholin 15,8 g af den ovenfor anførte blanding af isomere af 6-(3-methoxyphenyl).-2,4,6-trimethyl-3-morpholinon i 50 ml tør 15 ether sættes dråbevis til en omrørt suspension af 4,0 g lithium-aluminiumhydrid i 250 ml ether. Efter opvarmning under tilbagesvaling i 3 timer afkøles reaktionsblandingen, og komplekset de-komponeres ved forsigtig successiv tilsætning af 4 ml vand, 8 ml 2 molær natriumhydroxid og vandfrit MgS04· Det uorganiske ma-20 teriale filtreres fra, og filtratet fjernes under nedsat tryk, hvilket giver 15 g af en olie.

Diastereoisomerene adskilles på en søjle med Woelm si-licagel med aktivitet I, idet der elueres med ethylacetat, hvil-

SS SS

ket givet 8,95 g isomer A (tilsyneladende 2r 6R -konfiguration)

SS SS

25 og 4,67 g isomer B (tilsyneladende 2R 6S -konfiguration).

De to diastereoisomere omdannes til deres krystallinske hydrochlorider til yderligere karakterisation.

Isomer A (tilsyneladende 2RK6Rx-konfiguration) smeltepunkt 215-218°C.

30 Analyse

Beregnet for ,HC1: C = 61,9% H = 8,2% N = 5,15%

Fundet: C = 61,9% H = 8,4% N = 5,1%.

O

21

DK 151800B

Eksempel 14.

a) 2-(3-hydroxyphenyl)-2,4,6-trlmethylmorpholin (Isomer A) 2,Q3 g 2-(3-methoxyphenyl)-2,4,6-trimethylmorpholin (isomer A) opvarmes ved kogning under tilbagesvaling med 15 ml 5 gendestilleret, konstant kogende brombrintesyre. Efter afkøling og fortynding med vand gøres reaktionsblandingen basisk med koncentreret vandigt ammoniak, hvilket giver en olie, som størker til dannelse af 1,34 g granuleret fast stof.

Det faste stof omkrystalliseres fra toluen/let jordolie (koge-10 punkt 60-80°C), hvilket giver 1,03 g fjeragtige nåle med smeltepunkt 150-151°c.

Analyse

Beregnet for C = 70,55% H = 8,65% N = 6,3%

Fundet: C = 70,9% H= 8,6% N= 6,2% 15 NMR-data indicerer,'at produktet tilsyneladende * λ har (2R^, 6R*)-konfiguration.

b) 2-(3-hydroxyphenyl)-2,4,6-trimethylmorpholin (Isomer B) 2,49 g 2-(3-methoxyphenyl)-2,4,6-trimethylmorpholin- 20 -hydrochlorid (isomer B) opvarmes ved kogning under tilbagesvaling med 20 ml gendestilleret, konstant kogende brombrintesyre under nitrogen i 1 time. Efter afkøling og fortynding med vand til 40 ml gøres blandingen basisk med koncentreret vandig ammoniak. Olien, som herved udfældes, ekstraheres 25 med dichlormethan. Efter tørring (MgSO^) fjernes opløsningsmidlet, hvilket giver en farveløs olie, som ved krystallisation fra toluen giver 1,16 g farveløse rhombiske krystaller med smeltepunkt 142-143°C.

Analyse 30 Beregnet for C13HlgN02: C = 70,55% H = 8,65% N = 6,3%

Fundet: C = 70,5% H = 8,7% N = 6,05% NMR-data indicerer, at produktet tilsyneladende har (2RK , 6SK )-konfiguration.

22

DK 15180GB

0

Eksempel 15.

g-Ethyl-a- [N- (2^-hydroxypropyl) aminomethyl] -3--methoxybenzenmethanol 14 g (0,079 mol) 2-ethyl-2-(3-methoxyphenyl)oxiran 5 og 100 g (1,33 mol) 1-amino-propanol koges under tilbagesvaling med 5Q ml ethanol i 12 timer. Opløsningsmidlet og overskud af aminopropanol fjernes under nedsat tryk. Remanensen opløses i 80 ml methanol og syrnes med etherisk hydrogenchlorid. Methanolet fordampes, og remanensen optages 10 i 250 ml vand. Ikke-basisk materiale ekstraheres ved at ryste den vandige opløsning med tre portioner på 100 ml ether. Det vandige lag neutraliseres med et stort overskud af 0,88 molær ammoniak og ektraheres med 3 x 100 ml ether.

Etherlagene vaskes med vand og tørres (MgSO^). Efter fjernelse 15 af opløsningsmidlet efterlades den i overskriften anførte forbindelse i en renhed på 98% (udbytte 12,3 g).

Eksempel 16.

2-Ethyl-2-(3-methoxyphenyl)-6-methylmorpholin 20 Metode A

Produktet fra eksempel 15 (1,77 g svarende til 0,007 mol) behandles dråbevis ved 0°C med 2,3 ml koncentreret svovlsyre.

Det herved fremkomne grønne gummi tillades at henstå natten over ved stuetemperatur og behandles derpå med 25 ml knust 25 is og efter grundig blanding med 5Q ml vand. Opløsningen neutraliseres med overskud af ammoniak og rystes med 2 x 50 ml ether. Etherlagene vaskes og tørres (MgSO^) og inddampes, hvilket giver 360 mg af den i overskriften anførte forbindelse som en 50:50 blanding af diastereoisomere.

30 Metode B

a) 25 g (Q,14 mol) 2-ethyl-2-(3-methoxyphenyl)oxiran 1 50 ml ethanol opvarmes med 60 ml 0,88 molær ammoniak i en 300 ml bombe ved 9Q°C i 16 timer. Efter inddampning opløses remanensen i methanol og syrnes med koncentreret saltsyre.

35 Methanolet afdampes, og remanensen opløses i 300 ml 2 molær saltsyre og rystes med 2 x 200 ml toluen. Det vandige DK 151800 B j 0 23 lag gøres basisk til pH = 14 med 5 molær natriumhydroxid, og aminen ekstraheres tilbage i 2 x 200 ml toluen. Toluenlaget tørres (MgSO^) og inddampes, hvilket giver en lysebrun olie.

Denne opløses i 100 ml isopropylalkohol og syrnes med etherisk 5 hydrogenchlorid. Efter afkøling udfældes hvide krystaller af a-(aminomethyl)-a-ethyl-(3-methoxy)benzenmethanol-hydro-chlorid (udbytte 11,5 g), smeltepunkt 160-165°C.

Analyse

Beregnet for C^^NO^Cl: C = 57,02% H = 7,83%'N = 6,04% 10 Fundet: C = 57,8% H = 8,2% N = 5,0% b) En opløsning af 15 g (0,077 mol) a-aminomethyl-a--ethyl-(3-methoxy)benzenmethanol og 10,8 ml triethylamin i 100 ml dichlormethan ved 0°C behandles langsomt ved 8,12 ml (0,077 mol) 2-brompropionylbromid over 30 minutter. Efter 15 yderligere 2 timer behandles den nu afkølede blanding med 100 ml vand. Dichlormethanlaget vaskes med 100 ml 5 molær saltsyre og vand og tørres over magnesiumsulfat. Remanensen, som indeholder 22,8 g Ν'- [2-hydroxy-2- (3-methoxyphenyl) butyl] --2-brompropionamid, anvendes uden yderligere rensning.

20 c) En opløsning af 22,6 g N-[2-hydroxy-2-(3-methoxy- phenyl)butyl]-2-brompropionamid i 50 ml tør dimethylformamid sættes langsomt til en suspension af 6,7 g natriumhydrid i 130 ml dimethylformamid ved 8°C. Blandingen opvarmes til 90°C i 2 timer under nitrogen. Den afkølede suspension be-25 handles med 200 ml vand og rystes med 2 x 100 ml toluen.

Toluenlagene vaskes med vand og tørres over magnesiumsulfat, hvilket giver 15,8 g af en olie, der krystalliseres fra ether.

Den rå 6-ethyl-6-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-3-morpho-linon sættes i ether til en afkølet suspension af 12 g lithium-30 aluminiumhydrid i ether og holdes derpå under tilbagesvaling i 6 timer. En opløsning af 132 g kaliumnatriumtratrat i 300 ml vand tilsættes langsomt til den afkølede suspension. Ether-laget vaskes og tørres, hvilket giver den i overskriften anførte forbindelse som en gul olie (udbytte 12,3 g). Både 35 dette stof og stam-morpholinonen er blandinger af lige dele. af diastereoisomerene i en renhed på over 95%.

O

24

DK 151800B

Eksempel 17.

2-Ethyl-2-(3-hydroxyphenyl)-6-methylmorpholin 2,63 g 2-ethyl-2-(3-methoxyphenyl)-6-methylmorpholin fra eksempel 16 koges under tilbagesvaling med 20 ml vandig 5 48%’s HBr i 2 timer. Efter inddampning behandles remanensen med isopropylalkohol og geninddampes flere gange, hvilket til slut giver 2,8 g af et grønt gummi, der opløses i methanol og gøres basisk med 0,88 molær ammoniak. Methanolen og ammoniakket dampes fra under nedsat tryk, og den vandige 10 rest rystes med 2 x 100 ml chloroform. Chloroformlagene va skes, tørres og inddampes, hvilket efterlader en orange olie (udbytte 8,4 g), der krystalliseres fra 25 ml ethylacetat.

Det herved opnåede gule, hygroskopiske, faste stof opløses i 15 ml isopropylalkohol og syrnes med etherisk hydrogenchlo-15 rid. Efter afkøling fås krystaller af den i overskriften an førte forbindelse i form af sit hydrochlorid (udbytte 0,85 g) med et smeltepunkt på 200-205°C.

Gasvæskechromatografi afslører, at isomerforholdet er 20:1.

20 Den frie base krystalliseres fra acetonitril, hvilket giver en analytisk prøve.

Analyse

Beregnet for C13H19N02: C = 70,55% H = 8,65 % N = 6,33%

Fundet: C = 70,0% H = 9,0% N = 5,9% 25 Eksempel 18.

6-(3-methoxyphenyl)-2,2,4,6-tetramethylmorpholin 4,9 g (0,02 mol).. 6*· (3-methoxyphenyl) -<-2,4,6-trimethyl--3-morpholinon i 10Q ml tør tetrahydrofuran sættes dråbevis under omrøring til 0,04 mol lithiumdiisopropylamid i 75 ml 30 tetrahydrofuran/hexan (1:1). Efter omrøring ved stuetemperatur i 20 minutter tilsættes 5,6 g (0,04 mol) iodmethan dråbevis. Efter omrøring ved stuetemperatur i 2 timer tilsættes yderligere en portion på 1 ml iodmethan, og reaktionsblandingen omrøres natten over. Reaktionsblandingen dekomponeres ved 35 tilsætning til en blanding af is og saltsyre, det organiske lag skilles fra, og det vandige lag ekstraheres med ether.

DK 15180GB

0 25

Efter tørring (MgSO^) fjernes opløsningsmidlet under nedsat tryk, hvilket efterlader 5,6 g 6-(3-methoxyphenyl)-2,2,4,6--tetramethyl-3-morpholon som en farveløs olie.

Det rå produkt opløses i 50 ml ether og sættes 5 dråbevis til 2 g lithiumaluminiumhydrid i 100 ml ether. Efter omrøring ved stuetemperatur i 2 timer dekomponeres reaktionsblandingen ved tilsætning af 2 ml vand og 4 ml 2 -.molær natriumhydroxid. Suspensionen filtreres, og det basiske materiale isoleres i ether. Efter tørring (MgS04) fjernes op-lø løsningsmidlet, hvorved den i overskriften anførte forbindelse efterlades som en olie, der omdannes til sit hydrochloridsalt (udbytte 2,4 g) med smeltepunkt 218-220°C.

Analyse

Beregnet for ci5H23NH2HC1: C = 63,0% H = 8,5% N = 4,9% 15 Fundet: C = 63,6% H = 8,9% N = 4,8%

Eksempel 19.

2^ (3-hydroxyphenyl) «-2,4,6,6^tetramethylmorpholin 1,4 g 6^- (3-methoxyphenyl)-2,2,4,6-tetramethyl-2ø morpholin^hydrochlorid opvarmes ved 20 ml koncentreret saltsyre ved kogning underjtilbagesvaling under nitrogen i 3 timer. Den mørke opløsning nedbringes til lille rumfang under nedsat tryk, fortyndes med vand og neutraliseres med ammoniumchlorid. Produktet iekstraheres over i dichlormethan, tørres over mag-25 nesiumsulfat og inddampes til en olie, der krystalliseres fra toluen. Den i overskriften overførte base omdannes til sit hydrobromidsalt ved behandling i isopropylalkohol med en opløsning af hydrogenbromid i tør ether, hvilket giver den i overskriften anførte forbindelse som sit hydrobromid 30 (udbytte 6Q0 mg), med smeltepunkt 216-217°C.

Analyse

Beregnet for C14H21N02HBr: C = 53,2% H = 7,0% N = 4,4%

Fundet: C = 53,2% H = 7,05% N = 4,3%

DK 15180 OB

O

26

Eksempel 20.

2-ethyl-2-(3-methoxyphenyl)-4,6,6-trimethylmorpholin 6,6 g (0,03 mol) 6-ethyl-6-(3-methoxyphenyl)-2,4--dimethyl-3-morpholinon i 20 ml tør tetrahydrofuran sættes 5 til en afkølet omrørt opløsning af 0,06 mol lithiumdiiso- propylamid i 70 ml tetrahydrofuran/hexan (1:1) under nitrogen. Blandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur, og der tilsættes 8,5 g iodmethan. Reaktionsblandingen omrøres natten over ved stuetemperatur og hældes derefter på en blanding 10 af is og koncentreret saltsyre. Olien ekstraheres med di-chlormethan, vaskes med vand, tørres (MgSO^) og inddampes til en olie, der udgør et udbytte på 6,8 g 6-ethyl-6--(3-methoxyphenyl)-2,2,4-trimethyl-3-morpholinon.

Den ovenfor anførte olie i 50 ml tør ether sættes 15 dråbevis til en omrørt suspension af 3 g lithiumaluminium-hydrid i 150 ml ether. Efter omrøring ved stuetemperatur i 2 timer dekomponeres reaktionsblandingen ved tilsætning af 2 ml vand og 4 ml 4 molær natriumhydroxidopløsning. Efter tilsætning af magnesiumsulfat filtreres reaktionsblandingen 20 og filtratet inddampes til en farveløs olie (udbytte 6,5 g). Olien opløses i isopropylalkohol, og en opløsning af hydro-genchlorid i tør ether tilsættes, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse i form af sit hydrochlorid (udbytte 5,88 g), der fås som fine hvide nåle med smeltepunkt 25 208-210°C

Analyse

Beregnet for C16H25N02HC1 C = 64,1% H = 8,7% N = 4,7% Fundet: C = 63,7% H = 8,8% N = 4,7% 30 · Eksempel 21.

2-ethyl-2-(3-hydroxyphenyl)-4,6,6-trimethylmorpholin 1 g 2-ethyl-2-·(3-methoxyphenyl)-4,6,6-trimethyl-mDrpholin-hydrochlorid opvarmes under N2 og omrøres ved kogning under tilbagesvaling med en opløsning af isobutylaluminium-35 hydrid (15 ml af en 25% efter vægt/vægt opløsning i toluen) i 24 timer. Reaktionsblandingen afkøles så og 0 27 DK 1518008 dekomponeres ved forsigtig tilsætning af en mættet opløsning af kaliumnatriumtartrat. Toluenlaget skilles fra, og den vandige fase ekstraheres med toluen. Efter at de kombinerde organiske ekstrakter er vasket med mættet natriumchlorid-5 opløsning, tørres de (MgS04) og inddampes til en olie, hvilket giver 742 mg af den i overskriften anførte forbindelse i form af dennes krystallinske hydrochloridsalt med smeltepunkt 185-188°C, der fås fra isopropylalkohol og en opløsning af hydrogenchlorid i tør ether.

10 Analyse

Beregnet for C]_5H23N02HCl:· c = 63,15% H = 8,5% N = 4,9% Fundet: C = 63,0% H = 8,5% N = 4,9%

Eksempel 22.

15 2-Ethyl-2'- (3-methoxyphenyl) -4-methyl-6-phenylmorpholin 4,73 g (0,025 mol) 2-chlorphenylacetylchlorid i 20 ml dichlormethan sættes under omrøring og afkøling til en opløsning af 5,35 g (0,025 mol) a-ethyl-3-methoxy-a-[methyl-amino)methylIbenzenmethanol og 2,53 g (0,025 mol) triethyl- 20 amin i 50 ml dichlormethan. Efter omrøring ved stuetempera tur i 2 timer vaskes reaktionsblandingen med vand og fortyndet saltsyre, tørres (MgSO^) og befries for opløsningsmiddel under nesat tryk, hvilket giver chloramidet som en mørk olie (8,9 g).

25 Det rå chloramid (8,9 g) i 20 ml isopropylalkohol sættes dråbevis under omrøring til en opløsning af 6 ml 10 molær natriumhydroxid i 20 ml isopropylalkohol ved stuetemperatur. Efter 1 time fjernes isopropylalkoholen under nedsat tryk, og den herved fremkomne olie ekstraheres over 3q i trichlormethan. Efter vask med vand og 2 molær saltsyre tørres den organiske fase (MgSO^) og inddampes, hvilket giver 6,2 g 6-ethy1-6-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-pheny1-3--morpholinon som en olie, der ved glc vises at være en blanding af to diastereoisomere i forholdet 60:40.

35 Den rå olie i ether sættes til en suspension af 3,0 g lithiumalumiumhydrid i ether og omrøres ved stuetemperatur 0 28

DK 151800B

i 2 timer. 3 ml vand og 3 ml 10 molær natriumhydroxid tilsættes derpå, og bundfaldet filtreres og vaskes med vand. Efter tørring (MgSO^) fjernes opløsningsmidlet, hvorved efterlades 6,0 g af en olie, der chromatograferes på 5 silica under eluering med ethylacetat/let jordolie (2:1).

Den første diastereoisomer (isomer A), der elueres fra søjlen, er den i overskriften anførte forbindelse med den tilsyneladende 2R^ , 6R^-konfiguration, og den omdannes sit hydrochloridsalt i et udbytte på 2,34 g med smeltepunkt 10 185-188°C.

Analyse

Beregnet for C2qH25N02HC1: C = 69,0% H = 7,5% N = 4,0%

Fundet: C = 69,4% H = 7,5% N = 4,1%

Det andet produkt (isomer B), som elueres, er den i 15 overskriften anførte forbindelse med den tilsyneladende 2R , 6S -konfiguration, og den omdannes til sit hydrochloridsalt (i et udbytte på 830 mg) med smeltepunktet 195-196°C.

Analyse

Beregnet som ovenfor anført for isomer A.

20 Fundet: C = 69,3% H = 7,6% N = 3,9%

Eksempel 23.

2-Ethyl-2-(3-hydroxyphenyl)-4-methyl-6-phenylmorpholin A) 1,0 g 2-ethyl-2-_(3-methoxyphenyl)-4-methyl-6-25 -phenylmorpholin-hydrochlorid (isomer A fra eksempel 22) opvarmes ved kogning under tilbagesvaling med 10 ml koncentreret saltsyre. Efter 1 time afsættes krystaller af produktet. Efter afkøling filtreres produktet og vaskes med vand. Produktet omkrystalliseres fra ethano1/ether, hvilket 30 giver den i overskriften anførte forbindelse med den til- syndeladende 2R*, 6R^-konfiguration (udbytte 660 mg), smeltepunkt 255-256°C.

Analyse

Beregnet for ci9H23NH2' HBr: 35 C = 6Q,3% H = 6,4% N = 3,7%

Fundet: C = 60,3% H = 6,5% N = 3,9% 0 29

DK 151800B

B) 607 mg 2-ethyl-2- (3-methoxyphenyl)-4-methyl--6-phenylmorpholin-hydrochlorid (isomer B fra eksempel 22) opvarmes ved kogning under tilbagesvaling med 5 ml koncentreret brombrintesyre i 1,25 timer. Efter afkøling ud-5 skilles krystaller af et mørkt gummi. Brombrintesyre fjernes under nedsat tryk, og gummiproduktet geninddampes med portioner af isopropylalkohol. Produktet omkrystalliseres fra isopropylalkol, hvilket giver den i overskriften angivne forbindelse, tilsyneladende 2R^ , 6S^-konfiguration, 10 (422 mg), smeltepunkt 250-252°C.

Analyse

Beregnet for C]_9H23N02' HBr: C = 60,3% H = 6,4% N = 3,7%

Pundet: C = 60,5% H = 6,5% N = 3,3% 15

Eksempel 24 2-(3-Methoxyphenyl)-2,4-dimethylmorpholin Den i overskriften anførte forbindelse fremstilles ved en analog fremgangsmåde med den i eksemplerne 20 12 og 13 beskrevne under anvendelse af bromacetylbromid (ved at følge fremgangsmåden i eksempel 6) i stedet for 2-brompropionylbromid. Den i overskriften angivne forbindelse fås som sit hydrochlorid med smeltepunkt 245-247°C (sønderdeling).

25 Analyse:

Beregnet for C^3H^gN02,HCl: C = 60,5% H = 7,8% N = 5,4%

Fundet: C = 60,6% H = 0,8% N = 3,5%.

Eksempel 25 30 2-(3-Hydroxyphenyl)-2,4-dimethylmorpholin

Den i overskriften angivne forbindelse fås som sit hydrochlorid-kvarthydrat med smeltepunkt 204-206°C ved at følge en analog fremgangsmåde med den i eksempel 9 angivne. Analyse: 35 Beregnet for c12H17N02,HC1,1/4 H20 C = 58,1% H = 7,5% N = 5,6%

Fundet: C = 58,2% H = 7,5% N = 5,5%.

0

DK 151800B

30

Eksempel 26 2-Ethyl-2-(3-methoxyphenyl)-6-methylmorpholin 1,24 g 2-ethyl-2-(3-hydroxyphenyl)-4,6-dimethyl-morpholin (isomer A fra eksempel 4) i 10 ml 1,2-dichlor-5 ethan behandles med 0,6 ml vinylchlorformiat ved stuetemperatur. Efter 5 minutter er der dannet et farveløst bundfald. Blandingen opvarmes til tilbagesvaling i 1 time. Derpå inddampes blandingen under nedsat tryk, hvilket efterlader en olie, som efter henstand krystalliserer til et grå-10 brunt fast stof (udbytte 1,54 g).

Dette faste stof opløses i 75 ml toluen og filtre res. Filtratet inddampes, hvilket efterlader en blegbrun olie, der langsomt krystalliserer (udbytte 1,34 g). Dette materiale omkrystalliseres fra 3 ml cyclohexan, hvilket gi-15 ver 2-ethyl-2-(3-methoxyphenyl)-6-methyl-4-vinyloxycar-bonylmorpholin (tilsyneladende 2RX, 6Rekonfiguration) som farveløse krystaller (udbytte 0,87 g), smeltepunkt 86-88°C.

Analyse; 20 Beregnet for c = 66,9% H = 7,6% N = 4,6%

Fundet: C = 66,7% H = 7,5% N = 4,4%.

Den ovenfor beskrevne 4-vinyloxycarbonylmorpho-lin opløses i 5 ml absolut ethanol indeholdende 1 ml 25 6 molær ethérisk hydrogenchlorid. Blandingen opvarmes til tilbagesvaling i 2 timer. Der tilsættes yderligere 1 ml 6 molær etherisk hydrogenchlorid, og blandingen opvarmes til tilbagesvaling i endnu 1 time, hvor tyndtlags-chromatografi (TLC) viser fuldstændig omdannelse til et 30 enkelt, mere polært, basisk produkt. Opløsningsmidlet fjernes, og remanensen behandles med 2 x 1 ml carbon-tetrachlorid og geninddampes. Den tilbageværende olie udrives med ethylacetat/ether, hvilket giver et farveløst fast stof, der omkrystalliseres fra ethylacetat/-35 jordolie (kogepunkt 80-100°C) benzin/methanol (kun i spor- 0 31

DK 151800B

mængder), hvilket giver 2-ethyl-2-(3-methoxyphenyl)-6-me-thylmorpholin-hydrochlorid (tilsyneladende 2R , 6R -konfiguration) som et farveløst fast stof (udbytte 0,55 g), smeltepunkt 130-132°C.

5 Analyse:

Beregnet for C14H2N02,HC1: C = 61,9* H = 8,2* N = 5,15% Fundet: C = 62,2% H = 8,2% N = 4,7%.

Eksempel 27 10 2-Ethyl-2-(3-hydroxyphenyl)-6-methylmorpholin 4,55 g 2-ethyl-2-(3-hydroxyphenyl)-4,6-dimethyl-morpholin (isomer A fra eksempel 4), 3,0 ml svarende til 4,62 g 2,2,2-trichlorethylchlorformiat og 2,75 g kalium-carbonat opvarmes sammen under tilbagesvaling i 175 ml 15 1,2-dichlorethan i 60 timer. Den afkølede opløsning eks- traheres med 3 x 100 ml 2 molær saltsyre og derpå med 50 ml mættet saltvand. De kombinerede vandige faser ekstra-heres tilbage en gang med 100 ml ether, og de kombinerede organiske faser tørres (Na2S04) og inddampes, hvorved den 20 rå urethan efterlades som en brun olie (udbytte 7,1 g).

Den rå urethan (7,1 g) omrøres med 7,1 g zinkstøv i 9:1 (efter rumfang/rumfang) eddikesyre/vand i 4,5 timer ved stuetemperatur. Overskuddet af zink fjernes ved filtrering, og der vaskes med 25 ml iseddike. Det kombinerede 25 filtrat og vaskningerne inddampes under nedsat tryk til ca. 10 ml, og resten fortyndes med 25 ml vand og gøres basisk med 0,88 molær ammoniak. Det fældede produkt ek-straheres over i 4 x 50 ml ether, tørres (Na2S04) og inddampes, hvorved efterlades rå 2-ethyl-2-(3-methoxyphenyl)-30 -6-methylmorpholin (tilsyneladende 2RX, 6Rekonfiguration) som en klar brun olie (udbytte 3,19 g).

2,75 g af den ovenfor omtalte rå olie i 50 ml toluen behandles under nitrogen med 48 ml diisobutylaluminium-hydrid (DIBAL-H) (25 ml/% i toluen), og blandingen op-35 varmes til tilbagesvaling i 20 timer. TLC indicerer 30%1s

O

32

DK 151800B

i reaktion efter dette tidsrum. Yderligere 105 ml 1 molær DIBAL-H i hexan tilsættes, og hexanopløsningsmidlet ud-destilleres under nitrogen i 3 timer, indtil toluen destil-lerer over. Resten koges derpå under tilbagesvaling i yder-5 ligere 38 timer. Blandingen afkøles og opbevares natten over under nitrogen, hvorpå den afkøles i tøris-acetone.

8,5 ml methanol tilsættes forsigtigt dråbevis, hvilket resulterer i voldsom udvikling af hydrogen og varme. Når reaktionen er ophørt, tilsættes dråbevis ca. 3 ml mættet 10 Rochelle-salopløsning. Blandingen tillades derpå at opvarmes langsomt fra -78°C til 0°C, og der tilsættes yderligere 100 ml Rochelle-saltopløsning. Der sker igen en ek-soterm dekomponering, som styres ved at anbringe reaktionsblandingen igen på et bad ved -78°C. Efter genopvarmning 15 er den eksoterme reaktion mindre voldsom og klinger til sidst ud. Yderligere 300 ml Rochelle-saltopløsning, 200 ml ether og 100 ml toluen tilsættes, og blandingen omrøres i tre kvarter. Faserne adskilles derpå let. Den vandige fases pH bringes til ca. 8,5. Den vandige fase ekstrahe-20 res med 4 x 100 ml ether. De kombinerede organiske faser tørres (Na2SO^) og inddampes, hvilket giver 2,86 g lyserød gummi, der udkrystalliseres efter podning og udrivning med en lille smule acetonitril, hvilket giver den i overskriften anførte forbindelse som et lyserødt fast stof med smel-25 tepunkt 75-105°C.

Det faste stof omdannes til sit hydrochlorid, hvorved fås den i overskriften anførte forbindelse som hydro-chloridet (tilsyneladende 2RX, 6Rx-konfiguration) i form af lyserødlige krystaller (udbytte 1,91 g).

30 Analyse:

Beregnet for C-^H^gNC^HCl: ^ = ®^/6% ^ = 7,8% N = 5,4%

Fundet: C = 60,4% H = 7,7% N = 5,4%.

O

33

DK 151800B

Eksempel 28 4-Cyclopropylmethyl-2-ethyl-2-(3-hydjgoxyphenyl)-6--methylmorpholin 1,3 g 2-ethyl-2-(3-hydroxyphenyl)-6-methylmorpho-5 lin (produktet fra eksempel 27) suspenderes i 20 ml di- chlormethan, og der tilsættes 1,7 ml triethylamin. 0,54 ml svarende til 0,63 g cyclopropancarbonylchlorid tilsættes dråbevis, hvilket bevirker en betydelig eksoterm reaktion. Blandingen indelukkes tæt (forsegles) og tillades at af-10 køle spontant. Efter 2 minutter begynder produktet at krystallisere, og det faste stof indsamles efter 5 timer og vaskes med 2 x 10 ml dichlormethan. Infrarød analyse (IR) indicerer, at det faste stof indeholder triethylamin-hydrochlorid, så det genopløses i 200 ml chloroform og 15 vaskes med 25 ml 2 molær HCl, 50 ml vand og 25 ml mættet natriumchloridopløsning og tørres (Na2SO^). Fjernelse af opløsningsmidlet giver et farveløst fast stof (udbytte 0,79 g af høst A).

Dichlormethanfiltratet og vaskningerne fortyndes 20 til 70 ml og vaskes med 2 x 25 ml 2 molær saltsyre, tørres (Na2S04) og inddampes, hvilket efterlader et fast stof (udbytte 0,68 g høst B). De faste stoffer A) og B), kombineres og omkrystalliseres fra methanol, hvilket giver 4-cyclopropancarbonyl-2-ethyl-2-(3-hydroxyphenyl)-6-methyl-

X X

25 morpholin-semimethanolat (tilsyneladende 2R , 6R -konfiguration) som farveløse krystaller (udbytte 0,65 g) med smeltepunkt 228-229°C.

Analyse;

Beregnet for C17H23N03, 1/2 CH3OH: C = 69,5% H = 8,25% N = 4,6% 30 Fundet: C = 69,6% H = 8,0% N = 4,1%.

Det ovenfor fremstillede 4-cyclopropancarbonyl-morpholin (0,73 g) og 0,25 g lithiumaluminiumhydrid opvarmes sammen til tilbagesvaling i 50 ml tør tetrahydrofuran i 4,5 35 timer. Den afkølede blanding behandles med 50 ml kaliumna-

O

34

DK 151800B

triumtartratopløsning, omrøres indtil aluminiumsaltene er opløst, afpufres til pH 7,8 med 50 ml mættet ammoniumchlo-ridopløsning, og den organiske fase skilles fra. Den vandige fase ekstraheres med 3 x 50 ml ether, og de kombine-5 rede organiske faser tørres (Na2S04) og inddampes, hvorved efterlades en olie indeholdende spor af vand. Olien geninddampes med en blanding af 100 ml toluen og 20 ml ethanol, hvorved efterladés en klar lysebrun olie (udbytte 0,77 g). Denne olie optages i 5 ml ethylacetat og sæt-10 tes til en opløsning af 48 g toluen-p-sulfonsyre-monohy-drat i 5 ml varm ethylacetat. Der dannes et krystallinsk fast stof næsten omgående, som indsamles, vaskes med 10 ml ethylacetat og 10 ml ether og tørres, hvilket giver 4-cyclopropylmethyl-2-ethyl-2-(3-hydroxyphenyl)-6-methyl-15 morpholin-toluen-p-sulfonatsalt (tilsyneladende 2RX, 6RX--konfiguration) som fine farveløse filtagtige nåle (udbytte 0,96 g) .

Analyse:

Beregnet for ci7H25N02C7H8°3S: C = 64,4% H = 7,4% N = 3,1% 20 Fundet: C = 64,9% H = 7,6% N = 2,7%

Eksempel 29 2.6- Diethyl-2-(3-methoxyphenyl)-4-methylmorpholin 2.6- Diethyl-6-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-3-mor-25 pholinon fremstillet ved en analog fremgangsmåde med den i eksempel 3a) og c) beskrevne, idet man dog anvender 2-brombutanoylchlorid i stedet for brompropionylbromid, reduceres med lithiumaluminiumhydrid ved en analog fremgangsmåde med den i eksempel 4 anførte, hvilket giver den 30 i overskriften nævnte forbindelse som hydrochloriderne:

Isomer A-hydrochlorid (tilsyneladende 2R , 6R --konfiguration) smeltepunkt 190,5-191,5°C.

Analyse:

Beregnet for ,HC1: C = 64,1% H = 8,7% N = 4,7% 35 Fundet: C = 64,7% H = 8,8% N = 4,95%.

DK 151800B

35 o

Isomer B-hydrochlorid (tilsyneladende 2RX, 6SX--konfiguration), smeltepunkt 219-222°C.

Analyse som anført for isomer A ovenfor Fundet: C = 64,0% H = 9,0% N = 4,9%.

5

Eksempel 30 2,6-Diethyl-2-(3-hydroxyphenyl)-4-methylmorpholin Hydrochloridsaltene fra eksempel .29 omsættes med brombrintesyre ved en analog fremgangsmåde som beskrevet 10 i eksempel 5, hvilket giver den i overskriften anførte forbindelse som hydrochloriderne:

X X

Isomer A-hydrochlorid (tilsyneladende 2R , 6R --konfiguration) smeltepunkt 249-252°C (sønderdeling med sublimation fra 240°C).

15 Analyse:

Beregnet for c15H23N02,HC1: C = 63,0% H = 8,5% N = 4,9% Fundet: C = 63,9% H = 8,8% N = 4,9%.

X X

Isomer B-hydrochlorid (tilsyneladende 2R , 6S -20 -konfiguration), smeltepunkt 265-267°C (sønderdeling med sublimation fra 262°C).

Analyse som anført ovenfor under isomer A Fundet: C = 63,0% H = 8,5% N = 4,7%.

25 Eksempel 31 2-(3-Hydroxyphenyl)-2,6-dimethyl-2-propylmorpholin Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 1 fremstilles 2-(3-methoxyphenyl)-2-propyloxiran ud fra trimethylsulf-oxoniumiodid, 3-methoxybutyrophenon og natriumhydrid. Oxira-30 net behandles med 33%'s ethanolisk methylamin, hvilket giver 3-methoxy-a-[(methylamino)]-α-propylbenzenmethanol, der isoleres som hydrochloridsaltet med smeltepunkt 168-170°C. Analyse:

Beregnet for C13H21N02,HC1: C = 60,0% H = 8,5% N = 5,4% 35 Fundet: C = 60,6% H = 8,8% N = 5,4%,

DK 151800 B

O

36 12,0 g 2-Brompionylbromid i 100 ml dichlormethan sættes til det ovenfor anførte hydrochlorid (14 g) i 100 ml dichlormethan og 11,12 g triethylamin. Efter 2 timer ved stuetemperatur vaskes reaktionsblandingen med fortyndet 5 saltsyre og vand, tørres (MgSO^) og inddampes til en olie (udbytte 19,3 g).

Olien opløses i 50 ml isopropylalkohol og sættes dråbevis til en omrørt opløsning af 15 ml 10 molær natriumhydroxid og 80 ml isopropylalkohol. Efter 2 timer ved stue-10 temperatur neutraliseres reaktionsblandingen med koncentreret saltsyre, alkoholen fjernes under nedsat tryk, og den herved fremkomne olie fortyndes med vand og ekstra-heres over i toluen. Toluenekstrakterne tørres (MgSO^) og inddampes til en olie, hvilket giver 14,5 g 6-(3-methoxy-15 phenyl)-2,4-dimethyl-6-propyl-3-morpholinon som en blan ding af diastereoisomere.

Efter reduktion med lithiumaluminiumhydrid fås 2-(3-methoxyphenyl)-4,6-dimethyl-2-propylmorpholinet, idet isomerforholdet i dette tilfælde er 45% svarende 20 til isomer A og 55% svarende til isomer B. Diastereoiso-merene adskilles på silica.

Behandling af hver af isomerene med enten brombrinte-syre under tilbagesvagling eller diisobutylaluminiumhydrid i toluen giver de to stereoisomere som anført i overskriften.

25 Til identifikation er fremstillet tosylatsaltene, som har følgende data:

Tosylatsaltet af (2RX,6RX)-stereoisomeren af 2—(3— -hydroxyphenyl)-2/6-dimethyl-2-propylmorpholin smelter ved 210-211°C.

30 Tosylatet af (2RX,6SX)-stereoisomeren af 2-(3-hy- droxyphenyl)-2,6-dimethyl-2-propylmorpholin smelter ved 235-236°C.

O

37

DK 151800B

Biologisk afprøvning

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede nye forbindelsers nyttige og uventede gunstige farmakologiske virkning fremgår af følgende data for en række repræ-5 sentative forbindelser fremstillet som ovenfor og afprøvet ved de ovenfor anførte metoder til bestemmelse af henholdsvis analgetisk aktivitet (ved den med phenylbenzoquinon inducerede vridningsprøve) og af opiat-antagonistisk aktivitet, dvs. ifølge henholdsvis den af E. Siegmund m.fl. i Proc. Soc.

10 Exp. Biol. Med. 1957, 95, s. 729-731 beskrevne metode og den af Aceto m.fl. i Brit. J. Pharm. 1969, 36, s. 225-239 beskrevne metode. Resultaterne af disse to prøver er anført i nedenstående tabel som antallet af responderende mus/doserede mus efter subcutan injektion af 25 eller 30 mg/kg eller alterna- 15 tivt som specifik værdi for EDri_.

dU

DK 151800 B

38 tn \ tn

g tntntntntntntntntntntntnE

mssgseegeeggs •d ^ βΟΟσίΓ^οο'ίΟιπ^η^^σ'Η

ono » * ‘ » pi n M

tn rd ro h cn vo ^ (Λ O

nj td t3 cm ^ Ό Ό H

+J <1> <D <D <D <D

C > > > > > cd I o o o o o oo o o o o o o -pHiH miDLntnHiHrH in in in m

cd\'\QQQP\\\aQQQ

HLnvDHHHjxiMOcNHHELlIxI

Dj

O

tn tn tn tn +j di tJ> M tntntntn tn tn tn ,ϋ ,¾ ,¾ λ; ^ \ \ \ +j \ \ tn \ \ \ \ \ \\ tn tn tn

•d tn tn S tntntntn t n in t n E E E

>ES ESSfifiSS d r~ m l· σι jjinOwininiiiin minui ·* *· *

C\J ^CN^-CMCMCMCMCMMCMi-iHCM

pi td in o cm >—l η 'd Td’d'd'd'd'tS'd

/ v; <]} <D <D 0> G) <L) CD <U

/ [Q> >>>>>>>

// \ +> O O OO OOOOOO O O O

// 'Λ Q)H LnLnHHrdHHi—IH in in in

< ') tn \ Q Q Q

\ / rdrdHHtNinidCMr^OHHHftl \-( o' c - \ / CL) \/

D ¥—V

(d / \ ^ CD CD CD ΛΦ-Ρ O S-Pi x-/ oo (D <D <L> 0) Λ <U +)

- /\ «awgwggiijgwPigaH

‘'a

Pi H +)+)+) φ (U (I) O-p-D-P-P-D-D

PSWWWggggHWHHHH r~ (DCDCDCLJCDCDCL) d)CD(L)<l)<l)CD

Piggggggggggggg CM 0) piaKKKKKmgMiiitamin (U 4J · tn o) en η η λ: O) H CD TS -d d+Ml)minin'iM|(5iinM|MoiriOO •d tn tn hhhcm cmcmcmoooo

Λ SH

M 0) «i O b Ή Cn 4-C -d

DK 151800B

39 tn tn tn tn tn tn tn tn imtrt ^ -±4 44 &ιΑω

Φ \ \ \ \ \ \\\ no-HCH

E t? tn tntntn tn tn tn u g ί 5 tos S SSS SS S 4J m ft "a β in t- m in O co <-t O tg 0 |S h

0 « - cm cm * -**·* r' dmai'tiS

g* O « ^OH> § J ^ S

+; s> % g .¾ § p £ £ C!> i>!> * ο(ϋ U-t U1 1 O O O O O 000-0 g 'Η .μ φ .pH in η h in in in in id *: o 4-) Φ !> id \ Ω \\Q QQQ— H°0-0 H -tf W CM O W WWW Η β H ^ 4-> & > rd H CD Φ O ,β g -H -O 54 -P P 0) tntn tn '.jjjIBh -P tn tn 44 44 t n tn tn tn Λ & Φ Φ 3

< < < £ 55i .-I

•Hg,g.Sg| ff ff ff * 3 > , fl a ί « « “t S « u, « « S £ £ ® £ g (o rHO '-'jjminSj . § lla! φ 44 -o £ φ * § £ £ £ Ti ω C -O to

^7 to P> p»p>? Η -H OH

O "-POO OOO OOOO <3 t n P ^ -O

ω Φ m h m m H HHinm tn -n o m β +) tn Q V. Q Q \ \\pp s η iS j j

p HH O WH O cmOHH m n d B

O ti p & φ 3 p tn B m <d > +i o o — <!, -p H d *W ·Ρ , 1 <Ρ β -P Q) β Η φ Π3 ni c 0) 44

Φ : - ,q ι 4-> η Ό P

Φ ^W ! W WWW WWWW -P β Φ φ Φ >

E-t .Jj cq η, P

Φ ft « tQ ® ω CO φ a> a> ωΡΦΦ β 0 ft Ίί « m ww s W S S gwgs g φωΦ·Η oid p p p tn

4-) Φ Φ O

H4-I 4J PP4J 4J 4J 4J 4J β H 44 β -O O

W H W WWW WHHW φφ^φ ^ oj > \ B t) "«I Λ

T7 WW O tn P tn S

^ S · υΜ° mill J ° fi S O ϊ WW cMgS3‘N WSSS ^ ® ih * η φ t n t n 4-> 9 β -Η m as id Φ * M -U cd h cn

WW W WWW WWWW 4J tn 44 c! -P 4J

td h ih β t n t n 'Τ' Τ' -p (d H P Η β i η β tn tn Η β ,. β (d -O β tn $ +{ , * tn β o(d >i toa)to φ t! -n w tn Φ P Η T) β Φ Η Φ cd · β β -O -P ih ih 1 β -P O f" H S η β Φ tn Ό

HtotncM CO ^ -3 td tn

rQSH M4JHPP

ΡΦΈ* S β φ O Φ OP^ >ΟΌ^Η

Claims

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af et 2-phenylenmorpholinderivat med den almene formel 5 1 _^OR2 (I) 10. k v R5 1 2 hvori R er C^_g alkyl, R er hydrogen, C^g alkyl, benzyl, C^_g alkoxymethyl eller en C2_g alkanoylgruppe/

15 R^ er hydrogen, C^_g alkyl eller phenyl, R^, R~* og R^ hver for sig er hydrogen eller C^_g alkyl, med den forudsætning, at mindst én af grupperne R5 og R6 er hydrogen, 7 og R er hydrogen, C^g alkyl, C2_g alkenyl, C2_g alkynyl, phenyl-C^_g alkyl, 2-tetrahydrofurylmethyl eller C^- el-20 ler C4-cycloalkylmethyl, herunder dettes optiske isomere, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, kendetegnet ved, at man a) reducerer en forbindelse med den almene formel UD X 7 x R 30 12^4 7 hvori R , R , R , R og R er som ovenfor defineret, X er ,r5 2 oxo eller har delstrukturen , hvor R er som ovenfor 1 ^r® defineret, og X er oxo eller har delstrukturen <^H , hvor

35 R^ er som ovenfor defineret med den forudsætning, at mindst den ene af X og X"*" er oxo, eller at man O DK 151800B b) til fremstilling af en forbindelse med den almene for- 7 mel I, hvor R er hydrogen, C^_g alkyl eller phenyl-C^_g alkyl, cyclodehydratiserer en diol med den almene formel 3 2 Rv H1 __OR 10 hvori R1, R , R , R , R° og R° er som ovenfor defineret, 7 og R er hydrogen, C^_g alkyl eller phenyl C^_g alkyl, eller at man c) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel 7 I, hvorx R er C1-6 alkyl, C2_g alkenyl, C2_g alkynyl, phe- 15 nyl-C-^_g alkyl, 2-tetrahydrofurylmethyl eller C^- eller C^- -cycloalkylmethy1, N-alkylerer en forbindelse med den almene 7 formel I, hvori R er hydrogen, eller at man 2 d) til fremstilling af en forbindelse, hvori R er hydrogen, deetherificerer en forbindelse med den almene formel I, hvori 2 20. er C^_g alkyl, C^_g alkoxymethyl eller benzyl, eller at man 7 e) til fremstilling af en forbindelse, hvori R er hydrogen, dealkylerer eller debenzylerer en forbindelse med den alme- 7 ne formel I, hvori R er C^_g alkyl eller benzyl, 25 og om nødvendigt adskiller produktets isomere, frigør den frie base med formlen I fra et dannet syreadditionssalt og/-eller omdanner en fri base med den almene formel I til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 30 ved, at en forbindelse med den almene formel < /r1 0^·\Ν·^Κ *5Ssx’ O DK 151800B hvori r\ , r\ R^, R^ og R^ er som defineret i krav 1, reduceres, og om ønsket en opnået fri base med den almene formel I omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg- n e t'ved, at diolen med den almene formel IX cyclodehy-dratiseres under sure betingelser.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegne t ved, at en forbindelse med den almene formel I, 7 10 hvori R er hydrogen, N-alkyleres ved omsætning med et halogenid med den almene formel 7 1 R - Hal, 7 1 15 hvor R er C^_g alkyl, C£_g alkenyl, C2_g alkynyl, phe-nyl-C^_g alkyl, 2-tetrahydrofurylmethyl eller C^- eller C4-cycloalkylmethyl, og Hal er et halogenatom, i nærværelse af et syrebindende middel eller til fremstilling af for- 7 bindeiser, hvori R er C^- eller C^-cycloalkylmethyl, ved 20 omsætning med et C^- eller C^-cycloalkylcarbonylchlorid efterfulgt af reduktion.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegne t ved, at en forbindelse med den almene formel I, hvori 2 R er C^g alkyl, deetherificeres ved behandling med hydro- 25 genbromid, bortribromid eller diisobutylaluminiumhydrid.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1,kendetegne t ved, at der fremstilles forbindelser med den almene 1 2 3 formel I, hvori R er ethyl, R er hydrogen, R er hydro- 4 5 6 7 gen eller C-^_g alkyl, R , R og R er hydrogen, og R er

30 C1_6 alkyl.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles 2-ethyl-2-(3-hydroxyphenyl)--4,6-dimethylmorpholin eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

8. Fremgangsmåde ifølge krav l,kendeteg- 0 DK 151800B net ved, at der fremstilles (2RX,6SK)-2-ethyl-2“(3-hy-droxyphenyl)-4,6-dimethylmorpholin eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendete g-5 net ved, at der fremstilles 2-ethyl-2-(3-methoxyphenyl)--4,6-dimethylmorpholin, 2-ethyl-2-(3-methoxyphenyl)-4--methylmorpholin, 2-ethyl-2-(3-hydroxyphenyl)-4-methylmorpholin, 2-(3-methoxyphenyl)-2,4,6-trimethylmorpholin, 2-(3-hydroxyphenyl)-2,4,6-trimethylmorpholin, 2-ethyl-2-10 - (3-methoxyphenyl)-6-methylmorpholin, 2-ethyl-2-(3-hy droxyphenyl) -6-methylmorpholin, 6-(3-methoxyphenyl)--2,2,4,6-tetramethylmorpholin, 6-(3-hydroxyphenyl)-2,2,4,6--tetramethylmorpholin, 2-ethyl-2-(3-methoxyphenyl)-4,6,6--trimethylmorpholin, 2-ethyl-2-(3-hydroxyphenyl)-4,6,6-15 -trimethylmorpholin, 2-ethyl-2-(3-methoxyphenyl)-4-methyl--6-phenylmorpholin, 2-ethyl-2-(3-hydroxyphenyl)-4-methyl--6-phenylmorpholin, 2-ethyl-2-(3-methoxyphenyl)-4-methyl--6-phenylmorpholin, 2-(3-methoxyphenyl)-2,4-dimethylmor-pholin, 2- (3-hydroxyphenyl). -2,4-dimethylmorpholin, 4-cyclo-20 propylmethyl-2-ethyl-2-(3-hydroxyphenyl)-6-methylmorpholin, 2,6-diethyl-2-(3-methoxyphenyl)-4-methylmorpholin, 2,6--diethyl-2-(3-hydroxyphenyl)-4-methylmorpholin eller 2-(3--hydroxyphenyl)-4,6-diphenyl-2-propylmorpholin eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf.