NO310545B1 - Fremgangsmåte ved depyrogenering av injiserbare lösninger av farmasöytiske formuleringer med kontrastmidler, utstyr fordepyrogenering samt depyrogenerte diagnostiske lösninger - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremgangsmåte ved depyrogenering av injiserbare løsninger av farmasøytiske formuleringer med kontrastmidler for diagnostiske imaging, utstyr for depyrogenering av disse løsninger samt depyrogenerte injiserbare diagnostiske løsninger. Typisk for disse løsninger er en ekstrem høy grad av renhet med hensyn på lave innhold av bakteriske endotoksiner.

Det er kjent at injiserbare formuleringer av farmasøytiske produkter eller diagnostiske reagenser må tilfredsstille strenge kriterier for sterilitet og apyrogenisitet for å kunne bli administrert til pasienter med akseptable sik-kerhetsmarginer. I overensstemmelse med dette er det av fundamental viktighet å eliminere så fullstendig som mulig, alle patogene og også bakterielle endotoksiner fra den endelige formuleringen av det aktive prinsippet før til-laging, for å unngå uønskede og hyppige, hasardiøse reak-sjoner på nevnte toksiske midler.

Dette kravet legges mye mer merke til i fremstilling av diagnostiske kontrastografiske formuleringer hvor det ofte er behov for å administrere store volumer med svært konsentrerte løsninger av nevnte formuleringer til pasienten.

Blant de forskjellige diagnostiske "imaging"-teknikkene (røntgen, NMR, ekkografi) er det verdt å nevne, for eksempel røntgenteknikken hvor det opasifiserende kontrastmiddel fortrinnsvis er representert ved en ikke-ionisk jod-inneholdende aromatisk forbindelse.

For å fremskaffe en tilstrekkelig kontrast er injiserbare løsninger av disse forbindelsene vanligvis svært konsentrerte, og når ca-verdien på 80 vekt% per volum blir, for eksempel ved den intravenøse ruten, administrert i volumer som kan nå 250 ml og mer per enkelt dose.

En annen valgt administrasjonsrute for disse forbindelsene er for eksempel den intratekale ruten for tester som angår nervevev, og i denne forbindelse er det velkjent at denne type vev viser seg å være svært mye mer sensitiv enn andre overfor toksiske midler (opptil 1.000 ganger mer sensitiv).

Det er følgelig klart at spesielt i injiserbare løsninger av disse forbindelsene må tilstedeværelsen av bakteriske endotoksiner være så lavt som mulig.

Blant de teknikkene for væske-depyrogenering som er i vanlig bruk i industrien, har bruken av mikroporøse filtre og ultrafiltreringsmembraner nå blitt utbredt.

Slike membraner er i alle tilfeller mye brukt med spesielt tilfredsstillende resultater for behandling av vann eller for fortynnede løsninger.

Dessverre viser situasjonen seg å være svært forskjellig når det er ønskelig å underkaste kontrastmiddel-løsninger for ultrafiltrering slik som spesielt for ikke-ioniske jod-holdige forbindelser, som er svært konsentrerte og viskøse.

Problemet er at på grunn av disse løsningers karakteri-stika, er det et behov for svært store filtreringsover-flater for å forbli innen området for gjennomførbare pro-duksjonstider som er industrielt akseptable. I motsetning ville mindre overflater strekke filtreringstidene kraftig ut.

Følgelig er det krevede utstyret voluminøst og karakterisert ved signifikante død-volumer hvor ikke-neglisjerbare mengder ufiltrert løsning ville være stillestående. Denne løsningen måtte ved slutten av hver arbeidssyklus bli kastet eller gjenvunnet og behandlet separat i et egnet mindre utstyr. Alt dette har signifikante ufordelaktige effekter på de totale produksjonskonstnadene og potensielt også på produktets endelige kvalitet.

Et opplagt forsøk på å løse denne vanskeligheten består i bruken av spiralviklede membraner for tangensiell ultrafiltrering (som har en egnet porøsitet i stand til å blokkere passasjen av de bakterielle endotoksinene: for eksempel, en gjennomsnittlig "cut-off" på 10.000 dalton) som er tilpasset i patroner av relativt begrensede dimensjoner og i stand til å arbeide under trykk, en mulighet som av tekniske årsaker ikke er anvendbar til andre fil-treringssystemer, slik som for eksempel de dannet ved såkalt strengfiltre, brukt industriellt i dette tilfellet. På denne måten, burde det ha vært mulig å oppnå vesentlige forbedringer både med hensyn på plass og prosesshastighet.

Det ble imidlertid uventet funnet at membranene som teore-tisk ville ha vært best, spesielt med hensyn til styrke og brukstidkarakteristika, slik som for eksempel de som er polysulfonbaserte, ikke bare ble tilstoppet innenfor mer eller mindre korte tidsrom avhengig av karakteristikkene til den farmasøytiske preparasjonen som skulle filtreres, men i tillegg viste egenskapen å svekke den reelle sam-mensetningen av kontrastmiddelets formulering. Faktisk avviste membranen delvis salteksipienten (spesielt når nevnte eksipient er EDTA.Ca2Na), mens det ikke-ioniske jod-inneholdende midlet fortrinnsvis slipper igjennom. Dette fenomenet, som var fullstendig uventet og, i henhold til membranens virkelige leverandør, uforutserbar for farmasøy-tiske løsninger av denne typen, gjorde det umulig å anvende denne metoden for det ønskede formål.

Heller ikke kunne membranens prestasjon bli gjenopprettet

ved hyppig bruk av detergenter, for eksempel etter hver arbeids-syklus, siden det tidligere nevnte fenomenet allerede var manifestert etter passering av noen få hundre liter med løsning. Det viste seg heller ikke mulig å løse problemet

på en akseptabel måte ved å endre type filtrerings-materiale. Endelig ledet kompleks eksperimentering til identifikasjonen av en klasse med membraner, i hovedsak de som er cellulosebaserte, som tillot den ønskede pyrogen-retensjonen å bli oppnådd uten i vesentlig grad å svekke

formuleringens sammensetning. Imidlertid var det ikke mulig å forhindre nevnte membran fra å bli tilstoppet innen kort tid.

Innsetting av forfiltrene oppstrøms til ultrafiltreringsenheten viste seg å være tilsvarende skuffende da disse forfiltre, på grunn av de spesielle karakteristikaene med høy konsentrasjon og viskositet av løsningene, i tillegg til de svært fine mikroforurensningene inneholdt i dem, mistet sin effektivitet ved å bli tilstoppet tidlig under trykkbetingelsene nødvendig for å oppnå akseptable pre-filtreringstider. Det var mulig å forebygge denne defekten bare ved å arrangere en serie av forfiltre forbundet parallelt, hvori nevnte filtre var forbundet med hverandre ved et kompleks forbipasseringssystem hvis funksjon var å skifte løsningen som skulle depyrogeneres fra et forfilter til det neste uten i hvert tilfelle å måtte avbryte prosessen for å bytte forfiltreringspatronen som hadde blitt tilstoppet. Alt dette involverte konstruksjon av et utstyr som var komplekst og voluminøst, og styringen av det var sofis-tikert og dyrt. Videre viste det endelige utbytte av prosessen i hvert tilfelle seg å være suboptimal på grunn av død-volumet som skyldtes prefiltreringssystemet. For å beskrive situasjonen på en klarere måte, er en skjematisk beskrivelse av utstyret vist i figur 1.

Som indikert deri, er løsningen som skal depyrogeneres drevet fra fødetanken A gjennom forfilteret til samletanken D under trykkbetingelser som sikrer totale strømnigshastig-heter på 1200/1500 og ytterligere l/h, uavhenging av forfilteret som benyttes (en vesentlig lavere strømningshastighet ville ikke være akseptabel i prosessens generelle økonomi som involverer overdreven lang total filtreringstid).

Disse betingelsene med høyt trykk, spesielt med høyviskøse løsninger, forårsaket raskt tilstopping av forfilteret som ville trenge å bli byttet ved flere anledninger i hver arbeids-sykel. Som en følge av dette ville det bli en utvidelse av den totale tiden, tap av produkt og mulighet for kontaminering.

Valget av en serie med forfiltre (Cl, C2, C3) forbundet parallelt og kontrollert av en omledning (B) som omdiri-gerer løsningen som kommer fra A fra et filter til det neste, tillater fullføring av arbeidssyklusen på den tiden og under de arbeidsbetingelsene som er ønsket, uten å måtte avbryte prosessen.

Naturligvis er ulempene ved denne prosessen forbundet med kompleksiteten av forfiltreringssytemet, med plassen som kreves for å romme denne og de høye vedlikeholdsutgiftene, tatt i betraktning at brukte filtre må fjernes og byttes med nye. Disse problemene antar enda større viktighet jo mer substansiell satsen som skal bli renset er, fordi antall patroner som skal brukes for hver sykel er avhengig av både arbeidsbetingelsene ( for eksempel det anvendte .trykket og temperaturen) og det totale volumet av løsning som skal behandles.

På en annen side bestod de mulige alternativene i valget av enten et veldig mye større og mer voluminøst forfilter eller av et forfilter med vesentlig lavere trykkverdier, idet ingen av parametrene er anvendbare i industrielle prosesser som involverer satser med minst 800 - 1500 1 formulering.

Den prefiltrerte løsningen blir samlet i en annen tank D fra hvilken det senere blir tatt av og pumpet til fil-treringsenheten E i henhold til prosedyrer som vanligvis er benyttet i ultrafiltrering. Det pyrogenerte filtratet ender opp i en egnet samler hvor det, før det lages ferdig, vil bli rehomogenisert under agitasjon, mens residuet, progressivt anriket med pyrogener, blir fødet tilbake til tank D, som fortynnes og så resirkuleres til filteret E inntil tidspunktet der hele prosessen er fullført.

Det er nå uventet blitt funnet at det er mulig å løse, på en optimal måte, de ovenfor diskuterte problemene i kraft av en fremgangsmåte som kan bli utført hver hjelp av et svært enkelt filtreringsutstyr med moderate dimensjoner hvilket utstyr kan styres på en økonomisk måte og er i stand til å gi et høyt totalt utbytte både uttrykt i kvalitet og kvantitet.

Oppfinnelsens fremgangsmåte består av følgende trinn:

a) forfiltrering av løsningene ved hjelp av en mikrofiltreringsenhet, hvilken omfatter en eller flere filtreringspatroner med avtagende porøsitet forbundet i serie med hverandre; b) pumping av løsningen fra trinn (a) inn i en ultra-fil-treringsenhet, hvilken består av minst en filtreringsmodul

utstyrt med tangensielle ultrafiltreringsmembraner som har en porøsitet slik at bakterielle endotoksiner nektes passasje, hvori de tangensielle ultrafiltreringsmembraner er cellulosebaserte og har en gjennomsnittlig "cut-off" på 10.000 dalton, hvorved et permeat og et retentat erholdes, retentatet, hvilket er anriket med pyrogent innhold resirkuleres direkte til løsningen som kommer fra trinn a) og det depyrogenerte permeat som etterkommer grensene satt av farmakopen for det pyrogene innhold samles i en samler hvor det homogeniseres ved røring før det pakkes/lages ferdig.

Oppfinnelsens fremgangsmåte kan enkelt bli utført ved å benytte utstyret, skjematisk illustrert i figur 2, som er ekstremt kompakt fordi det bare benytter en enkelt for-filterenhet C og uventet ikke trenger en tank for å samle forfiltratet. Forfilteret kan ha forskjellige former, for eksempel en eller flere filtreringspatroner med avtagende porøsitet forbundet i serie med hverandre. For eksempel kan en foretrukket konfigurasjon bestå av to filtreringspatroner på henholdsvis lu og 0,22^. Like foretrukket er for eksempel et forfilter sammensatt av en enkelt kombinert filtreringspatron, det vil si en som har avtagende porøsitet, med en gjennomsnittlig porøsitet på 0,5^. I hovedsak blir løsningen som skal depyrogeneres drevet gjennom forfilteret C i kraft av et moderat trykk applisert fra det ytre av tanken A (akseptable verdier er i området fra 1 til 3 atm, fortrinnsvis fra 1,5 til 2,5 atm).

Når den kommer fra forfilteret, blir løsningen pumpet direkte til ultrafiltreringsenheten: det depyrogenerte permeatet blir samlet i en egnet samler utstyrt med røring, og retentatet blir resirkulert direkte motstrøms av pumpen som styrer ultrafiltreringen, for å bli blandet med løs-ningen som passerer ut fra forfilteret. Ultrafiltreringsenheten kan være varierende sammensatt: en av de foretrukk-ede konfigurasjonene kan for eksempel bestå av en plurali-tet av filtreringsmoduler (hus), i sin tur bestående av en eller flere filtreringspatroner, idet nevnte hus er i stand til å virke simultant eller individuelt avhengig av mengden med løsning som skal filtreres. Membranene som fortrinnsvis er brukt er de som er i stand til å forhindre en vesentlig svekking av formuleringens sammensetning i løpet av prosessen (for eksempel som tillater preferensiell passering av en eller flere konstituenter sammenlignet med de andre) og som har en porøsitet slik at passasje av bakterielle endotoksiner forhindres.

Fra dette synspunktet har cellulosebaserte membraner vist seg å være særlig foretrukket, spesielt de av regenerert cellulose, med en gjennomsnittlig "cut-off" på 10.000 dalton. Et absolutt ikke-begrensende eksempel på disse er representert ved spiralviklede patroner av regenerert cellulose S10Y10(<R>) og/eller S40Y10(<R>) (Amicon) .

Trykket over membranen anvendt på ultrafiltreringsenheten varierer avhengig av type filtreringspatron benyttet og karakteristikaene til løsningen som skal filtreres (eksem-pelvis er konsentrasjonen en veldig viktig faktor således viskositeten av nevnte løsning).

Som regel blir fullstendig akseptable resultater oppnådd ved å benytte transmembrane trykk som varierer mellom 1 og 5 atm. Når det er nødvendig å depyrogenere mindre viskøse løsninger, vil det naturligvis være mulig å oppnå høye strømningshastigheter (og derfor kortere tider) når lavere transmembrane trykk anvendes.

Strømningshastighetene som er oppnåelige kan normalt varie-re mellom 4 l/h per m<2> av filtreringsoverflaten og 70 1/h-m<2>, fortrinnsvis mellom 6 og 55 l/h-rn2.

Operasjonstemperaturen er en annen viktig parameter og er avhengig av den termiske stabiliteten til den diagnostiske formuleringen som skal filtreres og av grensene pålagt av filtreringsmaterialet. I tilfeller med cellulosebaserte membraner, spesielt med de av regenerert cellulose, er det for eksempel mulig å operere fra 20°C til 55°C. Spesielt foretrukket, i tilfellet av høyt konsentrerte og viskøse løsninger, er en temperatur på ca 50-54°C, fortrinnsvis 52°C + 2°C, mens det i tilfellet av mindre viskøse løsnin-ger er foretrukket å operere ved temperaturer på ca 3 0°C.

Et absolutt ikke-begrensende eksempel er representert ved filtrering av satser på 100-200 1 av Iomeron (<R>) 150 (en injiserbar spesialitet inneholdende det ikke-ioniske jod-inneholdende kontrastmiddelet iomeprol i en konsentrasjon tilsvarende et innhold av 150 mg/l per ml) i en AMICON SP150 + 52062 ultrafiltreringsenhet utstyrt med S4010(<R> >ultrafiltreringspatron (Amicon) gir en total filtreringsoverflate på ca 11 m<2>. Ved å arbeide ved temperaturer på 45°C + 5°C og benytte et transmembrantrykk som varieres fra sats til sats fra 1 til 4 atm, ble det oppnådd strømnings-hastigheter som var innenfor området mellom 12 og 4 5 l/h per m<2> med filtreringstider (for satser på 200 1) innenfor området mellom 0,4 og 1,5 t.

Et annet eksempel på oppfinnelsen kan være representert ved depyrogeneringen av en industriell sats på 1.000 1 med

Iopamiro(<R>) 3 00 (en injiserbar spesialitet inneholdende det ikke-ioniske jod-innholdende kontrastmiddelet iopamidol i en konsentrasjon tilsvarende et innhold på 3 00 mg/I per ml) utført i en Amicon SPM48O-enhet utstyrt med patroner av regenerert cellulose for en total filtreringsoverflate på ca 45 m<2>, gjennomsnittlig "cut-off" på 10.000 dalton.

Ved å arbeide ved en temperatur på 52°C + 2°C og anvende et transmembrant trykk på 3,5 atm, blir en strømningshastighet på ca -11 l/h per m<2> oppnådd for en total filtreringstid på ca 2 t.

Det konstruerte utstyret som angitt i krav 18' s karak-teriserende del viste seg å være forbausende effektivt spesielt fordi ved eliminasjonen av tank D (typisk for en ultrafiltreringsprosess: som en vanlig praksis, der det ikke er forfiltreringsproblemer, blir residuet resirkulert direkte, i fortynnet form, til fødetanken, noe som opplagt ikke er mulig i den foreliggende situasjonen), blir retentatet C blandet direkte med strømmen som kommer fra forfilteret som forårsaker en nesten umiddelbar økning i konsentrasjonen av toksiner i løsningen som skal filtreres. Dette faktum skulle opplagt svekke effektiviteten av fil-treringsenheten.

Imidlertid viser effektiviteten av prosessen seg å være optimal, og levetiden til cellulosefilteret viser seg å være forbausende lang ettersom dets større strukturelle finhet initielt i høy grad hadde motvirket den kontinuerli-ge bruken derav for filtrering av svært viskøse løsninger, slik som for eksempel røntgendiagnostiske løsninger, og spesielt ved temperaturer som er svært nær operasjonsgren-sene beskrevet for nevnte filter.

Det faktum at fremgangsmåten er en enkeltrinnsfremgangsmåte eliminerer den bortkastede tiden til å samle forfiltratet i tanken D på figur 1. Det viser seg videre mulig å operere ved moderate trykk med opplagte fordeler med hensyn på sikkerheten til utstyret. Det er derfor skapt en enkelt-trinns fremgangsmåte (i motsetning til den som er illustrert i figur 1 som hovedsaklig er en to-trinns fremgangsmåte) som er økonomisk, er i fult samsvar med de strengeste regulatoriske standardene, er svært effektivt og også er fullstendig på linje med kravene til å vise hensyn til miljø fordi det eliminerer behovet for å bruke detergenter for å rense og gjenopprette filtreringsoverflåtene (et enkelt trinn for å sanitere overflater, for eksempel med natron, er tilstrekkelig). Dette gir en drastisk forbedring sett fra miljøpåvirkningssiden. Videre fjerner dette også behovet for å eliminere alle residuale spor av detergent og behovet deretter til å analytisk sertifisere dets fravær. Alt dette bringer likeledes klare fordeler uttrykt til kostnader og kvalitet på det ferdige produktet.

Hvis krevet er det også mulig å føye til ved utløpet, fortrinnsvis nedstrøms fra samleren/blanderen av filtratet (ikke indikert i figur 2), et videre steriliseringsfilter med 0,2^ eller til og med mindre (F, indikert i den skis-serte sonen på figur 2), og derved oppnås en endelig løs-ning som er homogen og fullstendig steril klar til å bli laget ferdig.

Strømningshastigheten forblir i alt vesentlig konstant gjennom hele fremgangsmåtens varighet. På denne måten blir det mulig å behandle preparater opp til 800-1.500 1 på moderat tid (1,5-5 t.), med utbytter opp til 97-98%, mens det oppnås et produkt som er i fult samsvar med de strengeste farmakopegrenser.

Fremgangsmåten og utstyret i figur 2 har vist seg å være spesielt nyttig for depyrogenering av diagnostisk injiserbare farmasøytiske formuleringer som angitt i krav 23. Radiopake diagnostiske formuleringer bestående av, som kontrastmiddel, en ikke-ionisk jod-inneholdende forbindelse, en blanding av jod-inneholdende forbindelser eller enten av monomere eller av dimere typer, har vist seg å

være spesielt foretrukket.

Noen eksempler på jod-inneholdende radiopake kontrastmidler, hvis injiserbare formuleringer kan bli depyrogenert ved hjelp av fremgangsmåten og oppfinnelsens utstyr, kan bli valgt blandt de følgende monomere og dimere forbindelsene og blandingene derav: iopamidol, imeprol, ioheksol, ioversol, iopentol, iopromid, ioxolan, iotrisid, iobi-tridol, iodixanol, iofratol, iotrolan, iodecimol, iopirol, iopiperidol.

Lik preferanse har vist seg å måtte tilskrives til injiserbare formuleringer av kontrastmidler for NMR-"imaging" som angitt i krav 24, vanligvis bestående av, som kontrastografiske ingredienser, chelater av paramagnetiske metall-ioner (slik som for eksempel Gd<3+>, Mn<2+>, Fe<3>+, Eu<3>+, Dy<3*> etc.) med chelaterende midler av forskjellige typer (slik som for eksempel lineære eller sykliske polykarboksyliske poly-aminosyrer, og derivater og salter derav, polyaminofosfoni-eller polyaminofosfinsyrer derav, etc.).

Noen eksempler på kontrastmidler av denne typen kan bli valgt fra blant det følgende: chelat av Gd<3+> med diety-lentriaminpentasyre (Gd-DTPA), chelat av Gd<3+> med 1,4,7,10-tetraazasyklododekan-1,4,7,10-tetraeddiksyre (Gd-DOTA), chelat av Gd<3+> med [10- (2-hydroksypropyl)-1, 4, 7,10-tetra-azasyklododekan-1,4,7-trieddiksyre (Gd-HPD03A) , chelat av Gd<3+> med 4-karboksy-5, 8,11-tris (karboksymetyl)-1-fenyl-2-oksa-5,8,ll-triazatridekan-13-syre (Gd-BOPTA) , chelat av Gd<3+> med N-[2-[bis(karboksymetyl)amino]-3-(4-etoksy-fenyDpropyl] -N- (2- [bis (karboksymetyl) amino] etylglysin (Gd-EOB-DTPA) , chelat av Gd<3+> med N,N-bis [ (karboksy-

metyl) [ (metylkarbonyl) metyl] amino] etyl] -glysin (Gd-DTPA-BMA) , chelat av Gd<3+> med (a, a' , a' ' , a' ' ■) -tetrametyl-1,4,7,10-tetraazosyklododekan-l,4, 7,10-tetraeddiksyre (Gd-DOTMA) , chelat av Mn<2+> med N,N1 -bis (pyrodoksal-5-fos-fat)etylen-diamin-N,N'-dieddiksyre (Mn-DPDP) og salter og derivater derav, slik som for eksempel de av amid- eller

estertype.

Claims (24)

1. Fremgangsmåte ved depyrogenering av injiserbare løs-ninger av farmasøytiske formuleringer med kontrastmidler for diagnostisk imaging, karakterisert ved at den hovedsakelig omfatter de følgende trinn: a) f or filtrering av løsningene ved hjelp av en mikrofiltreringsenhet, hvilken omfatter en eller flere filtreringspatroner med avtagende porøsitet forbundet i serie med hverandre; b) pumping av løsningen fra trinn (a) inn i en ultrafiltreringsenhet, hvilken består av minst en filtreringsmodul utstyrt med tangensielle ultrafiltreringsmembraner som har en porøsitet slik at bakterielle endotoksiner nektes passasje, hvori de tangensielle ultrafiltreringsmembraner er cellulosebaserte og har en gjennomsnittlig "cut-off" på 10.000 dalton, hvorved et permeat og et retentat erholdes, retentatet, hvilket er anriket med pyrogent innhold resirkuleres direkte til løsningen som kommer fra trinn a) og det depyrogenerte permeat som etterkommer grensene satt av farmakopen for det pyrogene innhold samles i en samler hvor det homogeniseres ved røring før det pakkes/lages ferdig.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forfilteret omfatter to filtreringspatroner, hvilke er forbundet i serie med porøsitet på henholdsvis 1^ og 0,22^.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forfilteret omfatter en enkel sammensatt filtreringspatron med avtagende porøsitet som har en gjennomsnittlig porøsitet på 0,5^.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den injiserbare farmasøytiske løsning med kontrastmiddel føres gjennom forfilteret under et trykk som er variabelt mellom 1 og 3 atm.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at ultrafiltreringsenheten omfatter en rekke filtreringsmoduler hvilke er i stand til å operere simultant eller individuelt.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at ultrafiltrerings-membranene er laget av regenerert cellulose.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at de foretrukne ultraf iltreringsmembraner er valgt fra spiralviklede patroner S1OY10 Og S40Y10 (Amicon).

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det transmembrane trykk applisert på ultrafiltreringsenheten tillater en ut-strømningshastighet av permeatet som er variabel mellom 4 og 70 l/h per m<2>.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at nevnte transmembrane trykk er variabelt mellom 1 og 5 atm.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at operasjonstemperaturen er variabel mellom 20°C og 55°C gjennom hele prosessen.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den diagnostiske farmasøytiske formulering omfatter, som aktivt prinsipp, minst ett ikke-jonisk jod-inneholdende radiopaktmiddel.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at det radiopake middel er iopamidol.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at det radiopake middel er iomeprol.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at formuleringen omfatter en blanding av monomere og dimere ikke-ioniske jod-inneholdende radiopake midler.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at den diagnostiske farmasøytiske formulering omfatter, som aktivt prinsipp, minst ett kontrastografisk middel for NMR "imaging".

16. Fremgangsmåte ifølge krav 15, karakterisert ved at det kontrastografiske middel er et chelat av ionet av et paramagnetisk metall.

17. Fremgangsmåte ifølge krav 16, karakterisert ved at det paramagnetiske chelat er valgt fra: Gd-BO PTA og Gd-HPD03A og salter derav.

18. Utstyr for depyrogenering av, ved hjelp av tangensiell ultrafiltrering, en injiserbar løsning med en farmasøytisk diagnostisk formulering av et kontrastmiddel, ifølge krav 1, karakterisert ved at utstyret hovedsakelig omfatter: en matetank (A), inneholdende løsningen; en forfiltreringsenhet (C), omfattende en eller flere filtreringspatroner med avtagende porøsitet, forbundet i serie med hverandre, gjennom hvilken løsningen fra (A) passeres; en ultraf iltreringsenhet (E) og pumpemidler for å pum-pe løsningen som kommer ut fra (C) inn i ultrafiltreringsenheten (E), hvorved et retentat og et permeat erholdes; midler for å resirkulere retentatet fra enheten (E), nevnte retentat er anriket med pyrogener direkte inn i løsningen som kommer ut fra (C) , oppstrøms av pumpemidlene ; en samler, utstyrt med røremidler, hvor det depyrogenerte permeat fra enhet (E) samles og homogeniseres før det pakkes/gjøres ferdig.

19. Utstyr ifølge krav 18, karakterisert ved at forfiltreringsen-heten (C) omfatter to filtreringspatroner, hvilke er bundet i serie med porøsitet lu og 0,22^ henholdsvis, eller en enkel sammensatt filtreringspatron med avtagende porøsitet som har en gjennomsnittlig porøsitet på 0,5^.

20. Utstyr ifølge krav 18, ytterligere karakterisert ved at et steriliseringsfilter (F) med porøsitet 0,2U eller mindre er plassert nedstrøms for samleren, hvorved den endelige depyrogenerte og homogeniserte injiserbare løsning er fullstendig steri-lisert før den pakkes.

21. Utstyr ifølge krav 18, karakterisert ved at det anvendes for depyrogenering av radiopake injiserbare diagnostiske løs-ninger .

22. Utstyr ifølge krav 18, karakterisert ved at det anvendes depyrogenering av injiserbare diagnostiske løsninger for NMR "imaging".

23. Depyrogenerte radiopake injiserbare diagnostiske løsninger, karakterisert ved at de erholdes ifølge fremgangsmåte i krav 1.

24. Depyrogenerte injiserbare diagnostiske løsninger for NMR "imaging", karakterisert ved at de erholdes ifølge fremgangsmåte i krav 1.