NO309570B1 - DC-107 derivater - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye DC107 derivater med antibakteriell aktivitet og antitumoraktivitet.

Oppfinnelsen vedrører også et farmasøytisk preparat, et antibaterielt middel, et antitumormiddel samt anvendelse av et DC107 derivat.

Disse andre og trekk ved oppfinnelsen fremgår av patent-

kravene.

DC107 (leinamycin) er en forbindelse fremstilt ved hjelp av

en mikroorganisme som tilhører slekten Streptomyces og er omtalt i japansk patentsøknad nr. 112988/89. DC107 utviser en antibakteriell aktivitet mot forskjellige bakterier og også en antitumoraktivitet og har en kjemisk struktur som er representert ved formel (I) som beskrevet i det etterfølgende hvor R<1>, R<2> og Z hver representerer et hydrogenatom, R<3> binder til Y for å representere en enkeltbinding og W representerer et oksygenatom.

Foreliggende oppfinnelse vedrører DC107 derivater som er representert ved formelen (I):

eller farmakologisk aksepterbare salter derav,

[hvor R<1> representerer hydrogen, en lavere alkoksyalkylgruppe, en fenylalkyloksyalkylgruppe, en lavere alkoksyalkoksyalkylgruppe, en lavere alkoksyalkoksyalkoksyalkylgruppe, en fenylalkylgruppe, en tetrahydropyranylgruppe,

{hvor Q<1> representerer CH2, 0, S, SO, S02 eller N-Q<3> (hvor Q<3 >representerer en fenylgruppe eller en lavere alkoksykarbonylgruppe), og Q<2> representerer en lavere alkylgruppe},

COR<4> [hvor R<4> representerer en alkylgruppe, en alicyklisk alkylgruppe, en fenylalkylgruppe, en fenylgruppe, en fenylgruppe substituert med halogen eller karboksy, en naftylgruppe, en heterocyklisk gruppe valgt fra gruppen omfattende kinoksalinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, ~ pyrazinyl, kinolinyl og pyridyl (hvor nevnte heterocykliske gruppe eventuelt er substituert med okso, lavere alkanoyloksy eller lavere alkoksykarbonyl), en lavere alkoksygruppe, en alicyklisk alkoksygruppe, en 9-fluorenylmetoksygruppe, en fenylalkyloksygruppe, en fenyloksygruppe, en fenyloksygruppe substituert med nitro, (CH2)mR<4A> <hvor m representerer et helt tall fra 1 til 6, R<4A> representerer hydroksy, en lavere alkoksygruppe, en karboksylgruppe, en lavere alkoksykarbonylgruppe, en pyridylgruppe, en fenylalkyloksygruppe som kan være substituert med lavere alkoksy, NR<4B>COR<4C> {hvor R<4B >representerer hydrogen eller en lavere alkylgruppe, og R<4C >representerer hydrogen, en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en fenylalkyloksygruppe, en fenylgruppe, en fenyloksygruppe, en 9-fluorenylmetoksygruppe, (CH2)nNHC0R<4D >(hvor n representerer et helt tall fra 1 til 6, R<4D >representerer en alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en fenylalkyloksygruppe, en fenylgruppe, en fenyloksygruppe eller en 9-fluorenylmetyloksygruppe) eller CHR<4E>NHCOR<4F> (hvor R<4E> representerer en lavere alkylgruppe eller en hydroksy-lavere-alkylgruppe, og R<4F> har den samme betydningen som

R<4D>)}> eller CHR<4G>NHCOR<4H> (hvor R<4G> har den samme betydning som R<4E> og R<4H> har den samme betydning som R4C) ] ;

R<2> representerer hydrogen eller COR<5> (hvor R<5> representerer en lavere alkylgruppe, en fenylalkylgruppe eller en fenylgruppe) ;

R<3> representerer en lavere alkylgruppe, en lavere alkenyl-

i gruppe, en substituert eller usubstituert fenylalkylgruppe hvor fenyl kan være substituert med nitro, hydroksy, lavere alkanoyloksy, lavere alkyloksy, di-lavere-alkylaminokarbo-nyloksy, piperidinylkarbonyloksy som kan være substituert med lavere alkanoyl, en lavere alkoksyalkylgruppe, en fenylalkyl-

oksyalkylgruppe, en lavere alkoksykarbonylalkylgruppe, en lavere alkanoyloksyalkylgruppe, en alicyklisk alkanoyloksyalkylgruppe eller

eller R<3> binder til Y for å representere en enkeltbinding;

Y binder til R<3> for å representere en enkeltbinding eller binder til Z for å representere en enkeltbinding;

Z representerer hydrogen eller binder til Y for å representere en enkeltbinding;

W representerer oksygen eller NR<6> (hvor R<6> representerer en hydroksylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en lavere alkenyloksygruppe, en fenylalkyloksygruppe, en fenylsulfonyl-aminogruppe som kan være substituert med lavere alkyl, eller en lavere alkoksykarbonylaminogruppe) ,

med den betingelse at forbindelsen hvor R<1>, R<2> og Z hver representerer hydrogen, R<3> binder til Y for å representere en enkeltbinding, og W representerer oksygen (DC107) er ute-lukket . ]

Oppfinnelsen vedrører også et farmasøytisk preparat som er kjennetegnet ved at det omfatter et DC107 derivat eller det farmakologisk tålbare salt derav som angitt i det foregående som en aktiv bestanddel.

Oppfinnelsen vedrører også et antibaterielt middel som er kjennetegnet ved at det omfatter et DC107 derivat eller det farmakologisk tålbare salt derav som angitt i det foregående som en aktiv bestanddel.

Oppfinnelsen vedrører videre et antitumormiddel som er kjennetegnet ved at det omfatter et DC107 derivat eller det farmakologisk tålbare salt derav som angitt i det foregående som en aktiv bestanddel.

Endelig vedrører oppfinnelsen anvendelse av et DC107 derivat eller det farmakologisk tålbare salt derav som angitt i det foregående for fremstilling av et farmasøytisk preparat med antibakteriell eller antitumor aktivitet.

I forbindelse med den foreliggende oppfinnelse er forbindelsene representert ved formel (I) i det etterfølgende omtalt som forbindelse (I). Andre forme1-nummere anvendes også for de tilsvarende forbindelser på samme måte.

I forbindelse med definisjonen av grupper i formelen (I) omfatter alkylgruppen en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 20 karbonatomer, for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, pentadecyl og lignende. Alkylgruppen inneholdt i den lavere alkoksyalkylgruppe, fenyl-alkyloksyalkylgruppen, den lavere alkoksyalkoksyalkylgruppen, den lavere alkoksyalkoksyalkoksyalkylgruppen, den lavere alkoksykarbonylgruppen, den lavere alkanoyloksyalkylgruppen og den alicykliske alkanoyloksyalkylgruppen har den samme betydning som den ovennevnte alkylgruppe. Den alicykliske alkylgruppe inkluderer dem med fra 3 til 8 karbonatomer, for eksempel cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl og lignende. Den alicykliske alkylgruppe inneholdt i den alicykliske alkoksygruppe og den alicykliske alkanoyloksyalkylgruppe har den samme betydning som den ovennevnte alicykliske alkylgruppe.

Den lavere alkylgruppe representerer den ovennevnte alkylgruppe hvor gruppen har fra 1 til 8 karbonatomer. Den lavere alkylgruppe inneholdt i den lavere alkoksygruppe, den lavere alkoksyalkylgruppe, den lavere alkoksyalkoksyalkylgruppe, den lavere alkoksyalkoksyalkoksyalkylgruppe, den lavere alkoksykarbonylgruppe, den hydroksy-lavere-alkylgruppe, den lavere alkoksykarbonylalkylgruppe, den lavere alkanoyloksyalkylgruppe, og den lavere alkoksykarbonylaminogruppe har den samme betydning som den ovennevnte lavere alkylgruppe.

Den lavere alkenylgruppe og den lavere alkenylenhet i den lavere alkenyloksygruppe inkluderer en rettkjedet eller forgrenet gruppe med fra 3 til 6 karbonatomer, for eksempel allyl, krotyl, prenyl og lignende.

De farmakologisk tålbare salter av forbindelsene (I) inkluderer for eksempel syreaddisjonssalter som hydroklorid, hydrobromid, sulfat, format, acetat, benzoat, maleat, fumarat, succinat, tartarat, citrat, oksalat, metansulfonat, p-toluensulfonat, aspartat, glutamat og lignende. ~ Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene (I) er beskrevet i det etterfølgende.

Fremstillingsprosess 1

Av forbindelsene (I), er forbindelsen (I) hvor R<1> er en gruppe annet enn hydrogen, R<2> og Z er hver hydrogen, R3 binder til Y for å representere en enkeltbinding og W er oksygen referert til som forbindelse (Ia), forbindelsen (I) hvor R<1 >og R<2> er grupper annet hydrogen, Z er hydrogen, R3 binder til Y for å representere en enkeltbinding, og W er oksygen er referert til som forbindelse (Ib), forbindelsen (I) hvor R<1 >og R<2> hver er hydrogen, Y binder til Z for å representere en enkeltbinding, og W er oksygen er referert til som forbindelse (Ic), forbindelsen (I) hvor R2 er hydrogen, R<1> er en gruppe annet enn hydrogen, Y binder til Z for å representere en enkeltbinding, og W er oksygen er omtalt som forbindelse (Id) , forbindelsen (I) hvor R<1> og R<2> hver er en gruppe annet enn hydrogen, Y binder til Z for å representere en enkeltbinding, og W er oksygen er referert til som forbindelse (le). Disse forbindelser (I) hvor W er oksygen kan for eksempel fremstilles fra DC107 som et utgangsmaterial via følgende synteserute: {hvor R<la> representerer en gruppe definert som den ovennevnte R<1> med utelukkelse av hydrogen, R<2a> representerer COR<5> (hvor R<5> har den samme betydning som angitt i det foregående), R<3a >representerer en lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe, en substituert eller usubstituert fenylalkylgruppe hvor fenyl kan være substituert som angitt i det foregående, en lavere alkoksyalkylgruppe, en fenylalkyloksyalkylgruppe, en lavere alkoksykarbonylalkylgruppe, en lavere alkanoyloksyalkylgruppe, en alicyklisk alkanoyloksyalkylgruppe eller

Forbindelser (Ia), (Ib), (Ic) , (Id) og (le) kan for eksempel fremstilles ved de etterfølgende trinn som er basert på den ovennevnte synteserute, avhengig av typen av R<l>a, R2a og R<3a->

(hvor R<3a> og R4 har de samme betydninger som definert i det foregående).

Av forbindelsene (Ia) eller (Id) kan forbindelsen (lal) eller (Idi) hvor R<1> representerer COR<4> (hvor R4 har den samme betydning som definert i det foregående) oppnås ved å reagere DC107, som er angitt i japansk patentsøknad nr. 112988/89 eller forbindelse (Ic) med forbindelse (II) som er representert ved følgende formel: (hvor R4 har den samme betydning som definert i det foregående} eller forbindelse (III) representert ved følgende formel:

(hvor R4 har den samme betydning som definert i det foregående og X representerer klor, brom eller jod) i et løsningsmiddel som er inert overfor reaksjonen og i nærvær av en base. I den ovennevnte reaksjon, når DC107 anvendes,

fremstilles forbindelsen (lal) og, når forbindelsen (Ic) anvendes, fremstilles forbindelsen (Idi). Forbindelsen (II) eller forbindelsen (III) anvendes generelt i en mengde på en ekvivalent eller mere, foretrukket fra 1 til 100 ekvivalenter, i forhold til DC107 eller forbindelsen (Ic).

Løsningsmiddelet som anvendes i reaksjonen kan være et hvilket som helst løsningsmiddel som er inert overfor- reaksjonen, og eksempler på slike inkluderer kloroform, diklormetan, eter, tetrahydrofuran, aceton, dimetylformamid og acetonitril som kan anvendes alene eller som en blanding derav. Som basen kan for eksempel pyridin, trietylamin eller diisopropyletylamin anvendes alene eller som en blanding derav, og reaksjonen kan fremmes ved ytterligere tilsetning av dimetylaminopyridin osv. til reaksjonssystemet i en mengde fra 0,1 til 2 ekvivalenter. Basen anvendes generelt i en mengde som er på en ekvivalent eller mere, foretrukket fra 1 til 200 ekvivalenter, i forhold til DC107 eller forbindelsen (Ic). Reaksjonen er generelt ferdig innen fra 5 minutter til 24 timer ved en reaksjonstemperatur i området fra -2 0 til 50°C.

(hvor R<3a> har den samme betydninge som definert i det foregående, og R<7> representerer en gruppe definert som ovennevnte R<4> unntatt en lavere alkoksygruppe, en alicyklisk alkoksygruppe, en 9-fluorenylmetoksygruppe, en fenylalkyloksygruppe og en substituert eller usubstituert fenyloksygruppe).

Av forbindelsene (Ia) eller (Id) kan forbindelsen (Ia2) eller (Id2) hvor R<la> representerer COR<7> (hvor R7 har den samme betydning som definert i det foregående) også fremstilles ved å reagere DC107 eller forbindelsen (Ic) med forbindelse (IV) som er representert ved følgende formel: (hvor R7 har den samme betydning som definert i det foregående) i et inert løsningsmiddel i nærvær av et kondenser-ingsmiddel. Løsningsmiddelet som anvendes i reaksjonen kan være et hvilket som helst av de ovennevnte inerte løsnings-midler, men kloroform og diklormetan er foretrukne. Kondenseringsmiddelet kan være hvilket som helst av dem som generelt anvendes for kondensering av en karboksylsyre og en alkohol, for eksempel dicykloheksylkarbodiimid, l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid og lignende, og dimetylaminopyridin og lignende kan videre tilsettes til reaksjonssystemet i en mengde fra 0,1 til 10 ekvivalenter. Forbindelsen (IV) og kondenseringsmiddelet anvendes generelt i en mengde fra 1 til 100 ekvivalenter i forhold til DC107 eller forbindelsen (Ic). Reaksjonen er generelt ferdig innen fra 10 minutter til 24 timer ved en reaksjonstemperatur fra 0 til 30°C.

(hvor R<3a> har den samme betydninge som definert i det foregående, og R<8> representerer en nitrogen-inneholdende alicyklisk heterocyklisk gruppe).

Av forbindelsene (Ia) eller (Id) kan forbindelsen (Ia4) eller (Id4) hvor R<la> representerer COR<8> (hvor R<8> har den samme betydning som definert i det foregående) fremstilles ved å reagere forbindelsen (Ia3) eller forbindelsen (Id3) hvor R<la >er p-nitrofenyloksykarbonyl med en nitrogen-inneholdende alicyklisk heterocyklisk gruppe i et inert løsningsmiddel. Løsningsmiddelet som anvendes for reaksjonen kan være ethvert av de ovennevnte inerte løsningsmidler, men kloroform og diklormetan anvendes foretrukket. Den nitrogen-inneholdende alicykliske heterocykliske gruppe anvendes generelt i en mengde fra 1 til 10 ekvivalenter. Reaksjonen er generelt ferdig innen fra 10 minutter til 24 timer ved en reaksjonstemperatur fra 0 til 30°C.

(hvor R<la>, R<3a> og R<5> har de samme betydninger som definert i det foregående).

Forbindelsen (Ibl) eller forbindelsen (lei) kan fremstilles ved å reagere forbindelsen (Ia) eller (Id) med forbindelsen (V) representert ved følgende formel: (hvor R<5> har den samme betydning som definert i det foregående) eller forbindelsen (VI) representert ved følgende formel:

(hvor R<5> og X har de samme betydninger som definert i det foregående) i et løsningsmiddel som er inert overfor reaksjonen og i nærvær av en base. Når forbindelsen (Ia) anvendes fremstilles forbindelsen (Ibl) og når forbindelsen (Id) anvendes fremstilles forbindelsen (lei).

Løsningsmiddelet som anvendes i reaksjonen kan være ethvert løsningsmiddel som er inert overfor reaksjonen, og eksempler derpå inkluderer kloroform, diklormetan, eter, tetrahydrofuran, aceton, dimetylformamid, acetonitril og lignende som kan anvendes alene eller som en blanding derav. Som basen kan for eksempel pyridin, trietylamin eller diisopropyletylamin og lignende anvendes alene eller som en blanding derav, og dimetylaminopyridin og lignende kan videre tilsettes til reaksjonssystemet i en mengde fra 0,1 til 10 ekvivalenter.

Forbindelsen (V) eller forbindelsen (VI) anvendes generelt i en mengde på en ekvivalent eller mere, foretrukket fra 1 til 100 ekvivalenter, i forhold til forbindelsen (Ia) eller forbindelsen (Id), og basen anvendes generelt i en mengde fra en ekvivalent eller mere, foretrukket fra 1 til 500 ekvivalenter, i forhold til forbindelsen (Ia) eller forbindelsen (Id). Reaksjonen er generelt ferdig innen fra 5 minutter til 20 timer ved en reaksjonstemperatur i området fra -20 til 50°C.

(hvor R<3a> og R<5> har de samme betydninger som definert i det foregående).

-N

På lignende måte som trinn 4-1, når DC107 eller forbindelsen (Ic) anvendes som et utgangsmaterial i trinn 4-2, kan forbindelsene (Ib2) eller (Ie2) med den samme substituent i R<2a >som R<la> (R<la> = R2a = COR<5>) også oppnås sammen med forbindelsen (Ia5) eller forbindelsen (Id5). I dette tilfellet varierer produksjonsforholdet mellom (Ia5) og (Ib2), eller (Id5) og (Ie2) avhengig av reaksjonsbetingelsene slik som av typen av forbindelsen (V) eller forbindelsen (VI), mengden derav og det anvendte løsningsmiddel.

(hvor Rla og R<3a> har de samme betydninger som definert i det foregående).

Forbindelsen (Ic) og forbindelsen (Id) kan fremstilles ved å reagere DC107 eller forbindelsen (Ia) med forbindelsen (VII) som er representert ved følgende formel:

(hvor R<3a> og X har de samme betydninger som definert i det foregående) i et løsningsmiddel som er inert overfor reaksjonen i nærvær av en base.

Løsningsmiddelet som anvendes i reaksjonen kan være ethvert løsningsmiddel som er inert overfor reaksjonen, og eksempler derav inkluderer kloroform, diklormetan, eter, tetrahydrofuran, aceton, dimetylformamid, acetonitril og lignende som kan anvendes alene eller som en blanding derav. Som basen kan for eksempel aminer som pyridin, imidazol, trietylamin, diisopropyletylamin og lignende, og et karbonat eller bikar-bonat av et alkalimetall eller jordalkalimetall som natrium-karbonat, kaliumkarbonat, kalsiumkarbonat, natriumbikarbonat og lignende anvendes, og dimetylaminopyridin og lignende kan anvendes som en katalysator. Videre kan reaksjonen fremmes ved å tilsette kaliumjodid, natriumjodid, tetrabutylammonium-jodid og lignende til reaksjonssystemet i en mengde f-ra 1 til 100 ekvivalenter.

Forbindelsen (VII) anvendes generelt i en mengde på en ekvivalent eller mere, foretrukket fra 1 til 100 ekvivalenter, i forhold til DC107 eller forbindelsen (Ia). Basen anvendes generelt i en mengde på en ekvivalent eller mere, foretrukket fra 1 til 200 ekvivalenter i forhold til DC107 eller forbindelsen (Ia). Reaksjonen er generelt ferdig innen fra 10 minutter til 24 timer ved en reaksjonstemperatur i området fra 0 til 50°C.

(hvor R<3a> har den samme betydning som definert i det foregående og R<9> representerer lavere alkoksyalkyl, fenylalkyloksyalkyl, lavere alkoksyalkoksyalkyl eller lavere alkoksyalkoksyalkoksyalkyl).

Av forbindelsene (Id) kan forbindelsen (Id6) hvor R<la> er lavere alkoksyalkyl, fenylalkyloksyalkyl, lavere alkoksyalkoksyalkyl eller lavere alkoksyalkoksyalkoksyalkyl fremstilles ved å reagere forbindelsen (Ic) med forbindelsen (VIII) som er representert ved følgende formel: (hvor R<9> og X har de samme betydninger som definert i det foregående). Reaksjonen gjennomføres i et løsningsmiddel som er inert overfor reaksjonen, som kloroform, diklormetan, dimetylformamid, acetonitril, eter, tetrahydrofuran og lignende, i nærvær av et tertiært amin som trietylamin, diisopropyletylamin, N-metylpiperidin og lignende. Forbindelsen (VIII) anvendes generelt i en mengde på fra 1 til 100 ekvivalenter, og det tertiære amin anvendes generelt i en mengde på fra 1 til 200 ekvivalenter. Reaksjonen er generelt ferdig innen fra 1 timer til 24 timer ved en reaksjonstemperatur fra 0 til 50°C.

(hvor R<9> har den samme betydning som definert i det foregående) .

På en lignende måte som trinn 6-1, når DC107 anvendes som et utgangsmaterial i trinn 6-2, kan forbindelsen (Ia6) eller forbindelsen (Ici) hvor en av R<la> og R<3a> representerer lavere alkoksyalkyl, fenylalkyloksyalkyl eller lavere alkoksyalkoksyalkyl og forbindelsen (Id7) hvor begge R<la> og R<3a >representerer lavere alkoksyalkyl, fenylalkyloksyalkyl, lavere alkoksyalkoksyalkyl eller lavere alkoksyalkoksyalkoksyalkyl oppnås. Produksjonsforholdet mellom forbindelsene (Ia6), (Ici) og (Id7) varierer avhengig av reaksjonsbetingelsene som anvendes som typen base, ekvivalenten, løsningsmiddelet, reaksjonstemperaturen og lignende. [hvor R<3a> har den samme betydning som definert i det foregående, og R<10> representerer tetrahydropyranyl, lavere alkoksyalkyl, fenylalkyl eller

(hvor Q<1> og Q<2> har de samme betydninger som definert i det foregående)].

Forbindelsen (Ia7) eller forbindelsen (Id8) kan fremstilles ved å reagere DC107 eller forbindelsen (Ic) med 3,4-dihydro-2H-pyran i det tilfellet hvor R<10> representerer tetrahydropyranyl, med fenylalkyl-2,2,2-trikloracetimidat i det til-feilet hvor R<10> er fenylalkyl, eller med lavere alkoksyalkyl i det tilfellet hvor R<10> er lavere alkoksyalkyl, med (hvor Q<1> og Q<2> har de samme betydninger som definert i det foregående) i det tilfellet hvor R<10> er

(hvor Q<1> og Q<2> har de samme betydninger som definert i det foregående), hver i en mengde fra 1 til 300 ekvivalenter i forhold til DC107 eller forbindelsen (Ic), i et løsnings-middel som er inert overfor reaksjonen i nærvær av en syre.

Løsningsmiddelet som anvendes i reaksjonen kan være ethvert løsningsmiddel som er inert overfor reaksjonen, som kloroform, diklormetan, eter, tetrahydrofuran, aceton, dimetylformamid, acetonitril og lignende som kan anvendes alene eller som en blanding derav. Eksempler på syren som anvendes i reaksjonen inkluderer organiske syrer som p-toluensulfonsyre, kamfersulfonsyre, pyridinium-p-toluensulfonat, trifluoreddiksyre, trifluormetansulfonsyre og lignende, uorga-niske syrer som saltsyre, svovelsyre og lignende, og Lewis syrer som titantetraklorid og et kompleks av bortrifluorid og dietyleterat. Syren anvendes generelt i en mengde fra 0,1 til 5 ekvivalenter i forhold til DC107 eller forbindelsen (Ic). Reaksjonen er generelt fullstendig innen fra 5 minutter til 24 timer ved en reaksjonstemperatur fra -3 0 til 30°C.

Fremstillingsprosess 2

Av forbindelsene (I), er forbindelsen (I) hvor R<1> er hydrogen, R<2> representerer COR<5> (hvor R<5> har den samme betydning som definert i det foregående) og W er oksygen omtalt som forbindelse (If) eller forbindelse (lg). Forbindelsen (If) eller forbindelsen (lg) kan fremstilles ved for eksempel følgende trinn:

(hvor R<3a> og R<5> har de samme betydninger som definert i det foregående).

Forbindelsen (If) eller forbindelsen (lg) kan fremstilles ved å behandle forbindelsen (Ib3) eller forbindelsen (Ie3) med en organisk syre som p-toluensulfonsyre, kamfersulfonsyre og lignende eller med en uorganisk syre som saltsyre, svovelsyre og lignende i en mengde fra 0,1 til 100 ekvivalenter i et løsningsmiddel som metanol, etanol og lignende. Reaksjonen

er generelt fullstendig innen fra 5 minutter til 24 timer ved i en reaksjonstemperatur fra -30 til 30°C.

Fremstillinasprosess 3

Av forbindelsene (I), er forbindel sen (I) hvor W representerer oksygen eller NR<6> (hvor R<6> har den samme betydning som

i definert i det foregående) omtalt som henholdsvis forbindelse (Ih) eller forbindelse (li). Forbindelsen (li) kan fremstilles fra forbindelsen (Ih) ved for eksempel det følgende trinn:

(hvor R<1>, R2, R<3>, Y, Z og R<6> har de samme betydninger som definert i det foregående).

Forbindelsen (li) kan fremstilles ved å reagere forbindelsen (Ih) med forbindelsen (IX) som er representert ved følgende formel:

(hvor R<6> har den samme betydning som definert i det foregående) eller et hydroklorid derav, i et løsningsmiddel som er inert overfor reaksjonen.

Løsningsmiddelet som anvendes i reaksjonen inkluderer metanol, etanol, diklormetan, kloroform, tetrahydrofuran, dimetylformamid, acetonitril og lignende som kan anvendes alene eller som en blanding derav. Reaksjonen kan også fremmes ved å tilsette pyridin eller en syre til reaksjonssystemet . Syren er foretrukket en organisk syre som p-toluensulfonsyre, kamfersulfonsyre, pyridinium-p-toluensulfonat og lignende, men en uorganisk syre som saltsyre, svovelsyre og lignende kan også anvendes.

Forbindelsen (X) anvendes generelt i en mengde fra 1 til 50 ekvivalenter i forhold til forbindelsen (I), og pyridin eller en syre kan anvendes i en mengde fra 1 til 100 ekvivalenter. Reaksjonen er generelt ferdig innen fra 5 minutter til 24 timer ved en reaksjonstemperatur fra 0 til 30°C.

De tilsiktede forbindelser i de ovennevnte fremstillingsprosesser kan isoleres og renses ved renseprosedyrer som er vanlig anvendt innen den organiske syntesekjemi, for eksempel ved nøytralisering, filtrering, ekstraksjon, vasking, tørking, konsentrering, rekrystallisering, forskjellige typer av kromatografi og lignende.

Videre kan forbindelsene (I) eksistere i form av addukter med vann og forskjellige løsningsmidler, og det skal forstås at disse addukter også er innlemmet innenfor rammen av forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse.

Spesifikke eksempler på forbindelsen (I) oppnådd ved hjelp av de ovennevnte fremstillingsprosesser er vist i den etterfølg-ende tabell 1.

Den antibakterielle aktivitet og antitumoraktiviteten til typiske forbindelser (I) er beskrevet i det etterfølgende under henvisning til forsøkseksempler.

Forsøkseksempel 1

Antibakteriell aktivitet

Den antibakterielle aktivitet bestemmes ved agarfortynnings-metoden ved anvendelse av et medium fremstilt ved å oppløse 3 g Bacto-Tryptone (et produkt fra Difco Laboratories), 3 g av en kjøttekstrakt, 1 g av en gjærekstrakt, 1 g glukose og

16 g agar i en liter vann (pH 7). De antibakterielle aktivi-teter for typiske forbindelser uttrykt i minimal vekstinhi-berende konsentrasjon (MIC) er vist i den etterfølgende tabell 2.

Forsøkseksempel 2

Antitumoraktivitet for testforbindelser overfor P388 leukemi Ascites ble samlet fra bukhulen til P388 ascites tumor-bær-ende cancermus (DBA/2) på den 7. dag etter transplantasjon. Et antall P388 celler i ascites ble talt, og en tumorcelle-flytende væske på 5 x IO<6> celler/ml ble fremstilt ved anvendelse av en fysiologisk saltvannsoppløsning. Deretter ble 0,2 ml av oppløsningen som inneholder 1 x IO<6> celler transplan-tert inn i bukhulen til CDF-^ mus med en kroppsvekt fra 20 til 25 g.

Testforbindelsen ble oppløst i en fysiologisk saltvannsopp-løsning inneholdende polyoksyetylensorbitanmonooleat, og 0,2 ml av oppløsningen ble administrert intraperitonealt til CDF1 mus (fem mus pr. gruppe) 24 timer etter tumortransplanta-sjonen, og deretter ble antall overlevelsesdager for musene observert i en periode på 3 0 døgn.

Effekten av testforbindelsen ble bestemt som forholdet mellom gjennomsnittlige overlevelsesdager for gruppen som fikk administrert testforbindelsen i forhold til gjennomsnittlige overlevelsesdager for kontrollgruppen (ikke-medisinert gruppe) (dvs. en økt levetid, ILS%). De oppnådde resultater er vist i etterfølgende tabell 3. Forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse er anvendbar som et antibakterielt middel og et antitumormiddel og kan anvendes som sådan eller i forskjellige doserings-former. Når forbindelsen (I) anvendes som et injiserbart preparat kan den for eksempel anvendes etter oppløsning derav i et fortynningsmiddel som er vanlig anvendt innen teknikken, for eksempel en fysiologisk saltvannsoppløsning, en injiserbar glukoseoppløsning, en injiserbar laktoseoppløsning, en injiserbar mannitoloppløsning eller lignende, eller den kan anvendes som et frysetørket injiserbart preparat basert på the Japanese Pharmacopeia, eller som et pulverformet injiserbart preparat blandet med natriumklorid. Et hjelpestoff som polyetylenglykol, HCO-60 (et overflateaktivt middel, et produkt fra Nikko Chemical Co., Ltd.) og lignende eller en bærer som etanol og/eller liposom, cyklodekstrin og lignende kan også tilsettes til de injiserbare preparater. Disse injiserbare preparater administreres generelt intravenøst, men de kan administreres intraarterielt, intraperitonealt eller intratorakalt.

Forbindelsen (I) kan anvendes som et oralt preparat ved blanding og formulering av forbindelsen (I) til en doserings-form som tabletter, granuler, pulvere, sirup og lignende med passende eksipienser, desintegrerende midler, bindemidler, smøremidler og lignende på vanlig måte.

Dosenivået varierer avhengig av administreringsmetoden, typen av forbindelsen (I) så vel som alder og alvorligheten av til-standen, og administreringsmåten kan også varieres i henhold til tilstandsalvorlighet og doseringsnivå, men forbindelsen (I) administreres generelt parenteralt som et injiserbart preparat eller oralt. Den kan for eksempel administreres i en dose fra 0,06 til 6 mg/kg en gang pr. uke eller en gang i et intervall på tre uker.

Den foreliggende oppfinnelse skal videre illustreres ved hjelp av de etterfølgende eksempler.

I de etterfølgende eksempler ble de fysiske og kjemiske egen-skaper for hver av forbindelsene bestemt ved hjelp av følg-ende apparater:

MS JEOL HX/110A (målt ved FAB metoden)

Hitachi M-80B (målt ved SI metoden)

<1>HNMR Bruker AM500 (500 MHz)

JEOL CC400 (400 MHz)

JEOL FX-100 (100 MHz)

IR Nippon Bunko IR-810

I de fysiske dataene til forbindelsene i de etterfølgende eksempler, betyr "HRFABMAS" en høy-oppløsnings MS måling ved FAB metoden, "Anal" betyr en elementanalyse, "beregnet" betyr en teoretisk verdi basert på molekylformelen, og "funnet" betyr en målt verdi. I eksemplene betyr "Cbz" karbobenzyl-oksy, "Boe" betyr tertbutoksykarbonyl og "Fmoc" betyr 9-fluorenylmetylkarbonyl.

I de etterfølgende eksempler betyr betegnelsen "vanlig etterbehandling" som anvendt heri at følgende behandling ble utført etter reaksjonen.

Denne behandling inkluderer først, etter at reaksjonen er

ferdig i hvert enkelt trinn, tilsetning om nødvendig av vann, en syre, en bufferoppløsning eller lignende til reaksjonsopp-løsningen, og ekstraksjon av blandingen med et vannoppløselig løsningsmiddel som etylacetat, eter, kloroform, diklormetan

og lignende. Deretter vaskes den oppnådde ekstrakt med vann, en vandig natriumkloridoppløsning eller lignende, tørkes over vannfritt natriumsulfat eller lignende og løsningsmiddelet avdestilleres under redusert trykk.

Eksempel 1

Syntese av forbindelse 1

DC107 (52 mg, 0,102 mmol) ble oppløst i diklormetan (2,0 ml) og pyridin (0,1 ml, 1,2 mmol) og deretter ble eddiksyreanhydrid (0,05 ml, 0,53 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (2,0 mg, 0,016 mmol) tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved 25°C i 1,5 time. Etter at den oppnådde blanding er blitt underkastet den vanlig etterbehandling, ble blandingen renset ved tynnsjiktkromatografi (utviklet med eter/heksan = 10/1) til å gi forbindelse 1 (46 mg, 82% utbytte).

IR (KBr) 3400, 2950, 1720, 1660, 1615, 1540, 1450,

1450, 1370, 1230, 1100, 1030, 1000, 950, 900, 805 cm'<1>

lK NMR (CDCIj, 400 MHz) 6 ppm; 8.80 (dd, J=16.5, 11.6Hz,

IH), 7.28 (s, IH), 6.67 (brd, J=6.6Hz, IH), 6.65 (d, J=11.6Hz, 1H), 6.36 (dd, J=11.6, 11.6Hz, IH) , 6.03 (d, J=16.5ttz, IH),

5.79 (br s, 2H), 5.36 (dq, J=6.6, 6.6Hz, IH), 4.45 (br s, IH),

3.06 (br s, 2H), 2.35 (dt, J=.12.8, 3.9Hz, IH), 2.06 (dt,

J=12.8, 5.2Hz, IH), 2.00 (s, 3H), 1.88 (dt, J=12.8, 5.2Hz, IH),

1.78 (s, 3H), 1.77 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.75 (m, IH), 1.72 (s, 3H)

SIMS m/z 553 (M + H) +

HRFABMS beregnet for C24H29<N>207S3 (M + H) + 553,1137, funnet 553,1160

Eksempel 2

Syntese av forbindelse 2

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 1 ble forbindelse 2 (34 mg, 76% utbytte) oppnådd fra DC107 (40,7 mg, 0,080 mmol), kloroform (4,0 ml), pyridin (0,162 ml, 2,0 mmol), propionsyreanhydrid (0,051 ml, 0,40 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (3,0 mg, 0,024 mmol).

IR (KBr) 3420, 3350, 2926, 1718, 16S3, 1615- 1540,

1448, 1373, 1271, 1185, 1082, 1003, 947, 893, 799 cm'<1>

<l>H NMR (CDClj, 500 MHz) 6 ppm; 8.83 (dd, J=16.6, 11.3Hz,

IH), 7.28 (s, IH), 6.68 (brd, J=6.4Hz, IH), 6.64 (d, J=11.3Hz,

IH), 6.35 (dd, J=11.3, 11.3Hz, IH) , 6.02 (d, J=16.6Hz, IH),

5.81 (br d, J=9.8Hz, IH), 5.78 (d, J=9.8Hz, IH), 5.36 (dq,

J=6.4, 6.4Hz, IH), 4.50 (br s, IH), 3.08 (d, J=15.3Hz, IH),

3.03 (d, J=15.3Hz, IH), 2.34 (dt, J=12.8, 4.0Hz, IH), 2.27 (dq,

J=7.6, 1.5Hz, 2H), 2.07 (ddd, J=13.4, 12.8, 5.5Hz, IH), 1.88

(ddd, J=14.3, 12.8, 5.5Hz, 1H) , 1.79 (ddd, J=14.3, 13.4, 4.0Hz,

1H), 1.79 (s, 3H), 1.77 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.04

(t, J=7.6Hz, 3H)

FABMS m/z 567 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C25<H>31<N>207S3 (M + H)<+> 567,12 93, funnet 567,1313

Eksempel 3

Syntese av forbindelse 3

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 1 ble forbindelse 3 (23 mg, 51% utbytte) oppnådd fra DC107 (40,0 mg, 0,078 mmol), diklormetan (1,0 ml), pyridin (0,82 ml, 2,0 mmol), pivaloylklorid (0,63 ml, 5,15 mmol) og 4-dimetyl-aminoovridin (2,0 mg, 0,016 mmol).

IR (KBr) 3400, 2936, 1718, 1654, 1617, 1540, 1460,

1364, 1149, 1100, 1000, 950 cm'<1>

'H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 8.83 (dd, J=16.6, 11.3Hz,

IH), 7.28 (s, IH), 6.80 (brd, J=6.6Hz, IH), 6.62 (d, J=11.6Hz,

IH), 6.33 (dd, J=11.6, 11.3Hz, IH), 5.97 (d, J=16.6Hz, IH),

5.88 (br d, J=9.5Hz, IH), 5.66 (d, J=9.5Hz, IH), 5.36 (dq,

J=6.6, 6.6Hz, IH), 4.61 (br s, IH) , 3.12 (d, J=15.0Hz, IH),

3.00 (d, J=15.0Hz, IH), 2.40-2.33 (m, IH), 2.13-2.06 (m, IH),

1.93-1.62 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.80 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.74

(d, J=1.2Hz, 3H), 1.08 (s, 9H)

FABMS m/z 595 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C27<H>35<N>207S3 (M + H)<+> 595,1606, funnet 595,1603

Eksempel 4

Syntese av forbindelse 4

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 1 ble forbindelse 4 (23 mg, 51% utbytte) oppnådd fra DC107 (40,2 mg, 0,079 mmol), diklormetan (4,0 ml), pyridin (0,034 ml, 0,42 mmol) og lauroylklorid (0,048 ml, 0,21 mmol).

IR (KBr) 3450, 3330, 2926, 2856, 1714, 1646, 1615,

1521, 1447, 1368, 1190, 1100, 1000, 947, 890, 799 cm"<1>

<l>H NMR (CDC13, 500 MHz) S ppm; 8.81 (dd, J=16.8, 11.3Hz,

IH), 7.27 (s, IH), 6.73 (brd, J=6.3Hz, IH), 11.3 (d, J=11.3Hz,

IH), 6.02 (d, J=16.8Hz, IH), 5.80 (brd, J=9.9Hz, IH), 5.76 (d,

J=9.9Hz, IH), 5.36 (dq, J=6.7, 6.3Hz, IH), 4.52 (br s, IH),

3.09 (d, J=15.lHz, IH), 3.03 (d, J=15.1Hz, IH), 2.38-2.32 (m,

IH), 2.22 (t, J=7.3Hz, 2H), 2.06 (dt, J=12.8, 5.2Hz, IH), 1.93-1.10 (m, 20H), 1.80 (s, 3H), 1.77 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.72 (s,

3H), 0.88 (t, J=6.7Hz, 3H)

FABMS m/z 693 (M + H) +

HRFABMS beregnet for C34<H>49<N>207S3 (M + H)<+> 693,2702, funnet 693,2675

Eksempel 5

Syntese av forbindelse 5

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 1 ble forbindelse 5 (55 mg, 72% utbytte) oppnådd fra DC107 (52 mg, 0,102 mmol), diklormetan (2,5 ml), pyridin (0,020 ml, 0,62 mmol) og palmitoylklorid (100 mg, 0,36 mmol).

IR (KBr) 3420, 3330, 2928, 2856, 1713, 1647, 1614,

1529, 1453, 1371, 1263, 1200, 1101, 1000, 948, 892, 808, 7 20 cm"<1>' .

'H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 8.97 (dd, J=16.9, 11.5Hz,

IH), 7.27 (s, IH), 6.72 (brd, J=6.3Hz, IH), 6.63 (d, J=11.3Hz,

IH), 6.34 (dd, J = 11.5, 11.3Hz, IH), 6.00 (d, J=16.9Hz, IH),

5.81 (br d, J=10.0Hz, IH), 5.74 (d, J=10.0Hz, IH), 5.35 (dq,

J=6.6, 6.3Hz, IH), 4.59 (br s, IH) , 3.09 (d, J=15.2Hz, IH),

3.01 (d, J=15.2Hz, IH), 2.34 (ddd, J=13.0, 12.2, 4.4Hz, IH),

2.21 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.07 (ddd, J=13.0, 12.2, 5.6Hz, IH),

1.94-1.75 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.77 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.73

' (d, J=1.0Hz, 3H), 1.54-1.05 (m, 26H), 0.88 (t, J=6.8Hz, 3H)

FABMS m/z 74 9 (M + H) +

HRFABMS beregnet for C38H57<N>206S3 (M + H) + 749,3328, funnet 749,3331

Eksempel 6

Syntese av forbindelse 6

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 1 ble forbindelse 6 (50 mg, 81% utbytte) oppnådd fra DC107 (51 mg,

i 0,099 mmol), diklormetan (5,0 ml), pyridin (0,16 ml, 1,99

mmol) og cykloheksankarbonylklorid (0,134 ml, 1,0 mmol).

IR (KBr) 3450, 3350, 2932, 2858, 1730, 1652, 1612,

1530, 1447, 1369, 1247, 1193, 1166, 1130, 1100, 1001, 940,

892 cm"<1>

'H NMR (CDC1], 400 MHz) 6 ppm; 8.81 (dd, J = 16.7, 11.5Hz,

IH), 7.28 (s, IH), 6.75 (brd, J=6.3Hz, IH), 6.64 (d, J=11.5Hz, IH), 6.35 (dd, J=11.5, 11.5Hz, IH), 6.00 (dd, J=16.7, 0.6Hz,

IH), 5.83 (brd, J=9.4Hz, IH), 5.69 (d, J=9.4Hz, IH), 5.36 (dq,

J=6.6, 6.3Hz, IH), 4.37 (br s, .IH), 3.11 (d, J=15.2Hz, IH),

3.02 (d, J=15.2Hz, IH), 2.35 (ddd, J=13.0, 12.2, 4.7Hz, IH),

2.21 (tt, J=11.2, 3.6Hz, 1H),2.08 (ddd, J=13.0, 12.2, 5.4Hz, 3 IH), 1.94-1.50 (m, 6H), 1.82 (s, 3H), 1.78 (d, J=6.6Hz, 3H),

1.73 (d, J=1.2Hz, 3H), 1.39-1.11 (m, 6H)

FABMS m/z 621 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C29H37N207S3 (M + H)<+> 621,1763, funnet 621,1742

5

Eksempel 7

Syntese av forbindelse 7

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 1 ble forbindelse 7 (17 mg, 84% utbytte) oppnådd fra DC107 (17 mg,

0 0,03 3 mmol), diklormetan (0,8 ml), pyridin (0,10 ml, 1,2

mmol), benzoylklorid (0,040 ml, 0,34 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (5,0 mg, 0,041 mmol).

IR (KBr) 3400, 2934, 1718, 1653, 1620, 1520, 1457,

1380, 1320, 1266, 1100, 1069, 799, 712 cm"<1>

15

'H NMR (CDC13, 500 MHz) 6 ppm; 9.01 (dd, J=16.8, 11.6Hz,

IH), 7.87 (dd, J=8.5, 1.2Hz, 2H), 7.48 (dt, J=7.6, 1.2Hz, IH),

7.30 (s, IH), 7.27 (dd, J=8.5, 7.6Hz, 2H), 6.78 (brd, J=6.4Hz,

6.08 (dd, J=9.8, 1.1Hz, IH), 6.07 (d, J=l6.8Hz, IH), 5.95 (br d, J=9.8Hz, IH), 5.32 (dq, J=6.7, 6.4Hz, IH), 4.54 (br s, IH),

3.09 (d, J=14.9Hz, IH), 3.03 (d, J=14.9Hz, .IH), 2.39 (dt, J=13.1, 4.0Hz, IH), 2.11 (dt, J-13.1, 5.2Hz, IH), 1.92-1.81 (ro,

2H), 1.82 (d, J=l.lHz, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.60 (d, J=6.4Hz, 3H)

SIMS m/z 615 (M + H) +

HRFABMS beregnet for C29H31<N>207S3 (M + H)<+> 615,1293, funnet 615,1307

Eksempel 8

Syntese av forbindelse 8

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 1 ble forbindelse 8 (21 mg, 56% utbytte) oppnådd fra DC107 (30 mg, 0,060 mmol), diklormetan (3,0 ml), pyridin (0,14 ml, 1,78 mmol) og p-fluorbenzoylklorid (0,105 ml, 0,89 mmol).

IR (KBr) 3420, 2930, 1721, 1653, 1604, 1520, 1506,

1448, 1411, 1370, 1266, 1155, 1104, 1091, 992, 950, 894, 854,

799, 764 cm"<1>

<*>H NMR (CDC13, 500 MHz) 6 ppm; 8.90 (dd, J=16.6, 11.6Hz,

IH), 7.95-7.88 (m, 2H), 7.31 (s, IH), 6.97-6.91 (m, 2H), 6.66

(d, J=11.3Hz, IH), 6.66 (brd, J=6.4Hz, IH), 6.39 (dd, J=11.6,

11.3Hz, IH), 6.10 (d, J=9.6Hz, IH), 6.09 (d, J=16.6Hz, IH),

5.92(br d, J=9.6Hz, IH), 5.36 (dq, J=6.7, 6.4Hz, IH), 4.31 (br s, IH), 3.07 (br s, 2H), 2.39 (dt, J=13.0, 4.0Hz, IH), 2.13

(dt, J=13.0, 5.2Hz, IH), 1.95-1.75 (m, 2H), 1.82 (d, J=0.9Hz,

3H), 1.79 (s, 3H), 1.62 (d, J=6.7Hz, 3H)

FABMS m/z 633 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C29<H>30<F>N2O7S3 (M + H) + 633,1199, funnet 633,1203

Eksempel 9

Syntese av forbindelse 9

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 1 ble forbindelse 9 (40 mg, 75% utbytte) oppnådd fra DC107 (40 mg, 0,079 mmol), diklormetan (4,0 ml), pyridin (0,16 ml, 2,0 mmol) og 2-quinoksaloylklorid (46 mg, 0,24 mmol).

IR (KBr) 3420, 2932, 1716, 1659, 1613, 1546, 1493,

1446, 1367, 1341, 1269, 1231, 1156, 1104, 980, 895, 799,

77 4 cm'<1>

<*>H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 9.41 (s, IH), 8.96 (dd,

J=16.9, 11.2Hz, IH), 8.14 (dd, J=8.3, 1.3Hz, IH), 7.92 (dd,

J=8.3, 1.3Hz, IH), 7.86 (ddd, J=8.3, 6.9, 1. 3Hz., IH), 7.78

(ddd, J=8.3, 6.9, 1.3Hz, IH), 7.31 (s, IH), 6.68 (d, J=11.2Hz,

IH), 6.64 (br d, J=6.4Hz, IH), 6.39 (dd, J=11.2, 11.2Hz, IH),

6.26 (d, J=9.7Hz, IH), 6.13 (d, J=16.6Hz, IH), 6.00 (br d,

J=9.7Hz, IH), 5.36 (dq, J=6.6, 6.4Hz, IH), 4.28 (br s, IH) ,

3.11 (d, J=15.3Hz, IH), 3.05 (d, J=15.3Hz, IH), 2.44 (dt,

J=12.9, 4.2Hz, IH), 2.14 (dt, J=13.7, 5.0Hz, IH), 1.98-1.72 (m,

2H), 1.86 (d, J=1.2Hz, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.66 (d, J=6.6Hz, 3H) FABMS m/z 667 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C31H31N407S3 (M + H) + 667,1355, funnet 667,1360

Eksempel 10

Syntese av forbindelse 10

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 1 ble forbindelse 10 (48 mg, 85% utbytte) oppnådd fra DC107 (50 mg, 0,098 mmol), diklormetan (5,0 ml), pyridin (0,16 ml, 1,96 mmol) og etylklorformat (0,094 ml, 0,98 mmol).

IR (KBr) 3400, 2930, "1735, 1660, 1615, 1540, 1450,

1374, 1256, 1202, 1095, 998, 784 cm'<1>

<*>H NMR (CDC13, 400 MHz) 6 ppm; 8.76 (dd, J = 16.6, 11.4Hz,

IH), 7.27 (s, IH), 6.66 (brd, J=6.5Hz, IH), 6.66 (d, J=11.4Hz,

IH), 6.37 (dd, J=11.4, 11.4Hz, IH), 6.07 (d, J=16.6Hz, IH),

5.78 (brd, J=10.0Hz, IH), 5.73 (d, J=10.0Hz, IH), 5.36 (dq,

J=6.5, 6.5Hz, IH), 4.41 (brs, IH), 4.14 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.04

(s, 2H), 2.34 (dt, J=12.7, 4.0Hz, IH), 2.06 (ddd, J=13.0, 12.7,

45

5.3Hz, IH), 1.89 (ddd, J=12.7, 12.4, 5.3Hz, IH), 1.77 (s, 3H),

1.76 (ddd, J=13.0, 12.4, 4.0Hz, IH), 1.75 (d, J=1.2Hz, 3H),

1.74 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.23 (t, J=7.1Hz, 3H)

FABMS m/z 583 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C25<H>31<N>208S3 (M + H)<+> 583,1242, funnet 583,1259

Eksempel 11

Syntese av forbindelse 11

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 1 ble forbindelse 11 (50 mg, 84% utbytte) oppnådd fra DC107 (50 mg, 0,098 mmol), diklormetan (5,0 ml), pyridin (0,080 ml, 0,98 mmol) og isobutylklorformat (0,089 ml, 0,69 mmol).

IR (KBr) 3400, 3340, 2966, 1740, 1660, 1615, 1530,

1448, 1378, 1252, 1202, 1099, 996, 968, 946. 894, 808, 785 cm"<1>

<l>H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 8.82 (dd, J=16.2, 11.3Hz,

IH), 7.26 (s, IH), 6.71 (brd, J=6.6Hz, IH), 6.65 (d, J=11.5Hz, IH), 6.37 (dd, J=11.5, 11.3Hz, IH) , 6.06 (d, J=16.2Hz, IH),

5.78 (br d, J=9.7Hz, IH), 5.68 (d, J=9i7Hz, IH), 5.35 (dq,

J=6.6, 6.4Hz, IH), 4.52 (br sIH) , 3.89 (dd, J=10.5, 6. 6Hz,

IH), 3.82 (dd, J=10.5, 6.6Hz, IH), 3.09 (d, J=15.3Hz, IH), 3.03

(d, J=15.3Hz, IH), 2.35 (dt, J=12.7, 3.7Hz, IH), 2.07 (dt,

J=12.7, 5.2Hz, IH), 2.03-1.70 (m, 2H), 1:86 (dq, J=6.8, 6.6Hz,

IH), 1.79 (s, 3H), 1.75 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.75 (d, J=1.0Hz,

3H), 0.83 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.88 (t, J~6.8Hz, 3H)

i FABMS m/z 611 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C27H35<N>208S3 (M + H) + 611,1555, funnet 611,1568

Eksempel 12

j Syntese av forbindelse 12

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 1 ble forbindelse 12 (40 mg, 81% utbytte) oppnådd fra DC107 (40 mg, 0,079 mmol), diklormetan (4,0 ml), pyridin (0,064 ml, 0,79

IR (KBr) 3400, 2924, 1761, 1720, 1660, 1612, 1522,

1490, 1448, 1369, 1251, 1206, 1101, 1022, 949, 894, 767 cm"<1>

<[>H NMR (CDClj, 500 MHz) 6 ppm; 8.83 (dd, J=16.5, 11.3Hz,

IH), 7.32 (ddd, J=8.5, 7.3, 1.2Hz, 2H), 7.29 (s, IH), 7.20 (dt,

J=7.3, 1.2Hz, IH), 7.08 (dt, J=8.5, 1. 2Hz, 2H), 6.69 (br d,

J=6.7Hz, IH), 6.68 (d, J=11.3Hz, 1H) , 6.40 (dd, J=11.3, 11.3Hz,

IH), 6.11 (d, J=16.5Hz, IH), 5.85 (d, J=10.2Hz, IH), 5.83 (d,

J=10.2Hz, IH), 5.38 (dq, J=6.7, 6.7Hz, IH), 4.43 (br s, IH),

3.09 (d, J=12.5Hz, IH), 3.05 (d, J=12.5Hz, IH), 2.38 (ddd, J=13.1, 12.8, 4.0Hz, IH), 2.09 (dt, J=13.1, 4.9Hz, IH), 1.91

(ddd, J=12.8, 12.5, 4.9Hz, IH), 1.80 (ddd, J=13.1, 12.5, 4.0Hz,

IH), 1.77 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.76 (s, 3H)

FABMS m/z 631 (M + H)<*>

HRFABMS beregnet for C29H31<N>208S3 (M + H) + 631,1242, funnet 631,1258

Eksempel 13

Syntese av forbindelse 13

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 1 ble forbindelse 13 (64 mg, 96% utbytte) oppnådd fra DC107 (51 mg, 0,99 mmol), diklormetan (5,0 ml), pyridin (0,080 ml, 0,98 mmol) og p-nitrofenylklorformat (59,8 mg, 0,30 mmol).

IR (KBr) 3370, 2936, 1764, 1718, 1654, 1616, 1570,

1526, 1491, 1458, 1348, 1250, 1216, 1106, 164, 949, 897, 861,

799, 751 cm'<1 ><1><J>H NMR (CDC13, 400 MHz) 6 ppm; 8.73 (dd, J=16.6, 11.2Hz,

IH), 8.23 (ddd, J=9.0, 3.2, 2.2Hz, 2H), 7.32 (ddd, J=9.0, 3.2,

2.2Hz, 2H), 7.30 (s, IH), 6.68 (d, J=11.3Hz, IH), 6.52 (brd,

J=6.6Hz, IH), 6.38 (dd, J=11.3, 11.2Hz, IH), 6.12 (d, J=16.6Hz,

IH), 5.89 (d, J=9.8Hz, IH), 5.85 (brd, J=9.8Hz, IH), 5.42 (dq,

J=6.8, 6.6Hz, IH), 4.11 (brs, IH), 3.17(d, J=15.6Hz, IH), 2.99

(d, J=15.6Hz, IH), 2.40 (dt, J=13.0, 4.1Hz, IH), 2.11 (dt,

J=13.0, 4.5Hz, IH), 1.92 (dt, J=14.4, 4.5Hz, IH), 1.72-1.70 (m,

IH), 1.76 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.76 (d, J=0.7Hz, 3H), 1.72 (s, 3H)

FABMS m/z 676 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for <C>29<H>30<N>3<O>10S3 (M + H)<+> 676,1093, funnet 676,1093

Eksempel 14

Syntese av forbindelse 14

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 1 ble forbindelse 14 (29 mg, 74% utbytte) oppnådd fra DC107 (31 mg, 0,060 mmol), diklormetan (3,0 ml), pyridin (0,66 ml, 8,17 mmol) og benzylklorformat (1,18 ml, en 30% toluenoppløsning, 2,47 mmol).

IR (KBr) 3330, 2934, 1744, 1720, 1655, 1614, 1530,

1455, 1382, 1255, 1099, 1000, 949, 895, 799, 783, 697 cm"<1>

'H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 8.84 (dd, J=16.3, 11.2Hz,

IH), 7.35-7.22 (m, 5H), 7.30 (s, IH), 6.64 (d, J=11.2Hz, IH),

6.62 (brd, J=6.6Hz, IH), 6.34 (dd, J=11.2, 11.2Hz, IH), 6.05

(d, J=16.3Hz, IH), 5.79 (br d, J=9.6Hz, IH), 5.72 (d, J=9.6Hz,

IH), 5.32 (dq, J=6.6, 6.6Hz, IH), 5.10 (s, 2H), 4.50 (br s,

IH), 3.08 (d, J=15.2Hz, IH), 3.01 (d, J=15.2Hz, IH), 2.33 (dt,

J=12.7, 3.9Hz, IH), 2.08 (dt, J=12.7, 5.6Hz, IH), 1.93-1.72 (m,

2H), 1.79 (s, 3H), 1.74 (d, J=1.0Hz, 3H), 1.69 (d, J=6.6Hz, 3H) FABMS m/z 645 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C30H33N2O8S3 (M + H)<+> 645,1399, funnet 645,1415

Eksempel 15

Syntese av forbindelse 15

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 1 ble forbindelse 15 (18,5 mg, 43% utbytte) oppnådd fra DC107 (30 mg, 0,059 mmol), diklormetan (2,5 ml), pyridin (0,029 ml, 0,35 mmol) og 9-fluorenylmetylklorformat (45 mg, 0,17 mmol).

IR (KBr) 3410, 2930, 1746, 1718, 1654, 1612, 1520,

1449, 1383, 1323, 1260, 1102, 949, 805, 758, 740 cm-<1>

<*>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 6 ppm; 9.01 (dd, J=16.6, 11.3Hz,

IH), 7.72-7.09 (m, 8H), 7.30 (s, IH), 6.65 (d, J=11.3Hz, IH),

6.62 (br d, J=6.6Hz, IH) , 6.35 (dd, J=11.3, 11.3Hz, IH), 6.06

(d, J=16.6Hz, IH), 5.84 (br d, J=9.6Hz, IH), 5.69 (d, J=9.6Hz,

IH), 5.32 (dq, J=6.6, 6.6Hz, IH), 4.64 (br s, IH), 4.46 (dd,

J=10.5, 7.0Hz, IH), 4.24 (dd, J=10.5, 7.4Hz, IH), 4.14 (dd,

J=7.4, 7.0Hz, IH), 3.14 (d, J=15.3Hz, IH), 2.99 (d, J=15.3Hz,

IH), 2.35 (ddd, J=13.0, 12.0, 4.0Hz, IH), 2.11 (ddd, J=13.5,

13.0, 6.1Hz, IH), 1.95-1.60 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.78 (br s,

3H), 1.72 (d, J=6.6Hz, 3H)

FABMS m/z 733 (M + H) +

HRFABMS beregnet for C37H37<N>2OeS3 (M + H) + 733,1712, funnet 733,1734

Eksempel 16

Syntese av forbindelse 16

Forbindelse 13 (4,3 mg, 0,0063 mmol) ble oppløst i kloroform (0,5 ml), og piperidin (0,0025 ml, 0,025 mmol) ble tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved 25°C i 30 minutter, reaksjonsblandingen ble renset ved tynnsjiktkromatografi (utviklet med eter/metanol = 97/3) til å gi forbindelse 16 (1,0 mg, 26% utbytte).

IR (KBr) 3430, 2938, 2860, 1700, 1671, 1617, 1540,

1433, 1371, 1258, 1233, 1151, 1100, 1023, 949, 894, 854, 799,

760 cm"<1> - .

<l>H NMR (CDC13, 500 MHz) 6 ppm; 8.73 (dd, J=16.4, 11.6Hz,

IH), 7.28 (s, IH), 6.84 (br s, IH), 6.63 (d, J=ll.lHz, IH),

6.38 (dd, J=11.6, 11.1Hz, IH), 6.04 (d, J=16.4Hz, IH), 5.79 (br d, J=9.5Hz, IH), 5.73 (d, J=9.5Hz, IH), 5.37 (dq, J=6.7, 6.4Hz,

IH), 4.52 (br s, IH) , 3.55-3.10 (m, 4H), 3.11 (d, J=15.1Hz,

IH), 3.03 (d, J=15.1Hz, IH), 2.34 (ddd, J=13.1, 11.9, 5.2Hz,

IH), 2.06 (ddd, J=12.8, 11.9, 5.2Hz, IH), 1.93-1.80 (m, 2H),

1.81 (s, 3H), 1.80-1.38 (m, 6H), 1.75 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.74

(s, 3H)

FABMS m/z 622 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C28H36N307S3 (M <+> H)<+> 622,1715, funnet 622,1730

Eksempel 17

Syntese av forbindelse 17

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 16 ble forbindelse 17 (1,5 mg, 9% utbytte) oppnådd fra forbindelse 13 (18 mg, 0,027 mmol), kloroform (1,5 ml) og pyrrolidin (0,0045 ml, 0,054 mmol).

IR (KBr) 3420, 2938, 1703, 1670, 1612, 1521, 1424,

1375, 1260, 1200, 1181, 1098, 1000, 861, 762 cm"<1>

<l>H NMR (CDClj, 100 MHz) 6 ppm; 8.80 (dd, J=16.5, 11.5Hz,

IH), 7.28 (s, IH), 6.88 (brd, J=6.2Hz, IH) , 6.6-2 (d, J=11.5Hz,

IH), 6.30 (dd, J = 11^5, 11.5Hz, IH) , 6.04 (d, J=16.5Hz, IH), 5.80 (br s, 2H), 5.36~(dq, J=6.2, 6.5Hz, IH), 3.5-3.0 (m, 6H),

2.5-1.4 (m, 8H), 1.78 (s, 3H), 1.75 (s, 3H) , 1.72 (d, J-=6.5Hz,

3H)

FABMS m/z 608 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C27<H>34<N>307S3 (M + H)<+> 608,1559, funnet 608,1586

Eksempel 18

Syntese av forbindelse 18

DC107 (71 mg, 0,14 mmol) ble oppløst i diklormetan (9,0 ml), og deretter ble 3,4-dihydro-2H-pyran (0,164 ml, 1,81 mmol) og kamfersulfonsyre (77 mg, 0,33 mmol) tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved 0°C i 4 timer. Etter at den oppnådde blanding er underkastet den vanlige etterbehandling, ble blandingen renset ved silikagelkolonnekromatografi (eluert med kloroform/metanol = 99/1) til å gi forbindelse 18 (49 mg, 58% utbytte). Fra <1>H NMR data ble forbindelse 18 funnet til å være en blanding av diastereomerer i omtrent 5:4 som skyldes det asymmetriske karbonatom i tetrahydropyranyl-gruppen.

IR (KBr) 3400, 3320, 2930, 2850, 1715, 1651, 1612',

1538, 1450, 1373, 1260, 1098, 1025, 970, 890, 867, 808 cm"<1>

<l>H NMR (CDC13, 500 MHz) 6 ppm; hovedtsomer : 9.25 (dd,

J=16.5, 11.6Hz, IH), 7.25 (s, IH), 6.88 (br d, J=6.4Hz, IH),

6.63 (d, J=11.6Hz, IH), 6.36 (dd, J=11.6, 11.6Hz, IH), 6.01 (d,

J=16.5Hz, IH), 5.94 (d, J=9.7Hz, IH), 5.30 (dq, J=6.7, 6.4Hz,

IH), 5.08 (dd, J=9.7, 1.2Hz, IH) , 5.00 (br s, IH), 4.58 (t,

J=4.6Hz, IH), 3.78-3.74 (m, IH), 3.50-3.45 (m, IH), 3.25 (d, J=15.0Hz, IH), 2.90 (d, J=15.0Hz, IH), 2.35-2.28 (m, IH), 2.12-2.06 (m, IH), 1.95-1.44 (m, 8H), 1.88 (s, 3H), 1.79 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.72 (d, J=l. 2Hz, . 3H) ; minde rvesentlig isomer : 9.04 (dd,

J=16.5, 11.6Hz, IH), 7.25 (s, IH), 6.86 (br d, J=6.4Hz, IH),

6.63 (d, J=11.6Hz, IH), 6.39 (dd, J=11.6, 11.6Hz, IH), 6.05 (d,

J=16.5Hz, IH), 5.87 (d, J=9.8Hz, IH), 5.27 (dq, J=6.4, 6.4Hz,

IH), 4.93 (br s, IH), 4.91 (dd, J=9.8, 1.2Hz, IH), 4.63 (br s,

IH), 3.72-3.67 (m, IH), 3.45-3.39 (m, IH), 3.22 (d, J=14.6Hz,

IH), 2.88 (d, J=14.6Hz, IH), 2.35-2.28 (m, IH), 2.14-2.06 (m,

IH), 1.90-1.40 (m, 8H), 1.90 (s, 3H), 1.72 (d, J=6.4Hz, 3H),

1.72 (s, 3H)

FABMS m/z 595 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for <C>27H35N207S3 (M + H)<+> 595,1606, funnet 595,1606

Eksempel 19

Syntese av forbindelse 19

DC107 (10 mg, 0,020 mmol) ble oppløst i diklormetan (1,0 ml), og deretter ble etylvinyleter (0,224 ml, 2,35 mmol) og pyridinium-p-toluensulfonat (5,3 mg, 0,021 mmol) tilsatt dertil.med etterfølgende omrøring ved 25°C i 1 time. Etter at den oppnådde blanding er underkastet den vanlige etterbehandling, ble blandingen renset ved separasjons-tynnsjiktkromatografi (utviklet med kloroform/metanol = 99/1) til å gi forbindelse 19 (5,0 mg, 43% utbytte) . Fra ^-H NMR data ble forbindelse 19 funnet til å være en blanding av diastereomerer i omtrent 3:2 som skyldes det asymmetriske karbonatom i 1-etoksyetylgruppen.

IR (KBr) 3420, 3350, 2990, 1721, 1645, 1613, 1540,

1460, 1367, 1096, 957, 810 cnT<1>

<*>H NMR (CDC13, 400 MHz)& ppm; hovedisomer : 9.18 (dd,

J=16.6, 11.5Hz, IH), 7.25 ( s, IH), 6.84 (br d, J=6.4Hz, IH),

6.63 (d, J=11.5Hz, IH), 6:37 (d, J=ll;5Hz, IH), 6.02 (d,

J=16.6Hz, IH), 5.90 (br d, J=9.5Hz, IH), 5.26 (dq, J=6.4,

6.4Hz, IH), 5.10 (br s, IH), 4.83 (dd, J=9.5, 1.2Hz, IH), 4.69

(q, J=5.4Hz, IH), 3.52-3.25 (m, 2H) , 3.24 (d, J=14.6H, IH),

2.86 (d, J=14.6Hz, IH), 2.35-1.80 (m, 4H), 1.91 (s, 3H), 1.76

(d, J=6.4Hz, 3H); 1.73 (s, 3H), 1.18 (d, J=5.4Hz, 3H), 1.07 (t,

J=7.0Hz, 3H), mindre vesentlig isomer: 9.31 (dd, J=16.6, 11.5Hz, IH), 7.25

(s, IH), 6.83 (brd, J=6.4Hz, IH), 6.64 (d, J=11.5Hz, IH), 6.37

(dd, J=11.5, 11.5Hz, IH), 6.01 (d, J=16.6Hz, IH), 5.91 (brd,

J=9.8Hz, IH), 5.27 (dq, J=6.4, 6.4Hz, IH), 5.08 (br s, IH) ,

4.98 (dd, J=9.8, 1.2Hz, IH), 4.64 (q, J=5.4Hz, IH), 3.52-3.25

(m, 2H), 3.24 (d, J = 14.6Hz-, IH) , 2.87 (d, J=14.6Hz, IH) , 2.35-1.80 (m, 4H), 1.90 (s, 3H), 1.78 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.73 (br s,

3H), 1.14 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.12 (d, J=5.4Hz, 3H)

FABMS m/z 583 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C25<H>35<N>207S3 (M + H)<+> 583,1606, funnet 583,1600

Eksempel 20

Syntese av forbindelse 2 0

DC107 (44 mg, 0,085 mmol) ble oppløst i diklormetan (5,0 ml), og deretter ble benzyl-2,2,2-trikloracetimidat (0,22 ml, 1,18 mmol) og trifluormetansulfonsyre (0,011 ml, 0,13 mmol) tilsatt dertil med påfølgende omrøring ved 25°C i 1 time. Etter at den oppnådde blanding er underkastet den vanlige etterbehandling, ble blandingen renset ved tynnsjiktkromatografi (eluert med eter/metanol = 97/3) til å gi forbindelse 20 (7,0 mg, 14% utbytte).

IR (KBr) 3420, 2926, 1711, 1653, 1612, 1532, 1451,

1369, 1199, 1095, 1067, 997, 945, 799, 736, 697 cm-<1>

<l>H NMR (CDC13, 400 MHz) 6 ppm; 9.46 <dd, J=16.3, 11.5Hz,

IH), 7.25-7.03 (m, 5H), 7.27 (s, IH), 6.84 (brd, J=6.2Hz, IH),

6.68 (d, J=11.5Hz, IH), 6.41 (dd, J=11.5, 11.5Hz, IH), 6.06 (d", J=16.3Hz, IH), 5.93 (br d, J=9.5Hz, IH), 5.20 (dq, J=6.5,

6.2Hz, IH), 5.08 (br s, IH), 4.68 (dd, J=9.5, 1.0Hz, IH), 4.49

(d, J=11.6Hz, IH), 4.40 (d, J=11.6Hz, lH),-3.24 (d, J=14.5Hz, IH), 2.86 (d, J=14.5Hz, IH), 2.32-1.45 (m, 4H), 1.90 (s, 3H),

1.67 (d, J=1.0Hz, 3H), 1.53 (d, J=6.5Hz, 3H)

FABMS m/z 601 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C29<H>33<N>206S3 (M + H)<+> 601,1501, funnet 601,1490

Eksempel 21

Syntese av forbindelse 21

DC107 (50 mg, 0,098 mmol) ble oppløst i diklormetan (1,0 ml), og deretter ble pyridin (0,79 ml, 9,8 mmol), acetylklorid (0,35 ml, 4,9 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (2,4 mg, 0,020 mmol) tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved 25°C i 20 minutter. Etter at den oppnådde blanding var underkastet den vanlige etterbehandling, ble blandingen renset ved tynnsjiktkromatografi (utviklet med eter/metanol = 99/1) til å gi forbindelse 21 (4 3 mg, 74% utbytte) .

IR (KBr) 3450, 2932, 1735, 1652, 1620, 1558, 1520,

1456, 1369, 1218, 1109, 1020, 950 cm"<1>

<l>H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 8.33 (dd, J=16.6, 11.5Hz,

IH), 7.28 (s, IH), 6.66 (d, J=11.3Hz, IH), 6.39 (brd, J=6.6Hz,

IH), 6.38 (dd, J=11.5, 11.3Hz, IH), 6.08 (d, J=16.6Hz, IH),

5.99 (d, J = 9.3Hz, IH), 5.68 (br d, J = 9.3Hz, IH), 5.50 (dq,

J=6.6, 6.6Hz, IH), 3.39 (d, J=16.4Hz, IH), 2.95 (d, J=16.3Hz,

IH), 2.12 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.10-1.72 (m, 4H), 2.01 (s,

3H), 1.75 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.68 (d, J=1.2Hz, 3H)

FABMS m/z 595 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C26<H>31<N>208S3 (M + H)<+> 595,1242, funnet 595,1224

Eksempel 22

Synt.fise av forbindelse 22

DC107 (50 mg, 0,098 mmol) ble oppløst i diklormetan (1,0 ml), og pyridin (0,79 ml, 9,8 mmol) og deretter ble pivaloylklorid (0,84 ml, 6,85 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (2,4 mg, 0,020 mmol) tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved 25°C i 24 timer. Etter at den oppnådde blanding var underkastet den vanlige etterbehandling, ble blandingen renset ved silikagelkolonnekromatografi (eluert med kloroform) til å gi forbindelse 22 (16 mg, 24% utbytte).

IR (KBr) 3420, 2976, 2936, 1730, 1653, 1620, 1520,

1479, 1447, 1395, 1368, 1277, 1146, 1101, 1030, 857 cm"<1>

'H NMR (CDClj, 500 MHz) . 5 ppm; 8.64 (br dd, J=16.8,

11.3Hz, IH), 7.29 (s, IH), 6.63 (d, J=11.3Hz, IH), 6.38 (br s,

IH), 6.34 (dd, J=11.3, 11.3Hz, IH), 6.02 (d, J=16.8Hz, IH),

5.84 (br s, 2H), 5.45 (dq, J=6.7, 6.4Hz, IH), 3.33 (d,

J=15.9Hz, IH), 2.91 (br d, J=15.9Hz, IH), 2.20-1.60 (m, 4H),

1.89 (s, 3H), 1.76 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.75 (br s, 3H), 1.21 (s, 9H), 1.16 (s, 9H)

FABMS m/z 679 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C32H43<N>208S3 (M + H)<+> 679,2181, funnet 679,2164

Eksempel 23

Syntese av forbindelser 2 3 og 24

Forbindelse 18 (77 mg, 0,13 mmol) ble oppløst i kloroform (4,0 ml) og pyridin (2,9 ml, 35,9 mmol), og deretter ble eddiksyreanhydrid (0,68 ml, 7,2 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (2,7 mg, 0,024 mmol) tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved 25°C i 5 timer. Etter at den oppnådde blanding var underkastet den vanlige etterbehandling ble det oppnådd en blanding av forbindelser 23 og 24 (76 mg, 91% utbytte). Deretter ble 3 6 mg av den oppnådde blandingen renset ved tynnsjiktkromatografi (utviklet med eter/metanol = 97/3) til å gi forbindelse 23 (13 mg) og forbindelse 24 (11 mg) som er en diastereomer av forbindelse 23.

Forbindelse 21

IR (KBr) 3420, 3332, 3100, 2942, 2856, 1763, 1716,

1670, 1612, 1521, 1447, 1368, 1212, 1112, 1078, 1021, 969, 912,

867, 808 cm'<1>

<*>H NMR (CDClj, 500 MHz) 6 ppm; 8.76 (br dd, J=16.5,

11.6Hz, IH), 7.24 (s, IH), 6.63 (d, J=11.3Hz, IH), 6.59 (brd,

J=7.0Hz, IH), 6.35 (dd, J=11.6, 11.3Hz, IH) , 6.02 (d, J=16.5Hz,

IH), 5.83 (br d, J=9.2Hz, IH), 5.44 (dq, J=7.0, 6.7Hz, IH),

5.18 (d, J=9.2Hz, IH), 4.56 (dd, J=4.9, 2.7Hz, IH), 3.87-3.82

(m, IH), 3.50-3.47 (m, IH), 3.19 (d, J=15.5Hz, IH), 2.94 (brd,

J=15.5Hz, IH), 2.22-1.45 (m, 10H), 2.10 (s, 3H), 2.07 (s, 3H),

1.74 (d, J=1.2Hz, 3H), 1.73 (d, J=6.7Hz, 3H)

FABMS m/z 637 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C29<H>37<N>208S3 (M + H) + 637,1712, funnet 637,1723

Forbind else 24

IR (KBr) 3450, 3330, 3100, 2942, 2860, 1759, 1718,

1653, 1615, 1522, 1447, 1368, 1212, 1104, 1078, 1019, 972, 910,

866, 799 cm"<1>

<*>H NMR (CDClj, 500 MHz) 6 ppm; 8.57 (br dd, J=16.5,

11.6Hz, IH), 7.24 (s, IH), 6.62 (d, J=ll.lHz, IH), 6.49 (brd,

J=6.6Hz, IH), 6.36 (dd, J=11.6, 11.1Hz, lH), 6.08 (d, J=16.5Hz,

IH), 5.70 (br d, J=9.3Hz, IH), 5.42 (dq, J=6.7, 6.7Hz, IH),

5.11 (d, J=9.3Hz, IH), 4.68 (t, J = 3.5Hz, IH), 3.78-3.74 (m,

IH), 3.46-3.42 (m, IH) , 3.22 (d, J=15.7Hz, IH), 2.81 (br d,

J=15.7Hz, IH), 2.25-1.45 (m, 10H), 2.23 (s, 3H), 2.21 (s, 3H),

1.73 (d, J=1.2Hz, 3H), 1.70 (d, J=6.7Hz, 3H)

FABMS m/z 637 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C29<H>37<N>208S3 (M + H) + 637,1712, funnet 637,1738

Eksempel 24

Syntese av forbindelse 25

Den urensede blanding av forbindelser 23 og 24 (30 mg, 0,047 mmol) oppnådd i eksempel 23 ble oppløst i metanol (4,0 ml), og kamfersulfonsyre (22 mg, 0,094 mmol) ble tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved 0°C i 4 0 minutter. Etter at blandingen var underkastet vanlig etterbehandling, ble den oppnådde blanding renset ved tynnsjiktkromatografi (utviklet med kloroform/metanol =99/3) til å gi forbindelse 25 (14 mg, 53% utbytte).

IR (KBr) 3450, 3300, 2930, 1760, 1716, 1654, 1614,

1528, 1446, 1372, 1218, 1104, 1066, 1010, 949, 842, 808 cm"<1>

<J>H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 8.08 (ddd, J=16.5, 11.5,

1.0Hz, IH), 7.26 (s, IH), 6.72 (dd, J=11.2, 1.0Hz, IH), 6.40

(dd, J=11.5, 11.2Hz, IH), 6.24 (br d, J=7.2Hz, IH), 6.20 (d,

J=16.5Hz, IH), 5.51 (dq, J=7.2, 6.8Hz, IH), 5.48 (br d,

J=9.0Hz, IH), 5.05 (d, J=9.0Hz, IH), 3.97 (br s, IH), 3.46 (d,

J=16.6Hz, IH), 3.00 (d, J=16.6Hz, IH), 2.12-1.82 (m, 3H), 2.09

(s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1.75-1.65 (m, IH), 1.74 (d, J=6.8Hz, 3H),. 1.64 (d, J = 1.2Hz, 3H)

FABMS m/z 553 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C24<H>29<N>207S3 (M + H)<+> 553,1137, funnet 553,1143

Eksempel 25

Syntese av forbindelse 26

DC107 (51 mg, 0,10 mmol) ble oppløst i diklormetan (10 ml), og N,N-diisopropyletylamin (0,69 ml, 4,0 mmol) og jodmetan (0,19 ml, 3,0 mmol) ble tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved 25°C i 5 timer. Etter at blandingen er underkastet den vanlige etterbehandling, ble blandingen renset ved tynnsjiktkromatografi (utviklet med kloroform/metanol = 97/3) til å gi forbindelse 26 (17 mg, 34% utbytte) .

IR (KBr) 3430, 2930, 1720, 1680, 1610, 1448, 1364,

1264 , 1155, 1089, 997, 753 cm"<1>

<l>H NMR (CDC1,, 500 MHz) 6 ppm; 8.45 (ddd, J=16.5, 11.6,

1.0Hz, IH), 7.47 (s, IH), 6.58 (d, J=11.6Hz, IH), 6.23 (dd,

J=11.6, 11.6Hz, IH), 6.17 (d, J=l6.5Hz, IH), 5.73 (br d,

J=8.5Hz, IH), 5.46 (br s, IH), 5.41 (q, J=6.7Hz, IH), 4.94 (d,

J=8.5Hz, IH), 3.93 (d, J=17.8Hz, IH), 2.28 (d, J=17.8Hz, IH),

2.38-1.92 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.03 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.78

(s, 3H), 1.75 (d, J=1.2Hz, 3H)

FABMS m/z 525 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C23<H>29N206S3 (M + H)<+> 525,1189, funnet 525,1187

Eksempel 26

Syntese av forbindelse 27

DC107 (51 mg, 0,10 mmol) ble oppløst i dimetylformamid

(4,0 ml), og N,N-diisopropyletylamin (0,35 ml, 1,98 mmol), allylbromid (0,086 ml, 0,99 mmol) og kaliumjodid (82 mg, 0,50 mmol) ble tilsatt dertil med etterfølgende omrøring ved 25°C i 16 timer. Etter at blandingen var underkastet den vanlige etterbehandling, ble blandingen renset ved tynnsjiktkromatografi (utviklet med kloroform/metanol = 95/5) til å gi

forbindelse 27 (26 mg, 49% utbytte).

IR (KBr) 3420, 2930, 1720, 1675, 1610, 1450, 1370,

1262, 1153, 1090, 987, 923 cm"<1>

<l>H NMR (CDC13, 400 MHz) 6 ppm; 8.38 (dd, J=16.4, 11.3Hz,

IH), 7.27 (s, IH), 6.51 (brd, J=11.7Hz, IH), 6.16 (dd, J=11.7,

11.3Hz, IH), 6.10 (d, J=16.4Hz, IH), 5.68 (ddt, J=16.8, 10.1,

6.8Hz, IH), 5.65 (brd, J=9.0Hz, IH), 5.39 (br s, IH), 5.34 (q,

J=6.8Hz, IH), 5.17 (dd, J=16.8, 1.2Hz, IH) , 5.04 (br d,

J=10.1Hz, IH), 4.87 (d, J=9.0Hz, IH), 3.87'(d, J=18.0Hz, IH),

3.67 (br s, IH), 3.40 (dd, J=14.2, 6.8Hz, IH), 3.35 (dd,

J=14.2, 6.8Hz, IH), 2.28-1.72 (m, 4H), 2.21 (d, J=18.0Hz, IH),

1.95 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.68. (d, J=0.5Hz, 3H)

FABMS m/z 551 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C25<H>31N206S3 (M + H) + 551,1344, funnet 551,1336

Eksempel 27

Syntese av forbindelser 28 <pg> 29

DC107 (100 mg, 0,20 mmol) ble oppløst i diklormetan (20 ml), og N,N-diisopropyletylamin (1,4 ml, 7,9 mmol) og klormetylmetyleter (0,30 ml, 4,0 mmol) ble tilsatt dertil med etter-følgende omrøring ved 25°C i 3 timer. Etter at blandingen var underkastet den vanlige etterbehandling ble blandingen renset ved silikagelkolonnekromatografi (eluert med kloroform/metanol = 99/1) til å gi forbindelse 28 (47 mg, 43% utbytte) og forbindelse 29 (37 mg, 31% utbytte).

Forbindelse 28 (monometokaymetylforbindelse)

IR (KBr) 3430, 2930, 1685, 1653, 1610, 1447, 1363,

1264, 1185, 1154, 1093, 1020, 982 cm'<1>

<l>H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 8.46 (ddd, J=16.4, 11.2,

1.0Hz, IH), 7.34 (s, IH), 6.58 (d, J=12.0Hz, IH), 6.23 (dd,

J=12.0, 11.2Hz, IH), 6.17 (d, J=16.4Hz, IH), 5.73 (br d,

J=8.5Hz, IH), 5.49 (br s, IH), 5.42 (q, J=6.9Hz, IH), 5.00 (d,

J=11.0Hz,lH), 4.94 (d, J=11.0Hz, IH), 4.94 (d, J=8.5Hz, IH) ,

3.95 (d, J=17.8Hz, IH), 3.70 (br s, IH), 3.31 (s, 3H), 2.35-1.85 (m, 4H), 2.30 (d, J=17.8Hz, IH), 2.03 (d, J=6.9Hz, 3H),

1.79 (s, 3H), 1.75 (d, J=1.5Hz, 3H)

FABMS m/z 555 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C24<H>31N207S3 (M + H)<+> 555,1293, funnet 555,1285

Forbindelse 29 (dimetok<g>ymetylforbindelse)

IR (KBr) 3450, 2928, 1683, 1651, 1608, 1443, 1380,

1260, 1150, 1094, 1024 , 982 cm"<1>

<l>H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 9.53 (ddd, J=16.6, 11-4,

1.0Hz, IH), 7.40 (s, IH), 6.62 (d, J=11.5Hz, IH), 6.36 (dd,

J=11.5, 11.4Hz, IH), 6.03 (d, J=16.6Hz, IH), 5.83 (br d,

J=9.5Hz, IH), 5.59 (q, J=6.7Hz, IH), 5.52 (br s, IH), 5.03 (d, J=11.0Hz, lH), 4.93 (d, J=11.0Hz, IH), 4.80 (dd, J=9.5, 1.2Hz, 1H), 4.63 (d, J=6.9Hz, IH), 4.59 (d, J=6.9Hz, IH) , 4.10 (d,

J=17.8Hz, IH), 3.33 (s, 3H), 3.29 (s,3H), 2.43-2.30 (m, 2H),

2.33 (d, J=17.8Hz, IH), 1.92-1.38 (m, 2H), 1.90 (d, J=6.7Hz,

3H), 1.75 (d, J=1.2Hz, 3H), 1.72 (s, 3H)

FABMS m/z 599 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C26H35<N>208S3 (M + H)<+> 599,1555, funnet 599,1553

Eksempel 28

Syntese av forbindelse 3 0

DC107 (16 mg, 0,032 mmol) ble oppløst i kloroform (1,0 ml), og N,N-diisopropyletylamin (0,20 ml, 1,2 mmol) og klormetylmetyleter (0,070 ml, 0,92 mmol) ble tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved 0°C i 1 time. Etter at blandingen var underkastet den vanlige etterbehandling, ble blandingen renset ved tynnsjiktkromatografi (utviklet med kloroform/metanol = 98/2) til å gi forbindelse 30 (8,3 mg, 48% utbytte). I denne reaksjon ble forbindelse 28 og 29 også dannet.

IR (KBr) 3310, 2928, 1717, 1646, 1613, 1541, 1449,

1373, 1263, 1194, 1149, 1097, 1025, 946, 894, 808 cm"<1>

<l>H NMR (CDC13, 500 MHz) 6 ppm; 9.10 (dd, J=16.5, 11.6Hz,

IH), 7.26 (s, IH), 6.85 (brd, J=6.4Hz, IH), 6.64 (d, J=11.6Hz,

IH), 6.38 (t, J=11.6Hz, IH), 6.03 (d, J=16.5, 1.0Hz, IH), 5.88

(br d, J=9.4Hz, IH), 5.30 (dq, J=6.4, 6.4Hz, IH), 4.95 (br s,

IH), 4.92 (dd, J=9.4, 1.2Hz, IH), 4.59 (d, J=6.7Hz, IH), 4.54 (d, J=6.7Hz, IH), 3.25 (s, 3H), 3.21 (d, J=15.5Hz, IH), 2.92

(d, J=15.5Hz, IH), 2.33 (m, IH), 2.09 (m, IH), 1.88 (m, 2H),

1.87 (s, 3H), 1.74 (d, J=6.4Hz> .3H), 1.73 (d, J=1.2Hz, 3H)

SIMS m/z 555 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C24<H>31N207S3 (M + H)<+> 555,1293, funnet 555,1305

Eksempel 29

Syntese av forbindelse 31

DC107 (51 mg, 0,10 mmol) ble oppløst i diklormetan (3,0 ml), og N,N-diisopropyletylamin (1,1 ml, 6,0 mmol) og klormetyletyleter (0,28 ml, 3,0 mmol) ble tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved 25°C i 3 timer. Etter at blandingen var underkastet den vanlige etterbehandling, ble blandingen renset ved silikagelkolonnekromatografi (eluert med kloroform/metanol = 99/1) til å gi forbindelse 31 (34 mg, 55% utbytte).

IR (KBr) 3440, 2980, 2920, 1684, 1652, 1610, 1455,

1362, 1263, 1150, 1096, 1022, 985 cm"<1>

<l>H NMR (CDC13, 500 MHz) 6 ppm; 9.52 (ddd, J=16.5, 11.6,

0.9Hz, IH), 7.40 (s, IH), 6.61 (d, J=11.3Hz, IH), 6.36 (dd,

J=11.6, 11.3Hz, IH), 6.02 (d, J=16.5Hz, IH), 5.82 (dd, J=9.2,

0.9Hz, IH), 5.59 (q, J=6.7Hz, IH), 5.50 (br s, IH), 5.06 (d,

J=11.0Hz, IH), 4.98 (d, J=11.0Hz, IH), 4.81 (dd, J=9.2, 1.2Hz,

IH), 4.67 (d, J=7.0Hz, IH), 4.63 (d, J=7.0Hz, IH), 4.09 (d,

J=17.7Hz, IH), 3.56-3.46 (m, 4H), 2.45-2.30 (m, 3H), 2.32 (d,

J=17.7Hz, IH), 1.89 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.74 (d, J=1.2Hz, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.45-1.40 (m, IH), 1.20 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.14

(t, J=7.0Hz, 3H)

FABMS m/z 627 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C28H39N208S3 (M + H)<+> 627,1868, funnet 627,1861

Eksempel 30

Syntese av forbindelse 32

DC107 (5,5 mg, 0,011 mmol) ble oppløst i diklormetan

(0,5 ml), og N,N-diisopropyletylamin (0,019 ml, 0,11 mmol) og klormetylbenzyleter (0,0075 ml, 0,055 mmol) ble tilsatt dertil med etterfølgende omrøring ved 25°C i 6 timer. Etter at blandingen var underkastet den vanlige etterbehandling, ble blandingen renset ved tynnsjiktkromatografi (utviklet med kloroform/metanol = 97/3) til å gi forbindelse 32 (2,2 mg, 32% utbytte).

IR (KBr) 3400, 2934, 1684, 1652, 1611, 1453, 1375,

1264, 1089, 1018, 981, 807, 741, 698 cm"<1>

<l>H NMR (CDClj, 500 MHz) 6 ppm; 8.46 (ddd, J=16.2, 11.3,

1.0Hz, IH), 7.35-7.25 (m, 5H), 7.34 (s, IH), 6.58 (d, J=11.6Hz,

IH), 6.23 (dd, J=11.6, 11.3Hz, IH), 6.17 (d, J=l6.2Hz, IH),

5.73 (br d, J=8.6Hz, IH), 5.43 (br s, IH), 5.41 (q, J=7.0Hz,

IH), 5.08 (d, J=11.0Hz, IH), 5.03 (d, J=11.0Hz, IH), 4.94 (d,

J=8.6Hz, IH), 4.53 (s, 2H), 3.94 (d, J=17.7Hz, IH), 3.74 (brs,

IH), 2.36-1.70 (m, 4H), 2.27 (d, J=17.7Hz, IH), 2.02 (d,

J=7.0Hz, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.74 (d, J=1.0Hz, 3H)

FABMS m/z 631 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C30<H>35<N>2O7S3 (M + H) + 631,1606, funnet 631,1624

Eksempel 31

Syntese av forbindelse 33

DC107 (40 mg, 0,079 mmol) ble oppløst i dimetylformamid

(4,0 ml), og N,N-diisopropyletylamin (0,27 ml, 1,6 mmol), etylbromacetat (0,088 ml, 0,79 mmol) og tetra-n-butyl-ammoniumjodid (291 mg, 0,79 mmol) ble tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved 2 5°C i 8 timer. Etter at den oppnådde blanding var underkastet den vanlige etterbehandling, ble blandingen renset ved silikagelkolonnekromatografi (eluert med kloroform) til å gi forbindelse 33 (36 mg, 77% utbytte).

IR (KBr) 3420, 2984, 2938, 1715, 1684, 1647, 1610,

1448, 1368, 1264, 1155, 1092, 1020, 991, 860 cm"<1>

<*>H NMR (CDC13, 400 MHz) 6 ppm; 8.46 (ddd, J=16.5, 11.2,

1.0Hz, IH), 7.35 (s, IH), 6.59 (d, J=11.7Hz, IH), 6.24 (dd,

J=11.7, 11.2Hz, IH), 6.17 (d, J=16.5Hz, IH), 5.72 (dd, J=8.8,

1.0Hz, IH), 5.65 (br s, IH), 5.42 (q, J=6.8Hz, IH), 4.93 (d,

J=8.8Hz, IH), 4.16 (m, 2H), 3.98 (d, J=18.1Hz, IH), 3.69 (d,

J=16.4Hz, IH), 3.50 (d, J=16.4Hz, IH), 2.47 (d, J=18.1Hz, IH),

2.35-1.75 (m, 4H), 2.03 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.73

(d, J=1.0Hz, 3H), 1.26 (t, J=7.1Hz, 3H)

FABMS m/z 597 (M + H) +

HRFABMS beregnet for C26<H>33<N>208S3 (M + H) + 597,1399, funnet 597,1398

Eksempel 32

Syntese av forbindelse 34

DC107 (48 mg, 0,093 mmol) ble oppløst i acetonitril (7,0 ml), og kaliumkarbonat (1,6 g, 11,2 mmol), klormetylpivalat (1,0 ml, 6,9 mmol) og kaliumjodid (310 ml, 1,9 mmol) ble tilsatt dertil med etterfølgende omrøring ved 25°C i 2 timer. Etter at blandingen var underkastet den vanlige etterbehandling, ble blandingen renset ved silikagelkolonnekromatografi (eluert med n-heksan/etylacetat = 1/1) til å gi forbindelse 34 (34 mg, 59% utbytte).

IR (KBr) 3430, 3098, 2980, 2940, 2874, 1715, 1698,

1652, 1611, 1480, 1449, 1369, 1268, 1129, 974, 847, 807,

7 69 cm"<1>

<*>H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 8.48 (ddd, J=16.4, 11.2,

1.0Hz, IH), 7.35 (s, IH), 6.58 (d, J=11.6Hz, IH), 6.24 (dd,

J=11.6, 11.2Hz, IH), 6.17 (d, J=16.4Hz, IH), 5.75 (dd, J=8.6,

1.2Hz, IH), 5.51 (br s, IH), 5.42 (q, J=7.1Hz, IH), 5.41 (d,

J=11.8Hz, IH), 5.35 (d, J=11.8Hz, IH), 4.93 (d, J=8.6Hz, IH),

3.59 (d, J=18.0Hz, IH), 2.33-2.15 (m, 3H), 2.25 (d, J=18.0Hz,

IH), 2.02 (d, J=7.1Hz, 3H), 2.02-1.93 (m, IH), 1.78 (s, 3H),

1.74 (d, J=1.2Hz, 3H), 1.16 (s, 9H)

FABMS m/z 625 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C28H37N208S3 (M + H) + 625,1712, funnet 625,1708

Eksempel 33

Syntese av for bindelse 35

DC107 (150 mg, 0,2 9 mmol) ble oppløst i dimetylformamid

(10 ml), og kaliumkarbonat (1,2 g, 8,9 mmol), 4-klormetyl-5-metyl-2-okso-1,3-dioksolen (0,86 g, 5,8 mmol), og kaliumjodid (245 ml, 1,47 mmol) ble tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved 25°C i 1 time. Etter at blandingen var underkastet den vanlige etterbehandling, ble blandingen renset ved silikagelkolonnekromatografi (eluert med kloroform) til å gi forbindelse 35 (125 mg, 69% utbytte).

IR (KBr) 3420, 2936, 1819, 1680, 1647, 1611, 1450,

1375, 1265, 1208, 1150, 1092, 980, 768 cm"<1>

<J>H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 8.37 (ddd, J=16.3, 11.7,

1.0Hz, IH), 7.28 (s, IH), 6.52 (d, J=11.7Hz, IH), 6.17 (dd,

J=11.7, 11.7Hz, IH), 6.11 (d, J=16.3Hz, lH) , 5.66 (br d,

J=8.5Hz, IH), 5.34 (q, J=6.9Hz, IH), 4.88 (d, J = 8.5Hz, IH) ,

3.83 (d, J=17.9Hz, IH), 3.69 (br s, 2H), 2.23-1.60 (m, 4H),

2.18 (d, J=17.9Hz, IH), 2.07 (s, 3H), 1.95 (d, J=6.9Hz, 3H),

1.71 (s, 3H), 1.68 (d, J=1.2Hz, 3H)

FABMS m/z 623 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C27H31<N>209S3 (M + H)<+> 623,1192, funnet 623,1174

Eksempel 34

Syntese av forbindelse 36

Forbindelse 1 (20 mg, 0,036 mmol) ble oppløst i diklormetan (10,5 ml), og N,N-diisopropyletylamin (0,25 ml, 1,43 mmol) og klormetylmetyleter (0,054 ml, 0,71 mmol) ble tilsatt dertil med etterfølgende omrøring ved 25°C i 2 timer. Etter at blandingen var underkastet den vanlige etterbehandling, ble blandingen renset ved tynnsjiktkromatografi (utviklet to ganger med kloroform/metanol = 97/3) til å gi forbindelse 36 (16 mg, 76% utbytte).

IR (KBr) 3430, 2932, 1730, 1684, 1609, 1446,, 1372,

1262, 1230, 1184, 1092, 1022, 983 cm"<1>

<*>H NMR (CDC13, 400 MHz) 6 ppm; 9.28 (ddd, J=16.6, 11.4,

1.0Hz, IH), 7.42 (s, IH), 6.62 (d, J=11.6Hz, IH), 6.33 (dd,

J=11.6, 11.4Hz, IH), 6.03 (dd, J=16.6, 1.0Hz, IH), 5.77 (brd,

J=9.6Hz, IH), 5.66 (dd, J=9.6, 1.0Hz, 1), 5.60 (q, J=6.7Hz,

IH), 5.47 (br s, IH), 5.03 (d, J=11.0Hz, IH), 4.94 (d,

J=11.0Hz, IH), 4.09 (d, J=17.7Hz, IH), 3.33 (s, 3H), 2.46-2.33

(m, 3H), 2.33 (d, J=17.7Hz, IH), 2.02 (s, 3H) , 1.93 (d,

J=6.7Hz, 3H), 1.78 (d, J=1.2Hz, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.51-1.43

(m, IH)

FABMS m/z 597 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C26H33N208S3 (M + H) + 597,1399, funnet 597,1407

Eksempel 35

Syntese av forbindelser 37 og 38

Forbindelse 18 (en blanding av diastereomerer, 48,5 mg, 0,082 mmol) ble oppløst i diklorometan (4,0 ml), og N,N-diisopropyletylamin (0,285 ml, 1,64 mmol), og klormetylmetyleter (0,062 ml, 0,82 mmol) ble tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved 25°C i 1,5 time. Etter at blandingen var underkastet den vanlige etterbehandling ble blandingen renset ved tynnsjiktkromatografi (utviklet med kloroform/metanol = 98/2) til å gi forbindelse 37 (21 mg, 39% utbytte) og forbindelse 38 (23 mg, 45% utbytte) som er en diastereomer derav.

Forbindelse 3 7

IR (KBr) 3404, 3096, 2940, 1690, 1648, 1607, 1442,

1374, 1259, 1186, 1152, 1094, 1023, 975, 894, 868, 810 cm'<1>

<*>H NMR (CDC13, 500 MHz) 6 ppm; 9.59 (ddd, J=16.5, 11.6,

1.0Hz, IH), 7.40 (s, IH), 6.61 (d, J=11.6Hz, IH) , 6.34 (dd,

J=11.6, 11.6Hz, IH), 6.00 (d, J=16.5Hz, IH), 5.83 (br d,

J=9.2Hz, IH), 5.59 (q, J=6.7Hz, IH), 5.53 (br s, IH), 5.03 (d,

J=11.0Hz, IH), 5.02 (dd, J=9.2, 1.2Hz, IH), 4.93 (d, J=11.0Hz,

IH), 4.57 (t, J=4.3Hz, IH), 4.10 (d, J=17.7Hz, IH), 3.84-3.80

(m, IH), 3.52-3.48 (m, IH), 3.33 (s, 3H), 2.41-1.41 (m, 10H),

2.33 (d, J=17.7Hz, IH), 1.94 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.76 (d,

J=1.2Hz, 3H), 1.71 (s, 3H)

FABMS m/z 639 (M + H) +

HRFABMS beregnet for C29<H>39<N>208S3 (M + H) + 63 9,1868, funnet 639,1876

Forbind else 38

IR (KBr) 3404, 3100, 2938, 1685, 1648, 1609, 1442,

1375, 1261, 1183, 1153, 1093, 1022, 974, 898, 868, 808 cm"<1>

<l>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 6 ppm; 9.39 (ddd, J=16.5, 11.5,

J=11.5, 11.5Hz, IH), 5.80 (br d, J=9.3Hz, IH), 5.57 (q,

J=6.6Hz, IH), 5.51 (br s, IH), 5.03 (d, J=11.0Hz, IH), 4.93 (d,

J=11.0Hz, IH), 4.74 (dd, J=9.3,' 1.2Hz, IH), 4.70 (m, IH), 4.09

(d, J=17.8Hz, IH), 3.77-3.71 (m, IH), 3.47-3.42 (m, IH), 3.34

(s, 3H), 2.40-1.41 (m, 10H), 2.34 (d, J=17.8Hz, IH), 1.88 (d,

J=6.6Hz, 3H), 1.73 (d, J=1.2Hz, 3H), 1.71 (s, 3H)

FABMS m/z 639 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C29H3gN208S3 (M + H)<+> 639,1868, funnet 639,1860

Eksempel 36

Syntese av forbindelse 3 9

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 1, ble forbindelse 39 (7,2 mg, 57% utbytte) oppnådd fra forbindelse 34 (12 mg, 0,019 mmol) fremstilt i eksempel 32, kloroform (1,0 ml), pyridin (0,15 ml, 1,9 mmol), eddiksyreanhydrid (0,036 ml, 0,38 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (1,8 mg, 0,015 mmol).

IR (KBr) 3440, 3974, 2940, 1734, 1705, 1653, 1609,

1460, 1369, 1273, 1230, 1131, 1020, 974 cm"<1>

<*>H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 9.21 (dd, J=16.6, 11.4Hz,

IH), 7.35 (s, IH), 6.55 (d, J=11.4Hz, IH), 6.26 (dd, J=11.4,

11.4Hz, IH), 5.95 (d, J=16.6Hz, IH), 5.70 (brd, J=9.7Hz, IH),

5.59 (d, J=9.7Hz, IH), 5.53 (q, J=6.6Hz, IH), 5.39 (br s, IH),

5.36 (d, J=10.9Hz, IH), 5.28 (d, J=10.9Hz, IH), 3.28 (d,

J=17.7Hz, IH), 2.40-2.24 (m, 3H), 2.20 (d, J=17.7Hz, IH), 1.95

(s, 3H), 1.85 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.71 (d, J=1.2Hz, 3H), 1.64 (s,

3H), 1.45-1.35 (m, IH), 1.12 (s, 9H)

FABMS m/z 667 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C30<H>39<N>2O9S3 (M + H)<+> 667,1818, funnet 667,1818

Eksempel 37

Syntese av forbindelse 4 0

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 1, ble forbindelse 40 (25 mg, 55% utbytte) oppnådd fra forbindelse 34 (42 mg, 0,067 mmol), diklormetan (8,0 ml), pyridin

(0,22 ml, 2,7 mmol), propionsyreanhydrid (0,069 ml, 0,54 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (4,9 mg, 0,040 mmol).

IR (KBr) 3430, 2982, 2940, 1735, 1700, 1654, 1610,

1457, 1363, 1273, 1130, 1073, 1016, 972, 806 cm"<1>

<*>H NMR (CDC13, 500 MHz) 6 ppm; 9.27 (dd, J=16.8, 11.3Hz,

IH), 7.42 (s, IH), 6.61 (d, J=11.3Hz, IH), 6.33 (dd, J=11.3,

11.3Hz, IH), 6.02 (d, J=16.8Hz, IH), 5.77 (brd, J=10.0Hz, IH),

5.66 (d, J=10.0Hz, IH), 5.60 (q, J=6.4Hz, IH), 5.46 (brs, IH),

5.43 (d, J=11.0Hz, IH), 5.35 (d, J=11.0Hz, IH), 4.03 (d,

J=17.0Hz, IH), 2.43-2.30 (m, 3H), 2.29 (q, J=7.6Hz, 2H), 2.28

(d, J=17.0Hz, IH), 1.92 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.78 (d, J=0.9Hz,

3H), 1.71 (s, 3H), 1.55-1.45 (m, IH), 1.19 (s, 9H), 1.08 (t,

J=7.6Hz, 3H)

FABMS m/z 681 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C31H41N2<0>9S3 (M + H)<+> 681,1974, funnet 681,1987

Eksempel 38

Syntese av forbindelse 41

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 1, ble forbindelse 41 (31 mg, 50% utbytte) oppnådd fra forbindelse 34 (55 mg, 0,088 mmol), diklormetan (6,0 ml), pyridin (0,14 ml, 1,8 mmol), og etylklorformat (0,084 ml, 0,88 mmol).

IR (KBr) 3430, 2984, 2938, 1735, 1698, 1654, 1609,

1478, 1456, 1370, 1320, 1260, 1129, 971, 873, 785 cm'<1>

lE NMR (CDClj, 500 MHz) 6 ppm; 9.34 (ddd, J=16.8, 11.3,

0.9Hz, IH), 7.41 (s, IH), 6.63 (d, J=11.3Hz, IH) , 6.34 (dd,

J=11.3, 11.3Hz, IH), 6.05 (d, J=16.8, 0.9Hz, IH), 5.80 (dd,

J=9.8, 1.2Hz, IH), 5.61 (dd, J=9.8, 0.9Hz, IH), 5.57 (q,

J=6.4Hz, IH), 5.49 (brs, IH), 5.43 (d, J=11.0Hz, IH), 5.35 (d,

J=11.0Hz, IH), 4.14 (q, 2H), 4.03 (d, J=17.7Hz, IH), 2.43-2.30

(m, 3H), 2.26 (d, J=17.7Hz, IH) , 1.89 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.82

(d, J=1.2Hz, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.48-1.42 (m, IH), 1.23 (t, 3H), 1.18 (s, 9H)

FABMS m/z 697 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C31<H>41N2O10<S>3 (M + H)<+> 697,1923, funnet 697,1926

Eksempel 39

Svntese av for bindelse 42

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 1, ble forbindelse 42 (27 mg, 73% utbytte) oppnådd fra forbindelse 34 (34 mg, 0,055 mmol), diklormetan (3,0 ml), pyridin

(0,044 ml, 0,54 mmol), og fenylklorformat (0,02 0 ml, 0,16 mmol) .

IR (KBr) 3430, 2980, 1761, 1740, 1701, 1653, 1610,

1480, 1456, 1369, 1319, 1245, 1208, 1130, 1072, 1022, 973,

771 cm'1

<X>H NMR (CDC13, 400 MHz) 6 ppm; 9.43 (dd, J=16.8, 11.5Hz,

IH), 7.43 (s, IH), 7.40-7.12 (m, 5H), 6.66 (d, J=11.5Hz, IH),

6.38 (dd, J=11.5, 11.5Hz, IH), 6.10 (d, J=16.8Hz, IH), 5.87 (br d, J=9.7Hz, IH), 5.73 (dd, J=9.7, 1.0Hz, IH), 5.59 (q, J=6.7Hz,

IH), 5.48 (br s, IH), 5.43 (d, J=11.0Hz, IH), 5.36 (d,

J=11.0Hz, IH), 4.04 (d, J=17.8Hz, IH), 2.51-2.32 (m, 3H), 2.28

(d, J=17.8Hz, IH), 1.96 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.85 (d, J=1.2Hz,

3H), 1.73 (s, 3H), 1.55-1.44 (m, IH), 1.19 (s, 9H)

FABMS m/z 74 5 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C35<H>41<N>2<O>10S3 (M + H) + 745,1923, funnet 745,1924

Eksempel 40

Syntese av forbindelse 4 3

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 28, ble forbindelse 43 (10 rna. 36% utbvttp) nnnnAHri f 34 (26 mg, 0,042 mmol), diklormetan (4,0 ml), N,N-diisopropyletylamin (2,6 ml, 14,8 mmol), og klormetylmetyleter (0, 93 ml, 12, 2 mmol) .

IR (KBr) 3440, 2986, 2936, 1735, 1696, 1647, 1609,

1457, 1364, 1272, 1133, 1094, 1027, 972 cm"<1>

<*>H NMR (CDC13, 500 MHz) 6 ppm; 9.53 (ddd, J=16.5, 11.3,

0.9Hz, IH), 7.40 (s, IH), 6.62 (d, J=11.6Hz, IH) , 6.36 (dd,

J=11.6, 11.3Hz, IH), 6.03 (d, J=16.5Hz, IH), 5.83 (br d, J=9.5Hz, IH), 5.59 (q, J=6.7Hz, IH), 5.52 (br s, IH), 5.43 (d,

J=10.8Hz, IH), 5.36 (d, J=10.8Hz, IH), 4.80 (dd, J=9.5, 1.2Hz,

IH), 4.63 (d, J=6.7Hz, IH), 4.59 (d, J=6.7Hz, 1H)> 4.04 (d,

J=17.7Hz, IH), 3.29 (s, 3H), 2.42-2.32 (m, 3H)„ 2.28 (d,

J=17.7Hz, IH), 1.90 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.76 (d, <J=1.2Hz, 3H,

1.71 (s, 3H), 1.50-1.40 (m, IH), 1.19 (s, 9H)

FABMS m/z 669 (M + H) +

HRFABMS beregnet for C30H41<N>2O9S3 (M + H)<+> 669,1974, funnet 669,1991

Eksempel 41

Syntese av fo rbindelse 44

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 18, ble forbindelse 34 (54 mg, 0,86 mmol) oppløst i diklormetan

(10 ml), og 3,4-dihydro-2H-pyran (0,11 ml, 1,22 mmol) og kamfersulfonsyre (39 mg, 0,17 mmol) ble tilsatt dertil med etterfølgende omrøring ved 0°C i 5 timer. Etter at blandingen var underkastet den vanlige etterbehandling, ble blandingen renset ved tynnsjiktkromatografi (utviklet med eter/metanol = 99/1) til å gi forbindelse 44 (21 mg, 34% utbytte). Fra <1>H NMR ble forbindelse 44 funnet til å være en blanding av diastereomerer i et forhold på omtrent 2:1.

IR (KBr) 3430, 2942, 2872, 1735, 1697, 1651, 1609,

1478, 1454, 1370, 1274, 1124, 1072, 1028, 971, 867, 799,

7 69 cm"<1>

<*>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 6 ppm; hovedlsomer : 9.40 (dd,

J=16.8, 11.7Hz, IH), 7.40 (s, IH), 6.60 (d, J=11.4Hz, IH), 6.37

(dd, J=11.7, 11.4Hz, IH), 6.05 (d, J=16.8Hz, IH), 5.80 (brd,

J=10.0Hz, IH), 5.57 (q, J=6.6Hz, IH), 5.51 (br s, IH), 5.43 (d,

J=10.7Hz, IH), 5.35 (d, J=10.7Hz, IH) , 4.74 (dd, J=10.0, 1.0Hz,

IH), 4.71 (m, IH), 4.03 (d, J=17.8Hz, IH), 3.81-3.69 (m, IH),

3.47-3.40 (m, IH), 2.43-1.40 (m, 10H), 2.28 (d, J=17.8Hz, IH),

1.88 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.74 (d, J=1.0Hz, 3H), 1.70 (s, 3H),

1.19 (s, 9H) ; rrUndre vesenUlg Isomer : 9.59 (dd, J=16.8, 11.7Hz, IH), 7.40

(s, IH), 6.61 (d, J=11.0Hz, IH), 6.34 (dd, J=ll. l, 11.0Hz, IH),

6.00 (d, J=16.8Hz, IH), 5.83 (br d, J=10.0Hz/ IH), 5.58 (q,

J=6.6Hz, IH), 5.52 (br s, IH), 5.43 (d, J=10.7Hz, IH), 5.35 (d,

J=10.7Hz, IH), 5.02 (dd, J=10.0, 1.OHz, IH), 4.57 (m, IH), 4.04

(d, J=17.8Hz, IH), 3.87-3.80 (m, IH), 3.55-3.40 (m, IH), 2.43-1.40 (m, 10H), 2.27 (d, J=17.8Hz, IH), 1.94 (d, J=6.6Hz, 3H),

1.76 (d, J=1.0H, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.19 (s,_ 9H)

FABMS m/z 709 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C33<H>45<N>209S3 (M + H) + 709,2287, funnet 709,2305

Eksempel 42

Syntese av forbindelse r 4 5 oa 4 6

Forbindelse 35 (50 mg, 0,081 mmol) oppnådd i eksempel 33 ble oppløst i kloroform (2,0 ml), og pyridin (0,66 ml, 8,1 mmol) og deretter eddiksyreanhydrid (0,15 ml, 1,6 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (7,9 mg, 0,065 mmol) ble tilsatt dertil med etterfølgende omrøring ved 2 5°C i 3 0 minutter. Etter at blandingen var underkastet den vanlige etterbehandling ble blandingen renset ved tynnsjiktkromatografi (utviklet med kloroform/metanol = 95/5) til å gi forbindelse 45 (10,5 mg,

20% utbytte) og forbindelse 46 (26 mg, 46% utbytte).

i

Forbindelse 4 5 (monoace tylforbindelse)

IR (KBr) 3430, 2932, 1821, 1735, 1682, 1650, 1610,

1440, 1370, 1262, 1231, 1152, 1094, 1027, 978, 768 cm"<1>

<*>H NMR (CDClj, 500 MHz) 6 ppm; 9.26 (ddd, J=16.9, 11.3, I. 0Hz, IH), 7.42 (s> IH), 6.62 (d, J=11.6Hz, IH), 6.33 (dd,

J=11.6, 11.3Hz, IH), 6.02 (d, J=l6.9Hz, IH), 5.77 (br d,

J=9.5Hz, IH), 5.66 (d, J=6.8, 1.0Hz, IH) , 5.60 (q, J=6.4Hz,

IH), 5.44 (br s, IH), 4.04 (d, J=17.7Hz, IH), 3.78 (d,

J=15.9Hz, IH), 3.77 (d, J=15.9Hz, IH), 2.48-2.25 (m, 3H), 2.29

(d, J=17.7Hz, IH), 2.15 (s, 3H) , 2.03 (s, 3H) , 1.92 (d,

J=6.4Hz, 3H), 1.79 (d, J=1.0Hz, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.55-1.40

(m, IH)

FABMS m/z 665 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C29<H>33N2O10S3 (M + H)<+> 665,12 97, funnet 665,1312

Forbindelse 46 (diacetylforbindelse)

IR (KBr) 3430, 2936, 1824, 1735, 1720, 1685, 1611,

1440, 1369, 1268, 1231, 1122, 1019, 974, 942, 768 cm'<1>

<*>H NMR (CDCl,, 500 MHz) 6 ppm; 9.11 (dd, J=16.5, 11.4Hz,

IH), 7.41 (s, IH), 6.61 (d, J=11.4Hz, IH), 6.31 (dd, J=11.4, II. 4Hz, IH), 6.03 (d, J=16.5Hz, IH), 5.74 (brd, J=9.5Hz, IH),

5.67 (d, J=9.5Hz, IH) , 5.53 (q, J=6.4Hz, IH) , 3.94 (d,

J=17.8Hz, IH), 3.89 (br s, 2H), 2.55 (d, J=17.8Hz, IH), 2.38-1.95 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.95 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.74 (d, J=1.0Hz, 3H), 1.60-1.48 (m, IH)

FABMS m/z 707 (M + H) +

HRFABMS beregnet for C31<H>35<N>2<0>11S3 (M + H)<+> 707,1403, funnet 707,1389

Eksempel 43

Syntese av forbindelse 47

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 1, ble forbindelse 47 (29 mg, 54% utbytte) oppnådd fra forbindelse 35 (50 mg, 0,080 mmol), diklormetan (2,4 ml), pyridin

(0,23 ml, 2,8 mmol), og propionsyreanhydrid (0,061 ml, 0,48 mmol).

IR (KBr) 3420, 2928, 1821, 1734, 1685, 1652, 1609,

1455, 1363, 1268, 1208, 1170, 1074, 1016, 978, 755 cm"<1>

<*>H NMR (CDC13, 500 MHz) 6 ppm; 9.26 (ddd, J=16.8, 11.3,

1.0Hz, IH), 7.42 (s, IH), 6.61 (d, J=11.6Hz, IH), 6.33 (dd,

J=11.6, 11.3Hz, IH), 6.02 (dd, J=16.8, 1.0Hz, IH), 5.77 (dd,

J=9.5, 1.2Hz, IH), 5.66 (dd, J=9.5, 1. OHz, IH), 5.60 (q,

J=6.7Hz, IH), 5.44 (br s, IH), 4.04 (d, J=17.7Hz, IH), 3.80 (d,

J=15.3Hz, IH), 3.76 (d, J=15.3Hz, IH), 2.47-2.30 (m, 3H), 2.29

(q, J=7.6Hz, 2H), 2.29 (d, J=17.7Hz, IH), 2.15 (s, 3H), 1.92

(d, J=6.7Hz, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.55-1.48 (m,

IH), 1.08 (t, J=7.6Hz, 3H)

FABMS m/z 679 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C30<H>35<N>2<O>10S3 (M + H)<+> 679,1454, funnet 679,1480

Eksempel 44

Syntese av forbindelse 48

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 1, ble forbindelse 48 (24 mg, 55% utbytte) oppnådd fra forbindelse 35 (36 mg, 0,058 mmol), diklormetan (3,0 ml), pyridin

(0,050 ml, 0,62 mmol), og cykloheksankarbonylklorid (0,039 ml, 0,29 mmol).

IR (KBr) 3430, 2934, 2858, 1823, 1732, 1684, 1611,

1449, 1374, 1264, 1209, 1162, 1131, 977, 768 cm'<1>

lE NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 9.19 (dd, J=16.5, 11.5Hz,

IH), 7.41 (s, IH), 6.60 (d, J=11.5Hz, IH), 6.32 (dd, J=11.5,

11.5Hz, IH), 6.00 (d, J=16.5Hz, IH), 5.76 (brd, J=9.5Hz, IH),

5.60 (d, J=9.5Hz, IH), 5.59 (q, J=6.6Hz, IH), 5.45 (br s, IH),

4.04 (d, J=17.8Hz, IH), 3.80 (d, J=15.2Hz, IH), 3.76 (d,

J=15.2Hz, IH), 2.47-1.10 (m, 15H), 2.30 (d, J=17.8Hz, IH), 2.15

(s, 3H), 1.93 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.77 (d, J=0.7Hz, 3H), 1.71 (s,

3H)

FABMS m/z 733 (M + H) +

HRFABMS beregnet for C34<H>41<N>2O10S3 (M + H)<+> 733,1923, funnet 733,1934

Eksempel 45

Syntese av forbindelse 4 9

Forbindelse 35 (51 mg, 0,082 mmol), 1-naftosyre (42 mg, 0,24 mmol), l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (46 mg, 0,24 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (2,0 mg, 0,016 mmol) ble oppløst i diklormetan (5,0 ml), med etterfølgende omrøring ved 25°C i 2 0 timer. Etter at blandingen er underkastet den vanlige etterbehandling, ble blandingen renset ved tynnsjiktkromatografi (utviklet med kloroform/metanol = 95/5) til å gi forbindelse 49 (18 mg, 28% utbytte).

IR (KBr) 3420, 2930, 1821, 1711, 1684, 1611, 1501,

1438, 1375, 1267, 1241, 1195, 1131, 978, 781 cm-'

<J>H NMR (CDC13, 500 MHz) 6 ppm; 9.41 (dd, J=16.6, 11.3,

0.6Hz, IH), 8.80 (dd, J=8.7, 1.1Hz, IH), 8.12 (dd, J=7.5,

1.4Hz, IH), 7.96 (d, J=8.0Hz, IH), 7.84 (dd, J=8.0, 1.4Hz, IH),

7.57-7.47 (m, 2H), 7.42 (s, IH), 7.29 (dd, J=8.2, 7.5Hz, IH),

6.63 (d, J=11.6Hz, IH), 6.37 (dd, J=11.6, 11.3Hz, IH), 6.14 (d,

J=16.6Hz, IH), 6.06 (dd, J=9.5, 0. 9Hz, IH), 5.94 (br d,

J=9.5Hz, IH), 5.45 (q, J=6.7Hz, IH), 5.44 (br s, IH), 4.01 (d,

J=17.7Hz, IH), 3.78 (br s, 2H), 2.50-2.25 (m, 3H), 2.28 (d,

J=17.7Hz, IH), 2.15 (s, 3H), 1.91 (d, J=1.2Hz, 3H), 1.72 (s,

3H), 1.63-1.55 (m, IH), 1.56 (d, J=6.7Hz, 3H)

FABMS m/z 777 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C38<H>37N2<O>10S3 (M + H)<+> 777,1610, funnet 777,1639

Eksempel 46

Syntese av forbindelse 50

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 45, ble forbindelse 50 (15 mg, 29% utbytte) oppnådd fra forbindelse 35 (40 mg, 0,065 mmol), 2-naftosyre (122 mg, 0,71 mmol), 1-etyl- 3 -(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid

(137 mg, 0,71 mmol), diklormetan (5,0 ml) og 4-dimetylaminopyridin (3,2 mg, 0,026 mmol).

IR (KBr) 3430, 2932, '1821, 1713, 1685, 1610, 1440,

1389, 1371, 1356, 1269, 1227, 1195, 1129, 1090, 977, 866, 777 cm"<1>

<l>H NMR (CDC13, 500 MHz) 6 ppm; 9.51 (dd, J=16.5, 11.3Hz,

IH), 8.55 (s, IH), 7.98 (dd, J=8.5, 1.2Hz, IH), 7.82 (d,

J=8.2Hz, IH), 7.78 (d, J=8.5Hz, IH), 7.59 (d, J=8.2Hz, IH),

7.55 (ddd, J=8.2, 7.0, 1.2Hz, IH), 7.46 (s, IH), 7.46 (ddd,

J=8.2, 7.0, 1.2Hz, IH), 6.65 (d, J=11.6Hz, IH), 6.38 (dd, J=11.6, 11.3Hz, IH), 6.12 (d, J=16.5Hz, IH), 6.08 (dd, J=9.5,

1.2Hz, IH), 5.96 (br d, J=9.5Hz, IH), 5.49 (q, J=6.4Hz, IH),

5.44 (br s, IH), 4.02 (d, J=17.7Hz, IH), 3.78 (br s, 2H), 2.52-2.26 (m, 3H), 2.29 (d, J=17.7Hz, IH), 2.15 (s, 3H), 1.92 (d,

J=1.2Hz, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.67 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.64-1.55

(m, lHj

FABMS m/z 777 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C38H37N2O10<S>3 (M + H)<+> 777,1610, funnet 777,1612

Eksempel 47

Syntese av forbindelse 51

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 45, ble forbindelse 51 (18 mg, 29% utbytte) oppnådd fra forbindelse 35 (51 mg, 0,082 mmol), kinaldinsyre (28 mg, 0,16 mmol), l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (31 mg, 0,16 mmol), diklormetan (5,0 ml) og 4-dimetylaminopyridin (1,3 mg, 0,011 mmol).

IR (KBr) 3420, 2930, 1821, 1719, 1678, 1610, 1501,

1458, 1375, 1269, 1210, 1133, 1106, 977, 844, 776 cm'<1>

lK NMR (CDCI3, 500 MHz) 6 ppm; 9.42 (dd, J=16.3, 11.3Hz,

IH), 8.19 (d, J=8.5Hz, IH), 8.06 (d, J=8.5Hz, IH), 8.05 (dd,

J=8.2, 1.0Hz, IH), 7.82 (dd, J=8.2, 1.0Hz, IH), 7.73 (ddd, ,T= R 9 7 0 i nu.» iu\ n c "> / _i - r_ n n -. ~ . _

(s, IH), 6.64 (d, J=11.6Hz, IH), 6.37 (dd, J=11.6, 11 .*3Hz, IH),

6.14 (d, J=16.3Hz, IH), 6.12 (d, J=8.8Hz, IH), 5.96 (br d,

J=8.8Hz, IH), 5.45 (q, J=6.7Hz, IH), 5.45 (br s, IH), 4.00 (d,

J=17.7Hz, IH), 3.79 (d, J=15.3Hz, IH), 3.76 (d, J=15.3Hz, IH),

2.50-2.27 (m, 3H), 2.27 (d, J=17.7Hz, IH), 2.15 (s, 3H) , 1.94

(d, J=1.2Hz, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.67 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.62-1.50 (m, IH)

FABMS m/z 778 (M + H) +

HRFABMS beregnet for C37H36N3O10<S>3 (M + H)<+> 778,1563, funnet 778,1565

Eksempel 48

Syntese av forbindelse 52

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 1, ble forbindelse 52 (38 mg, 61% utbytte) oppnådd fra forbindelse 35 (50 mg, 0,080 mmol), diklormetan (5,0 ml), pyridin

(0,16 ml, 2,0 mmol), og 2-quinoksaloylklorid (47 mg, 0,24 mmol) .

IR (KBr) 3430, 2930, 1820, 1719, 1707, 1684, 1609,

1490, 1364, 1341, 1266, 1231, 1208, 1154, 1107, 977, 799,

775 cm"<1>

<*>H NMR (CDC13, 500 MHz) 6 ppm; 9.44 (s, IH), 9.41 (dd,

J=16.8, 11.6Hz, IH), 8.13 (dd, J=8.2, 1.4Hz, IH), 8.09 (dd,

J=8.2, 1.4Hz, IH), 7.88 (ddd, J=8.2, 6.7, 1.4Hz, IH), 7.82

(ddd, J=8.2, 6.7, 1.4Hz, IH), 7.44 (s, IH), 6.65 (d, J=11.6Hz,

IH), 6.37 (dd, J=11.6, 11.6Hz, IH) , 6.17 (dd, J=9.8, 0.9Hz,

IH), 6.14 (dd, J=16.8, 0.9Hz, IH), 5.97 (brd, J=9.8Hz, IH),

5.47 (q, J=6.4Hz, IH), 5.40 (br s, IH), 4.01 (d, J=17.7Hz, IH),

3.78 (br s, 2H), 2.52-2.25 (m, 3H), 2.28 (d, J=17.7Hz, IH) ,

2.15 (s, 3H), 1.94 (d, J=1.2Hz, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.69 (d,

J=6.4Hz, 3H), 1.65-1.50 (m, IH)

FABMS m/z 779 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C36<H>35<N>4<O>10<S>3 (M + H)<+> 779,1515, funnet 779,1522

Eksempel 49

Syntese av forbindelse 53

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 1, ble forbindelse 53 (26 mg, 63% utbytte) oppnådd fra forbindelse 35 (38 mg, 0,060 mmol), diklormetan (3,0 ml), pyridin

(0,049 ml, 0,060 mmol), og etylklorformat (0,029 ml, 0,30 mmol).

IR (KBr) 3440, 2926, 1822, 1736, 1690, 1660, 1610,

1437, 1372, 1262, 1208, 1160, 1093, 978, 880, 787, 768 cm"<1>

<l>H NMR (CDClj, 500 MHz) 6 ppm; 9.32 (ddd, J=16.8, 11.3,

0.9Hz, IH), 7.41 (s, IH), 6.63 (d, J=11.3Hz, IH), 6.34 (t, J=11.3Hz, IH), 6.06 (dd, J=16.7, 0.6Hz, IH), 5.79 (br d,

J=9.5Hz, IH), 5.61 (dd, J=9.5, 0.9Hz, IH), 5.57 (q, J=6.7Hz,

IH), 5.46 (br s, IH), 4.15 (dq,. J=7.2, 0. 6Hz, 2H), 4.03 (d,

J=17.7Hz, IH), 3.78 (s, 2H), 2.27 (d, J=17.7Hz, IH), 2.48-1.45

(m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.89 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.82 (d, J=1.2Hz,

3H), 1.71 (s, 3H), 1.24 (t, J=7.2Hz, 3H)

FABMS m/z 695 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C30<H>35<N>2O11<S>3 (M + H)<+> 695,1403, funnet 695,0392

Eksempel 50

Syntese av forbindelse 54

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 1, ble forbindelse 54 (39 mg, 68% utbytte) oppnådd fra forbindelse 35 (50 mg, 0,080 mmol), diklormetan (5,0 ml), pyridin (0,065 ml, 0,80 mmol), og isobutylklorformat (0,052 ml, 0,40

IR (KBr) 3430, 2980, 2934, 1823, 1733, 1694, 1651,

1608, 1460, 1380, 1260, 1240, 1209, 1072, 976, 770 cm"<1>

'H NMR (CDC13, 500 MHz) 6 ppm; 9.36 (ddd, J=16.8, 11.3,

0.9Hz, IH), 7.41 (s, IH), 6.62 (d, J=11.6Hz, IH), 6.34 (dd,

J=11.6, 11.3Hz, IH), 6.05 (dd, J=16.8, 0.6Hz, IH), 5.78 (brd,

J=9.5Hz, IH), 5.58 (q, J=6.7Hz, lH), 5.57 (dd, J=9.5, 1.2Hz,

IH), 5.47 (br s, IH}, 4.04 (d, J=17.7Hz, IH), 3.91 (dd, J=10.4, 6.7Hz, IH), 3.84 (dd, J=10.4, 6.7Hz, IH), 3.78 (br s, 2H) ,

2.50-2.15 (m, 3H), 2.27 (d, J=17.7Hz, IH), 2.14 (s, 3H), 1.92-1.82 (m, IH), 1.90 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.81 (d, J=1.2Hz, 3H),

1.71 (s, 3H), 1.55-1.42 (m, IH), 0.85 (d, J=6.7Hz, 6H)

FABMS m/z 723 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C32H39<N>2<0>11<S>3 (M + H)<+> 723,1716, funnet 723,1715

Eksempel 51

Syntese av forbindelse 55

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 1, ble forbindelse 55 (36 mg, 57% utbytte) oppnådd fra forbindelse 35 (53 mg, 0,085 mmol), diklormetan (5,0 ml), pyridin

(0,069 ml, 0,85 mmol), og fenylklorformat (0,032 ml, 0,26

<mmol>)<.> IR (RBr) 3420, 2934, 1821, 1759, 1720, 1677, 1610,

1489, 1457, 1375, 1260, 1241, 1209, 1115, 1021, 977, 769 cnT<1>

<l>H NMR (CDC13, 400 MHz) 6 ppm; 9.41 (ddd, J=16.7, 11.2,

1.0Hz, IH), 7.43 (s, IH), 7.37-7.05 (m, 5H), 6.66 (d, J=11.5Hz,

IH), 6.38 (dd, J=11.5, 11.2Hz, IH), 6.10 (d, J=16.7, Hz, IH),

5.87 (br d, J=9.7Hz, IH), 5.73 (dd, J=9.7, 1.0Hz, IH), 5.59 (q,

J=6.6Hz, IH), 5.46 (br s, IH), 4.05 (d, J=17.8Hz,.IH), 3.78 (s,

2H), 2.52-2.25 (m, 3H), 2.29 (d, J=17.8Hz, IH), 2.15 (s, 3H),

1.96 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.85 (d, J=1.0Hz, 3H), 1.72 (s, 3H),

1.60-1.45 (m, IH)

FABMS m/z 743 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C34<H>35<N>2<O>i;L<S>3 (M + H)<+> 743,1403, funnet 743,1417

Eksempel 52

Syntese av fo rbindelse 56

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 1, ble forbindelse 56 (15 mg, 39% utbytte) oppnådd fra forbindelse 35 (30 mg, 0,049 mmol), diklormetan (3,0 ml), pyridin

(1,27 ml, 15,7 mmol), og benzylklorformat (0,692 ml, en 30% toluenoppløsning, 1,4 6 mmol).

IR (KBr) 3430, 2932, 1821, 1738, 1710, 1680, 1609,

1453, 1382, 1153, 1113, 1093, 976, 785, 768, 697 cm"<1>

<*>H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 9.34 (ddd, J=16.8, 11.5,

1.0Hz, IH), 7.40 (s, IH), 7.40-7.25 (m, 5H), -6.62 (d, J=11.5Hz,

IH), 6.32 (dd, J=11.5, 11.5Hz, IH), 6.03 (dd, J=16.8, 1.0Hz,

IH), 5.79 (br d, J=9.5Hz, IH), 5.61 (dd, J=9.5, 1.0Hz, IH),

5.54 (q, J=6.5Hz, IH), 5.46 (br s, IH), 5.11 (s, 2H), 4.03 (d,

J=17.7Hz, IH), 3.77 (s, 2H), 2.48-2.25 (m, 3H), 2.26 (d,

J=17.7Hz, IH), 2.14 (s, 3H) , 1.84 (d, J=6.'5Hz, 3H) , 1.81 (d,

J=1.0Hz, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.55-1.42 (m, .IH)

FABMS m/z 757 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C35<H>37<N>2011<S>3 (M + H)<+> 757,1559, funnet 757,1538

Eksempel 53

Syntese av forbindelse 57

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 1, ble forbindelse 57 (40 mg, 60% utbytte) oppnådd fra forbindelse 35 (50 mg, 0,080 mmol), diklormetan (4,0 ml), pyridin

(0,078 ml, 0,96 mmol), og 9-fluorenylmetylklorformat (83 ml, 0,32 mmol).

IR (KBr) 3420, 2920, "1822, 1733, 1680, 1610, 1449,

1384, 1263, 1209, 1152, 1092, 976, 759, 740 cm"<1>

'H NMR (CDClj, 500 MHz) 6 ppm; 9.48 (dd, J=16.6, 11.6Hz,

IH), 7.66 (d, J=7.6Hz, IH), 7.47 (s, IH) , 7.47 (d, J=7.6Hz,

IH), 7.43 (d, J=7.6Hz, IH), 7.34 (dd, J=7.6, 7.3Hz, IH), 7.29

(d, J=7.6, 7.3Hz, IH), 7.18 (dd, J=7.6, 7.3Hz, IH), 6.98 (dd,

J=7.6, 7.3Hz, IH), 6.64 (d, J=11.3Hz, IH), 6.32 (dd, J=11.6,

11.3Hz, IH), 6.02 (d, J=16.6Hz, IH), 5.77 (brd, J=9.5Hz, IH),

5.57 (q, J=6.7Hz, IH), 5.50 (d, J=9.5Hz, IH), 5.49 (br s, 2H),

4.59 (dd, J = 10.7, 6.7Hz, IH) , 4.25 (dd, J = 10.7, 7.0Hz, IH),

4.13 (br dd, J=7.0, 6.7Hz, IH), 4.06 (d, J=17.7Hz, IH), 3.79

(d, J=15.3Hz, IH), 3.77 (d, J=15.3Hz, IH), 2.53-2.29 (m, 3H), 2.26 (d, J=17.7Hz, IH), 2.15 (s, 3H), 1.78 (d, J=0.9Hz, 3H),

1.77 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.43-1.37 ( m, IH)

FABMS m/z 845 (M + H) +

HRFABMS beregnet for <C>42<H>41<N>2<0>11S3 (M + H) + 845,1872, funnet 845,1859

Eksempel 54

Syntese av forbindelse 58

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 28, ble forbindelse 58 (18 mg, 42% utbytte) oppnådd fra forbindelse 35 (41 mg, 0,065 mmol), diklormetan (2,0 ml), N,N-diisopropyletylamin (3,8 ml, 22 mmol), og klormetylmetyleter (0,83 ml, 11 mmol).

IR (KBr) 3430, 2932, 1821, 1720, 1684, 1647, 1608,

1437, 1374, 1262, 1209, 1150, 1093, 1026, 977, 768 cm"<1>

'H NMR (CDClj, 500 MHz) 6 .ppm; 9.51 (dd, J=16.5, 11.3Hz,

IH), 7.40 (s, IH), 6.62 (d, J=11.3Hz, IH), 6.36 (dd, J=11.3,

11.3Hz, IH), 6.03 (d, J=16.5Hz, IH), 5.83 (brd, J=9.2Hz, IH),

5.59 (q, J=6.7Hz, IH) , 5.50 (br s, IH), 4.80 (dd, J=9.2, 1.2Hz,

IH), 4.63 (d, J=6.7Hz, IH), 4.60 (d, J=6.7Hz, IH), 4.04 (d,

J=17.5Hz, IH), 3.80 (d, J=15.3Hz, IH), 3.76 (d, J=15.3Hz, IH),

3.29 (s, 3H), 2.46-2.22 (m, 3H), 2.29 (d, J=17.5Hz, IH), 2.15

(s, 3H), 1.90 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.76 (d, J=1.2Hz, 3H), 1.70 (s,

3H), 1.52-1.42 (m, IH)

FABMS m/z 667 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for <C>29<H>35<N>2<O>10S3 (M + H)<+> 667,1454, funnet 667,1459

Eksempel 55

Syntese av forbindelse 59

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 28, ble forbindelse 59 (9,8 mg, 42% utbytte) oppnådd fra forbindelse 35 (21 mg, 0,034 mmol), diklormetan (1,5 ml), N,N-diisopropyletylamin (1,1 ml, 6,4 mmol), og klormetyletyleter (0,44 ml, 4,7 mmol).

IR (KBr) 3430, 2932, 1820, 1718, 1684, 1653, 1609,

1436, 1387, 1262, 1209, 1150, 1092, 1025, 978, 768 cm'<1>

<l>H NMR (CDC13/ 500 MHz) 6 ppm; 9.51 (ddd, J=16.5, 11.6,

0.9Hz, IH), 7.40 (s, IH), 6.62 (d, J=11.3Hz, IH), 6.36 (dd,

J=11.6, 11.3Hz, IH), 6.02 (dd, J=16.5, 0.9Hz, IH), 5.82 [br d, J=9.5Hz, IH), 5.58 (q, J=6.4Hz, IH), 5.50 (br s, IH), 4.82 (dd,

J=9.5, 1.2Hz, IH), 4.68 (d, J=9.9Hz, IH), 4.64 (d, J=9.9Hz,

IH), 4.04 (d, J=17.5Hz, IH), 3.R0 (d, J=15.3Hz, IH), 3.76 (d,

J=15.3Hz, IH), 3.56-3.46 (m, 2H), 2.44-2.24 (m, 3H), 2.29 (d,

J=17.5Hz, IH), 2.15 (s, 3H), 1.90 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.76 (d,

J=1.2Hz, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.52-1.41 (m, IH), 1.14 (t,

J=7.0Hz, 3H)

FABMS m/z 681 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C30<H>37<N>2O10<S>3 (M + H)<+> 681,1610, funnet 681,1622

Eksempel 56

Syntese av forbindelse 60

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 28, ble forbindelse 60 (17 mg, 25% utbytte) oppnådd fra forbindelse 35 (56 mg, 0,090 mmol), diklormetan (4,0 ml), N,N-diisopropyletylamin (1,3 ml, 7,2 mmol), og klormetyloktyleter (0,70 ml, 3,6 mmol).

IR (KBr) 3430, 3055, 2934, 2858, 1822, 1699, 1650,

1607, 1454, 1380, 1260, 1208, 1160, 1105, 1016, 980, 768 cm'<1>

<*>H NMR (CDC13, 500 MHz) 6 ppm; 9.50 (ddd, J=16.5, 11.3,

1.0Hz, IH), 7.39 (s, IH), 6.61 (d, J=11.3Hz, IH) , 6.35 (dd,

J=11.3, 11.3Hz, IH), 6.02 (d, J=16.5Hz, IH), 5.82 (dd, J=9.2,

1.0Hz, IH), 5.58 (q, J=6.4Hz, IH), 5.51 (br s, IH), 4.81 (dd,

J=9.2, 1.0Hz, IH), 4.67 (d, J=6.7Hz, IH) , 4.63 (d, J=6.7Hz,

IH), 4.04 (d, J=17.7Hz, IH), 3.79 (d, J=15.3Hz, IH), 3.76 (d,

J=15.3Hz, IH), 3.46 (dt, J=9.5, 6.7Hz, IH), 3.41 (dt, J=9.5, 6.7Hz, IH), 2.45-2.22 (m, 3H), 2.29 (d, J=17.7Hz, IH), 2.15 (s,

3H), 1.89 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.76 (d, J=1.0Hz, 3H), 1.70 (s,

3H), 1.55-1.43 (m, 3H), 1.31-1.20 (m, 10H), 0.88 (t, J=7.0Hz,

FABMS m/z 765 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C36H49N2O10S3 (M + H)<+> 765,2549, funnet 765,2557

Eksempel 57

Syntese av forbindelse 61

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 28, ble forbindelse 61 (16 mg, 25% utbytte) oppnådd fra forbindelse 35 (54 mg, 0,086 mmol), diklormetan (4,0 ml), N,N-diisopropyletylamin (0,75 ml, 4,3 mmol), og klormetylbenzyleter (0,30 ml, 2,2 mmol).

IR (KBr) 3420, 2940, 1817, 1695, 1650, 1607, 1454,

1380, 1260, 1209, 1160, 1094, 1025, 980, 768, 736, 697 cm'<1>

<*>H NMR (CDC13, 500 MHz) 6 ppm; 9.52 (ddd, J=16.5, 11.6,

1.0Hz, IH), 7.40-7.24 (m, 5H), 7.40 (s, IH), 6.62 (d, J=11.6Hz,

IH), 6.34 (dd, J=11.6, 11.6Hz, IH) , 6.02 (d, J=16.5Hz, IH),

5.84 (dd, J=9.2, 1.0Hz, IH), 5.59 (q, J=6.4Hz, IH), 5.50 (br s,

IH), 4.89 (dd, J=6.2, 1.0Hz, IH), 4.76 (d, J=6.7Hz, IH), 4.73

(d, J=6.7Hz, IH), 4.56 (d, J=12.0Hz, IH), 4.51 (d, J=12.0Hz,

IH), 4.04 (d, J=17.7Hz, IH), 3.79 (d, J=15.3Hz, IH), 3.76 (d,

J=15.3Hz, IH), 2.46-2.25 (m, 3H), 2.29 (d, J=17.7Hz, IH), 2.15

(s, 3H), 1.91 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.76 (d, J=1.0Hz, 3H), 1.70 (s,

3H), 1.54-1.45 (m, IH)

FABMS m/z 743 (M + H) *

HRFABMS beregnet for C35<H>39<N>2O10S3 (M + H)<+> 743,1767, funnet 743,1773

)

Eksempel 58

Syntese av forbindelse 62

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 28, ble

forbindelse 62 (22 mg, 38% utbytte) oppnådd fra forbindelse

5 35 (51 mg, 0,082 mmol), diklormetan (3,0 ml), N,N-diisopropyletylamin (2,1 ml, 12 mmol), og 2-metoksyetoksymetyl-klorid (0,84 ml, 7,4 mmol).

<l>H NMR (CDC13, 500 MHz) 6 ppm; 9.48 (dd, J = 16.8, 11.3Hz,

IH), 7.40 (s, IH), 6.62 (d, J=11.6Hz, IH), 6.36 (dd, J=11.6,

11.3Hz, IH), 6.02 (d, J=16.8Hz, IH), 5.82 (brd, J=9.2Hz, IH),

5.58 (q, J=6.4Hz, IH), 5.50 (br s, IH), 4.84 (dd, J=9.2, 1.2Hz,

IH), 4.72 (d, J=6.9Hz, IH), 4.69 (d, J=6.9Hz, IH), 4.04 (d,

J=17.7Hz, IH), 3.80 (d, J=15.6Hz, IH), 3.76 (d, J=15.6Hz, IH),

3.62-3.45 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 2.46-2.24 (m, 3H), 2.29 (d,

J=17.7Hz, IH), 2.15 (s, 3H), 1.89 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.76 (d,

J=1.2Hz, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.50-1.42 (m, IH)

FABMS m/z 711 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C31<H>39<N>2<0>11S3 (M + H) + 711,1716, funnet 711,1724

Eksempel 59

Syntese av forbindelse r 63 oa 64

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 18 ble forbindelse 35 (53 mg, 0,085 mmol) oppløst i diklormetan

(4,7 ml) og 3,4-dihydro-2H-pyran (0,035 ml, 0,39 mmol) og kamfersulfonsyre (13,5 mg, 0,058 mmol) ble tilsatt dertil med etterfølgende omrøring ved 0°C i 2 timer. Etter at blandingen var underkastet vanlig etterbehandling ble blandingen renset ved tynnsjiktkromatografi (utviklet 7 ganger med kloroform/metanol = 98/2) til å gi forbindelse 63 (14 mg, 23% utbytte) og forbindelse 64 (22 mg, 37% utbytte) som en diastereomer derav.

Forbindelse 63

IR (KBr) 3420, 2930, 1820, 1710, 1686, 1647, 1607,

1437, 1387, 1260, 1207, 1116, 1073, 1021, 973, 768 cm"<1>

'H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 9.58 (ddd, J=16.6, 11.5,

1.0Hz, IH), 7.40 (s, IH), 6.61 (d, J=11.5Hz, IH), 6.34 (dd,

J=11.5, 11.5Hz, IH), 6.00 (d, J = 16.6Hz, IH), 5.83 (br d,

J=9.0Hz, IH), 5.59 (q, J=6.6Hz, IH), 5.50 (s, IH), 5.02 (dd,

J=9.0, 1.0Hz, IH), 4.57 (m, IH), 4.05 (d, J=17.6Hz, IH), 3.88-3.80 (m, IH), 3.78 (s, 2H), 3.53-3.47 (m, IH), 2.46-1.40 (m,

10H), 2.30 (d, J=17.8Hz, IH), 2.15 (s, 3H), 1.94 (d, J=6.6Hz,

3H), 1.77 (d, J=1.0Hz, 3H), 1.70 (s, 3H)

FABMS m/z 707 (M + H) +

HRFABMS beregnet for C32<H>39<N>2<O>10S3 (M + H)<+> 707,1767, funnet 707,1793

Forbindelse 64

IR (KBr) 3420, 2940, 1822, 1715, 1690, 1650, 1610,

1441, 1375, 1262, 1207, 1117, 1073, 1028, 973, 768 cm"<1>

<*>H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 9.39 (ddd, J=16.5, 11.2,

1.0Hz, IH), 7.39 (s, IH), 6.60 (d, J=11.7Hz, IH), 6.37 (dd,

J=11.7, 11.2Hz, IH), 6.05 (d, J=16.5Hz, IH), 5.80 (br d,

J=9.2Hz, IH), 5.57 (q, J=6.5Hz, IH), 5.48 (br s, IH), 4.74 (dd,

J=9.2, 1.0Hz, IH), 4.70 (m, IH), 4.04 (d, J=17.7Hz, IH), 3.80

(d, J=15.2Hz, IH), 3.83-3.72 (m, IH), 3.75 (d, J=15.2Hz, IH),

3.47-3.38 (m, IH), 2.45-1.40 (m, 10H), 2.29 (d, J=17.7Hz, IH),

2.15 (s, 3H), 1.88 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.74 (d, J=1.0Hz, 3H),

1.69 (s, 3H)

FABMS m/z 707 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C32<H>39<N>2O10S3 (M + H)<+> 707,1767, funnet 707,1783

Eksempel 60

Syntese av forbindelse 6 5

DC107 (5,8 mg, 0,011 mmol) ble oppløst i metanol (0,50 ml), og deretter ble pyridin (0,0046 ml, 0,057 mmol) og hydroksylaminhydroklorid (1,6 mg, 0,022 mmol) tilsatt dertil med etter-følgende omrøring ved 0°C i 4 timer. Løsningsmiddelet ble avdestillert under redusert trykk og resten ble renset ved tynnsjiktkromatografi (utviklet med kloroform/metanol = 95/5) til å gi forbindelse 65 (3,0 mg, 52% utbytte).

IR (KBr) 3370, 2932, 1713, 1641, 152-7, 1449, 1376,

1298, 1211, 1094, 951, 889,. 798 cm"1

<l>H NMR (CDC13, 400 MHz) 6 ppm; 8.78 (dd, J=16.5, 11.2Hz,

1H), 7.12 (s, IH), 7.02 (brd, J=6..3Hz, IH), 6.41 (d, J=11.3Hz,

IH), 6.34 (dd, J=11.3, 11.2Hz, IH), 6.20-(dd, J=9.8, 1.0Hz,

IH), 6.18 (d, J=16.5Hz, IH), 6.00 (brd, J=9.8Hz, IH), 5.27 (br s, IH), 5.24 (dq, J=6.6, 6.3Hz, IH), 3.25- (d, J=14.6Hz, IH),

2.85 (d, J=14.6Hz, IH), 2.34 (m, 4H), 1.91 (s, 3H), 1.75 (s,

3H), 1.74 (d, J=6..6Hz, 3H)

FABMS m/z 526 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C22<H>28<N>306<S>3 (M + H)<+> 526,1140, funnet 526,1152

Eksempel 61

Syntese av forbindelser 66 og 67

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 60 ble forbindelse 66 (1,4 mg, 24% utbytte) og forbindelse 67

(3,6 mg, 61% utbytte) som er en geometrisk isomer derav oppnådd fra DC107 (5,7 mg, 0,11 mmol), metanol (0,5 ml), pyridin (0,030 ml, 0,37 mmol) og O-metylhydroksylaminhydroklorid (10 mg, 0,12 mmol)

Forbindelse 66

IR (KBr) 3420, 2938, 1710, 1643, 1530, 1449, 1372,

1093, 1047, 951, 928, 795 cm"<1>

'H NMR (CDC13, 400 MHz) 6 ppm; 8.75 (dd, J=16.5, 11.0Hz,

IH), 7.11 (s, IH), 6.95 (br d, J=6.5Hz, IH), 6.40 (d, J=11.5Hz,

IH), 6.34 (dd, J=11.5, 11.0Hz, IH), 6.19 (d, J=16.5Hz, IH), 6.09 (dd, J=9.8, 1.0Hz, IH) , 5.98 (br d, J=9.8Hz, IH), 5.24

(dq, J=6.5, 6.5Hz, IH), 3.93 (s, 3H), 3.27 (dd, J=14.6, 1.2Hz,

IH), 2.84 (d, J=14.6Hz, IH), 2.31-1.75 (m,- 4H), 1.92 (s, 3H),

1.74 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.72 (d, J=1.0Hz, 3H)

FABMS m/z 540 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C23<H>30<N>3O6S3 (M + H) + 54 0,12 97, funnet 540,1284

Forbindelse 67

IR (KBr) 3420, 2938, 1705, 1643, 1530, 1450, 1374,

1096, 1052, 949, 889, 799 cm"' <*>H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 8.13 (dd, J=16.6, 11.5Hz,

IH), 7.14 (s, IH), 6.99 (brd, J=6.6Hz, IH), 6.78 (d, J=16.6Hz,

IH), 6.51 (d, J=11.5Hz, IH), 6.39 (dd, J=11.5, 11.5Hz, IH),

5.86 (brd, J=9.4Hz, IH), 5.32 (dq, J=6.6, 6.6Hz, IH), 5.13 (d,

J=9.4Hz, IH), 3.93 (s, 3H), 3.11 (d, J=15.3Hz, IH), 3.01 (d,

J=15.3Hz, IH), 2.32 (dt, J=12.5, 4.1Hz, IH), 1.99-1.80 (m, 3H),

1.81 (s, 3H), 1.74 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.66 (d, J=1.2Hz, 3H)

FABMS m/z 540 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C23<H>30<N>3OgS3 (M + H)<+> 540,1297, funnet 540,1284

Eksempel 62

Syntese av forbindelser 68 oa 69

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 60 ble forbindelse 68 (29 mg, 47% utbytte) og forbindelse 69 (2 6 mg, 43% utbytte) som er en geometrisk isomer derav oppnådd fra DC107 (50 mg, 0,10 mmol), metanol (5,0 ml), pyridin (0,040 ml, 0,50 mmol) og O-benzylhydroksylaminhydroklorid (32 mg, 0,20 mmol)

Forbindelse 68

IR (KBr) 3420, 2924, 1719, 1648, 1540, 1451, 1363,

1084, 1015, 952, 795, 698 cm'<1>

<*>H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 8.78 (dd, J=16.8, 11.0Hz,

IH), 7.37-7.30 (m, 5H), 7.10 (s, IH), 6.97 (d, J=6.2Hz, IH),

• 6.39 (d, J=11.5Hz, IH), 6.33 (dd, J=11.5, 11.0Hz, IH), 6.20 (d, J=16.8Hz, IH), 6.14 (dd, J=9.7, 1. 2Hz, 1H)-, 5.97 (br d, J=9.7Hz, IH), 5.23 (dq, J=6.3, 6.0Hz, IH), 5.17 (d, J=12.0Hz, IH), 5.13 (d, J=12.0Hz, IH), 3.26 (dd, J=14.6, 1.4Hz, IH) , 2.83 <5> (d, J=14.6Hz, IH), 2.27 (dt, J = 12.7, 2.9Hz, IH) , 2.06 (dt,

J = 12.7, 6.3Hz, IH), 1.92 (s, 3H), 1.92 (ddd, J=14.7, 12.7,

2.9Hz, IH), 1.82 (ddd, J=14.7, 12.7, 6.3Hz, IH), 1.73 (d,

FABMS m/z 616 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C29<H>34<N>306S3 (M + H) + 616,1610, funnet 616,1612

Forbindelse 6 9

IR (KBr) 3400, 2930, 1720, 1652, 1539, 1451, 1369,

1209, 1097 , 1016, 952, 878, 799, 730, 697 em"<1>

'H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 8.25 (dd, J=16.3, 11.2Hz,

IH), 7.38-7.28 (m, 5H), 7.11 (s, IH), 6.83 (d, J=16.3Hz, IH),

6.82 (br d, J=6.6Hz, IH), 6.50 (d, ,J=ll.3Hz, IH), 6.36 (dd,

J=11.3, 11.2Hz, IH), 5.91 (brd, J=9.4Hz, IH), 5.29 (dq, J=6.9,

6.6Hz, IH), 5.16 (br s, 2H), 5.15 (d, J=9.4Hz, IH), 4.59 (br s, IH), 3.10 (d, J=15.0Hz, IH), 2.98 (d, J=15.0Hz, IH), 2.38 (br s, IH), 2.36-2.26 (m, IH), 2.01-1.82 (m, 3H), 1.82 (s, 3H),

1.73 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.64 (d-, _J=1. 2Hz, 3H)

FABMS m/z 616 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C29<H>34N306S3 (M + H)<+> 616,1610, funnet 616,1605

Eksempel 63

Syntese av forbindelser 7 0 og 71

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 60 ble forbindelse 70 (27 mg, 49% utbytte) og forbindelse 71 (14 mg, 26% utbytte) som er en geometrisk isomer derav oppnådd fra DC107 (51 mg, 0,10 mmol), metanol (5,0 ml), pyridin (0,040 ml, 0,50 mmol) og O-allylhydroksylaminhydroklorid (33 mg, 0,3 0 mmol)

Forbindelse 70

IR (KBr) 3420, 2926, 1719, 1647, 1539, 1448, 1370,

1096, 1025, 1001, 945, 888, 798 cm'<1>

<l>H NMR (CDC13, 400 MHz) 6 ppm; 8.79 (dd, J=16.4, 11.2Hz,

IH), 7.11 (s, IH), 6.92 (d, J=6.1Hz, IH), 6.40 (d, J=11.2Hz,

IH), 6.33 (dd, J=11.2, 11.2Hz, IH) , 6.20 (d, J=16.4Hz, IH) , 6.14 (dd, J=10.0, 2.0Hz, IH), 6.02-5.91 (m, IH), 5.99 (br d,

J=10.0Hz, IH), 5.31-5.20 (m, 3H), 5.23 (br s, IH), 4.62 (dd,

J=5.6, 1.2Hz, 2H), 3.26 (d, J=14.7Hz, iri), 2.83 (d, J=14.7Hz,

IH), 2.28 (dt, J=12.7, 3.0Hz, IH), 2.09 (dt, J=12.7, 6.3Hz,

IH), 1.98-1.78 (m, 3H), 1.92 (s, 3H),,1.74 (d, J=6.6Hz, 3H),

1.7 3 (br s, 3H)

FABMS m/z 566 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C25H32N306<S>3 (M + H)<+> 566,1453, funnet 566,1438

Forbindelse 71

IR (KBr) 3420, 2928, 1711, 1647, 1538, 1447, 1369,

1097, 1032, 996, 949, 924, 887, 799 cm"<1>

<*>H NMR (CDC13, 500 MHz) 6 ppm; 8.26 (dd, J=16.5, 11.6Hz,

IH), 7.12 (s, IH), 6.82 (d, J=16.5Hz, IH), 6.75 (d, J=6.7Hz,

IH), 6.51 (d, J=11.3Hz, IH), 6.38 (dd, J=11.6, 11.3Hz, IH) ,

6.01 (ddt, J=17.4, 10.4, 5.5Hz, IH), 5.91 (brd, J=9.5Hz, IH),

5.31 (dq, J=17.4, 1.5Hz, IH), 5.30 (dq, J=6.7, 6.4Hz, IH), 5.23

(dq, J=10.4, 1.5Hz, IH), 5.15 (dd, J=9.5, 2.8Hz, IH), 4.63 (dt,

J=5.5, 1.5Hz, 2H), 4.58 (br s, IH) , 3.11 (d, J=15.0Hz, IH),

2.98 (d, J=15.0Hz, IH), 2.37-1.82 (m, 5H), 1.83 (s, 3H), 1.74

(d, J=6.4Hz, 3H), 1.68 (d, J=1.0Hz, 3H)

FABMS m/z 566 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C25<H>32<N>306S3 (M + H)<+> 566,1453, funnet 566,1464

Eksempel 64

Syntese av forbindelser 72 og 73

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 60 ble forbindelse 72 (16 mg, 23% utbytte) og forbindelse 73 (15 mg, 22% utbytte) som er en geometrisk isomer derav oppnådd fra forbindelse 35 (60 mg, 0,096 mmol), metanol (3,0 ml), pyridin (0,039 ml, 0,48 mmol) og O-benzylhydroksylaminhydroklorid

(4 7 mg, 0,2 9 mmol)

Forbindelse 72

IR (KBr) 3440, 2928, 1820, 1720, 1684, 1452, 1364,

1263, 1208, 1147, 1017, 983, 871, 797, 768, 732, 699 cm"<1>

'H NMR (CDC13, 400 MHz) 6 ppm; 8.94 (dd, J=16.6, 11.2Hz,

IH), 7.37-7.25 (m, 5H), 7.25 (s, IH), 6.38 (d, J=11.2Hz, IH),

6.31 (dd, J=11.2, 11.2Hz, IH), 6.21 (d, J=16.6Hz, IH), 6.12

(dd, J=8.6, 5.6Hz, IH), 5.86 (br d, J=8.6Hz, IH), 5.58 (br s,

IH), 5.54 (q, J=6.6Hz, IH), 5.18 (br s, 2H), 4.03 (d, J=17.6Hz,

IH), 3.78 (br s, 2H) , 2.38-1.40 (m, 4H) , 2.30 (d, J=17.6Hz,

2H), 2.15 (s, 3H), 1.88 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.72 (d, J = 1.2Hz,

3H), 1.70 (s, 3H)

FABMS m/z 728 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C34H38<N>309S3 (M + H)<+> 728,1770, funnet 728,1768

Forbindelse 73

IR (KBr) 3440, 2930, 1820, 1720, 1684, 1451, 1363,

1262, 1207, 1150, 1012, 980, 928, 877, 799, 767 , 732, 698 en»-1

<*>H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 8.89 (dd, J=16.6, 11.5Hz,

IH), 7.42-7.25 (m, 5H), 7.28 (s, IH), 6.83 (d, J=16.6Hz, IH),

6.47 (d, J=11.5Hz, IH), 6.34 (dd, J=11.5, 11.5Hz, IH), 5.98 (br d, J=8.3Hz, IH), 5.57 (br s, IH), 5.55 (q, J=6.6Hz, IH), 5.17

(br s, 2H), 5.11 (dd, J=8.3, 5.9Hz, IH), 4.02 (d, J = 17.5Hz,

IH), 3.78 (br s, 2H), 2.40-1.45 (m, 4H), 2.35 (d, J = 17.5Hz,

IH), 2,14 (s, 3H), 1.98 (d, J=3.9Hz, IH), 1.89 (d, J=6.6Hz,

3H), 1.74 (s, 3H), 1.71 (s, 3H)

FABMS m/z 728 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C34<H>38N309S3 (M + H)<+> 728,1770, funnet 728,1768.

Eksempel 65

Syntese av forbindelse 74

DC107 (20 mg, 0,039 mmol) ble oppløst i metanol (3,0 ml), og p-toluensulfonylhydrazid (102 mg, 0,55 mol) ble tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved 25°C i 5,5 timer. Etter avdestillering av løsningsmiddelet under redusert trykk ble resten renset ved tynnsjiktkromatografi (utviklet med kloro-form/metanol = 95/5) til å gi forbindelse 74 (14 mg, 53% utbytte).

IR (KBr) 3400, 2930, 1707, 1647, 1597, 1558, 1449,

1375, 1334, 1292, 1209, 1186, 1092, 999, 949, 886, 811, 704,

662 cm"<1>

<*>H NMR (CDC13, 500 MHz) 6 ppm; 8.18 (dd, J=15.6, 11.3Hz,

IH), 7.82 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.16 (s,

IH), 6.82 (br d, J=6.7Hz, IH), 6.56 (d, J=11.6Hz, IH), 6.31

(dd, J=11.6, 11.3Hz, IH), 6.22 (d, J=15.6Hz, IH), 5.65 (brd,

J=9.2Hz, IH), 5.31 (dq, J=6.7, 6.7Hz, IH), 5.07 (d, J=9.2Hz,

IH), 4.30 (br s, IH), 3.06 (d, J=15.3Hz, IH), 3.00 (d,

J=15.3Hz, IH), 2.46-2.21 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.90-1.60 (m,

2H), 1.74 (s, 3H), 1.71 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.48 (s, 3H)

FABMS m/z 679 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C29H35N407S4 (M + H)<+> 679,1388, funnet 679,1379

Eksempel 66

Syntese av forbindelse 75

DC107 (50 mg, 0,098 mmol) ble oppløst i metanol (10 ml) og metylhydrazinkarboksylat (44 mg, 0,49 mmol) og pyridinium-p-toluensulfonat (74 mg, 0,2 9 mmol) ble tilsatt dertil med påfølgende omrøring ved 25°C i 40 minutter. Etter avdestillering av løsningsmiddelet under redusert trykk ble resten renset ved tynnsjiktkromatografi (utviklet med kloroform/metanol = 94/6) til å gi forbindelse 75 (8,8 mg, 15% utbytte).

IR (KBr) 3400, 2932, 1721, 1650, 1527, 1449, 1374,

1241, 1095, 950, 894, 799, 767 cm"<1>

i

'H NMR (CDOD3, 400 MHz) 6 ppm; 8.95 (br d, J=6.8Hz, IH),

8.03 (br dd, J=15.9, 11.7Hz, IH), 7.45 (s, IH) , 6.59 (d,

J=11.5Hz, IH), 6.53 (d, J=15.9Hz, IH), 6.38 (dd, J=11.7,

11.5Hz, IH), 5.65 (br d, J=9.0Hz, IH), 5.32 (dq, J=6.8, 6.6Hz,

IH), 5.15 (d, J=9.0Hz, IH), 3.79 (s, 3H), 3.21 (d, J=15.8Hz,

IH), 2.98 (d, J=15.8Hz, IH), 2.45-1.78 (m, 4H), 1.70 (d,

J=6.8Hz, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)

5

FABMS m/z 583 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet beregnet for C24H3]LN407S3 (M + H)<+>

583,1355, funnet 583,1371

0 Eksempel 67

Syntese av forbindelse 76

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 22 ble forbindelse 76 (11 mg, 26% utbytte) oppnådd fra DC107 (30 mg,

0,058 mmol), pyridin (0,72 ml, 8,8 mmol), benzoylklorid

:5 (0,30 ml, 2,6 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (2,1 mg,

0,017 mmol).

IR (KBr) 3400, 2928, 1721, 1670, 1614, 1517, 1450,

1375, 1316, 1267, 1176, 1096, 1068, 1025, 996, 952, 853, 799,

50 7 11 Cm' 1

ln NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 8.60 (br s, IH), 8.02-7.95 (m, 4H), 7.65-7.34 (m, 6H), 7.28 (s, IH) , 6.58 (d,

J=11.2Hz, IH), 6.47 (br s, IH), 6.17 (d, J=9.5Hz, IH), 6.16 (br 35 s, IH), 6.01 (d, J=16.6Hz, IH), 5.78 (br d, J=9.5 Hz, IH), 5.46

(dq, J=7.0, 6.8Hz, IH), 3.49 (d, J=16.1Hz, IH) , 3.16 (br s,

IH), 2.32-1.90 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.68 (d,

FABMS m/z 719 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C36<H>35N208S3 (M + H)<+> 719,1555, funnet 719,1564

Eksempel 68

Syntese av forbindelse 77

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 32 ble forbindelse 77 (24 mg, 25% utbytte) oppnådd fra DC107 (82 mg, 0,16 mmol), kaliumkarbonat (220 mg, 1,6 mmol), klormetyl-cyklopropankarboksylat (280 mg, 2,1 mmol) og kaliumjodid

(26 mg, 0,16 mmol).

IR (KBr) 3408, 3100, 2936, 1725, 1693, 1649, 1611,

1453, 1414, 1387, 1264, 1154, 1099, 1063, 979, 887, 809,

750 cm'1

<*>H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 8.46 (ddd, J=16.3, 11.5,

1.0 Hz, IH), 7.35 (s, IH), 6.58 (d, J=12.0 Hz, IH), 6.23 (dd,

J=12.0, 11.5 Hz, IH), 6.17 (d; .J=16.3 Hz, IH), 5.73, (br d,

J=8.5 Hz, IH), 5.44 (br s, IH), 5.41 (q, J=7.0 Hz, IH), 5.41

(d, J=11.0 Hz, IH), 5.37 (d, J-11.0 Hz, IH), 4.94 (dd, J=8.5,

3.9 Hz, IH), 3.90 (d, J=17.8 Hz, IH), 3.73 (d, J=3.9 Hz, IH),

2.37-1.55 (m, 5H), 2.28 (d, J=17.8 Hz, IH), 2.02 (d, J=7.0 Hz,

3H), 1.80 (s, 3H), 1.75 (d, J=l.2 Hz, 3H), 1.05-0.85 (m, 4H)

FABMS m/z 609 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for <C>27H33N208S3 (M + H)<+> 609,1399, funnet 609,1399

Eksempel 69

Syntese av forbindelse 78

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 32 ble forbindelse 78 (27 mg, 43% utbytte) oppnådd fra DC107 (51 mg, 0,10 mmol), kaliumkarbonat (140 mg, 1,0 mmol), klormetyl-cyklobutankarboksylat (250 mg, 1,7 mmol) og kaliumjodid (17 mg, 0 , 10 mmol) .

IR (KBr) 3430, 2950, 1730, 1694, 1648, 1610, 1450,

1365, 1254, 1154, 1090, 1051, 986, 730 cm"<1>

<[>H NMR (CDClj, 500 MHz) 6 ppm; 8.46 (ddd, J=16.3, 11.3,

1.0 Hz, IH), 7.34 (s, IH), 6.58 (d, J=11.6 Hz, IH), 6.23 (dd,

J=11.6, 11.3 Hz, IH), 6.17 (d, J=16.3 Hz, IH), 5.73 (dd, J=8.5,

1.0 Hz, IH), 5.51 (br s, IH), 5.41 (q, J=7.0 Hz, IH), 5.41 (d,

J=11.0 Hz, IH), 5.36 (d, J=11.0 Hz, IH), 4.94 (dd, J=8.5, 3.7

Hz, IH), 3.89 (d, J=17.7 Hz, IH), 3.73 (d, J=3.7 Hz, IH), 3.17-3.08 (m, IH), 2.36-1.80 (m, 10H), 2.26 (d, J=17.7 Hz, IH), 2.02

(d, J=7.0 Hz, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.74 (d, J=1.0 Hz, 3H)

FABMS m/z 623 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C28H35N208S3 (M + H) + 623,1555, funnet 623,1569

Eksempel 70

Syntese av forbindelse 7 9

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 32 ble forbindelse 79 (24 mg, 26% utbytte) oppnådd fra DC107 (75 mg, 0,15 mmol), kaliumkarbonat (250 mg, 1,8 mmol), klormetyl-cyklopentankarboksylat (3 30 mg, 2,0 mmol) og kaliumjodid

(30 mg, 0,18 mmol).

IR (KBr) 3420, 3106, 2960, 2874, 1720, 1691, 1648,

1610, 1452, 1411, 1372, 1263, 1143, 1105, 1087, 980, 859, 807,

7 30 cm"<1>

<l>H NMR (CDC13, 500 MHz) 6 ppm; 8.47 (ddd, J=16.5, 11.5,

1.2 Hz, IH), 7.35 (s, IH), 6.58 (d, J=11.9 Hz, IH), 6.23 (dd,

J=11.9, 11.5 Hz, IH), 6.17 (d, J=16.5 Hz, IH), 5.74 (br d,

J=8.8 Hz, IH), 5.51 (br s, IH), 5.41 (q, J=7.0 Hz, IH), 5.41

(d, J=11.0 Hz, IH), 5.35 (d, J=11.0 Hz, IH), 4.94 (br d, J=8.8

Hz, IH), 3.89 (d, J=17.7 Hz, IH), 3.74 (br s, IH), 2.77-2.66

(m, IH), 2.36-1.50 (m, 12H), 2.25 (d, J=17.7 Hz, IH), 2.02 (d,

J=7.0 Hz, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.75 (d, J=1.2 Hz, 3H)

FABMS m/z 63 7 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C29<H>37<N>208S3 (M + H)<+> 637,1712, funnet 637,1695

Eksempel 71

Syntese av for bindelse 80

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 3 2 ble forbindelse 80 (37 mg, 35% utbytte) oppnådd fra DC107 (84 mg, 0,16 mmol), kaliumkarbonat (220 mg, 1,6 mmol), klormetyl-cykloheksankarboksylat (280 mg, 1,6 mmol) og kaliumjodid

(26 mg, 0,16 mmol).

IR (KBr) 3420, 3106, 2936, 2858, 1725, 1692, 1648,

1610, 1451, 1376, 1267, 1157, 1120, 1090, 1020, 974, 804,

7 28 cm'<1>

<X>H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 8.47 (ddd, J=16.3, 11.5,

1.0 Hz, IH), 7.35 (s, IH), 6.58 (d, J=12.0 Hz, IH), 6.23 (dd,

J=12.0, 11.5 Hz, IH), 6.17 (d, J=16.3 Hz, IH), 5.74 (br d,

J=8.5 Hz, IH), 5.50 (br s, IH), 5.41 (q, J=6.8 Hz, IH), 5.40

(d, J=11.0 Hz, IH), 5.35 (d, J=11.0 Hz, IH), 4.94 (br d, J=8.5

Hz, IH), 3.89 (d, J=17.8 Hz, IH), 3.75 (br s, IH), 2.35-1.20

(m, 15H), 2.26 (d, J=17.8 Hz, IH), 2.20 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.78

(s, 3H), 1.75 (d, J=1.2 Hz, 3H)

FABMS m/z 651 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C30<H>39<N>2O8S3 (M + H)<+> 651,1868, funnet 651,1868

Eksempel 72

Syntes e av forbindelse 81

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 32 ble forbindelse 81 (25 mg, 35% utbytte) oppnådd fra DC107 (60 mg, 0,12 mmol), kaliumkarbonat (290 mg, 2,1 mmol), klormetyliso-butyrat (320 mg, 2,3 mmol) og kaliumjodid (58 mg, 0,35 mmol).

IR (KBr) 3420, 3106, 2980, 2936, 1720, 1694, 1648,

1611, 1469, 1454, 1373, 1265, 1183, 1146, 1101, 974, 807,

7 54 cm"<1>

<*>H NMR (CDClj, 4 00 MHz) 6 ppm; 8.4 7 (ddd, J=16.4, 11.2,

1.0 Hz, IH), 7.35 (s, IH), 6.58 (d, J=11.7 Hz, IH), 6.23 (dd,

J=11.7, 11.2 Hz, IH), 6.17 (d, J=16.4 Hz, IH), 5.74 (br d,

J=16.4 Hz, IH), 5.52 (br s, IH), 5.41 (q, J=7.0 Hz, IH), 5.41

(d, J=11.0 Hz, IH), 5.36 (d, J=11.0 Hz, IH), 4.94 (dd, J=8.5,

3.9 Hz, IH), 3.89 (d, J=17.8 Hz, IH), 3.74 (d, J=3.9 Hz, IH),

2.60-2.45 (m, IH), 2.35-1.90 (m, 4H), 2.26 (d, J=17.8 Hz, IH),

2.02 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.74 (d, J=l.2 Hz, 3H),

1.13 (d, J=7.1 Hz, 6H)

FABMS m/z 611 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C27<H>35<N>208S3 (M + H) + 611,1555, funnet 611,1547

Eksempel 73

Svntese av forbindelse 82

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 32 ble forbindelse 82 (22 mg, 28% utbytte) oppnådd fra DC107 (65 mg, 0,13 mmol), kaliumkarbonat (170 mg, 1,2 mmol), klormetyliso-valerat (320 mg, 2,1 mmol) og kaliumjodid (30 mg, 0,18 mmol).

IR (KBr) 3430, 3105, 2936, 2880, 1720, 1697, 1650,

1611, 1453, 1408, 1371, 1265, 1160, 1091, 979, 804, 730 cm-<1>

<*>H NMR (CDClj, 500 MHz) 6 ppm; 8.47 (ddd, J=16.3, 11.3,

1.0 Hz, IH), 7.35 (s, IH), 6.58 (d, J=11.9 Hz, IH), 6.23 (dd,

J=11.9, 11.3 Hz, IH), 6.17 (d,- J=16.3 Hz, IH), 5.74 (br d,

J=8.5 Hz, IH), 5.53 (br d, IH), 5.41 (q, J=7.0 Hz, IH), 5.41

(d, J=11.0 Hz, IH), 5.36 (d, J=11.0 Hz, IH), 4.94 (dd, J=8.5,

3.7 Hz, IH), 3.88 (d, J=17.7 Hz, IH), 3.73 (d, J=3.7 Hz, IH),

2.41-1.92 (m, 7H), 2.26 (d, J=17.7 Hz, IH), 2.02 (d, J=7.0 Hz,

3H), 1.78 (s, 3H), 1.75 (d, J=1.0 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.4 Hz,

6H)

FABMS m/z 625 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C28<H>37<N>208S3 (M + H)<+> 625,1712, funnet 625,1732

Eksempel 74

Syntese av forbindelse 83

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 32 ble forbindelse 83 (23 mg, 38% utbytte) oppnådd fra DC107 (50 mg, 0,098 mmol), kaliumkarbonat (244 mg, 1,8 mmol), klormetyl-n-valerinat (300 mg, 2,0 mmol) og kaliumjodid (50 mg,

0,30 mmol).

IR (KBr) 3430, 2960, 2936, 1720, 1693, 1650, 1611,

1452, 1374, 1260, 1154, 1105, 1089, 1018, 981, 727 cm"1

<*>H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 8.46 (ddd, J=16.3, 11.3,

1.0 Hz, 1H),7.35 (s, IH), 6.58 (d, J=11.7 Hz, IH), 6.23 (dd,

J=11.7, 11.3 Hz, IH), 6.17 (d, J=16.3 Hz, IH), 5.73 (br d,

J=8.5 Hz, IH), 5.52 (br s, IH), 5.41 (q, J=6.8 Hz, IH), 5.40

(d, J=11.0 Hz, IH), 5.35 (d, J=11.0 Hz, IH), 4.94 (dd, J=8.5, 3.9 Hz, IH), 3.89 (d, J=17.8 Hz, 1H)7~3.7 3 (d, J=3.9 Hz, IH),

2.38-1.23 (m, 10H), 2.26 (d, J=17.8 Hz, IH), 2.02 (d, J=6.8 Hz,

3H), 1.79 (s, 3H), 1.75 (d, J=1.2 Hz, 3H), 0.89 (t, J=7.3 Hz,

3H)

FABMS m/z 625 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C28<H>37<N>208S3 (M + H)<+> 625,1712, funnet 625,1741

Eksempel 75

Syntese av forbindelse 84

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 32 ble forbindelse 84 (30 mg, 36% utbytte) oppnådd fra DC107 (63 mg, 0,12 mmol), kaliumkarbonat (310 mg, 2,2 mmol), klormetyl-n-oktanoat (24 0 mg, 1,2 mmol) og kaliumjodid (61 mg,

0,37 mmol).

IR (KBr) 3420, 2930, 2858, 1721, 1698, 1650, 1612,

1456, 1411, 1375, 1264, 1153, 1107, 1018, 978, 807, 727 cnr<1>

<*>H NMR (CDC13, 400 MHz) 6 ppm; 8.47 (ddd, J=16.3,

11.2, 0.8 Hz, IH), 7.35 (s, IH), 6.58 (d, J=11.7 Hz, IH), 6.23

(dd, J=11.7, 11.2 Hz, IH), 6.17 (d, J=16.3 Hz, IH), 5.74 (br d,

J=8.5 Hz, IH), 5.52 (br s, IH), 5.41 (q, J=7.0 Hz, IH), 5.39

(d, J=11.0 Hz, IH), 5.36 (d, J=11.0 Hz, IH), 4.94 (dd, J=8.5,

3.7 Hz, IH), 3.89 (d, J=17.8 Hz, IH), 3.73 (d, J=3.9 Hz, IH),

2.36-1.20 (m, 14H), 2.29 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.27 (d, J=17.8 Hz,

IH), 2.02 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.75 (d, J=l.2 Hz,

3H), 0.87 (t, J=6.8 Hz, 3H)

FABMS m/z 667 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C31<H>43N208S3 (M + H)<+> 667,2181, funnet 667,2172

Eksempel 76

Syntese av forbindelse 85

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 32 ble forbindelse 85 (29 mg, 28% utbytte) oppnådd fra forbindelse 18 (85 mg, 0,14 mmol), kaliumkarbonat (197 mg, 1,4 mmol), klor-metylcykloheksankarboksylat (250 mg, 1,4 mmol) og kaliumjodid (25 mg, 0,14 mmol). Fra <1>H NMR data ble forbindelse 85 funnet til å være en blanding av diastereomerer i omtrent forholdet 1:1 som skyldes det asymmetriske karbon i tetra-hydropyranylgruppen.

IR (KBr) 3420, 2936, 2858, 1730, 1698, 1651, 1609,

1452, 1375, 1262, 1156, 1123, 1074, 1020, 971, 869 cm"<1>

<*>H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 9.59, 9.39 (dd, J-16.4,

11.2 Hz, IH), 7.40, 7.39 (s, IH), 6.61, 6.60 (d, J=1.1..5 Hz,

IH), 6.37, 6.60 (dd, J=11.5, 11.2 Hz, IH), 6.04, 6.00 (d,

J=16.4 Hz, IH), 5.83, 5.80 (d, J=9.3 Hz, IH), 5.58, 5;56 (q,

J=6.6 Hz, IH), 5.52, 5.50 (br s, IH), 5.42 (d, J=11.0 Hz, IH),

5.35 (d, J=11.0 Hz, IH), 5.02, 4.74 (dd, J=9.3, 1.0 Hz, IH),

95

4.72-4.53 (m, IH), 4.04, 4.03 (d, J=17.8 Hz, IH), 3.88-3.70 (m,

IH), 3.54-3.40 (m, IH), 2.45-1.20 (m, 21H), 2.29, 2.28 (d,

J=17.8 Hz, IH), 1.94, 1.88 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.77, 1.74 (d,

J=1.2 Hz, 3H), 1.70, 1.69 (s, 3H)

FABMS m/z 735 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C35<H>47N209S3 (M + H)<+> 735,2443, funnet 735,2463

Eksempel 77

Syntese av forbindelse 86

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 32 ble forbindelse 86 (34 mg, 34% utbytte) oppnådd fra forbindelse 18 (85 mg, 0,14 mmol), kaliumkarbonat (197 mg, 1,4 mmol), klor-metylisovalerinat (323 mg, 2,1 mmol) og kaliumjodid (25 mg, 0,14 mmol). Fra <1>H NMR data ble forbindelse 86 funnet til å være en blanding av diastereomerer i et forhold på omtrent 1:1 som skyldes det asymmetriske karbon i tetrahydropyranyl-gruppen.

IR (KBr) 3420, 2960, 2930, 1740, 1700, 1649, 1609,

1454, 1370, 1262, 1155, 1115, 1074, 1019, 974, 868 cm"<1>

<*>H NMR (CDClj, 500 MHz) 6 ppm; 9.59, 9.40 (dd, J=16.6,

11.7 Hz, IH), 7.40, 7.39 (s, IH), 6.61, 6.60 (d, J=11.5 Hz,

IH), 6.37, 6.35 (dd, J=11.7, 11.5 Hz, IH) , 6.05, 6.00 (d,

J=16.6 Hz, IH), 5.83, 5.80 (d, J=9.3 Hz, IH), 5.59, 5.57 (q,

J=6.6 Hz, IH), 5.55, 5.53 (br s, IH), 5.42 (d, J=11.0 Hz, IH),

5.36 (d, J=11.0 Hz, IH), 5.02, 4.74 (dd, J=9.3, 1.2 Hz, IH),

4.73-4.55 (m, IH), 4.04, 4.02 (d, J=17.7 Hz, IH), 3.87-3.70 (m,

IH), 3.54-3.40 (m, IH), 2.45-1.40 (m, 13H), 2.30, 2.29 (d,

J=17.7 Hz, IH), 1.94, 1.88 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.77, 1.74 (d,

i J=1.2 Hz, 3H), 1.71, 1.70 (s, 3H), 0.96, 0.95 (d, J=6.6 Hz, 6H)

FABMS m/z 709 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C33<H>45<N>209S3 (M + H) + 709,2287, funnet 709,2289

Eksempel 78

Syntese av forbindelse 87

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 19 ble forbindelse 87 (37 mg, 54% utbytte) oppnådd fra forbindelse 35 (61 mg, 0,098 mmol), etylvinyleter (0,056 ml, 0,59 mmol) og kamfersulfonsyre (22 mg, 0,098 mmol). Fra <1>H NMR data ble forbindelse 87 funnet til å være en blanding av diastereomerer i et forhold på omtrent 10:9 som skyldes det asymmetriske karbon i 1-etoksyetylgruppen.

IR (KBr) 3420, 3096, 2984, 2934, 1820, 1705, 1688,

1648, 1608, 1447, 1391, 1377, 1308, 1263, 1208, 1090, 1054,

976, 784 cm"<1>

<*>H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; hovedisomer : 9.49 (dd,

J=16.5, 11.5 Hz, IH), 7.38 (s, IH), 6.60 (d, J=11.2 Hz, IH),

6.35 (dd, J=11.5, 11.2 Hz, IH), 6.02 (d, J=16.5 Hz, l'H.) , 5.80

(br d, J=9.0 Hz, IH), 5.57 (q, J=6.3 Hz, IH), 5.52 (br s, IH),

4.68 (dd, J=9.0, 1.0 Hz, IH), 4.66 (q, J=5.5 Hz, IH), 4.04 (d,

J=17.6 Hz, IH), 3.83-3.72 (m, 2H), 3.58-3.31 (m, 2H), 2/46-1.40

(m, 4H), 2.28 (d, J=17.6 Hz, IH), 2.15 (s, 3H), 1.90 (d, J=6.3

Hz, 3H), 1.74 (d, J=1.0 Hz, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.25 (d, J=5.5

Hz, 3H), 1.90 (t, J=7.1 Hz, 3H); mindre vesentlig Isomer : 9.63 (dd,

J=16.3, 11.5 Hz, IH), 7.40 (s, IH), 6.62 (d, J=11.2 Hz, IH),

6.35 (dd, J=11.5, 11.2 Hz, IH), 6.00 (d, J=16.3 Hz, IH), 5.82

(br d, J=9.3 Hz, IH), 5.58 (q, J=6.3 Hz, IH), 5.55 (br s, IH),

4.91 (dd, J=9.0, 1.0 Hz, IH), 4.72 (q, J=5.5 Hz, IH), 4.04 (d,

J=17.6 Hz, IH), 3.83-3.72 (m, 2H), 3.58-3.31 (m, 2H), 2.46-1.40

(m, 4H), 2.27 (d, J=17.6 Hz, IH), 2.15 (s, 3H), 1.92 (d, J=6.3

Hz, 3H), 1.75 (d, J=1.0 Hz, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.21 (d, J=5.5

i Hz, 3H), 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3H) .

FABMS m/z 695 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for <C>31<H>39N2O10S3 (M + H)<+> 695,1767, funnet 695,1761

Eksempel 79

Syntese av forb indelser 88 oa 89

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 60 ble forbindelse 88 (14 mg, 45% utbytte) og dens geometriske isomer, forbindelse 89 (7,4 mg, 24% utbytte) oppnådd fra forbindelse 63 (30 mg, 0,042 mmol), metanol (4,0 ml), pyridin (0,034 ml, 0,42 mmol) og O-metylhydroksylaminhydroklorid (17,5 mg, 0,21 mmol).

Forbindelse 88

IR (KBr) 3420, 2940, 1822, 1720, 1686, 1440, 1376,

1262, 1208, 1047, 973, 928, 871, 799, 766, 730 cm"<1>

<*>H NMR (CDC13, 400 MHz) 6 ppm; 8.99 (dd, J=16.4, 11.0

Hz, IH), 7.24 (s, IH), 6.35 (d, J=11.5 Hz, IH), 6.29 (dd,

J=11.5, 11.0 Hz, IH), 6.17 (d, J=16.4 Hz, IH), 6.11 (dd, J=9.2,

1.2 Hz, IH), 5.82 (br d, J=9.2 Hz, IH), 5.58 (br s, IH), 5.58

(q, J=6.6 Hz, IH), 4.47 (br s, IH), 4.05 (d, J=17.6 Hz, IH),

3.93 (s, 3H), 3.88-3.72 (m, 3H), 3.55-3.47 (m, IH), 2.44-1.30

(m, 10H), 2.27 (d, J=17.6 Hz, IH), 2.15 (s, 3H), 1.90 (d, J=6.6

Hz, 3H), 1.79 (d, J=1.0 Hz, 3H), 1.70 (s, 3H)

FABMS m/z 736 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C33H42<N>3<O>10<S>3 (M + H)<+> 736,2032, funnet 736,2015

Forbindelse 89

IR (KBr) 3420, 2938, 1823, 1715, 1683, 1441, 1377,

1262, 1208, 1048, 973, 887 , 798, 769 cm"<1>

'H NMR (CDCI3, 400 MHz) 6 ppm; 9.00 (dd, J=16.6, 11-5

Hz, IH), 7.28 (s, IH), 6.76 (d, J=16.6 Hz, IH), 6.44 (d, J=11.3

Hz, IH), 6.33 (dd, J=11.5, 11.3 Hz, IH), 5.96 (br d, J=9.0 Hz,

IH), 5.58 (br s, IH), 5.58 (q, J=6.6 Hz, IH), 5.11 (dd, J=9.0, 1.0 Hz, IH), 4.61 (br s, IH), 4.04 (d, J=17.6 Hz, IH), 3.94 (s,

3H), 3.90-3.81 (m, IH), 3.78 (br s, 2H), 3.58-3.50 (m, IH) ,

2.45-1.30 (m, 10H), 2.26 (d, J=17.6 Hz, IH), 2.15 (s, 3H), 1.90

(d, J=6.6 Hz, 3H), 1.78 (d, J=1.0 Hz, 3H), 1.70 (s, 3H)

FABMS m/z 73 6 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for <C>33<H>42<N>3<O>10S3 (M + H)<+> 736,2032, funnet 736,2020

Eksempel 80

Syntese av forbindelse 90

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 18 ble forbindelse 90 (30 mg, 49% utbytte) oppnådd fra DC107 (50 mg, 0,1 mmol), 5,6-dihydro-4-metoksy-2H-pyran (0,056 ml,

IR (KBr) 3420, 3330, 2944, 1726, 1642, 1609, 1529,

1453, 1357, 1306, 1261, 1231, 1142, 1097, 1048, 949, 886, 807,

732 cm"<1>

<*>H NMR (CDC13, 400 MHz) S ppm; 9.31 (ddd, J=16.5, 11.5,

1.0Hz, IH), 7.29 (s, IH), 6.88 (br d, J=6.3Hz, IH), 6.65 (d,

J=11.5Hz, IH), 6.39 (t, J=11.5HzT IH), 6.01 (d, J=16.5Hz, IH),

5.95 (brd, J=9.8Hz, IH), 5.26 (dq, J=6.3, 6.5Hz, IH), 5.22 (br s, IH), 5.03 (dd, J=9.8, 1.2Hz, IH), 3.64-3.44 (m, 4H), 3.24

(d, J=14.8Hz, IH), 3.06 (s, 3H), 2.86 (d, J=14.8Hz, IH), 2.35-1.50 (m, 8H), 1.90 (s, 3H) , 1.80 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.74 (d,

J=1.2Hz, 3H)

FABMS m/z 625 (M + H) +

HRFABMS beregnet for C28<H>37N208S3 (M + H) + 625,1712, funnet 625,1738

i Eksempel 81

Syntese av fo rbindelse 91

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 18 ble forbindelse 91 (40 mg, 58% utbytte) oppnådd fra DC107 (58 mg, 0,11 mmol), 1-metoksy-l-cykloheksen (64 mg, 0,56 mmol) og kamfersulfonsyre (5 mg, 0,02 mmol).

IR (KBr) 3400, 2938, 1720, 1644, 1610, 1525, 1450,

1369, 1270, 1247, 1180, 1153, 1091, 1022, 926, 800 cnf<1>

<*>H NMR (CDC13, 400 MHz) 6 ppm; 9.29 (dd, J=16.6, 11.5Hz,

IH), 7.27 (s, IH), 6.94 (brd, J=5.9Hz, IH), 6.64 (d, J=11.3Hz,

IH), 6.38 (dd, J=11.5, 11.3Hz, IH), 5.98 (d, J=16.6Hz, IH),

5.93 (br d, J=9.8Hz, IH) , 5.26 (br s, IH), 5.26 (dq, J=5.9,

6.6Hz, IH), 5.01 (dd, J=9.8, 1.2Hz, IH), 3.24 (d, J=14.5Hz,

IH), 3.02 (s, 3H), 2.85 (d, J=14.5Hz, IH), 2.35-1.20 (m, 14H),

1.90 (s, 3H), 1.81 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.73 (d, J=1.2Hz, 3H)

FABMS m/z 623 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for <C>29H39N207S3 (M + H)<+> 623,1919, funnet 623,1890

Eksempel 82

Syntese av forbindelse 92

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 18 ble forbindelse 92 (15 mg, 30% utbytte) oppnådd fra DC107 (41 mg, 0,08 mmol), 5,6-dihydro-4-metoksy-2H-tiopyran (52 mg, 0,40 mmol) og kamfersulfonsyre (4,6 mg, 0,02 mmol).

IR (KBr) 3322, 2928, 1721, 1642, 1611, 1530, 1452,

1362, 1247, 1208, 1096, 1031, 950, 881, 799 cm"<1>

lK NMR (CDCI3, 500 MHz) 6 ppm; 9.27 (ddd, J=16.5, 11.5,

1.0Hz, IH), 7.29 (s, IH), 6.87 (br d, J=6.2Hz, IH), 6.65 (d,

J=11.3Hz, IH), 6.39 (dd, J=11.5, 11.3Hz, IH), 6.00 (d,

J = 16.5Hz, IH), 5.94 (br d, J=9.8Hz, IH), 5.26 (dq, J=6.2,

6.5Hz, IH), 5.22 (br s, IH), 5.00 (dd, J=9.8, 1.2Hz, IH), 3.25

(d, J=14.8Hz, IH), 3.03 (s, 3H), 2.85 (d, J=14.8Hz, IH), 2.70-1.60 (m, 12H), 1.91 (s, 3H), 1.81 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.74 (d,

J=1.0Hz, 3H)

FABMS m/z 641 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C28H37N207S4 (M + H) + 641,1483, funnet 641,1483

Eksempel 83

Syntese av forbindelse 93

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 18 ble forbindelse 93 (33 mg, 76%) oppnådd fra DC107 (32 mg,

0,063 mmol), 1-etoksykarbonyl-4-metoksy-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin (58 mg, 0,31 mmol) og kamfersulfonsyre (7 mg,

0,031 mmol).

IR (KBr) 3290, 2934, 1680, 1642, 1611, 1637, 144!!,

1354, 1240, 1100, 1025, 951, 892, 799, 766 cm"<1>

<*>H NMR (CDC13, 400 MHz) 6 ppm; 9.28 (dd, J = 16.6, 11.5H::,

IH), 7.29 (s, IH), 6.95 (brd, J=5.8Hz, IH), 6.64 (d, J=11.2H::,

IH), 6.37 (dd, J=11.5, 11.2Hz, IH), 5.99 (d, J=16.6Hz, IH) ,

5.95 (br d, J=9.8Hz, IH), 5.27 (br s, IH), 5.25 (dq, J=5.3,

6.4Hz, IH), 5.03 (br d, J=9.8Hz, IH), 4.05 (q, J=7.1Hz> 2H),

3.58-3.45 (m, 2H), 3.24 (d, J=14.8Hz, IH), 3.25-3.03 (m, 2H),

3.06 (s, 3H), 2.87 (d, J=14.8Hz, IH), 2.36-1.35 (m, 8H), 1.90

(s, 3H), 1.79 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.20 (t, J=7.1Hz,

3H)

FABMS m/z 6 96 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C31H42N309S3 (M + H) + 696,2083, funnet 696,2065

Eksempel 84

Syntese av forbindelse 94

DC107 (51 mg, 0,099 mmol) og 2-pyrazinkarboksylsyre (55 mc;, 0,44 mmol) ble oppløst i diklormetan (10 ml), og l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (86 mg, 0,44 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (3,6 mg, 0,029 mmol) ble tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Etter at blandingen var underkastet den vanlige etterbehandling ble blandingen renset ved tynnsjiktkromatografi (utviklet med kloroform/metanol = 95/5) til å gi forbindelse 94 (45 mg, 74% utbytte).

IR (KBr) 3400, 2930, 1721, 1661, 1613, 1529, 1447,

1371, 1308, 1274, 1200, 1134, 1100, 1048, 1017, 895, 806,

771 cm'<1>

<l>H NMR (CDClj, 500 MHz) S ppm; 9.20 (d, J=1.2Hz, IH),

8.70 (d, J=2.4Hz, IH), 8.69 (dd, J=16.5, 11.6Hz, IH), 8.59 (dd,

J=2.4, 1.2Hz, IH), 7.29 (s, IH), 6.67 (d, J=11.3Hz, IH), 6.57

(brd, J=6.7Hz, IH), 6.38 (dd, J=11.6, 11.3Hz, IH), 6.22 (d,

J=9.8Hz, IH), 6.11 (d, J=16.5Hz, IH), 5.90 (d, J=9.8Hz, IH),

5.40 (dq, J=6.7, 6.7Hz, IH) , 4.05 (br s, IH), 3.16 (d,

J=15.5Hz, IH), 2.99 (d, J=15.5Hz, IH), 2.42 (dt, J=13.0, 4.3Hz,

IH), 2.09 (td, J = 12.5, 4.3Hz, IH) , 1.93 (dt, J=4 .6, 13.0Hz,

IH), 1.82-1.72 (m, IH), 1.81 (d, J=1.2Hz, 3H), 1.73 (s, 3H),

1.69 (d, J=6.7Hz, 3H)

FABMS m/z 617 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for <C>27<H>29N407S3 (M + H)<+> 617,1198, funnet 617,1218

Eksempel 85

Syntese av forbindelse 95

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 45 ble forbindelse 95 (51 mg, 91% utbytte) oppnådd fra DC107 (41 mg, 0,080 mmol), N-Boc-L-prolin (173 mg, 0,80 mmol), l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (154 mg,

0,80 mmol), diklormetan (4 ml) og 4-dimetylaminopyridin (3 mg, 0,025 mmol).

IR (KBr) 3430, 3300, 2980, 2936, 1740, 1700, 1674,

1610, 1537, 1476, 1408, 1367, 1257, 1200, 1164, 1128, 1090, 999, 891, 854 , 771cm'<1>

<l>H NMR (CDC13, 500 MHz) 6 ppm; 8.53, 8.45 (dd, J=16.5,

11.6Hz, IH), 7.28 (s, IH), 6.65, 6.63 (d, J=11.3Hz, IH), 6.57,

6.71 (brd, J=6.4Hz, IH), 6.34 (dd, J=11.6, 11.3Hz, IH), 6.03,

6.04 (d, J=16.5Hz, IH), 5.91, 5.85 (d, J=9.5Hz, IH), 5.79, 5.73

(br d, J=9.5Hz, IH), 5.42, 5.43 (dq, J=6.4, 6.4Hz, IH) , 4.25

(dd, J=8.5, 4.0Hz, IH), 4.00, 4.04 (br s, IH), 3.42-3.28 (m,

2H), 3.17, 3.20 (d, J=15.6Hz, IH), 2.97, 2.95 (d, J=15.6Hz,

IH), 2.45-1.60 (m, 8H), 1.77, 1.75 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.70 (s,

3H), 1.70 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).

FABMS m/z 708 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C32H42N309S3 (M + H)<+> 708,2083, funnet 708,2108

Eksempel 86

Syntese av forbindelse 96

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 45 ble forbindelse 96 (42 mg, 78% utbytte) oppnådd fra DC107 (41 mg, 0,080 mmol), N-Boc-glycin (43 mg, 0,24 mmol), l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (46 mg, 0,24 mmol), diklormetan (5 ml) og 4-dimetylaminopyridin (2 mg,

0,016 mmol).

IR (KBr) 3400, 2980, 2936, 1711, 1695, 1660, 1615,

1531, 1452, 1368, 1256, 1162, 1102, 1055, 997, 949, 896, 859,

7 99 cm-<1>

<*>H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 8.79 (dd, J=16.6, 11.2Hz,

IH), 7.30 (s, IH), 6.97 (brd, J=6.6Hz, IH), 6.64 (d, J=11.2Hz,

IH), 6.32 (dd, J=11.5, 11.2Hz, . IH) , 6.03 (d, J=16.6Hz, IH),

5.80 (br s, 2H), 5.43 (dq, J=6.6, 6.8Hz, IH), 5.03 (br s, IH),

4.25 (br s, IH), 3.97 (dd, J = 18.2, 5.3Hz, IH), 3.77 (dd,

J=18.2, 5.3Hz, IH), 3.08 (br s, 2H), 2.40-1.35 (m, 4H), 1.75

(d, J=6.8Hz, 3H), 1.73 (d, J=1.4Hz, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)

FABMS m/z 668 (M + H) +

HRFABMS beregnet for C29H38N309S3 (M + H)+ 668,1770, funnet 668,1790

Eksempel 87

Syntese av forbindelse 97

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 45 ble forbindelse 97 (43 mg, 80% utbytte) oppnådd fra DC107 (40 mg, 0,077 mmol), N-Cbz-glycin (82 mg, 0,39 mmol), l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (75 mg, 0,39 mmol), diklormetan (5 ml) og 4-dimetylaminopyridin (3 mg,

0, 02 5 mmol) .

IR (KBr) 3380, 2932, 1712, 1660, 1614, 1543, 1454,

1373, 1264, 1188, 1102, 1055, 998, 896 cm"<1>

'H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 8.76 (dd, J = 16.6, 11.5Hz,

IH), 7.37-7.26 (m, 5H), 7.28 (s, IH), 6.98 (brd, J=6.6Hz, IH),

6.63 (d, J=11.5Hz, IH), 6.33 (t, J=11.5Hz, IH), 6.04 (d,

16.6Hz, IH), 5.84 (d, J=9.7Hz, IH), 5.80 (d, J=9.7Hz, IH), 5.43

(dq, J=6.6, 6.6Hz, IH), 5.26 (br dd, J=5.9, 5.4Hz, IH), 5.01

(d, J=12.3Hz, IH), 4.96 (d, J=12.3Hz, IH), 4.25 (br s, IH),

4.00 (dd, J=18.2, 5.9Hz, IH), 3.90 (dd, J=18.2, 5.4Hz, IH),

3.12 (d, J=16.1Hz, IH), 3.07 (dr J=16.1Hz, IH), 2.41-2.30 (m,

IH), 2.15-2.06 (m, IH), 1.93-1.52 (m, 2H), 1.74 (d, J=6.6Hz,

3H), 1.73 (s, 3H), 1.73 (s, 3H)

FABMS m/z 702 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C-^^^O^ (M + H) + 702,1634, funnet 702,1631

Eksempel 88

i Syntese av forbindelse 98

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 45 ble forbindelse 98 (60 mg, 76% utbytte) oppnådd fra DC107 (51 mg, 0,10 mmol), N-Fmoc-glycin (44 mg, 0,15 mmol), l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (28 mg, 0,15 mmol),

diklormetan (6 ml) og 4-dimetylaminopyridin (1,2 mg,

0,01 mmol).

IR (KBr) 3400, 2932, 1711, 1661, 1613, 1523, 1449,

1373, 1266, 1189, 1102, 1051, 996, 940, 896, 799, 759, 740 cm"<1>

'H NMR (CDClj, 500 MHz) 6 ppm; 8.70 (dd, J=16.5, 11.5Hz,

IH), 7.80-7.28 (m, 8H), 7.12 (s, IH), 7.03 (brd, J=7.0Hz, IH),

6.47 (d, J=11.3Hz, IH), 6.22 (dd, J=11.5, 11.3Hz, IH), 6.03 (d,

J=16.5Hz, IH), 5.83 (d, J=9.0Hz, IH), 5.79 (d, J=9.0Hz, IH),

5.42 (dq, J=7.0, 6.7Hz, IH), 5.31 (br t, J=5.5Hz, IH), 4.32

(dd, J=10.4, 6.7Hz, IH), 4.22 (br s, IH), 4.15 (br t, J=6.7Hz,

IH), 4.03 (dd, J=10.4, 6.7Hz, IH), 3.98 (dd, J=18.0, 5.8Hz,

IH), 3.93 (dd, J=18.0, 5.5Hz, IH), 3.13 (d, J=16.3Hz, IH), 3.07

(d, J=16.3Hz, IH), 2.40-2.30 (m, IH), 2.15-2.06 (m, IH), 1.93-1.72 (m, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.68 (d, J=6.7Hz, 3H)

FABMS m/z 790 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C39<H>40<N>3O9<S>3 (M + H)<+> 790,1926, funnet 790,1933

Eksempel 89

Syntese av forbindelse 99

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 4 5 ble forbindelse 99 (34 mg, 57% utbytte) oppnådd fra DC107 (51 mg, 0,10 mmol), N-formylglycin (31 mg, 0,30 mmol), l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (58 mg, 0,30 mmol), diklormetan (10 ml) og 4-dimetylaminopyridin (2,4 mg,

0,02 mmol) .

IR (KBr) 3330, 2932, 1748, 1665, 1612, 1529, 1447,

1376, 1265, 1187, 1097, 999, 949, 896, 799 cm'<1>

<l>H NMR (CDClj, 500 MHz) 6 ppm; 8.55 (dd, J=16.5, 11.5Hz,

IH), 8.03 (s, IH), 6.60 (d, J=11.3Hz, IH), 6.27 (dd, J=11.5,

11.3Hz, IH), 5.96 (d, J=16.5Hz, IH), 5.87 (d, J=9.8Hz, IH),

5.68 (br d, J=9.8Hz, IH), 5.30 (q, J=6.7Hz, IH), 4.02 (d,

J=18.3Hz, IH), 3.96 (d, J=18.3Hz, IH), 3.13 (d, J=16.2Hz, IH),

2.85 (d, J=16.2Hz, IH), 2.33 (dt, J=6.1, 12.2Hz, IH), 1.96 (td,

J=12.2, 3.1Hz, IH), 1.85-1.50 (m, 2H), 1.66 (d, J=6.7Hz, 3H),

1.62 (s, 3H), 1.58 (s, 3H)

FABMS m/z 596 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C25H30N3<O>8<S>3 (M + H) + 596,1195, funnet 596,1199

"Anal" beregnet for C25H29N308S3- 1,4H20: C, 48,36; H, 5,16; N, 6,77; funnet: C, 48,44; H, 4,95; N, 6,43

Eksempel 90

Syntese av forbindelse 100

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 4 5 ble forbindelse 100 (34 mg, 56% utbytte) oppnådd fra DC107 (51 mg, 0,10 mmol), N-acetylglycin (117 mg, 1,0 mmol), l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (192 mg, 1,0 mmol), diklormetan (10 ml) og 4-dimetylaminopyridin (7,3 mg,

0,06 mmol).

IR (KBr) 3400, 2936, 1715, 1557, 1612, 1540, 1446,

1375, 1270, 1189, 1100, 1034, 999, 894, 799 cm"<1>

'H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 8.69 (dd, J=16.6, 11.5Hz,

IH), 8.24 (brd, J=7.1Hz, IH), 7.32 (s, IH), 6.61 (d, J=11.7Hz,

IH), 6.28 (dd, J=11.7, 11.5Hz, IH), 6.09 (br dd, J=4.9, 5.5Hz,

IH), 6.05 (d, J=16.6Hz, IH), 5.82 (d, J=8.5Hz, IH), 5.74 (d,

J = 8.5Hz, IH), 5.49 (dq, J = 6.8, 7.1Hz, IH), 4.24 (br s, IH),

3.95 (dd, J=17.3, 4.9Hz, IH) , 3.86 (dd, J=17.3, 5.5Hz, IH),

3.18 (br s, 2H), 2.43-1.65 (m, 4H), 1.77 (s, 3H), 1.75 (s, 3H),

1.74 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.70 (s, 3H)

FABMS m/z 610 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for <C>26<H>32<N>308S3 (M + H)<+> 610,1351, funnet 610,1357

Eksempel 91

Svntese av forbindelse 101

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 45 ble forbindelse 101 (31 mg, 55% utbytte) oppnådd fra DC107

(41 mg, 0,080 mmol), N-Cbz-sarkosin (89 mg, 0,40 mmol), 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (77 mg, 0,40 mmol), diklormetan (5 ml) og 4-dimetylaminopyridin (2 mg, 0,016 mmol).

IR (KBr) 3400, 2938, 1701, 1687, 1655, 1612, 1528,

1482, 1449, 1404, 1364, 1194, 1151, 1100, 1000, 947, 895, 799,

770, 698 cm"<1>

'H NMR (CDClj, 500 MHz) 6 ppm; hovedisomer 8.75 (dd,

J=16.5, 11.6Hz, IH), 7.38-7.24 (m, 6H), 6.60 (d, J=11.3Hz, IH),

6.31 (dd, J=11.6, 11.3Hz, IH), 6.06 (d, J=16.5Hz, IH), 5.81 (d,

J=9.0Hz, IH), 5.80 (d, J=9.0Hz, IH), 5.50 (dq, J=7.0, 6.7Hz,

IH), 4.97 (d, J=12.2Hz, IH), 4.87 (d, J=12.2Hz, IH), 4.13 (br s, IH), 4.09 (d, J=17.7Hz, IH), 3.92 (d, J=17.7Hz, IH), 3.14

(d, J=16.5Hz, IH), 3.09 (d, J=16.5Hz, IH), 2.99 (s, 3H), 2.42-1.70 (m, 4H), 1.75 (s, 3H) , 1.74 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.68 (s,

3H); mindre vesentlig isomer 8 . 6 2 (dd, J=16.5, 11.6Hz, IH), 7.38-7.24 (m,

6H), 6.61 (d, J=11.5Hz, IH) , 6.55 (br d, J=6.4Hz, IH) , 6.30

(dd, J = 11.6, 11.3Hz, IH), 6.00 (d, J=16.5Hz, IH), 5.87 (d,

J=10.0Hz, IH), 5.79 (d, J=10.0Hz, IH), 5.40 (dq, J=6.4, 6.8Hz,

IH), 5.06 (s, 2H), 4.03 (br s, IH), 4.02 (d, J = 17.7Hz, IH),

3.96 (d, J=17.7Hz, IH), 3.1-2.9?? (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.42-1.70 (m, 4H), 1.74 (s, 3H), 1.73 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.67 (s, 3H)

FABMS m/z 716 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for <C>33<H>38<N>309S3 (M + H) + 716,1770, funnet 716,1770

Eksempel 92

Syntese av for bindelse 102

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 45 ble forbindelse 102 (45 mg, 67% utbytte) oppnådd fra DC107

(51 mg, 0,10 mmol), N-Boc-L-alanin (95 mg, 0,50 mmol), 1-etyl-3 -(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (96 mg, 0,50 mmol), diklormetan (5 ml) og 4-dimetylaminopyridin (6 mg, 0,050 mmol).

IR (KBr) 3400, 2982, 2936, 1711, 1660, 1616, 1522,

1452, 1368, 1256, 1165, 1102, 1067, 996, 894, 856, 799 cm"<1>

<l>H NMR (CDClj, 500 MHz) 6 ppm; 8.08 (br, IH), 7.29 (s,

IH), 6.67 (br d, J=6.4Hz, IH) , 6.64 (d, J=11.3Hz, IH), 6.34

(dd, J = 11.3, 11.3Hz, IH), 6.03 (d, J=16.8Hz, IH), 5.81 (m, 2H) ,

5.40 (dq, J=6.7, 6.4Hz, IH), 5.01 (br, 1H), 4.30 (br, IH), 4.23

(br, IH), 3.09 (brd, J=15.6Hz, IH), 3.04 (brd, J=15.6Hz, IH),

2.37 (dt, J=12.5, 4.6Hz, IH), 2.08 (dt, J=12.5, 4.6Hz, IH),

1.91-1.75 (m, 2H), 1.77 (d, J=6.7Hz, 3H)", 1.75 (br s, 3H), 1.72

(s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.33 (d, J=7.3Hz, 3H)

FABMS m/z 682 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C30<H>40<N>3O9S3 (M + H) + 682,1926, funnet 682,1926

Eksempel 93

Syntese av forbindelse 103

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 45 ble forbindelse 103 (53 mg, 76% utbytte) oppnådd fra DC107

(51 mg, 0,10 mmol), N-Cbz-L-alanin (66 mg, 0,30 mmol), 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (57 mg, 0,30 mmol), diklormetan (5 ml) og 4-dimetylaminopyridin (2,4 mg, 0,020 mmol).

IR (KBr) 3324, 3068, 2984, 2938, 1705, 1658, 1613,

1528, 1452, 1375, 1342, 1260, 1202, 1098, 1068, 996, 947, 896,

858, 807, 777, 733, 697 cm-<1 >•H NMR (CDClj, 500 MHz) 6 ppm; 8.73 (br dd, J=16.8,

11.3Hz, IH), 7.36-7.18 (m, 5H), 7.32 (s, IH), 7.20 (br d,

J=6.7Hz, IH), 6.59 (d, J=11.6Hz, IH), 6.31 (dd, J=11.6, 11.3Hz,

IH), 6.06 (d, J=16.8Hz, IH), 5.84 (brd, J=8.8Hz, IH), 5.76 (d,

J=8.8Hz, IH), 5.47 (dq, J=6.7, 6.7Hz, IH), 5.21 (brd, J=6.0Hz,

IH), 4.89 (d, J=12.2Hz, IH), 4.60 (d, J=12.2Hz, IH), 4.33 (br s, IH), 4.28 (dq, J=7.0, 6.0Hz, IH), 3.17 (d, J=16.2Hz, IH),

3.12 (d, J=16.2Hz, IH), 2.43-1.70 (m, 4H), 1.74 (d, J=6.7Hz,

3H), 173 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.40 (d, J=7.0Hz, 3H)

FABMS m/z 716 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for <C>33<H>38<N>3<0>9<S>3 (M + H) + 716,1770, funnet 716,1770

Eksempel 94

Syntese av forbindelse 104

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 4 5 ble tert-butyldimetylsilyleterforbindelsen av forbindelse 104 (59 mg, 88% utbytte) oppnådd fra DC107 (41 mg, 0,080 mmol), N-Cbz-O-tert-butyldimetylsilyl-L-serin (351 mg, 0,97 mmol), l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid (185 mg,

0,97 mmol), tetrahydrofuran (8 ml) og 4-dimetylaminopyridin (6,8 mg, 0,06 mmol).

Den oppnådde tert-butyldimetylsilyleterforbindelse (50 mg, 0,059 mmol) ble oppløst i metanol (5 ml), og 3 N saltsyre (0,2 ml) ble tilsatt dertil etterfulgt av omrøring i 1,5

timer. Etter at blandingen var underkastet den vanlige

i etterbehandling ble blandingen renset ved tynnsjiktkromatografi (utviklet med kloroform/metanol = 95/5) til å gi forbindelse 104 (19 mg, 44% utbytte).

IR (KBr) 3400, 2930, 1718, 1708, 1654, 1611, 1529,

1452, 1375, 1340, 1261, 1199, 1083, 995, 892 cm"<1>

'H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 8.61 (br dd, J=16.6,

11.7Hz, IH), 7.43-7.25 (m, 7H), 6.64 (d, J=11.5Hz, IH), 6.32

(dd, J=11.7, 11.5Hz, IH),. 6.07 (d, J=16.6Hz, IH), 5.89 (d,

J=8.5Hz, IH), 5.78 (br d, J=8.5Hz, IH), 5.65 (br d, J=7.1Hz,

IH), 5.48 (dq, J=7.1, 6.6Hz, IH), 5.06 (d, J=12.2Hz, IH), 4.97

(brd, J=12.2Hz, IH), 4.40-4.13 (m, IH), 4.04 (brd, J=11.0Hz,

IH), 3.91 (br d, J=11.0Hz, IH), 3.79 (br s, IH), 3.72 (br s,

IH), 3.22 (d, J=16.6Hz, IH), 3.02 (brd, J=16.6Hz, IH), 2.43-1.50 (m, 4H), 1.72 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.63 (s, 3H)

FABMS m/z 732 (M + H) *

HRFABMS beregnet for <C>33<H>38<N>3<O>10S3 (M + H)<+> 732,1719, funnet 732,1726

Eksempel 95

Syntese av forbindelse 105

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 4 5 ble forbindelse 105 (55 mg, 77% utbytte) oppnådd fra DC107

(50 mg, 0,099 mmol), N-Cbz-p-alanin (66 mg, 0,30 mmol), 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (57 mg, 0,30 mmol), diklormetan (5 ml) og 4-dimetylaminopyridin (2,4 mg, 0,020 mmol).

IR (KBr) 3330, 2934, 1709, 1658, 1614, 1524, 1454,

1373, 1255, 1179, 1101, 1000, 947, 896, 858, 799, 697 cm"<1>

'H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 8.67 (br dd, J=16.7,

11.6Hz, IH), 7.38-7.26 (m, 5H), 7.27 (s, IH), 6.63 (d,

J=11.3Hz, IH), 6.51 (br d, J = 6.6Hz, IH), 6.33 (dd, J=11.6,

11.3Hz, IH), 6.03 (d, J = 16.8Hz, IH), 5.88 (d, J = 9.8Hz, IH),

5.76 (brd, J=9.8Hz, IH), 5.50 (m, IH), 5.39 (dq, J=6.6, 6.6Hz,

IH), 5.07 (s, 2H), 4.11 (br s, IH) , 3.44 (m, 2H), 3.13 (d,

J=15.4Hz, IH), 2.98 (d, J=15.4Hz, IH), 2.50 (m, 2H), 2.35 (d<t,>

J<=>13.0, 4.3Hz, IH), 2.06 (dt,J=13.0, 4.3Hz, IH), 1.96-1.65 (m,

2H), 1.75 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.69 (d, J=1.2Hz, 3<H>)

FABMS m/z 716 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C33<H>38N309S3 (M + H)<+> 716,1770, funnet 716,1794

Eksempel 96

Syntese av forbindelse 106

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 45 ble forbindelse 106 (39 mg, 54% utbytte) oppnådd fra DC107 (51 mg, 0,10 mmol), N-Cbz-y-amino-n-smørsyre (71 mg, 0,30 mmol), 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (57 mg, 0,30 mmol), diklormetan (5 ml) og 4-dimetylaminopyridin

(2,4 mg, 0,020 mmol).

IR (KBr) 3332, 3300, 2936, 1710, 1656, 1614, 1527,

1454, 1373, 1250, 1167, 1000, 948, 896, 858, 799, 775, 737, 697 cm"<1>

<L>H NMR (CDClj, 500 MHz) 6 ppm; 8.73 (br dd, J=16.8,

11.9Hz, IH), 7.38-7.26 (m, 5H), 7.22 (br s, IH), 6.79 (br d,

J=6.7Hz, IH), 6.61 (d, J=11.3Hz, IH) , 6.33 (dd, J=11.9, 11.3Hz,

IH), 6.03 (d, J=16.8Hz, IH), 5.79 (br s, 2H), 5.37 (dq, J=6.7,

6.7Hz, IH), 4.98 (m, 2H), 4.83 (br, IH), 4.34 (br, IH), 3.25-3.33 (m, 4H), 2.42-2.30 (m, 3H), 2.12-1.70 (m, 5H), 1.75 (s,

3H), 1.74 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.71 (br s, 3H)

FABMS m/z 73 0 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C34<H>40<N>3O9S3 (M + H)<+> 730,1926, funnet 730,1946

Eksempel 97

Syntese av forbindelse 107

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 45 ble forbindelse 107 (42 mg, 55% utbytte) oppnådd fra DC107

(60 mg, 0,11 mmol), N-Boc-glycylglycin (167 mg, 0,72 mmol), 1-etyl-3 -(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid

(113 mg, 0,72 mmol), diklormetan (6 ml) og 4-dimetylamino-pyridin (7,2 mg, 0,059 mmol).

IR (KBr) 3292, 1707, 1686, 1656, 1544, 1369, 1169,

1103, 945, 895, 859 cm-'

'H NMR (CDC13, 500 MHz) 6 ppm; 8.67 (dd, J=16.5, 11:6Hz,

IH), 7.87 (br, IH), 7.34 (s, IH), 6.87 (br, IH), 6.63 (d,

J=11.6Hz, IH), 6.31 (t, J=11.6Hz, IH), 6.05 (d, J=16.5Hz, IH),

5.79 (d, J=9.2Hz, IH), 5.77 (d, J=9.2Hz, IH), 5.48 (dq, J=7.0,

6.7Hz, IH), 4.90 (br, IH) , 4.29 (br, IH), 3.98 (dd,J=17.4,

5.5Hz, IH), 3.95 (dd, J=17.4, 5.5Hz, IH), 3.61 (dd, J=17.0,

6.1Hz, IH), 3.59 (dd, J=17.0, 6.1Hz, IH), 3.18 (d, J=l&.5Hz,

IH), 3.12 (d, J=16.5Hz, IH), 2.36 (m, IH), 2.12 (m, IH), 1.92-1.75 (m, 2H), 1.74 (d, J=6.71Hz, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.71 (s,

3H), 1.43 (s, 9H)

FABMS m/z 725 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C31H41<N>4<O>10<S>3 (M + H) * 725,1985, funnet 725,2009

Eksempel 98

Syntese av forbindelse 108

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 45 ble forbindelse 108 (53 mg, 47% utbytte) oppnådd fra DC107

(81 mg, 0,15 mmol), N-Cbz-glycylglycin (420 mg, 1,5 mmol), 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (303 mg, 1,58 mmol), tetrahydrofuran (17 ml) og 4-dimetylaminopyridin (11 mg, 0,090 mmol).

IR (KBr) 3400, 2930, 1710, 1662, 1614, 1526, 1452,

1378, 1257, 1190, 1100, 1049, 990, 893 cm"<1>

'H NMR (CDClj, 500 MHz) 6 ppm; 8.65 (dd, J = 16.8, 11.6Hz,

IH), 7.74 (br, IH), 7.40-7.30 (m, 5H), 7.30 (s, IH), 6.73 (br,

IH), 6.61 (d, J=11.5Hz, IH), 6.29 (dd, J = 11.6, 11.5Hz, I<H>),

6.0 3 ( ei..7=1 _ RH» _ 1H\. 5. 7 R i hr- s. 2H \ . 5.4 7 i Hr, . J = 7 . 0 ,

7.0Hz, IH), 5.17 (br, IH), 5.10 (d, J=12.2Hz, IH), 5.08 (d,

J=12.2Hz, IH), 4.24 (br s, IH), 3.98 (dd, J=18.5, 5.2Hz, IH),

3.93 (dd, J=18.0, 4.9Hz, IH), 3.69 (d, J=5.8Hz, 2H), 3.18 (d,

J=l6.5Hz, IH), 3.10 (d, J = 16.5Hz, IH), 2.39-2.32 (rn, IH), 2.14-2.08 (m, IH), 1.92-1.70 (m, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.71 (d,

J=7.0Hz, 3H), 1.70 (s, 3H)

FABMS m/z 759 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C34<H>39<N>4<O>10S3 (M + H) + 759,1828, funnet 759,1810

Eksempel 99

Syntese av forbindelse 109

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 45 ble forbindelse 109 (42 mg, 55% utbytte) oppnådd fra DC107

(60 mg, 0,11 mmol), N-benzoylglycylglycin (418 mg, 1,77 mmol), l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (339 mg, 1,77 mmol), diklormetan (15 ml) og 4-dimetylaminopyridin (13 mg, 0,11 mmol).

IR (KBr) 3340, 3064, 2936, 2472, 1759, 1711, 1655,

1641, 1616, 1576, 1544, 1528, 1451, 1377, 1290, 1189, 997, 970,

932, 908, 799, 727 cm*<1>

<*>H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 8.68 (dd, J=16.5, 11.5Hz,

IH), 7.75-7.40 (m, 5H), 7.63 (brd, J=7.0Hz, IH), 7.32 (s, IH),

6.89 (br t, J=5.4Hz, IH), 6.67 (br t, J=5.4Hz, IH), 6.64 (d,

J=11.7Hz, IH), 6.30 (dd, J=11.7, 11.5Hz, IH), 6.04 (d,

J=16.5Hz, IH), 5.79 (br s, 2H), 5.46 (dq, J=7.0, 6.8Hz, IH),

4.22 (br s, IH), 4.00 (d, J=5.4Hz, 2H), 3.98 (d, J=5.4Hz, 2H),

3.18 (d, J=16.4Hz, IH), 3.11 (d, J=16.4Hz, IH), 2.42-1.50 (m,

4H), 1.74 (s, 3H), 1.71 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.71 (s, 3H)

FABMS m/z 729 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C33<H>37<N>409S3 (M + H) + 729,1722, funnet 729,1735

Eksempel 100

Syntese av forbindelse 110

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 45 ble forbindelse 110 (39 mg, 50% utbytte) oppnådd fra DC107

(51 mg, 0,10 mmol), N-Cbz-L-alanylglycin (280 mg, 1,0 mmol), 1-etyl-3 -(3-dimetylaminopropyl)karbodi imidhydroklorid (192 mg, 1,0 mmol), tetrahydrofuran (9 ml) og 4-dimetylaminopyridin (7,3 mg, 0,06 mmol).

IR (KBr) 3420, 2938, 1704, 1658, 1612, 1529, 1453,

1376, 1255, 1188, 1099, 997, 947, 897, 859, 799, 739, 698 cm"<1>

<l>H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 8.65 (dd, J = 16.5, 11.2Hz,

IH), 7.45 (brd, J=6.3Hz, IH), 7.38-7.25 (m, 5H), 7.28 (s, IH),

6.83 (br, IH), 6.62 (d, J=11.4Hz, IH), 6.31 (dd, J=11.4,

11.2Hz, IH), 6.04 (d, J=16.5Hz, IH), 5.80 (d, J=9;3Hz, IH),

5.78 (d, J=9.3Hz, IH), 5.45 (dq, J=6.3, 6.8Hz, IH), 5.24 (d,

J=7.6Hz, IH), 5.12 (d, J=12.0Hz, IH), 5.07 (br s, IH), 5.06 (d,

J=12.2Hz, IH), 4.19 (m, IH), 4.02 (dd, J=17.8, 5.6Hz,lH), 3.89

(dd, J=17.8, 4.6Hz, IH), 3.13 (d, J=16.1Hz, IH), 3.04 (d,

J=16.1Hz, IH), 2.42-1.50 (m, 4H), 1.72 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.71

(s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.29 (d, J=7.0Hz, 3H)

FABMS m/z 773 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C35<H>41N4<O>10<S>3 (M + H) + 773,1985, funnet 773,1982

Eksempel 101

Syntese av f orbindelse 111

i I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 4 5 ble forbindelse 111 (38 mg, 41% utbytte) oppnådd fra DC107

(62 mg, 0,12 mmol), N-Cbz-Ø-alanylglycin (339 mg, 1,2 mmol), 1-etyl-3 -(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid

(232 mg, 1,2 mmol), tetrahydrofuran (11 ml) og 4-dimetylaminopyridin (8,8 mg, 0,07 mmol).

IR (KBr) 3312, 2934, 1702, 1660, 1613, 1528, 1452,

1374, 1258, 1183, 1099, 996, 948, 895, 858, 799, 774, 739,

697 cm"<1>

<*>H NMR (CDClj + CDjOD, 500 MHz) 6 ppm; 8.61 (br dd,

J=16.5, 11.6Hz, IH), 7.37-7.28 (m, 5H), 7.33 (s, IH), 6.66 (d,

J=11.3Hz, IH), 6.33 (d, J=11.6, 11.3Hz, IH), 6.03 (d, J=16.5Hz,

IH), 5.89 (d, J=9.5Hz, IH), 5.74 (brd, J=9.5Hz, IH), 5.38 (q,

J=6.7Hz, IH), 5.07 (br s, 2H), 3.99 (d, J=18.0Hz, IH), 3.94 (d,

J=18.0Hz, IH), 3.35 (dd, J=5.9, 5.3Hz, 2H), 3.18 (d, J=16.2Hz,

IH), 2.96 (d, J=16.2Hz, IH), 2.43-2.28 (m, 3H), 2.05-1.55 (m,

3H), 1.73 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.70 (d, J=0.7Hz, 3H), 1.68 (s, 3H)

FABMS m/z 773 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C35<H>41<N>4O10<S>3 (M + H) + 773,1985, funnet 773,1990

Eksempel 102

Svntese av forbindelse 112

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 4 5 ble forbindelse 112 (31 mg, 42% utbytte) oppnådd fra DC107

(51 mg, 0,10 mmol), N-Boc-P-alanylglycin (244 mg, 1,0 mmol), l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (191 mg, 1,0 mmol),tetrahydrofuran (9 ml) og 4-dimetylaminopyridin (12 mg, 0,10 mmol).

IR (KBr) 3400, 2980, 2932, 1704, 1656, 1615, 1545,

1450, 1368, 1270, 1254, 1181, 1098, 997, 894, 857, 799 cm"<1>

<l>H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 8.65 (dd, J=16.9, 11.2Hz,

IH), 8.11 (br s, IH), 7.33 (s, IH), 7.16 (br, IH), 6.63 (d,

J=11.5Hz, IH), 6.30 (dd, J=11.5, 11.2Hz, IH), 6.05 (d,

J=16.9Hz, IH), 5.79 (d, J=8.8Hz, IH), 5.75 (d, J=8.8Hz, IH), 5.49 (dq, J=6.8, 6. 5Hz, IH), 4.86 (br, IH), 4.29 (br s, IH),

3.95 (dd, J=17.6, 5.1Hz, IH), 3.90 (dd, J=17.6, 5. 3Hz, IH),

3.44-3.19 (m, 2H), 3.18 (d, J=16.5Hz, IH), 3.14 (d, J=16.5Hz,

IH), 2.42-1.70 (m, 6H), 1.74 (s, 3H), 1.73 (d, J=6.5Hz, 3H),

1.70 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)

FABMS m/z 73 9 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C32<H>43<N>4O10S3 (M + H)+ 739,2141, funnet 739,2168

Eksempel 103

Syntese av forbindelse 113

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 45 ble forbindelse 113 (16 mg, 20% utbytte) oppnådd fra DC107

(51 mg, 0,12 mmol), N-Cbz-y-aminobutyrylglycin (295 mg, 1,0 mmol), l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (192 mg, 1,0 mmol), tetrahydrofuran (9 ml) og 4-dimetylaminopyridin (7,3 mg, 0,06 mmol).

IR (KBr) 3350, 2932, 1718, 1658, 1544, 1452, 1375,

1260, 1186, 1098, 998, 945, 896, 799, 698 cm'<1>

<*>H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 8.67 (dd, J=16.8, 11.2Hz,

IH), 8.13 (br s, IH), 7.39-7.26 (m, 5H) , 7.30 (s, IH), 6.92

(br, IH), 6.59 (d, J = 11.5Hz, IH) , 6.27 (dd, J=11.5, 11.2Hz,

IH), 6.05 (d, J=16.8Hz, IH), 5.81 (brd, J=8.8Hz, IH), 5.74 (d,

J=8.8Hz, IH), 5.49 (dq, J=7.0, 6.6Hz, IH), 5.08 (br s, 2H),

4.89 (br t, J=4.6Hz, IH) , 4.27 (br s, IH), 3.90 (br d, J=4.6Hz,

2H), 3.20-3.10 (m, 4H), 2.43-1.50 (m, 8H), 1.74 (s, 3H), 1.73

(d, J=6.6Hz, 3H), 1.69 (s, 3H)

FABMS m/z 787 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C36<H>43<N>4<O>10S3 (M + H) + 787,2141, funnet 787,2137

Eksempel 104

Syntese av forbindelse 114

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 45 ble forbindelse 114 (41 mg, 54% utbytte) oppnådd fra DC107

(51 mg, 0,10 mmol), N-Cbz-sarkosylglycin (278 mg, 1,0 mmol), 1-etyl-3 -(3-dimetylaminopropyl)karbodi imidhydroklorid (191 mg, 1,0 mmol), tetrahydrofuran (9 ml) og 4-dimetylaminopyridin (7,2 mg, 0,06 mmol).

IR (KBr) 3400, 2938, 1700, 1688, 1665, 1534, 1451,

1405, 1365, 1189, 1153, 1103, 989, 939, 895, 799, 769, 697 cm"<1>

'H NMR (CDC13, 400 MHz) 6 ppm; 8.67 (br dd, J=16.5,

11.3Hz, IH), 7.69 (br s, IH), 7.34 (br s, 5H), 7.31 (s, IH),

6.69 (br, IH), 6.61 (d, J=11.5Hz, IH), 6.29 (dd, J=11.5,

11.3Hz, IH), 6.04 (d, J=16.5Hz, IH), 5.80 (brd, J=9.5Hz, IH),

5.77 (d, J=9.5Hz, IH), 5.47 (dq, J=6.8, 6.6Hz, IH), 5.13 (s,

2H), 4.20 (br s, IH), 4.02-3.55 (m, 4H), 3.18 (d, J=16.4Hz,

IH), 3.11 (d, J=16.4Hz, IH), 2.93 (s, 3H), 2.42-1.70 (m, 4H),

1.74 (s, 3H), 1.73 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.71 (s, 3H)

FABMS m/z 773 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for <C>35<H>41<N>4<O>10S3 (M + H)<+> 773,1985, funnet

773,1997

"Anal" beregnet for C35H40N4O10S3• 1, 0H2O: C, 53,15; H, 5,35;

N, 7,08; funnet: C, 53,22; H, 5,21; N, 7,10

Eksempel 105

Syntese av forbindelse 115

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 4 5 ble forbindelse 115 (39 mg, 43% utbytte) oppnådd fra DC107

(60 mg, 0,11 mmol), N-Cbz-leucylglycin (380 mg, 1,2 mmol), 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (226 mg, 1,2 mmol), tetrahydrofuran (11 ml) og 4-dimetylaminopyridin (8,6 mg, 0,07 mmol).

IR (KBr) 3400, 2960, 1706, 1664, 1615, 1528, 1452,

1370, 1261, 1190, 1100, 1043., 996 , 896 cm"<1>

<l>H NMR (CDClj, 500 MHz) 6 ppm; 8.73 (dd, J=16.8, 11.3Hz,

IH), 7.38-7.27 (m, 6H), 7.30 (s, IH), 6.78 (br, IH), 6.63 (d,

J=11.6Hz, IH), 6.31 (dd, J=11.6, 11.3Hz, IH), 6.03 (d,

J=16.8Hz, IH), 5.81 (d, J=9.2Hz, IH), 5.79 (d, J=9.2Hz, IH),

5.46 (dq, J=7.0, 6.7Hz, IH), 5.12 (d, J=12.2Hz, IH), 5.08 (d,

J=12.2Hz, IH), 5.00 (br, IH), 4.21 (br s, IH) , 4.11 (m, IH),

4.01 (dd, J=18.0, 5.5Hz, IH), 3.89 (br dd, J=18.0, 4.9Hz, IH),

3.12 (d, J=16.5Hz, IH), 3.07 (d, J=16.5Hz, IH) , 2.40-2.31 (m,

IH), 2.34 (m, IH), 1.93-1.45 (m, 5H), 1.73 (d, J=6.7Hz, 3H),

1.72 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 0.89 (d, J=7.0Hz, 3-H), 0.85 (d,

J=7.0Hz, 3H)

FABMS m/z 815 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C38<H>47<N>4<O>10S3 (M + H)<+> 815,2454, funnet 815,2435

Eksempel 106

Syntese av forbindelse 116

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 45 ble tert-butyldimetylsilyleterforbindelsen av forbindelse 116

(74 mg, 68% utbytte) oppnådd fra DC107 (60 mg, 0,12 mmol), N-Cbz-O-tert-butyldimetylsilyl-L-serylglycin (485 mg, 0,97 mmol), l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (226 mg, 0,97 mmol), tetrahydrofuran (10 ml) og 4-dimetylaminopyridin (8,6 mg, 0,07 mmol).

Den oppnådde tert-butyldimetylsilyleterforbindelsen (74 mg, 0,081 mmol) ble oppløst i metanol (7,4 ml), og 3 N saltsyre (0,3 ml) ble tilsatt dertil etterfulgt av omrøring i 1 time. Etter at blandingen er underkastet den vanlige etterbehandling ble blandingen renset ved tynnsjiktkromatografi (utviklet med kloroform/metanol = 95/5) til å gi forbindelse 116 (22 mg, 34% utbytte).

IR (KBr) 3402, 2926, 1719, 1655, 1539, 1448, 1384, 1260, 1194 , 1090, 892 cm"<1>

<*>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 6 ppm; 8.61 (dd, J=16.6, 11.2Hz,

IH), 7.40-7.10 (m, 7H), 7.25 (s, IH), 6.62 (d, J=11.5Hz, IH),

6.31 (dd, J=11.5, 11.2Hz, IH), 6.03 (d, J=16.6Hz, IH), 5.82 (d,

J=9.3Hz, IH), 5.81 (br s, IH), 5.75 (br d, J=9.3Hz, IH), 5.46

(dq, J=7.0, 6.9Hz, IH), 5.10 <d, J=12.0Hz, IH), 5.07 (d,

J=12.0Hz, IH), 4.26-3.58 (m, 6H), 3.19 (d, J=16.2Hz, IH), 3.02

(d, J=16.2Hz, IH), 2.94 (br s, IH), 2.40-1.60 (m, 4H), 1.71 (d,

J=6.9Hz, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.68 (s, 3H)

FABMS m/z 789 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C35H41N4011S3 (M + H) + 789,1934, funnet 789,1918

Eksempel 107

Syntese av forbindelse 117

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 4 5 ble forbindelse 117 (32 mg, 42% utbytte) oppnådd fra DC107

(50 mg, 0,098 mmol), N-Cbz-Ø-alanylsarkosin (148 mg, 0,50 mmol), 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (94 mg, 0,50 mmol), tetrahydrofuran (15 ml) og 4-dimetylaminopyridin (3,6 mg, 0,03 mmol).

IR (KBr) 3400, 2938, 1709, 1656, 1647, 1527, 1511,

1453, 1405, 1372, 1255, 1187, 1101, 997, 942, 895 cm"<1>

'H NMR (CDClj, 500 MHz) 6 ppm; 8.65 (dd, J = 16.5, 11.6Hz,

IH), 7.55 (brd, J=6.7Hz, IH), 7.39-7.27 (m, 5H), 7.29 (s, IH),

6.60 (d, J=11.3Hz, IH), 6.30 (dd, J=11.6, 11.3Hz, IH), 6.05 (d,

J=16.5Hz, IH), 5.80-5.73 (m, 2H), 5.47 (dq, J=7.0, 6.7Hz, IH),

5.17 (br, IH), 5.06 (br s, 2H), 4.15 (br s, IH), 4.10-3.90 (m,

2H), 3.30-3.00 (m, 2H), 3.16 (d, J = 16.8Hz, IH), 3.07 (d,

J = 16.8Hz, IH), 3.03 (s, 3H), 2.60-1.70 (m, 6H), 1.74 (d,

J=7.0Hz, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.67 (s, 3H)

FABMS m/z 787 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C36<H>43N4<O>10S3 (M + H)<+> 787,2141, funnet 787,2163

Eksempel 108

Syntese av for bindelse 118

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 4 5 ble forbindelse 118 (45 mg, 53% utbytte) oppnådd fra DC107

(51 mg, 0,10 mmol), N-Cbz-glycyl-P-alanin (282 mg, 1,1 mmol), 1-etyl-3 -(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (193 mg, 1,1 mmol), tetrahydrofuran (9 ml) og 4-dimetylaminopyridin (7,3 mg, 0,06 mmol).

IR (KBr) 3330, 3072, 2936, 1720, 1658, 1613, 1537,

1454, 1375, 1255, 1175, 1098, 1060, 998, 946, 896, 859, 799,

776, 737 , 697 cm"<1>

<*>H NMR (CDClj, 500 MHz) 6 ppm; 8.45 (br dd, J=16.5,

11.6Hz, IH), 7.38-7.28 (m, 5H), 7.27 (s, IH), 6.99 (br, IH),

6.73 (br d, J=6.7Hz, IH), 6.66 (d, J=11.6Hz, IH) , 6.32 (t,

J=11.6Hz, IH), 6.02 (d, J=16.5Hz, IH), 5.98 (d, J=9.5Hz, IH),

5.70 (br d, J=9.5Hz, IH), 5.60 (br, IH), 5.43 (dq, J=6.7,

6.7Hz, IH), 5.10 (s, 2H), 4.02 (br, IH), 3.84 (br, 2H), 3.59-3.48 (m, 2H), 3.25 (d, J=15.9Hz, IH), 2.90 (d, J=15.9Hz, IH),

2.57-2.47 (m, 2H), 2.37 (dt, J=4.8, 12.8Hz, IH), 2.04-1.60 (m,

3H), 1.74 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.65 (s, 3H)

FABMS m/z 773 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C35<H>41<N>4<O>10<S>3 (M + H) + 773,1985, funnet 773,2009

Eksempel 109

Syntese av fo rbindelse 119

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 4 5 ble forbindelse 119 (42 mg, 53% utbytte) oppnådd fra DC107

(51 mg, 0,10 mmol), N-Cbz-P-alanyl-p-alanin (205 mg, 0,70 mmol), 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid

(134 mg, 0,70 mmol), tetrahydrofuran (9 ml) og 4-dimetylaminopyridin (4,9 mg, 0,040 mmol).

IR (KBr) 3400, 2936, 1720, 1656, 1531, 1454, 1373,

1259, 1174, 1098, 896, 859, 799, 738, 697 cnT<1>

<*>H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 8.51 (dd, J=16.6, 11.5Hz,

IH), 7.37-7.21 (m, 5H), 7.34 (s, IH), 6.70 (brt, J=8.0Hz, IH),

6.66 (d, J=11.5Hz, IH), 6.57 (d, J=6.8Hz, IH), 6.34 (t,

J=11.5Hz, IH), 6.05 (d, J=16.6Hz, IH), 5.98 (d, J=9.5Hz, IH),

5.73 (br d, J=9.5Hz, IH) , 5.50 (br, IH), 5.43 (dq, J=6.8,

6.8Hz, IH), 5.07 (br s, 2H), 3.92 (br s, IH), 3.58-3.40 (m,

4H), 3.24 (d, J=16.1Hz, IH), 2.90 (d, J=16.1Hz, IH), 2.57-2.30

(m, 5H), 2.08-1.70 (m, 3H), 1.75 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.67 (d,

J=1.2Hz, 3H), 1.66 (s, 3H)

FABMS m/z 787 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C36<H>43<N>4<O>10<S>3 (M + H) + 787,2141, funnet 787,2153

Eksempel 110

Svntese av forbindelse 120

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 18 ble forbindelse 120 (7,6 mg, 17% utbytte) oppnådd fra forbindelse 80 (40 mg, 0,062 mmol), 2-metoksypropen (0,029 ml, 0,31 mmol) og kamfersulfonsyre (14 mg, 0,062 mmol).

IR (KBr) 3420, 2938, 1720, 1649, 1609, 1452, 1374,

1256, 1211, 1154 , 1124 , 1070, 1021 , 975, 887 era"1

'H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 9.51 (ddd, J=16.4, 11.5,

1.0Hz, IH), 7.41 (s, IH), 6.61 (d, J = 11.3Hz, IH), 6.36 (dd,

J=11.5, 11.3Hz, IH), 5.98 (d, J=16.4Hz, IH), 5.81 (dd, J=9.5,

1.2Hz, IH), 5.57 (q, J=6.6Hz, IH), 5.47 (br s, IH), 5.41 (d,

J=11.0Hz, IH), 5.35 (d, J=11.0Hz, IH), 4.92 (dd, J=9.5, 1.2Hz,

IH), 4.04 (d, J=17.8Hz, IH), 3.09 (s, 3H), 2.29 (d, J=17.8Hz,

IH), 2.42-1.20 (ra, 15H), 1.97 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.77 (d,

J=1.2Hz, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.28 (s, 6H)

FABMS m/z 723 (M + H)<+>

Eksempel 111

Syntese av forb indelse 121

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 18 ble forbindelse 121 (12 mg, 66% utbytte) oppnådd fra forbindelse 35 (16 mg, 0,026 mmol), 2-metoksypropen (0,012 ml, 0,13 mmol) og kamfersulfonsyre (3 mg, 0,013 mmol).

IR (KBr) 3400, 3224, 2938, 1819, 1730, 1705, 1680,

1642, 1608, 1448, 1374, 1258, 1208, 1146, 1070, 1029, 977,

B88, 769, 732 cm"<1>

'H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 9.50 (ddd, J=16.6, 11.5,

1.0Hz, IH), 7.41 (s, IH), 6.61 (d, J=11.5Hz, IH), 6.36 (t,

J=11.5Hz, IH), 5.99 (d, J=16.6Hz, IH), 5.82 (br d, J=9.2Hz,

IH), 5.57 (q, J=6.6Hz, IH), 5.46 (br s, IH), 4.92 (dd, J=9.5,

1.2Hz, IH), 4.05 (d, J=17.6Hz, IH), 3.80 (d, J=15.1Hz, IH),

3.75 (d, J=15.1Hz, IH), 3.10 (s, 3H), 2.43-1.35 (m, 4H), 2.29

(d, J=17.6Hz, IH), 2.15 (s, 3H)„ 1.97 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.78

(d, J=1.4Hz, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.28 (s, 3H)

FABMS m/z 695 (M + H)<*>

HRFABMS beregnet for C31H39N2<O>10<S>3 (M + H)<+> 695,1767 funnet 695,1757

Eksempel 112

Svntese av for bindelse 122

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 18 ble forbindelse 122 (54 mg, 81% utbytte) oppnådd fra forbindelse 35 (56 mg, 0,090 mmol), 5,6-dihydro-4-metoksy-2H-pyran

(0,030 ml, 0,27 mmol) og kamfersulfonsyre (9,3 mg, 0,045 mmol).

IR (KBr) 3412, 2938, 2870, 1818, 1710, 1685, 1642,

1608, 1450, 1356, 1262, 1233, 1208, 1141, 1095, 977, 768 cm"<1>

<*>H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 9.53 (dd, J=16.5, 11.3Hz,

IH), 7.43 (s, IH), 6.63 (d, J=11.5Hz, IH), 6.37 (dd, J=11.5,

11.3Hz, IH), 6.00 (d, J=16.5Hz, IH), 5.86 (brd, J=9.5Hz, IH),

5.57 (q, J=6.6Hz, IH), 5.44 (brs, IH), 4.98 (dd, J=9.5, 1.2Hz,

IH), 4.05 (d, J=17.6Hz, IH), 3.81 (d, J=15.4Hz, IH), 3.74 (d,

J=15.4Hz, IH), 3.70-3.49 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 2.44-2.23 (m,

3H), 2.29 (d, J=17.6Hz, IH), 2.15 (s, 3H), 1.95 (d, J=6.6Hz,

3H), 1.79 (d, J=1.2Hz, 3H), 1.80-1.35 (m, 5H), 1.68 (s, 3H)

FABMS m/z 73 7 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C33<H>41<N>2011<S>3 (M + H)<+> 737,1872, funnet 737,1848

Eksempel 113

Syntese av forbindelser 123 og 124

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 60 ble forbindelse 123 (13 mg, 33% utbytte) og dens geometriske isomer, forbindelse 124 (13 mg, 33% utbytte) oppnådd fra forbindelse 122 (38 mg, 0,052 mmol), metanol (3 ml), pyridin (0,05 mol) og hydroksylaminhydroklorid (18 mg, 0,26 mmol).

Forbind else 123

IR (KBr) 3400, 2932, 1817, 1720, 1680, 1448, 1355,

1263, 1207, 1140, 1094, 886, 838 cm"<1>

'H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 9.05 (dd, J=16.6, 11.3Hz,

IH), 7.32 (s, IH), 6.87 (d, J=16.6Hz, IH), 6.50 (d, J=11.6Hz,

IH), 6.39 (dd, J=11.6, 11.3Hz, IH), 6.03 (br d, J=9.8Hz, IH),

5.55 (q, J=6.6Hz, IH), 5.51 (brs, IH), 5.28 (dd, J=9.8, 1.2Hz,

IH), 4.06 (d, J=17.6Hz, IH), 3.80 (d, J=15.1Hz, IH), 3.75 (d,

J=15.1Hz IH), 3.65-3.54 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 2.35-1.20 (m,

8H), 2.20 (d, J=17.6Hz, IH), 2.08 (s, 3H), 1.85 (d, J=6.6Hz,

3H), 1.75 (d, J=1.2Hz, 3H), 1.62 (s, 3H)

FABMS m/z 752 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C33<H>42<N>3011<S>3 (M + H)<+> 752,1981, funnet 752,1957

Forbindelse 1.24

IR (KBr) 3400, 2940, 1819, 1720, 1687, 1444, 1356,

1262, 1208, 1141, 1094, 837 cm"<1>

<*>H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 9.03 (dd, J=16.6, 11.0Hz,

IH), 7.22 (s, IH), 6.33 (d, J=11.3Hz, IH), 6.27 (dd, J=11.3,

11.0Hz, IH), 6.14 (dd, J=9.8, 1.2Hz, IH), 6.09 (d, J=16.6Hz,

IH), 5.84 (brd, J=9.8Hz, IH), 5.49 (q, J=6.6Hz, IH), 5.44 (br s, IH), 3.98 (d, J=17.6Hz, 1H),.3.74 (d, J=15.1Hz, IH), 3.67

(d, J=15.1Hz, IH), 3.60-3.45 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.42-1.25

(m, 8H), 2.30 (d, J=17.6Hz, IH), 2.14 (s, 3H), 1.92 (d,

J=6.6Hz, 3H), 1.76 (d, J=1.2Hz, 3H), 1.68 (s, 3H)

FABMS m/z 752 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C33H42N3<0>11<S>3 (M + H)<+> 752,1981, funnet 752,1973

Eksempel 114

Syntese av forbindelse 125

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 60 ble forbindelse 125 (13 mg, 91% utbytte) oppnådd fra forbindelse 63 (14 mg, 0,020 mmol), metanol (1,0 ml), pyridin (0,02 0 ml)

og hydroksylaminhydroklorid (6,9 mg, 0,10 mmol). Ut fra <1>H NMR ble forbindelse 125 funnet til å være en blanding av geometriske isomerer i et forhold på omtrent 3:2.

IR (KBr) 3400, 2932, 1820, 1720, 1680, 1440, 1370,

1261, 1207, 975, 769 cm"<1>

<J>H NMR (CDClj, 4 00 MHz) 6 ppm; hovedisomer 8.96 (dd,

J=16.6, 11.5Hz, IH), 7.19 (s, IH), 6.36-6.15 (m, 2H), 6.17 (dd,

J=9.3, 1.5Hz, IH), 6.10 (d, J=16.6Hz, IH), 5.79 (brd, J=9.3Hz,

IH), 5.51 (br s, IH), 5.51 (q, J=6.6Hz, IH), 4.45 (br s, IH),

3.98 (d, J=17.6Hz, IH), 3.85-3.45 (m, 4H), 2.40-1.30 (m, 10H),

2.08 (s, 3H), 1.84 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.75 (d, J=1.2Hz, 3H),

1.63 (s, 3H) ; mindre vesentlig isomer 8.97 (dd, J=16.6, 11.5Hz, IH), 7.23

(s, IH), 6.79 (d, J=16.6Hz, IH), 6.41 (d, 11.7Hz, IH), 6.23

(dd, J=11.7, 11.0Hz, IH), 5.90 (brd, J=9.3Hz, IH), 5.51 (brs,

IH), 5.51 (q, J=6.6Hz, IH), 5.06 (dd, J=9.0, 1.2Hz, IH), 4.54

(br s, IH), 4.00 (d, J=17.6Hz, IH), 3.85-3.45 (m, 4H), 2.40-1.30 (m, 10H), 2.08 (s, 3H), 1.83 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.70 (d,

J=1.2Hz, 3H), 1.62 (s, 3H)

FABMS m/z 722 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C32H39<N>3O10<S>3 (M + H) + 722,1876, funnet 722,1881

Eksempel 115

Syntese av forbindelse 126

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 18 ble forbindelse 126 (25 mg, 71% utbytte) oppnådd fra forbindelse 35 (30 mg, 0,048 mmol), 1-metoksy-1-cykloheksen (27 mg, 0,24 mmol) og kamfersulfonsyre (2,2 mg, 0,01 mmol).

IR (KBr) 3420, 2940, 2860, 1820, 1720, 1680, 1649,

1609, 1450, 1369, 1255, 1208, 1152, 1090, 1017, 977, 926,

769 cm'<1>

<*>H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 9.52 (ddd, J=16.6, 11.5,

1.0Hz, IH), 7.41 (s, IH), 6.61 (d, J = 11.5Hz, IH), 6.36 (t,

J=11.5Hz, IH), 5.99 (d, J = 16.6Hz, IH), 5.84 (br dd, J=9.8,

1.2Hz, IH), 5.57 (q, J=6.6Hz, IH), 5.46 (dd, J=9.8, 1.4Hz, IH),

4.05 (d, J=17.8Hz, IH), 3.80 (dd, J=15.1, 0.7Hz, IH), 3.75 (dd,

J=15.1, 0.7Hz, IH), 3.07 (s, 3H), 2.41-1.20 (m, 14H), 2.28 (d,

J=17.8Hz, IH), 2.15 (s, 3H), 1.97 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.78 (d,

J=1.4Hz, 3H), 1.68 (s, 3H)

FABMS m/z 735 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for <C>34<H>43<N>2<O>10S3 (M + H)<+> 735,2080, funnet 735,2067

Eksempel 116

Syntese av forbindelse 127

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 18 ble forbindelse 127 (32 mg, 91% utbytte) oppnådd fra forbindelse 35 (29 mg, 0,047 mmol), 5,6-dihydro-4-metoksy-2H-tiopyran (60 mg, 0,4 6 mmol) og kamfersulfonsyre (8 mg, 0,034 mmol).

IR (KBr) 3400, 3090, 2930, 1820, 1710, 1678, 1642,

1609, 1427, 1376, 1248, 1207, 1147, 1094, 1030, 978, 879, 809,

768 cm"<1>

<J>H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 9.49 (ddd, J=16.6, 11.5,

1.0Hz, IH), 7.43 (s, IH), 6.62 (d, J=11.5Hz, IH), 6.37 (t,

J=11.5Hz, IH), 6.00 (s, J=16.6Hz, IH), 5.84 (dd, J=9.8, 1.0Hz,

IH), 5.57 (q, J=6.6Hz, IH), 5.43 (br s, IH), 4.95 (dd, J=9.8,

1.2Hz, IH), 4.04 (d, J=17.8Hz, IH), 3.81 (d, J=15.4Hz, IH),

3.74 (d, J=15.4Hz, IH), 3.08 (s, 3H), 2.72-1.35 (m, 12H), 2.30

(d, J=17.6Hz, IH), 2.14 (s, 3H), 1.96 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.78

(d, J=1.2Hz, 3H), 1.68 (s, 3H)

FABMS m/z 753 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C33H41<N>2O10S4 (M + H)<+> 753,1644, funnet 753,1618

Eksempel 117

Syntese av forbindelser 128 og 129

Forbindelse 127 (80 mg, 0,11 mmol) ble oppløst i diklormetan (7 ml) og m-klorperbenzosyre (40 mg, 0,16 mmol) ble gradvis tilsatt dertil ved 0°C. Etter at blandingen var underkastet etterbehandlingen ble blandingen renset ved tynnsjiktkromatografi (utviklet med kloroform/metanol = 97/3) til å gi forbindelse 128 (16 mg, 20% utbytte) og forbindelse 129 (44 mg, 53% utbytte).

Forbindelse 128

IR (KBr) 3450, 2936, 1817, 1710, 1680, 1643, 1608,

1450, 1362, 1263, 1205, 1095, 1035, 982, 769 cm"<1>

'H NMR (CDC13, 400 MHz) 6 ppm; hovedtsomer 9.51 (ddd,

J=16.6, 11.5, 0.7Hz, IH), 7.43 (s, IH), 6.62 (d, J=11.2Hz, IH),

6.35 (dd, J=11.5, 11.2Hz, IH), 6.00 (d, J=16.6Hz, IH), 5.86 (br d, J=9.0Hz, IH), 5.56 (q, J=6.6Hz, IH), 5.46 (s, IH), 4.99 (dd,

J=9.0, 1.2Hz, IH), 4.05 (d, J=17.8Hz, IH), 3.82 (dd, J=15.4,

1.0Hz, IH), 3.73 (d, J=15.4Hz, IH), 3.13 (s, 3H), 2.92-1.35 (m,

12H), 2.31 (d, J=17.8Hz, IH), 2.14 (s, 3H), 1.97 (d'f J=6.6Hz,

3H), 1.79 (d, J=1.2Hz, 3H), 1.68 (s, 3H) ; mindre vesentlig isomer 9.45

(ddd, J=16.6, 11.5, 0.7Hz, IH), 7.46 (s, IH), 6.65 (d,

J=11.2Hz, IH), 6.35 (dd, J=11.5, 11.2Hz, IH), 6,02 (d,

J=16.6Hz, IH), 5.85 (brd, J=9.0Hz, IH), 5.57 (q, J=6.6Hz, IH),

5.40 (s, IH), 4.97 (dd, J=9.0, 1.2Hz, IH), 4.05 (d, J=17.8Hz,

IH), 3.81 (dd, J=15.4, 0.7Hz, IH), 3.74 (d, J=15.4Hz, lHs) , 3.17

(s, 3H), 2.92-1.35 (m, 12H), 2.29 (d, J=17.8Hz, IH), 2.14 (s,

3H), 1.95 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.80 (d, J=1.2Hz, 3H), 1.67 (s, 3H)

FABMS m/z 769 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C33<H>41<N>2<0>11S4 (M + H)<+> 769,1593, funnet 769,1584

Forbindelse 129

IR (KBr) 3420, 2944, 1819, 1720, 1679, 1645, 1608,

1450, 1290, 1267, 1205, 1095, 1032, 978, 851 cm'<1>

<l>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 6 ppm; 9.46 (ddd, J = 16.6, 11.5,

0.8Hz, IH), 7.46 (s, IH), 6.66 (d, J=11.5Hz, IH), 6.37 (t,

J=11.5Hz, IH), 6.01 (d, J=16.6Hz, IH) , 5.86 (br dd, J=9.5, 1.0Hz, IH), 5.57 (q, J=6.4Hz, IH), 5.38 (br s, IH), 4.95 (dd,

J=9.5, 1.2Hz, IH), 4.05 (d, J=17.6Hz, IH), 3.83 (d, J=15.3Hz,

IH), 3.73 (d, J=15.3Hz, IH), 3.15 (s, 3H), 3.15-2.80 (m, 4H),

2.45-1.40 (m, 8H), 2.31 (d, J=17.6Hz, IH), 2.15 (s, 3H), 1.94

(d, J=6.4Hz, 3H), 1.79 (d, J=1.2Hz, 3H), 1.68 (s, 3H)

FABMS m/z 785 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C33<H>41<N>2012<S>4 (M + H) + 785,1542, funnet 785,1564

Eksempel 118

Syntese av forbindelse 130

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 18 ble forbindelse 130 (37 mg, 71% utbytte) oppnådd fra forbindelse 35 (40 mg, 0,064 mmol), 1-etoksykarbonyl-4-metoksy-1,2,5,6-tetrahydropyridin (59 mg, 0,32 mmol) og kamfersulfonsyre (7,4 mg, 0,032 mmol).

IR (KBr) 3420, 2936, 1821, 1667, 1640, 1608, 1440,

1381, 1354, 1241, 1208, 1143, 1105, 1019, 976, 769 cm"<1>

'H NMR (CDClj, 500 MHz) 6 ppm; 9.50 (dd, J=16.4, 11.5Hz,

IH), 7.42 (s, IH), 6.62 (d, J=11.5Hz, IH), 6.36 (t, J=11.5Hz,

IH), 5.99 (d, J=16.6Hz, IH), 5.85 (brd, J=9.7Hz, IH), 5.56 (q,

J=6.6Hz, IH), 5.43 (br s, IH) , 4.98 (dd, J=9.7, 1.3Hz, IH),

4.08 (q, J=7.0Hz, 2H), 4.04 (d, J=17.8Hz, IH), 3.81 (d,

J=15.4Hz, IH), 3.74 (d, J=15.4Hz, IH), 3.61-3.50 (m, 2H), 3.27

(m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.44-1.35 (m, 8H), 2.29 (d, J=17.8Hz,

IH), 2.14 (s, 3H), 1.94 (d, J=6.6Hz, 3H) , 1.78 (d, J=1.3Hz,

3H), 1.68 (s, 3H), 1.22 (t, J=7.0Hz, 3H)

FABMS m/z 808 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C36<H>46<N>2<0>12S3 (M + H) + 808,2243, funnet 808,2223

Eksempel 119

Syntese av forbindelse 131

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 18 ble forbindelse 131 (20 mg, 31% utbytte) oppnådd fra forbindelse 35 (50 mg, 0,080 mmol), 1-fenyl-4-metoksy-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin (150 mg, 0,80 mmol) og trifluoreddiksyre (0,055 mg, 0,70 mmol).

IR (KBr) 3400, 2936, 1821, 1720, 1680, 1648, 1598,

1496, 1451, 1339, 1260, 1209, 1092, 1031, 977, 760 cm'<1>

'H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 9.52 (dd, J=16.5, 11.5Hz,

IH), 7.41 (s, IH), 7.25-7.18 (m, 2H), 6.89-6.76 (m, 3H), 6.61

(d, J=11.5Hz, IH), 6.34 (t, J=11.5Hz, IH), 6.00 (d, J=16.6Hz,

IH), 5.87 (brd, J=9.8Hz, IH), 5.57 (q, J=6.6Hz, IH), 5.45 (br s, IH), 5.02 (dd, J=9.8, 1. 2Hz, IH), 4.05 (d, J=17.8Hz, IH),

3.81 (d, J=15.2Hz, IH), 3.74 (dr J=15.2Hz, IH), 3.30-2.93 (m,

4H), 3.14 (s, 3H), 2.43-1.40 (m, 8H), 2.15 (s, 3H), 1.96 (d,

J=6.6Hz, 3H), 1.80 (d, J=1.2Hz, 3H), 1.68 (s, 3H)

FABMS m/z 812 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C39<H>45<N>3O10<S>3 (M + H)<+> 812,2345, funnet 812,2333

Eksempel 120

Syntese av forbindelse 132

DC107 (110 mg, 0,22 mmol) ble oppløst i acetonitril (10 ml) og p-nitrobenzylbromid (140 mg, 0,64 mmol) og kaliumkarbonat (150 mg, 1,1 mmol) ble tilsatt dertil med etterfølgende omrøring ved romtemperatur i 14 timer. Etter at blandingen var underkastet den vanlige etterbehandling ble blandingen renset ved tynnsjiktkromatografi (utviklet med kloroform/metanol = 97/3) til å gi forbindelse 132 (90 mg, 65% utbytte).

'H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 8.44 (ddd, J = 16.3, 11.5,

1.0Hz, IH), 8.15 (brd, J=8.8Hz, 2H), 7.45 (brd, J=8.8Hz, 2H),

7.34 (s, IH), 6.58 (d, J=11.5Hz, IH), 6.23 (t, J=11.5Hz, IH),

6.17 (d, J=16.3Hz, IH), 5.72 (br d, J=9.0Hz, IH), 5.47 (br s,

IH), 5.40 (q, J=6.8Hz, IH), 4.94 (dd, J=9.0, 3.7Hz, IH), 4.12-4.03 (m, 2H), 3.88 (d, J=17.6Hz, IH), 3.75 (brd, J=3.7Hz, IH),

2.18 (d, J=17.6Hz, IH), 2.35-1.85 (m, 4H), 2.01 (d, J=6.8Hz,

3H), 1.76 (s, 3H), 1.74 (d, J=1.2Hz, 3H)

FABMS m/z 646 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for <C>29H32N308S3 (M + H) + 646,1351, funnet 646,1350

Eksempel 121

Syntese av fo rbindelse 13 3

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 18 ble forbindelse 133 (49 mg, 74% utbytte) oppnådd fra forbindelse 132 (56 mg, 0,087 mmol), 5,6-dihydro-4-metoksy-2H-pyran (0,029 ml, 0,26 mmol) og kamfersulfonsyre (10 mg, 0,044 mmol).

IR (KBr) 3400, 3088, 2938, 2870, 1720, 1680, 1640,

1607, 1519, 1491, 1453, 1345, 1260, 1140, 1100, 988, 840, 810,

730 cm"<1>

<*>H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 9.52 (ddd, J=16.6, 11.5,

1.0Hz, IH), 8.16 (brd, J=8.8Hz, 2H) , 7.46 (brd, J=8.8Hz, 2H),

7.42 (s, IH), 6.62 (d, J=11.5Hz, IH), 6.36 (dd, J=11.5Hz, IH),

6.00 (d, J=16.6Hz, IH), 5.84 (br d, J = 9.8Hz, IH) , 5.56 (q,

J=6.3Hz, IH), 5.46 (br s, IH), 4.97 (dd, J=9.8, 1.5Hz, IH),

4.08 (br s, 2H), 4.03 (d, J=17.6Hz, IH), 3.70-3.48 (m, 4H),

3.10 (s, 3H), 2.41-1.60 (m, 8H), 2.19 (d, J=17.6Hz, IH), 1.94

(d, J=6.6Hz, 3H), 1.77 (d, J=1.2Hz, 3H), 1.67 (s, 3H)

FABMS m/z 760 (M + H)<+>

5 HRFABMS beregnet for <C>35<H>42N3O10S3 (M + H) + 760,2032, funnet 760,2033

Eksempel 122

Syntese av f orbindelse 134

DC107 (100 mg, 0,20 mmol) ble oppløst i acetonitril (10 ml) og p-acetoksybenzylklorid (110 mg, 0,59 mmol), kaliumkarbonat (150 mg, 1,1 mmol) og kaliumjodid (17 mg, 0,10 mmol) ble tilsatt dertil med etterfølgende omrøring ved romtemperatur i 12 timer. Etter at blandingen var underkastet den vanlige etterbehandling ble blandingen renset ved tynnsjiktkromatografi (utviklet med kloroform/metanol = 97/3) til å gi forbindelse 134 (71 mg, 54% utbytte).

IR (KBr) 3420, 2930, 1760, 1720, 1670, 1647, 1710,

1610, 1505, 1460, 1370, 1260, 1192, 1052, 985, 913, 731 cm"<1>

<*>H NMR (CDC13, 400 MHz) 6 ppm; 8.45 (ddd, J=16.3, 11.0,

1.0Hz, IH), 7.27 (s, IH), 7.28-7.25"(m, 2H), 7.05-6.95 (m, 2H),

6.58 (d, J=11.7Hz, IH), 6.23 (dd, J=11.7, 11.0Hz, IH), 6.17 (d,

J=16.3Hz, IH), 5.71 (brd, J=8.6Hz, IH), 5.41 (brs, IH), 5.40

(q, J=6.8Hz, IH), 4.94 (dd, J=8.6, 3.7Hz, IH), 4.01 (br s, 2H),

3.90 (d, J=17.8Hz, IH), 3.72 (d, J=3.7Hz, IH), 2.28 (s, 3H),

2.35-1.85 (m, 4H), 2.21 (d, J=17.8Hz, IH), 2.01 (d, J=6.8Hz,

3H), 1.78 (s, 3H), 1.73 (d, J=1.2Hz, 3H)

FABMS m/z 659 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for <C>31<H>35N208S3 (M + H) + 659,1555, funnet 659,1553

Eksempel 123

Syntese av forbindelse 13 5

Forbindelse 134 (23 mg, 0,035 mmol) oppnådd i eksempel 122 ble oppløst i diklormetan (4,0 ml) og 3,4-dihydro-2H-pyran (0,10 ml) og kamfersulfonsyre (3 mg) ble tilsatt dertil med etterfølgende omrøring ved 20°C i 15 minutter. Etter at blandingen var underkastet den vanlige etterbehandling ble blandingen renset ved tynnsjiktkromatografi (utviklet med kloroform/metanol = 30/1) til å gi forbindelse 135 (10 mg, 38% utbytte). Fra <1>H NMR ble forbindelse 135 funnet til å være en blanding av diastereomerer i et forhold på omtrent 1:1.

IR (KBr) 2922, 1763, 1718, 1676, 1655, 1610, 1508,

1371, 1259, 1203, 1117, 1018, 980 cm"<1>

<*>H NMR (CDClj, 270 MHz) 6 ppm; 9.59 (dd, J=11.6, 16.1Hz)

Og 9.40 (dd, J=11.4, 16.3Hz) (total IH), 7.29 (m, 2H), 7.40

(s) og 7.39 (s) (total IH), 6.61 (d, J=11.4Hz) og 6.60 (d,

J=11.4Hz) (total IH), 7.02 (m, 2H), 6.36 (t, J=11.4Hz) og 6.34

(t, J=11.4Hz) (total IH), 6.04 (d, J=16.8Hz) og 6.00 (d,

J=16.3Hz) (total IH), 5.82 (br d, J=9.4Hz) og 5.79 (br d,

J=9.4Hz) (total IH), 5.58 (q, J=6.9Hz) og 5.56 (q, J=6.9Hz)

(total IH), 5.46 (br s) og 5.43 (br s) (total IH), 5.02 (d,

J=9.4Hz) og 4.74 (d, J=9.4Hz) (total IH), 4.71 (br s) og 4.57

(br s) (total IH), 4.04 (d, J=17.8Hz) og 4.03 (d, J=17.8Hz)

(total IH), 4.01 (s, 2H), 3.9-3.3 (m, 2H), 2.5-1.3 (m, 10H),

2.33 (s, 3H), 2.21 (d, J=17.8Hz, IH), 1.93 (d, J=6.9Hz) og

1.87 (d, J=6.9Hz) (total 3H), 1.76 (d, J=1.0Hz) og 1.72 (d,

J=1.0Hz) (total 3H), 1.69 (s, 3H)

FABMS m/z 743 (M + H)<+>

Eksempel 124

Svntese av for bindelse 13 6

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 18 ble forbindelse 136 (48 mg, 82% utbytte) oppnådd fra forbindelse 134 (50 mg, 0,076 mmol), 5,6-dihydro-4-metoksy-2H-pyran (0,042 ml, 0,38 mmol) og kamfersulfonsyre (8,8 mg, 0,038 mmol).

IR (KBr) 3400, 2970, 1760, 1720, 1680, 1610, 1510,

1450, 1370, 1260, 1190, 1160, 1100, 1005, 910 cm"<1>

'H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 9.45 (dd, J = 16.6, 11.5Hz,

IH), 7.42 (s, IH), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.06-6.97 (m, 2H), 6.62

(d, J=11.5Hz, IH), 6.36 (t, J=11.5Hz, IH), 6.00 (d, J=16.0Hz,

IH), 5.84 (brd, J=9.5Hz, IH), 5.56 (q, J=6.3Hz, IH), 5.37 (br s, IH), 4.97 (dd, J=9.5, 1.2Hz, IH), 4.06-3.95 (m, 2H), 4.03

(d, J=17.6Hz, IH), 3.70-3.46 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.36-1.25

(m, 8H), 2.28 (s, 3H), 2.21 (d, J=17.6Hz, IH) , 1.94 (d,

J=6.3Hz, 3H), 1.77 (d, J=1.3Hz, 3H), 1.67 (s, 3H)

FABMS m/z 773 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C37<H>45<N>2<O>10S3 (M + H)<+> 773,2236, funnet 773,2211

Eksempel 125

Svntese av forbindelse 137

Forbindelse 134 (185 mg, 0,281 mmol) fremstilt i eksempel 122 ble oppløst i metanol (20 ml), og saltsyre, (2 M, 6,0 ml) ble tilsatt dertil med etterfølgende omrøring ved 20°C i 4 timer. En fosforsyrebuffer (pH 7) ble tilsatt til reaksjonsblandingen som ble ekstrahert med kloroform. Etter at blandingen var underkastet den vanlige etterbehandling ble blandingen renset ved fraksjonell HPLC (acetonitril/vann = 45/5) til å gi forbindelse 137 (57 mg, 33% utbytte).

IR (KBr) 2933, 1734, 1701, 1670, 1612, 1516, 1458,

1267, 1099, 991 cm"<1>

'H NMR (CDC13, 270 MHz) 6 ppm; 8.06 (dd, J=ll.l, 16.2Hz,

IH), 7.27 (s, IH), 7.16 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.70 (d, J=8.4Hz,

2H), 6.61 (d, J=11.9Hz, IH), 6.25 (t, J=11.4Hz, IH), 6.2-6.1

(br, IH), 6.18 (d, J=16.2Hz, IH), 5.39 (br d, J=9.0Hz, IH),

5.36 (q, J=6.9Hz, IH), 4.88 (dd, J=3.2, 9.0Hz, IH), 4.7 (br s,

IH), 4.18 (br s, IH), 4.04 (d, J=13.7Hz, IH), 3.89 (d,

J=13.7Hz, IH), 3.76 (br d, J=17.6Hz, IH), 2.17 (d, J=17.6Hz,

IH), 2.02 (d, J=6.9Hz, 3H), 2.0-1.5 (m, 4H), 1.76 (s, 3H), 1.62

(d, J=1.0Hz, 3H)

i

FABMS m/z 617 (M + H) +

Eksempel 12 6

Svntese av forbindelse 138

DC107 (57 mg, 0,11 mmol) ble oppløst i acetonitril (6 ml) og p- (N, N-dimetylkarbamoyloksy) benzylJclorid (48 mg, 0,23 mmol), kaliumkarbonat (31 mg, 0,23 mmol) og kaliumjodid (9 mg, 0,057 mmol) ble tilsatt dertil med etterfølgende omrøring ved romtemperatur i 15 timer. Etter at blandingen var underkastet den vanlige etterbehandling ble blandingen renset ved tynnsjiktkromatografi (utviklet med kloroform/metanol =97/3) til å gi forbindelse 138 (22 mg, 54% utbytte).

'H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 8.45 (ddd, J=16.4, 11.5,

1.0Hz, IH), 7.33 (s, IH), 7.28-7.23 (m, 2H)-, 7.04-6.98 (m, 2H) ,

6.58 (d, J=11.5Hz, IH), 6.23 (t, J=11.5Hz, IH) , 6.17 (d,

J=6.3Hz, IH), 5.72 (brd, J=8.8Hz, IH), 5.40 (q, J=6.8Hz, IH),

5.39 (br s, IH), 4.93 (dd, J=8.8, 3.9Hz, IH), 4.00 (br s, 2H),

3.90 (d, J=17.8Hz, IH), 3.72 (d, J=3.9Hz, IH), 3.08 (s, 3H),

2.99 (s, 3H), 2.33-1.70 (m, 4H), 2.22 (d, J=17.8Hz, IH), 2.01

(d, J=6.8Hz, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.73 (d, J=1.2Hz, 3H)

FABMS m/z 688 (M + H)<*>

HRFABMS beregnet for C32H38N308S3 (M + H)<+> 688,1821, funnet 688,1814

Eksempel 127

Syntese av forbindelse 13 9

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 18 ble forbindelse 139 (20 mg, 84% utbytte) oppnådd fra forbindelse 138 (20 mg, 0,029 mmol), 5,6-dihydro-4-metoksy-2H-pyran (0,016 ml, 0,15 mmol) og kamfersulfonsyre (3,4 mg, 0,015 mmol).

IR (KBr) 3400, 3092, 2938, 1720, 1680, 1643, 1609,

1445, 1386 , 1210, 1175, 910, 753 cm'<1>

'H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 9.54, (dd, J = 16.3,

11.5Hz, IH), 7.42 (s, IH), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.07-7.01 (m,

2H), 6.62 (d, J=11.5Hz, IH), 6.36 (t, J=11.5Hz, IH), 6.00 (d,

J=16.6Hz, IH), 5.85 (brd, J=9.8Hz, IH), 5.56 (q, J=6.6Hz, IH), 5.39 (br s, 1H), 4.97 (dd, J=9.8, 1.5Hz, IH), 4.05 (d,

J=17.8Hz, IH), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.70-3.48 (m, 4H), 3.10 (s,

3H), 3.09 (s, 3H), 3.00 (s, 3H)„ 2.39-1.20 (m, 8H), 2.24 (d,

J=17.8Hz, IH), 1.94 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.78 (d, J=1.2Hz, 3H),

1.68 (s, 3H)

FABMS m/z 802 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C38<H>48<N>3<O>10<S>3 (M + H)<+> 802,2502, funnet 802,2472

Eksempel 128

Syntese av forbindelse 14 0

DC107 (26 mg, 0,051 mmol) ble oppløst i dimetylformamid (0,50 ml) og 4 -(klormetyl)fenyl-N-acetylheksahydroiso-nikotinat [en total mengde av 4-(hydroksymetyl)fenyl-N-acetylheksahydroisonikotinat (54 mg, 0,19 mmol) behandlet med tionylklorid (0,50 ml)], N,N-diisopropyletylamin (0,10 ml) og kaliumjodid (26 mg, 0,16 mmol) ble tilsatt dertil med etter-følgende omrøring ved 20°C i 8 timer. Etter at blandingen var underkastet den vanlige etterbehandling ble blandingen renset ved tynnsjiktkromatografi (utviklet med kloroform/metanol = 20/1) til å gi forbindelse 140 (9,3 mg, 24% utbytte).

IR (KBr) 2933, 1751, 1718, 1655, 1618, 1508, 1458,

1273, 1167 cm"<1>

<*>H NMR (CDClj, 270 MHz) 6 ppm; 8.44 (dd, J=11.4, 16.8Hz,

IH), 7.35 (s, IH), 7.28 (d, J=8.4Hz, 2H) , 6.98 (d, J=8.4Hz,

2H), 6.59 (d, J=11.4Hz, IH), 6.25 (t, J=11.4Hz, IH), 6.17 (d,

J=16.8Hz, IH), 5.71 (d, J=8.7Hz, IH), 5.44 (br s, IH), 5.40 (q,

J=6.9Hz, IH), 4.94 (dd, J=3.0, 8.7Hz, IH), 4.46 (br d,

J=13.9Hz, IH), 4.01 (s, 2H), 3.90 (d, J=17.8Hz, lH), 3.79 (d,

J=13.9Hz, IH), 3.76 (br d, J=3.0Hz, IH) , 3.21 (ddd, J=3.0,

10.9, 13.9Hz, IH), 2.9-2.7 (m, IH) , 2.89 (ddd, J = 3.0, 10.9,

13.9Hz, IH), 2.4-1.7 (m, 8H), 2.19 (d, J=17.8Hz, IH), 2.12 (s,

3H), 2.01 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.73 (s, 3H)

FABMS m/z 770 (M + H)<+>

Eksempel 129

Syntese av forbindelse 141

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 18 ble forbindelse 140 (20 mg, 0,026 mmol) oppløst i diklormetan (2,0 ml), og 3,4-dihydro-2H-pyran (0,050 ml) og kamfersulfonsyre (10 mg) ble tilsatt dertil med etterfølgende omrøring ved 20°C i 5 timer. Etter at blandingen var underkastet den vanlige etterbehandling ble blandingen renset ved tynnsj iktkromatografi (utviklet med kloroform/metanol = 20/1) til å gi forbindelse 141 (20 mg, 89% utbytte). Fra <X>H NMR ble forbindelse 141 funnet til å være en blanding av diasteromerer ved et forhold på omtrent 1:1.

IR (KBr) 1751, 1718, 1676, 1653, 1618, 1508, 1450,

1273, 1203, 1167, 1151, 1132, 1028, 980 cirT1

'H NMR (CDClj, 270 MHz) 6 ppm; 9.60 (dd, J=11.4, 16.8Hz)

og 9.40 (dd, J=11.4, 16.8Hz) (total IH), 7.40 (s) og 7.39 (s)

(total IH), 7.30 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.61

(brd, J=11.4Hz, IH), 6.37 (t, J=11.4Hz) og 6.34 (t, J=11.4Hz)

(total IH), 6.04 (d, J=16.8Hz) and 6.00 (d, J=16.8Hz) (total IH), 5.82 (br d, J=ca. 10Hz) og 5.79 (br d, J=ca. 10Hz) (total IH), 5.58 (q, J=6.4Hz) og 5.56.(q, J=6.4Hz) (total IH), 5.48

(s) og 5.45 (s) (total IH), 5.02 (d, J=ca. 10Hz) og 4.74 (br d, J=ca. 10Hz) (total IH), 4.70 (br s) og 4.56 (br s) (total IH), 4.47 (brd, J=10.4Hz, IH), 4.03 (d, J=17.6Hz) dg 4.02 (d,

J=17.6Hz) (total IH), 4.02 (s, 2H), 3.9-3.4 (m, 2H), 3.85 (br d, J=14.8Hz, IH), 3.21 (br t, J=11.4Hz, IH) , 2.89 (br t,

J=11.4Hz, IH), 2.80 (m, IH), 2.4-1.4 (m, 14H), 2.21 (d,

J=17.6Hz) Og 2.20 (d, J=17.6Hz) (total IH), 2.12 (s, 3H), 1.93

(d, J=6.4Hz) og 1-87 (d, J=6.4Hz) (total 3H), 1.76 (s) og 1.73 (s) (total 3H), 1.69 (s, 3H)

FABMS m/z 877 (M + Na)<+>

Eksempel 130

Syntese av forbindelse 142

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 18 ble forbindelse 140 (10 mg, 0,013 mmol) oppløst i diklormetan (1,0 ml), og 5,6-dihydro-4-metoksy-2H-pyran (0,030 ml) og kamfersulfonsyre (8,0 mg) ble tilsatt dertil med etter-følgende omrøring ved 0°C i 0,5 timer. Etter at blandingen var underkastet den vanlige etterbehandling ble blandingen renset ved tynnsjiktkromatografi (utviklet med kloroform/metanol = 20/1) til å gi forbindelse 142 (11 mg, 100% utbytte).

IR (KBr) 2930, 1750, 1716, 1676, 1647, 1618, 1508,

1450, 1271 , 1167 , 1144 , 1109, 985 cm"<1>

'H NMR (CDClj, 270 MHz) 6 ppm; 9.56 (dd, J = 11.4, 16.8Hz,

IH), 7.43 (s, IH), 7.29 (d, J = 8.7Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.7Hz,

2H), 6.63 (d, J=11.9Hz, IH), 6.37 (t, J=11.7Hz, IH), 6.01 (d,

J=16.8Hz, IH), 5.85 (d, J=9.7Hz, IH), 5.56 (q, J=6.7Hz, IH),

5.43 (s, IH), 4.97 (dd, J=1.0, 9.7Hz, IH), 4.47 (br d,

J=13.9Hz, IH), 4.05 (d, J=17.8Hz, IH), 4.01 (s, 2H), 3.85 (br d, J=13.9Hz, IH), 3.7-3.5 (m, 4H), 3.21 (ddd, J=2.5, 11.4,

13.9Hz, IH), 3.10 (s, 3H), 2.89 (ddd, J=2.5, 11.4, 13.9Hz, IH),

2.79 (m, IH), 2.4-1.6 (m, 12H), 2.23 (d, J=17.8Hz, IH), 2.12

(s, 3H)T 1.94 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.77 (d, J=1.0Hz, 3H), 1.68 (s,

3H)

FABMS m/z 852 [(M-CH30) + H]<+>

5

Eksempel 131

Syntese av forbindelse 143

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 45 ble forbindelse 143 (32 mg, 74% utbytte) oppnådd fra forbindelse 35 (37 mg, 0,059 mmol), picolinsyre (22 mg, 0,18 mmol), 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (35 mg, 0,18 ml), diklormetan (3 ml) og 4-dimetylaminopyridin (7 mg, 0,059 mmol).

IR (KBr) 3420, 3104, 2930, 1820, 1720, 1680, 1649,

1610, 1439, 1380, 1205, 1130, 970, 863, 747 cm'<1>

'H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 9.19 (ddd, J=16.6, 11.5,

1.0Hz, IH), 8.68 (m, IH), 8.04 (m, IH), 7.73 (m, IH), 7.42 (m,

IH), 7.41 (s, IH), 6.62 (d, J=11.5Hz, IH), 6.34 (t, J=11.5Hz,

IH), 6.12 (dd, J=16.6, 1.0Hz, IH), 6.07 (dd, J=9.5, 1.0Hz, IH),

5.88 (br d, J=9.5Hz, IH), 5.46 (q, J=6.6Hz, IH), 5.42 (br s,

IH), 3.99 (d, J=17.8Hz, IH), 3.82-3.74 (m, 2H), 2.48-1.52 (m,

4H), 2.27 (d, J=17.8Hz, IH), 2..15 (s, 3H), 1.91 (br s, 3H),

1.72 (s, 3H), 1.71 (d, J=6.6Hz, 3H-)

FABMS m/z 728 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C33<H>34N3O10<S>3 (M + H) + 728,1406, funnet 728,1408

Eksempel 132

Syntes e av forbindelse 144

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 45 ble forbindelse 144 (26 mg, 56% utbytte) oppnådd fra forbindelse 35 (40 mg, 0,064 mmol), nikotinsyre (23 mg, 0,19 mmol), 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (37 mg, 0,19 mmol), diklormetan (3 ml) og 4-dimetylaminopyridin (8 mg, 0,064 mmol).

IR (KBr) 3400, 3200, 2932, 1820, 1720, 1680, 1649,

1610, 1589, 1422, 1380, 1270, 1205, 1100, 971, 863, 768, 740,

701 cm"<1>

<l>H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 9.35 (ddd, J=16.6, 11.5,

1.0Hz, IH), 9.17 (m, IH), 8.73 (dd, J=4.9Hz, IH), 8.26 (ddd,

J=7.8, 2.2, 1.7Hz, IH), 7.45 (s, IH), 7.34 (ddd, J=7.8, 4.9, 1.0Hz, IH), 6.65 (d, J=11.5Hz, IH), 6.36 (t, J=11.5«z, IH),

6.10 (d, J=16.6Hz, IH), 6.09 (dd, J=9.5, 1.0Hz, IH), 5.92 (br d, J=9.5Hz, IH), 5.47 (q, J=6.6Hz, IH), 5.44 (br s, IH), 4.01

(d, J=17.6Hz, IH), 3.78 (brs, 2H), 2.50-1.50 (m, 4H), 2.28 (d, J=17.6Hz, IH), 2.14 (s, 3H), 1.90 (d, J=1.2Hz, 3H), 1.71 (s,

3H), 1.66 (d, J=6.6Hz, 3H)

FABMS m/z 72 8 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C33<H>34<N>3<O>10S3 (M + H) + 728,1406, funnet 728,1414

Eksempel 133

Syntese av forbindelse 145

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 45 ble forbindelse 145 (26 mg, 54% utbytte) oppnådd fra forbindelse 35 (42 mg, 0,067 mmol), 2-pyrazinkarboksylsyre (25 mg, 0,20

mmol), l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (39 mg, 0,20 ml), diklormetan (8 ml) og 4-dimetylaminopyridin (1,7 mg, 0, 013 mmol) .

IR (KBr) 3420, 2930, 1819, 1717, 1678, 1609, 1448,

1395, 1374, 1270, 1208, 1133, 1047, 1017, 978, 864, 769 cm"<1>

<l>H NMR (CDC13, 400 MHz) 6 ppm; 9.25 (d, J=1.5Hz, IH) ,

9.23 (ddd, J=16.6, 11.2, 1.0Hz, IH) , 8.72 (d, J=2.7Hz, IH) ,

8.69 (dd, 3=2. 1, 1.5Hz, IH), 7.44 (s, IH), 6.65 (d, J=11.5Hz,

IH), 6.35 (dd, J=11.5, 11.2Hz, IH), 6.14 (dd, J=16.6, 1.0Hz,

IH), 6.13 (d, J=9.5Hz, IH), 5.93 (brd, J=9.5Hz, IH), 5.49 (q,

J=6.6Hz, IH), 5.40 (br s, IH), 4.02 (d, J=17.5Hz, IH), 3.79 (s,

2H), 2.50-1.50 (m, 4H), 2.29 (d, J=17.5Hz, IH), 2.16 (s, 3H),

1.92 (d, J=1.0Hz, 3H), 1.74 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.74 (s, 3H)

FABMS m/z 729 (M + H)<+>

5 HRFABMS beregnet for C32H33<N>3O10<S>3 (M + H) + 729,1359, funnet 729,1377

Eksempel 134

Svntese av f orbindelse 146

Forbindelse 35 (40 mg, 0,064 mmol) og ftalsyreanhydrid (28 mg, 0,19 mmol), ble oppløst i diklormetan (4 ml) og 4-dimetylaminopyridin (23 mg, 0,19 mmol) ble tilsatt dertil med etterfølgende omrøring ved romtemperatur i 4 timer. Etter at blandingen var underkastet den vanlige etterbehandling ble blandingen renset ved tynnsjiktkromatografi (utviklet med kloroform/metanol = 95/5) til å gi forbindelse 146 (16 mg, 32% utbytte).

IR (KBr) 3420, 2928, 1820, 1720, 1680, 1648, 1610,

1448, 1380, 1250, 1205, 1071, 977 , 748 cm"<1>

<*>H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 9.18 (br dd, J=16.6,

11.2Hz, IH), 7.83-7.30 (m, 4H), 7.37 (s, IH), 6.60 (d,

J=11.5Hz, IH), 6.31 (dd, J=11.5, 11.2Hz, IH), 6.07 (d,

J=16.6Hz, IH), 5.96 (brd, J=9.3Hz, IH) , 5.78 (brd, J=9.3Hz,

IH), 5.39 (q, J=6.5Hz, IH), 3.99 (d, J=17.8Hz, IH), 3.74 (br s,

2H), 2.50-1.60 (m, 4H), 2.26 (d, J=17.8Hz, IH), 2.12 (s, 3H),

1.75 (br s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.45 (br d, J=6.5Hz, 3H)

FABMS m/z 771 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C35<H>35<N>2<0>12S3 (M + H)<+> 771,1352, funnet 771,1382

Eksempel 135

Syntese av forbindelse 14 7

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 4 5 ble forbindelse 147 (28 mg, 47% utbytte) oppnådd fra forbindelse 35 (50. mg, 0,080 mmol), 3-pyridyleddiksyrehydroklorid (42 mg,

0,24 mmol), 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid (46 mg, 0,24 mmol), diklormetan (4 ml) og 4-dimetylaminopyridin (10 mg, 0,080 mmol).

IR (KBr) 3400, 2932, 1810, 1720, 1680, 1611, 1429,

1370, 1265, 978, 862, 769 cm"<1>

'H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 9.06 (ddd, J = 16.6, 11.5,

1.0Hz, IH), 8.43 (dd, J=4.9, 1.5Hz, IH), 8.39 (d, J=2.0Hz, IH),

7.56 (ddd, J=7.3, 4.9, 2.0Hz, IH), 7.43 (s, IH), 7.15 (dd,

J=7.3, 4.9Hz, IH), 6.60 (d, J=11.5Hz, IH), 6.25 (t, J=11.5Hz,

IH), 5.96 (d, J=16.6Hz, IH), 5.76 (br d, J=9.3Hz, IH), 5.71

(dd, J=9.3, 1.0Hz, IH), 5.60 (br s, IH), 5.57 (q, J=6.6Hz, IH),

4.03 (d, J=17.8Hz, IH), 3.77 (br s, 2H), 3.61 (br s, 2H), 2.46-1.55 (m, 4H), 2.30 (d, J=17.8Hz, IH), 2.14 (s, 3H), 1.94 (d,

J=6.6Hz, 3H), 1.77 (d, J=1.0Hz, 3H), 1.69 (s, 3H)

FABMS m/z 742 (M + H) +

HRFABMS beregnet for C34<H>36<N>3<O>10S3 (M + H) + 742,1563, funnet 742,1591

Eksempel 136

Syntese av forbindelse 148

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 4 5 ble forbindelse 148 (41 mg, 61% utbytte) oppnådd fra forbindelse 35 (51 mg, 0,081 mmol), N-Boc-L-prolin (350 mg, 1,63 mmol),

1-etyl-3 -(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (311 mg, 1,63 mmol), diklormetan (5 ml) og 4-dimetylaminopyridin (6 mg, 0,04 9 mmol).

IR (KBr) 3420, 2970, 1821, 1735, 1685, 1400, 1369,

1263, 1208, 1161, 1120, 1089, 977 cm"<1>

<l>H NMR (CDC13, 500 MHzJ" -5 ppm; hovedlsoiner 8.91 (dd,

J=16.5, 11.3Hz, IH), 7.40 (s, IH), 6.60 (d, J=11.3Hz, IH), 6.27

(dd, J=11.3, 11.3Hz, IH), 6.03 (d, J=16.5Hz, IH), 5.77 (br s,

2H), 5.53 (q, J=6.7Hz, IH), 5.43 (br s, IH), 4.25 (dd, J=8.7,

3.5Hz, IH), 3.98 (d, J=17.8Hz, IH), 3.78 (d, J=15.6Hz, IH),

3.76 (d, J=15.6Hz, IH), 3.51-3.30 (m, 2H), 2.38-1.40 (m, 8H),

2.32 (d, J=14.8Hz, IH), 2.14 (s, 3H), 1.96 (d, J=6.7Hz, 3H),

1.78 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.36 (s, 9H); mindre vesentlig isomer ( hoved

topper); 8.83 (dd, J=16.5, 11.3Hz, IH), 7.37 (s, IH), 6.58 (d,

J=11.3Hz, IH), 6.29 (dd, J=11.3, 11.3Hz, IH), 6.04 (d,

J=16.5Hz, IH), 5.73 (br, 2H), 4.33 (m, IH), 1.42 (s, 9H)

FABMS m/z 820 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C37<H>46<N>3012<S>3 (M + H) + 820,2243, funnet 820,2251

Eksempel 137

Syntese av forbindelse 14 9

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 45 ble forbindelse 149 (23 mg, 42% utbytte) oppnådd fra forbindelse 35 (46 mg, 0,074 mmol), pyroglutaminsyre (47 mg, 0,37 mmol), l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (71 mg, 0,37 mmol), diklormetan (5 ml) og 4-dimetylaminopyridin (9 mg, 0,074 mmol).

IR (KBr) 3400, 3220, 2932, 1813, 1740, 1720, 1680,

1649, 1610, 1450, 1377, 1260, 1200, ll65, 977, 863, 769 cm"<1>

<l>H NMR (CDC13, 400 MHz) 6 ppm; 8.94 (dd, J=16.6, 11.5Hz,

IH), 7.44 (s, IH), 6.65 (d, J=11.7Hz, IH), 6.31 (dd, J=11.7,

11.5Hz, IH), 6.02 (d, J=16.6Hz/ IH), 5.91 (br s, IH), 5.74 (br s, 2H), 5.56 (q, J=6.6Hz, IH), 5.41 (br s, IH), 4.25-4.20 (m,

IH), 3.99 (d, J=17.6Hz, IH), 3.83-3.70 (m, 2H), 2.48-1.60 (m,

8H), 2.32 (d, J=17.6Hz, IH), 2.14 (s, 3H), 1.94 (d, J=6.6Hz,

3H), 1.79 (s, 3H), 1.71 (s, 3H)

FABMS m/z 734 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C32H36N3011<S>3 (M + H)<+> 734,1512, funnet 734,1541

Eksempel 138

Syntese- av forbindelse 150

Forbindelse 35 (50 mg, 0,080 mmol) og ftalsyreanhydrid

(32 mg, 0,32 mmol) ble oppløst i diklormetan (4 ml) og 4-dimetylaminopyridin (10 mg, 0,080 mmol) ble tilsatt dertil med etterfølgende omrøring ved romtemperatur i 10 timer. Etter at blandingen var underkastet den vanlige etterbehandling ble blandingen renset ved tynnsjiktkromatografi (utviklet med kloroform/metanol = 95/5) til å gi forbindelse 150 (35 mg, 61% utbytte).

IR (KBr) 3400, 2936, 1820, 1735, 1670, 1609, 1372, 979,

755 cm"<1>

<*>H NMR (CDC13, 400 MHz) 6 ppm; 9.20 (dd, J=16.6, 11.5Hz,

IH), 7.42 (s, 1H), 6.62 (d, J=11.5Hz, IH), 6.32 (t, J=11.5Hz,

IH), 6.00 (d, J=16.6Hz, IH), 5.77 (brd, J=9.4Hz, IH), 5.72 (d,

J=9.4Hz, IH), 5.58 (q, J=6.6Hz, IH), 4.05 (d, J=17.6Hz, IH),

3.78 (br s, 2H), 2.74-1.48 (m, 8H), 2.30 (d, J=17.6Hz, IH),

2.14 (s, 3H), 1.93 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.78 (br s, 3H), 1.67 (s,

3H)

FABMS m/z 72 3 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C31H35<N>2012<S>3 (M + H)<+> 723,1352, funnet 5 723,1378

Eksempel 139

Syntese av forbindelse 151

Forbindelse 35 (35 mg, 0,056 mmol) ble oppløst i diklormetan 0 (3 ml) og pyridin (0,20 ml, 0,28 mmol) og metylmalonylklorid (0,009 ml, 0,084 mmol) ble tilsatt dertil med etterfølgende omrøring ved romtemperatur i 50 minutter. Etter at blandingen var underkastet den vanlige etterbehandling ble

blandingen renset ved tynnsjiktkromatografi (utviklet med

5 kloroform/metanol = 97/3) til å gi forbindelse 151 (12 mg, 29% utbytte).

IR (KBr) 3420, 2934, 1814, 1720, 1680, 1648, 1609,

1438, 1260, 1205, 1145, 977, 768 cm-<1>

<*>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 6 ppm; 9.18 (ddd, J=16.6, 11.5,

1.0Hz, IH), 7.42 (s, IH), 6.62 (d, J=11.5Hz, IH), 6.34 (t,

J = 11.5Hz, IH), 6.03 (d, J=16.6Hz, IH), 5.57 (br d, J = 9.3Hz,

IH), 5.73 (dd, J=9.3, 1.0Hz, IH), 5.57 (q, J=6.6Hz, IH), 5.42

(br s, IH), 4.03 (d, J=17.6Hz, IH), 3.78 (br s, 2H), 3.63 (s,

3H), 3.35 (br s, 2H), 2.47-1.45 (m, 4H), 2.28 (d, J=17.6Hz,

IH), 2.14 (s. 3H), 1.88 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.79 (d, J = 1.0Hz,

3H), 1.71 (s, 3H)

FABMS m/z 723 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C31H35<N>2012<S>3 (M + H) + 723,13 52, funnet 723,1322

Eksempel 140

Syntese av for bindelse 152

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 4 5 ble tert-butylesteren av forbindelse 151 (30 mg, 41% utbytte) oppnådd fra forbindelse 35 (60 mg, 0,096 mmol), mono-tert-butylmalonat (77 mg, 0,48 mmol), l-etyl-3-(3-dimetylamino-propyl) karbodiimidhydroklorid (92 mg, 0,48 mmol), diklormetan (3 ml) og 4-dimetylaminopyridin (12 mg, 0,096 mmol).

Den oppnådde tert-butylester (26 mg, 0,034 mmol) ble oppløst i diklormetan (4 ml) og trifluoreddiksyre (0,5 ml) ble tilsatt dertil med etterfølgende omrøring ved romtemperatur i 4 0 minutter. Etter kondensering av reaksjonsblandingen ble blandingen renset ved tynnsjiktkromatografi (utviklet med eter/metanol = 9/1) til å gi forbindelse 152 (7,5 mg, 31% utbytte).

IR (KBr) 3420, 2930, 1819, 1720, 1680, 1609, 1380,

1260, 1204, 977, 770 cm"<1>

'H NMR (CDClj + CDjOD, 400 MHz) 6 ppm; 8.99 (dd, J=16.6,

11.5Hz, IH), 7.42 (s, IH), 6.61 (d, J=11.5Hz, IH), 6.26 (t,

J=11.5Hz, IH), 6.00 (d, J=16.6Hz, IH), 5.75 (br d, J = 9.5Hz,

IH), 5.71 (brd, J=9.5Hz, IH), 5.50 (q, J=6.8Hz, IH), 4.03 (d,

J=17.6Hz, IH), 3.75 (br s, 2H), 3.27 (br, 2H) , 2.54-1.45 (m,

4H), 2.31 (d, J=17.6Hz, IH), 2.13 (s, 3H), 1.90 (d, J=6.6Hz,

3H), 1.74 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)

FABMS m/z 709 (M + H) +

HRFABMS beregnet for C30<H>33<N>2O12S3 (M + H) + 709,1195, funnet 709,1184

Eksempel 141

Syntese av forbindelse 153

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 4 5 ble forbindelse 153 (43 mg, 48% utbytte) oppnådd fra forbindelse 35 (70 mg, 0,11 mmol), p-metoksybenzyloksyeddiksyre (66 mg,

0,34 mmol), 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid (65 mg, 0,34 mmol), diklormetan (5 ml) og 4-dimetylaminopyridin (14 mg, 0,11 mmol).

IR (KBr) 3400, 3294, 2938, 1820, 1720, 1680, 1647,

1608, 1513, 1443, 1378, 1250, 1110, 971, 815, 768, 730 cm"<1>

'H NMR (CDC13, 400 MHz) 6 ppm; 9.17 (ddd, J=16.6, 11.5,

1.0Hz, IH), 7.41 (s, IH), 7.20-7.15 (m, 2H), 6.82-6.75 (m, 2H),

6.61 (d, J=11.5Hz, IH), 6.32 (t, J=11.5Hz, IH), 6.05 (d,

J=16.6Hz, IH), 5.77 (br s, 2H), 5.54 (q, J=6.6Hz, IH), 5.41 (br s, IH), 4.50 (d, J=11.4Hz, IH), 4.48 (d, J=11.4Hz, IH), 4.03

(bs, 2H), 4.02 (d, J=17.8Hz, IH), 3.78 (s, 3H), 3.77 (br s,

2H), 2.46-1.45 (m, 4H), 2.27 (d, J=17.8Hz, IH), 2.14 (s, 3H),

1.82 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.71 (s, 3H)

FABMS m/z 801 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for <C>37<H>41<N>2<0>12<S>3 (M + H) + 801,1821, funnet 801,1808

Eksempel 142

Syntese av forbindelse 154

Forbindelse 153 (40 mg, 0,050 mmol) oppnådd i eksempel 141

ble oppløst i diklormetan (3 ml) og 2,3-diklor-5,6-dicyano-p-) benzokinon (86 mg, 0,44 mmol) og vann (0,2 ml) ble tilsatt dertil med etterfølgende omrøring ved romtemperatur i 24 timer. Etter at blandingen var underkastet den vanlige etterbehandling ble blandingen renset ved tynnsjiktkromatografi (utviklet med kloroform/metanol = 97/3) til å gi for-5 bindelse 154 (20 mg, 59% utbytte).

IR (KBr) 3420, 2932, 1816, 1720, 1680, 1648, 1609,

1440, 1375, 1266 , 1195 , 1075 , 976 , 863, 768 cm'<1>

'H NMR (CDClj, MHz) 6 ppm; 9.19 (ddd, J=16.6, 11.5,

1.0Hz, IH), 7.43 (s, IH), 6.63 (d, J=11.5Hz, IH), 6.32 (t,

J=11.5Hz, IH), 6.04 (d, J=16.6Hz, IH), 5.78 (br s, 2H), 5.58

(q, J=6.6Hz, IH), 5.39 (br s, IH), 5.12 (d, J=5.6Hz, 2H), 4.02

(d, J=17.6Hz, IH), 3.78 (br s, 2H), 2.50-1.45 (m, 4H), 2.31 (d,

J=5.6Hz, IH), 2.29 (d, J=17.6Hz, IH), 2.14 (s, 3H), 1.88 (d,

J=6.6Hz, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.71 (s, 3H)

FABMS m/z 681 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C29<H>33<N>2<0>11S3 (M +.H)<+> 681,1246, funnet 681,1230

Eksempel 143

Syntese av forbindelse 155

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 2 8 ble forbindelse 155 (11 mg, 30% utbytte) oppnådd fra forbindelse 35 (30 mg, 0,048 mmol), diklormetan (2,0 ml), N,N-diiso-propyletyl amin (0,084 ml, 0,48 mmol) og 2 -(2-metoksyetoksy)-etoksymetylklorid (81 mg, 0,4 8 mmol).

IR (KBr) 3420, 2930, 1818, 1705, 1685, 1644, 1608,

1451, 1261, 1207, 1093, 1022, 970, 769 cm"<1>

<l>H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 9.48 (ddd, J=16.6, 11.5,

1.0Hz, IH), 7.40 (s, IH), 6.61 (d, J=11.5Hz, IH), 6.35 (t,

J=11.5Hz, IH), 6.01 (d, J=16.6Hz, IH), 5.81 (br d, J=9.3Hz,

IH), 5.57 (q, J=6.6Hz, IH), 5.50 (br s, IH), 4.83 (dd, J=9.3,

1.2Hz, IH), 4.71 (d, J=6.8Hz, IH), 4.69 (d, J=6.8Hz, IH), 4.03

(d, J=17.6Hz, IH), 3.78 (brs, 2H), 3.70-3.48 (m, 8H), 3.36 (s,

3H), 2.45-1.42 (m, 4H), 2.28 (d, J=17.6Hz, IH), 2,15 (s, 3H),

1.88 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.75 (d, J=1.2Hz, 3H), 1.70 (s, 3H)

FABMS m/z 755 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C33H43<N>2<0>12<S>3 (M <+> H) + 755,1978, funnet 755,1984

Eksempel 144

Syntese av forbindelse 156

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 4 5 ble forbindelse 156 (32 mg, 47% utbytte) oppnådd fra forbindelse 35 (54 mg, 0,086 mmol), N-Boc-glycin (60 mg, 0,34 mmol), 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (66 mg, 0,34 mmol), diklormetan (5 ml) og 4-dimetylaminopyridin (3,1 mg, 0,025 mmol).

IR (KBr) 3420, 2936, 1820, 1755, 1708, 1694, 1647,

1610, 1448, 1368, 1259, 1161, 977, 769 cm"<1>

<l>H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 9.23 (dd, J=16.6, 11.5,

IH), 7.43 (s, IH), 6.63 (d, J=11.5Hz, IH), 6.32 (t, J=11.5Hz,

IH), 6.02 (d, J=16.6Hz, IH), 5.77 (brd, J=9.5Hz, IH), 5.72 (d,

J=9.5Hz, IH), 5.58 (q, J=6.6Hz, IH), 5.42 (br s, IH), 4.96 (br,

IH), 4.03 (d, J=17.5Hz, IH), 3.96 (br dd, J=18.5, 6.6Hz, IH),

3.83 (dd, J=18.5, 5.1Hz, IH), 3.78 (br s, 2H), 2.50-2.22 (m,

3H), 2.29 (d, J=17.5Hz, IH), 2.14 (s, 3H), 1.91 (d, J=6.6Hz,

3H), 1.79 (d, J=1.0Hz, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.55-1.42 (m, IH),

1.40 (s, 9H)

FABMS m/z 780 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for <C>34<H>42<N>3<0>12<S>3 (M + H) + 780,1930, funnet 780,1926

Eksempel 145

Syntese av forbindelse 157

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 45 ble forbindelse 157 (36 mg, 54% utbytte) oppnådd fra forbindelse 35 (50-mg, 0,080 mmol), N-Cbz-glycin (84 mg, 0,40 mmol), 1-etyl-3 -(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (77 mg, 0,40 mmol), diklormetan (5 ml) og 4-dimetylaminopyridin (3 mg, 0,025 mmol).

IR (KBr) 3400, 2940, 1821, 1722, 1692, 1650, 1610,

1527, 1453, 1371, 1265, 1207, 1178, 1055, 981, 770 cm"<1>

<*>H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 9.19 (dd, J=16.5, 11.2Hz,

IH), 7.41 (s, IH), 7.39-7.25 (m, 5H), 6.61 (d, J=11.4Hz, IH), 6.31 (dd, J=11.4, 11.2Hz, IH), 6.02 (d, J=16.5Hz, IH), 5.81-5.70 (m, 2H), 5.57 (q, J=6.6Hz, IH), 5.41 (brs, IH), 5.21 (br s, IH), 5.07 (br s, 2H), 4.02 (d, J=17.7Hz, IH), 4.07-3.85 (m,

2H), 3.78 (br s, 2H), 2.50-2.01 (ra, 3H), 2.29 (d, J=17.7Hz,

IH), 2.14 (s, 3H), 1.91 (d, J=6-6Hz, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.71

(s, 3H), 1.55-1.47 (m, IH)

FABMS m/z 814 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C37H40<N>3O12<S>3 (M + H)<+> 814,1774, funnet 814,1766

Eksempel 146

Syntese av forbindelse 158

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 4 5 ble forbindelse 158 (25 mg, 60% utbytte) oppnådd fra forbindelse 3 5 (3 0 mg, 0,04 7 mmol), Fmoc-glycin (19 mg, 0,0 94 mmol), 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (18 mg, 0,094 mmol), diklormetan (3,5 ml) og 4-dimetylaminopyridin (1, 0 mg, 0,008 mmol) .

IR (KBr) 3406, 2930, 1819, 1725, 1685, 1609, 1518,

1450, 1390, 1374, 1261, 1204, 1182, 1104, 1051, 979, 760,

740 cm"<1>

<*>H NMR (CDC13, 400 MHz) 6 ppm; 9.19 (dd, J=16.6, 11.7Hz,

IH), 7.75 (d, J=7.5Hz, 2H), 7.55 (d, J=7.2Hz, 2H), 7.41 (s,

IH), 7.38 (dd, J=7.5, 7.2Hz, 2H), 7.30 (dd, J=7.5, 7.2Hz, 2H),

6.61 (d, J=11.5Hz, IH), 6.31 (dd, J=11.7, 11.5Hz, IH), 6.03 (d,

J=16.6Hz, IH), 5.77 (s, 2H), 5.58 (q, J=6.6Hz, IH), 5.40 (brs,

IH), 5.23 (br, IH), 4.35 (d, J=7.2Hz, 2H), 4.18 (t, J=7.2Hz,

IH), 4.04 (dd, J=18.5, 5.8Hz, IH), 4.02 (d, J=17.5Hz, IH), 3.92

(dd, J=18.5, 4.7Hz, IH), 3.78 (s, 2H), 2.58-1.50 (m, 4H), 2.29

(d, J=17.5Hz, IH), 2.14 (s, 3H), 1.91 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.80

(s, 3H), 1.71 (s, 3H)

FABMS m/z 902 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C44<H>44<N>3012<S>3 (M + H)<+> 902,2087, funnet 902,2072

Eksempel 147

Syntese av forbindelse 159

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 45 ble forbindelse 159 (16 mg, 35% utbytte) oppnådd fra forbindelse 35 (40 mg, 0,064 mmol), N-formylglycin (67 mg, 0,64 mmol), 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (123 mg, 0,64 mmol), diklormetan (8 ml) og 4-dimetylaminopyridin

(4,6 mg, 0,038 mmol).

IR (KBr) 3400, 2986, 2932, 1818, 1750, 1677, 1610,

1516, 1443, 1376, 1266, 1206, 1186, 1108, 1094, 976, 859, 807,

768, 731, 669 cm"<1>

<*>H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 9.19 (ddd, J=16.6, 11.2,

1.0Hz, IH), 8.19 (d, J=1.0Hz, IH), 7.45 (s, IH) , 6.65 (d,

J=11.5Hz, IH), 6.33 (dd, J=11.5, 11.2Hz, IH), 6.08 (br, IH),

6.04 (d, J=16.6Hz, IH), 5.79 (br d, J=9.5Hz, IH), 5.77 (dd,

J=9.5, 1.0Hz, IH), 5.59 (q, J=6.6Hz, IH) , 5.41 (br s, IH), 4.16

(dd, J=18.5, 5.6, 1.0Hz, IH), 4.02 (d, J=17.8Hz, IH) , 4.00

(ddd, J=18.5, 4.6, 1.0Hz, IH), 3.79 (br s, 2H), 2.50-2.25 (m,

3H), 2.32 (d, J=17.8Hz, IH), 2.16 (s, 3H), 1.93 (s, J=6.6Hz,

3H), 1.81 (d, J=1.0Hz, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.61-1.50 (m, IH)

FABMS m/z 708 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for <C>30<H>34N3<O>11S3 (M + H)<+> 708,1355, funnet 708,1373

Eksempel 148

Syntese av forbindelse 160

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 4 5 ble forbindelse 160 (22 mg, 32% utbytte) oppnådd fra forbindelse 35 (59 mg, 0,1095 mmol), N-acetylglycin (166 mg, 1,4 mmol), 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (2 73 mg, 1,4 mmol), diklormetan (12 ml) og 4-dimetylaminopyridin (10 mg, 0,085 mmol).

IR (KBr) 3394, 2932, 1820, 1720, 1678, 1609, 1534,

1447, 1376, 1266, 1206, 1108, 1035, 978, 768 cm"<1>

<*>H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 9.21 (ddd, J=16.8, 11.5,

1.0Hz, IH), 7.43 (s, IH), 6.63 (d, J=11.5Hz, IH), 6.32 (t,

J=11.5Hz, IH), 6.02 (dd, J=1.0, 16.8Hz, IH), 5.91 (m, IH), 5.79

(br d, J=9.5Hz, IH), 5.74 (dd, J=9.5, 1.0Hz, IH), 5.57 (q,

J=6.6Hz, IH), 5.43 (br s, IH), 4.08 (dd, J=18.5, 5.4Hz, IH),

4.02 (d, J=17.6Hz, IH), 3.93 (dd, J=18.5, 4.7Hz, IH), 3.77 (br s, 2H), 2.48-1.50 (m, 4H), 2.29 (d, J=17.6Hz, IH), 2.14 (s,

3H), 1.98 (s, 3H), 1.90 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.79 (d, J=1.0Hz,

3H), 1.70 (s, 3H)

FABMS m/z 722 (M + H) +

HRFABMS beregnet for C31<H>36<N>3<0>11<S>3 (M + H)<+> 722,1512, funnet 722,1508

Eksempel 149

Syntese av forbindelse 161

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 45 ble forbindelse 161 (46 mg, 72% utbytte) oppnådd fra forbindelse 35 (50 mg, 0,080 mmol), N-Boc-sarkosin (46 mg, 0,24 mmol), 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (45 mg, 0,24 mmol), diklormetan (3 ml) og 4-dimetylaminopyridin (10 mq, 0,080 mmol).

IR (KBr) 3420, 2932, 1820, 1720, 1680, 1657, 1612,

1452, 1367, 1260, 1140, 977, 879, 769, 731 cnT<1>

'H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 9.20-9.06 (m, IH), 7.41

(s, IH), 6.61 (d, J=11.5Hz, IH), 6.03 (br d, J=16.6Hz, IH),

5.80-5.70 (m, 2H) , 5.57 (q, J = 6.6Hz, IH), 5.44, 5.41 (br s,

IH), 4.20-3.75 (m, 3H), 3.77 (brs, 2H), 2.86, 2.84 (brs, 3H),

2.45-1.50 (m, 5H), 2.14 (s, 3H), 1.93 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.79

(s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.43, 1.37 (s, 9H)

FABMS m/z 794 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C35<H>44<N>3<0>12<S>3 (M + H) + 794,2087, funnet 794,2097

Eksempel 150

Syntese av forbindelse 162

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 4 5 ble forbindelse 162 (49 mg, 73% utbytte) oppnådd fra forbindelse 35 (51 mg, 0,081 mmol), N-Cbz-sarkosin (189 mg, 0,81 mmol), 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (156 mg, 0,81 mmol), diklormetan (6 ml) og 4-dimetylaminopyridin (6 mg, 0,04 8 mmol).

IR (KBr) 3420, 2934, 1819, 1750, 1705, 1690, 1609,

1451, 1400, 1364, 1263, 1206, 1149, 1115, 977, 769, 698 cnT<1>

'H NMR (CDClj, 500 MHz) 6 ppm; hovedisomer 9.14 (dd,

J=16.7, 11.3Hz, IH), 7.41 (s, IH), 7.38-7.22 (m, 5H), 6.61 (d,

J=11.6Hz, IH), 6.32 (dd, J=11.6, 11.3Hz, IH), 6.04 (d,

J=16.7Hz, IH), 5.77 (br s, 2H), 5.57 (q, J=6.7Hz, IH), 5.43 (br s, IH), 5.09 (s, 2H), 4.17 (d, J=17.7Hz, IH), 4.02 (d,

J=17.7Hz, IH), 3.90 (d, J=17.7Hz, IH), 3.77 (br s, 2H), 2.94

(s, 3H), 2.46-1.95 (m, 3H), 2.29 (d, J=17.7Hz, IH), 2.14 (s,

3H), 1.93 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.62-1.48 (m, IH) ; mindre vesentlig isomer 9 .06 (dd, J=16.5, 11.3Hz, IH), 7.41

(s, IH), 7.38-7.22 (m, 5H), 6.58 (d, J=11.6Hz, IH), 6.23 (dd,

J=11.6, 11.3Hz, IH), 5.97 (d, J=16.5Hz, IH), 5.72 (s, 2H), 5.54

(q, J=6.7Hz, IH), 5.40 (br s, IH), 5.07 (br s, 2H), 4.01 (d,

J=17.7Hz, IH), 3.98 (d, J=17.7Hz, IH), 3.94 (d, J=17.7Hz, IH),

3.77 (br s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.46-1.95 (m, 3H), 2.28 (d,

J=17.7Hz, IH), 2.14 (s, 3H), 1.87 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.74 (s,

3H), 1.70 (s, 3H), 1.62-1.48 (m, IH)

FABMS m/z 828 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C38<H>42<N>3<0>12S3 (M + H)<+> 828,193 0, funnet 828,1939

"Anal" beregnet for C38H41<N>3012S3-0,5H20: C, 54,54; H, 5,06; N, 5,02; funnet: C, 54,67; H, 5,13; N, 4,94

Eksempel 151

Syntese av fo rbindelse 163

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 4 5 ble forbindelse 163 (25 mg, 53% utbytte) oppnådd fra forbindelse 35 (35 mg, 0,056 mmol), N-Cbz-L-alanin (38 mg, 0,17 mmol), 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (32 mg, 0,17 mmol), diklormetan (5 ml) og 4-dimetylaminopyridin (1,4 mg, 0,011 mmol).

IR (KBr) 3400, 2984, 2932, 1820, 1712, 1690, 1610,

1524, 1454, 1374, 1264, 1208, 1159, 1113, 1070, 977, 770,

697 cm"<1>

'H NMR (CDClj, 500 MHz) S ppm; 9.06 (br dd, J=17.1,

11.0Hz, IH), 7.39 (s, IH), 7.37-7.25 (m, 5H), 6.59 (d,

J=11.6Hz, IH), 6.30 (br dd, J=11.6, 11.0Hz, IH), 6.01 (d,

J=17.1Hz, IH), 5.76 (brd, J=9.2Hz, IH), 5.64 (d, J=9.2Hz, IH),

5.55 (q, J=6.7Hz, IH), 5.42 (br, IH), 5.29 (br, IH), 5.04 (br d, J=12.2Hz, IH), 5.00 (brd, J=12.2Hz, IH), 4.36 (m, IH), 4.01

(d, J=17.7Hz, IH), 3.79 (d, J=15.3Hz, IH), 3.76 (d, J=15.3Hz,

IH), 2.46-2.20 (m, 3H), 2.32 (d, J=17.7Hz, IH), 2.14 (s, 3H),

1.93 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.77 (br s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.68-1.60

(m, 1H), 1.37 (d, J=7.0Hz, 3H)

FABMS m/z 82 8 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C38<H>42<N>3012<S>3 (M + H) + 828,1930, funnet 828,1932

Eksempel 152

Svntese av forbindelse 164

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 45 ble tert-butyldimetylsilyleterforbindelsen av forbindelse 164

(90 mg, 86% utbytte) oppnådd fra forbindelse 35 (69 mg, 0,11 mmol), N-Cbz-O-tert-butyldimetylsilyl-L-serin (473 mg, 1,33 mmol), 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (257 mg, 1,33 mmol), tetrahydrofuran (14 ml) og 4-dimetylaminopyridin (9,5 mg, 0,077 mmol).

Den oppnådde tert-butyldimetylsilyleterforbindelsen (90 mg, 0,094 mmol) ble oppløst i metanol (5 ml) og 3 N saltsyre (0,2 ml) ble tilsatt dertil med etterfølgende omrøring i 1 time. Etter at blandingen var underkastet den vanlige etterbehandling ble blandingen renset ved tynnsjiktkromatografi (utviklet med kloroform/metanol = 95/5) til å gi forbindelse 164 (12 mg, 15% utbytte).

IR (KBr) 3430, 2934, 1818, 1719, 1706, 1682, 1609,

1521, 1453, 1375, 1341, 1267, 1209, 1155, 1059, 979, 769 cm"<1>

<l>H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 8.7 6 (br dd, J=16.6,

11.5Hz, IH), 7.38 (s, IH), 7.40-7.26 (m, 5H), 6.60 (d,

J=11.7Hz, IH), 6.27 (dd, J=11.7, 11.5Hz, IH), 6.06 (d,

J=16.6Hz, IH), 5.84 (br d, J=8.5Hz, IH), 5.73 (br d, J=8.5Hz,

IH), 5.71 (br, IH), 5.47 (br q, J=6.6Hz, IH), 5.37 (brs, IH),

5.15-5.00 (m, 2H), 4.46-3.98 (m, IH), 3.98-3.80 (m, 2H), 3.96

(d, J=17.8Hz, IH), 3.77 (br s, 2H), 2.45-1.50 (m, 4H), 2.30 (d,

J=17.8Hz, IH), 2.14 (s, 3H), 1.97 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.77 (br s,

3H), 1.74 (s, 3H)

FABMS m/z 844 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C38<H>42<N>3013S3 (M + H) + 844,1880, funnet 844,1872

Eksempel 153

Syntese av forbindelse 165

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 4 5 ble forbindelse 165 (18 mg, 22% utbytte) oppnådd fra forbindelse 35 (61 mg, 0,097 mmol), N-Boc-glycylglycin (208 mg, 0,90 mmol), l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid

(280 mg, 1,46 mmol), diklormetan (6 ml) og 4-dimetylaminopyridin (18 mg, 0,15 mmol).

IR (KBr) 3400, 2984, 2938, 1819, 1773, 1703, 1685,

1610, 1534, 1369, 1267, 1169, 1109, 979, 770 cm"<1>

<*>H NMR (CDC13, 400 MHz) 6 ppm; 9.21 (dd, J=16.6, 11.7Hz,

IH), 7.44 (s, IH), 6.63 (d, J=11.4Hz, IH), 6.55 (br dd, J=5.2,

4.9Hz, IH), 6.32 (dd, J=11.7, 11.4Hz, IH), 6.02 (dd, J=16.6,

0.8Hz, IH), 5.80 (brd, J=9.3Hz, IH), 5.76 (dd, J=9.3, 0.8Hz,

IH), 5.57 (q, J = 6.6Hz, IH), 5.46 (br s, IH), 5.06 (br, IH),

4.11 (dd, J=18.4, 11.4Hz, IH) , 4.04 (d, J=17.8Hz, IH) , 3.95

(dd, J=18.4, 4.9Hz, IH), 3.85-3.70 (m, 4H), 2.49-2.25 (m, 3H),

2.30 (d, J=17.8Hz, IH), 2.14 (s, 3H), 1.92 (d, J=6.6Hz, 3H),

1.79 (d, J=1.0Hz, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.62-1.50 (m, IH), 1.44

(s, 9H)

FABMS m/z 837 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C36H45<N>4013S3 (M + H)<+> 837,2145, funnet 837,2169

Eksempel 154

Syntese av forbindelse 166

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 4 5 ble forbindelse 166 (2,3 mg, 29% utbytte) oppnådd fra forbindelse 35 (5,6 mg, 0,0090 mmol), N-Cbz-glycylglycin (24 mg, 0,090 mmol), 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (18 mg, 0,090 mmol), diklormetan (3 ml) og 4-dimetylaminopyridin (1 mg, 0,090 mmol).

IR (KBr) 3370, 2928, 1818, 1721, 1710, 1684, 1675,

1609, 1527, 1451, 1375, 1264, 1176, 1092, 977, 769 cm"<1>

<l>H NMR (CDClj, 500 MHz) 6 ppm; 9.19 (dd, J = 16.5, 11.6Hz,

IH), 7.42 (s, IH), 7.38-7.20 (m, 5H), 6.63 (d, J=11.3Hz, IH),

6.44 (br, IH), 6.32 (dd, J=11.6, 11.3Hz, IH), 6.02 (d,

J=16.5Hz, IH), 5.81 (d, J=9.5Hz, IH), 5.79 (d, J=9.5Hz, IH), 5.56 (q, J=6.7Hz, IH), 5.44 (brs, IH), 5.33 (br, IH), 5.12 (br s, 2H), 4.16-3.84 (m, 4H), 4.02 (d, J=17.7Hz, IH), 3.79 (d,

J=15.3Hz, IH), 3.75 (d, J=15.3Hz, IH), 2.47-2.26 (m, 3H), 2.30

(d, J=17.7Hz, IH), 2.14 (s, 3H), 1.90 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.80

(d, J=1.0Hz, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.62-1.52 (m, IH)

FABMS m/z 871 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C39<H>43<N>4013S3 (M + H)<+> 871,1989, funnet 871,2014

Eksempel 155

Syntese av forbindelse 167

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 45 ble forbindelse 167 (47 mg, 62% utbytte) oppnådd fra forbindelse 35 (59 mg, 0,090 mmol), N-benzoylglycylglycin (337 mg, 1,42 mmol), 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (272 mg, 1,42 mmol), diklormetan (15 ml) og 4-dimetylaminopyridin (10 mg, 0,08 mmol).

IR (KBr) 3400, 2936, 1816, 1685, 1656, 1609, 1529,

1488, 1447, 1374, 1268, 1202, 1108, 978, 769, 714 cm-<1>

lK NMR (CDC13, 500 MHz) 6 ppm; 9.17 (ddd, J=16.8, 11.5,

0.6Hz, IH), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.54-7.40 (m, 3H), 7.42 (s, IH),

7.06 (br t, J=5.2Hz, IH), 6.77 (br t, J=5.2Hz, IH), 6.62 (d,

J=11.3Hz, IH), 6.31 (dd, J=11.5, 11.3Hz, IH), 6.00 (d,

J=16.8Hz, IH), 5.80 (brs, 2H), 5.55 (q, J=6.7Hz, IH), 5.53 (br s, IH), 4.20-3.92 (m, 4H), 4.04 (d, J=17.7Hz, IH), 3.80-3.70

(m, 2H), 2.48-2.28 (m, 3H), 2.31 (d, J=17.7Hz, IH), 2.14 (s,

3H), 1.92 (d, J = 6.7Hz, 3H), 1.78 (d, J=0.6Hz, 3H), 1.67 (s,

3H), 1.65-1.55 (m, IH)

FABMS m/z 841 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C38<H>41N4012S3 (M + H)<+> 841,1883, funnet 841,1862

Eksempel 156

Syntese av forbindelse 168

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 45 ble forbindelse 168 (27 mg, 30 % utbytte) oppnådd fra forbindelse 35 (62 mg, 0,10 mmol), N-Cbz-L-alanylglycin (418 mg, 1,5 mmol), 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (287 mg, 1,5 mmol), tetrahydrofuran (10 ml) og 4-dimetylaminopyridin (11 mg, 0,090 mmol).

IR (KBr) 3400, 2982, 3942, 1818, 1717, 1686, 1677,

1609, 1521, 1452, 1376, 1262, 1205, 1130, 1000, 790, 718 cm"<1>

<l>H NMR (CDClj, 500 MHz) 6 ppm; 9.19 (dd, J=16.4, 11.5Hz,

IH), 7.43 (s, IH), 7.38-7.26 (m, 5H), 6.63 (d, J=11.3Hz, IH),

6.53 (br, IH), 6.32 (dd, J=11.5, 11.3Hz, IH), 6.02 (d,

J=16.4Hz, IH), 5.79 (brd, J=9.8Hz, IH), 5.76 (d, J=9.8Hz, IH),

5.56 (q, J=6.7Hz, IH), 5.41 (br s, IH), 5.23 (br, IH), 5.11 (d,

J=12.2Hz, IH), 5.09 (d, J=12.2Hz, IH), 4.28-4.20 (m, IH) , 4.11

(dd, J=18.3, 5.5Hz, IH), 4.02 (d, J=17.7Hz, IH), 3.89 (br d,

J=18.3Hz, IH), 3.77 (s, 2H) , 2.47-2.26 (m, 3H) , 2.29 (d,

J=17.7Hz, IH), 2.14 (s, 3H), 1.90 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.79 (d,

J=1.0Hz, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.60-1.50 (m, IH), 1.36 (d,

J=7.3Hz, 3H)

FABMS m/z 885 (M + H) +

HRFABMS beregnet for C40<H>45N4O13S3 (M + H)<+> 885,2145, funnet 885,2125

)

Eksempel 157

Syntese av forbindelse 169

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 45 ble

forbindelse 169 (3 9 mg, 4 0 % utbytte) oppnådd fra forbindelse

> 35 (70 mg, 0,11 mmol), N-Cbz-P-alanylglycin (316 mg, 1,12

mmol), l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (216 mg, 1,12 mmol), tetrahydrofuran (14 ml) og 4-dimetylaminopyridin (8,2 mg, 0,06 mmol).

IR (KBr) 3356, 2940, 1820, 1707, 1669, 1610, 1522,

1452, 1376, 1263, 1206, 1182, 1111, 979, 769, 735, 697 cm"<1>

'H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 9.18 (dd, J=16.4, 11.3Hz,

IH), 7.42 (s, IH), 7.35-7.25 (m, 5H), 6.62 (d, J=11.5Hz, IH),

6.31 (dd, J=11.5, 11.3Hz, IH), 6.09 (m, IH), 6.02 (d, J=16.4Hz,

IH), 5.79 (br d, J=10.0Hz, IH), 5.77 (d, J=10.0Hz, IH), 5.55

(q, J=6.6Hz, IH), 5.42 (br s, IH), 5.39 (m, IH), 5.07 (br s,

2H), 4.09 (dd, J=18.3, 5.6Hz, IH), 4.02 (d, J=17.6Hz, IH), 3.90

(dd, J=18.3, 4.9Hz, IH), 3.79 (d, J=15.0Hz, IH), 3.75 (d,

J=l5.0Hz, IH), 3.52-3.40 (m, 2H), 2.50-2.25 (m, 5H), 2.30 (d,

J=17.6Hz, IH), 2.14 (s, 3H), 1.90 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.79 (d,

J=l,0Hz, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.60-1.48 (m, IH)

FABMS m/z 885 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C40<H>45<N>4<O>13S3 (M + H)<+> 885,2145, funnet 885,2164

Eksempel 158

S yntese av forbindelse 170

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 45 ble forbindelse 170 (14 mg, 21 % utbytte) oppnådd fra forbindelse 35 (50 mg, 0,080 mmol), N-Boc-p-alanylglycin (198 mg, 0,80 mmol), 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (154 mg, 0,80 mmol), tetrahydrofuran (9 ml) og 4-dimetylaminopyridin (5,9 mg, 0,048 mmol).

IR (KBr) 3400, 2982, 2936, 1819, 1702, 1673, 1610,

1542, 1511, 1450, 1390, 1367, 1267, 1205, 1172, 1107, 978,

769 cm"1.

<l>H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 9.19, (dd, J=16.6,

11.5Hz, IH), 7.43 (s, IH), 6.63 (d, J=11.5Hz, IH), 6.32 (t,

j=11.5Hz, IH), 6.12 (br, IH), 6.02 (d, J=16.6Hz, IH), 5.79 (d,

J=9.5Hz, IH), 5.75 (d, J=9.5Hz, IH), 5.57 (q, J=6.8Hz, IH),

5.44 (br s, IH), 5.10 (br s, IH), 4.09 (dd, J=18.6, 5.6Hz, IH),

4.02 (d, J=17.8Hz, IH), 3.93 (dd, J=18.6, 4.8Hz, IH), 3.78 (br

s, 2H), 3.45-3.30 (m, 2H), 2.50-1.45 (m, 6H), 2.30 (d,

J=17.8Hz, IH), 2.14 (s, 3H), 1.92 (d, J=6.8Hz, 3H) , 1.79 (s,

3H), 1.71 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)

FABMS m/z 851 (M + H) +

HRFABMS beregnet for C37H47<N>4013<S>3 (M + H)<+> 851,2302, funnet 851,2302

Eksempel 159

Svntese av forbindelse 171

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 45 ble forbindelse 171 (16 mg, 16 % utbytte) oppnådd fra forbindelse 35 (70 mg, 0,11 mmol), N-Cbz-Y-aminobutyrylglycin (498 mg, I, 7 mmol), l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid (325 mg, 1,7 mmol), tetrahydrofuran (15 ml) og 4-dimetylaminopyridin (12 mg, 0,10 mmol).

IR (KBr) 3380, 2942, 1819, 1703, 1691, 1678, 1610,

1528, 1454, 1376, 1264, 1207, 1179, 1114, 979, 770, 739,

698 cm"<1>

<J>H NMR (CDClj, 500 MHz) 6 ppm; 9.20 (dd, J= 16.6, II. 2Hz, IH), 7.42 (s, IH), 7.38-7.27 (m, 5H), 6.62 (d,

J=11.5Hz, IH), 6.39 (br, IH), 6-31 (dd, J=11.5, 11.2Hz, IH),

6.02 (d, J=16.6Hz, IH) , 5.79 (d, J=9.5Hz, IH), 5.75 (d,

J=9.5Hz, IH), 5.57 (q, J=6.7Hz, IH), 5.46 (br s, IH), 5.08 (br s, 2H), 4.99 (brs, IH), 4.07 (dd, J=18.1, 5.4Hz, IH), 4.02 (d,

J=17.8Hz, IH), 3.92 (dd, J=18.1, 5.0Hz, IH), 3.77 (br s, 2H),

3.28-3.20 (m, 4H), 2.40-1.50 (m, 6H), 2.29 (d, J=17.8Hz, IH),

2.14 (s, 3H), 1.91 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.79 (d, J=1.0Hz, 3H) ,

1.70 (s, 3H)

FABMS m/z 899 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C41H47N4<0>13<S>3 (M <+> H)<+> 899,2302, funnet 899,2315

Eksempel 160

Svntese av forh indelse 172

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 45 ble forbindelse 172 (43 mg, 60 % utbytte) oppnådd fra forbindelse 35 (51 mg, 0,081 mmol), N-Cbz-sarkosylglycin (229 mg, 0,81

mmol), l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (156 mg, 0,81 mmol), tetrahydrofuran (9 ml) og 4-dimetylaminopyridin (5,9 mg, 0,048 mmol).

IR (KBr) 3400, 3090, 2938, 1817, 1700, 1687, 1671,

1610, 1530, 1453, 1402, 1366, 1263, 1207, 1152, 1111, 1030,

978, 862, 808, 769, 734, 698 cm"<1>

<*>H NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 9.20 (br dd, J=16.5,

11.2Hz, IH), 7.43 (s, IH), 7.40-7.25 (m, 5H), 6.63 (d,

J=11.5Hz, IH), 6.47 (br, IH), 6.32 (dd, J=11.5, 11.2Hz, IH),

6.02 (d, J=16.5Hz, IH), 5.78 (br d, J=9.3Hz, IH), 5.74 (d,

J=9.3Hz, IH), 5.58 (q, J=6.6Hz; IH), 5.43 (br s, IH), 5.14 (s,

2H), 4.12-3.88 (m, 2H), 4.03 (d, J = 17.6Hz, IH), 3.96 (d,

16.6Hz, IH), 3.91 (d, J=16.6Hz, IH), 3.78 (s, 2H), 3.00 (s,

3H), 2.50-2.26 (m, 3H), 2.29 (d, J=17.6Hz, IH), 2.14 (s, 3H),

1.91 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.70 (d, J=1.0Hz, 3H), 1.71 (s, 3H),

1.57-1.45 (m, IH)

FABMS m/z 885 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C40H45<N>4O13<S>3 (M + H)<+> 885,2145, funnet

885,2135

"Anal" beregnet for C40H44N4O13S3- 1,0 H20: C, 53,20; H, 5,13;

N, 6,20; funnet C, 53,38; H, 5,20; N, 6,07

Eksempel 161

Syntese av forbindelse 173

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 45 ble

forbindelse 173 (37 mg, 36 % utbytte) oppnådd fra forbindelse i 35 (70 mg, 0,11 mmol), N-Cbz-leucylglycin (364 mg, 1,1 mmol), l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (217 mg, 1,1 mmol), tetrahydrofuran (14 ml) og 4-dimetylaminopyridin (8,3 mg, 0,06 mmol).

IR (KBr) 3400, 2960, 2932, 1819, 1715, 1680, 1610, 1516, 1452, 1375, 1264, 1208, 1110, 1039, 981, 768 cm"<1>

<l>H NMR (CDClj, 500 MHz) 6 ppm; 9.21 (dd, J=16.6, 11.2Hz,

IH), 7.43 (s, IH), 7.36-7.26 (m, 5H), 6.63 (d, J=11.5Hz, IH),

6.52 (br, IH), 6.32 (dd, J=11.5, 11.2Hz, IH), 6.02 (d,

J=16.6Hz, IH), 5.80 (brd, J=9.5Hz, IH), 5.77 (d, J=9.5Hz, IH),

5.54 (q, J=6.7Hz, IH), 5.42 (br s, IH), 5.13 (br, IH), 5.10 (br s, 2H), 4.20 (br, IH), 4.10 (dd,. J=18.3, 5. 8Hz, IH), 4.02 (d,

J=18.0Hz, IH), 3.90 (br d, J=18.3Hz, IH), 3.77 (br s, 2H),

2.47-1.43 (m, 7H), 2.29 (d, J=18.0Hz, IH), 2.14 (s, 3H), 1.89

(d, J=6.7Hz, 3H), 1.79 (d, J=1.0Hz, 3H), 1.70 (s, 3H), 0.91 (d,

J=6.3Hz, 6H)

FABMS m/z 927 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C43<H>51<N>4<0>13S3 (M + H)<+> 927,2414, funnet 927,2614

Eksempel 162

Syntese av forbindelse 174

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 45 ble tert-butyldimetylsilyleterforbindelsen av forbindelse 174 (90 mg, 68 % utbytte) oppnådd fra forbindelse 35 (84 mg, 0,13 mmol), N-Cbz-O-tert-butyldimetylsilyl-L-serylglycin (712 mg, 1,74 mmol), l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid (334 mg, 1,74 mmol), tetrahydrofuran (14 ml) og 4-dimetylaminopyridin (13 mg, 0,11 mmol).

Den oppnådde tert-butyldimetylsilyleterforbindelsen (85 mg, ) 0,084 mmol) ble oppløst i metanol (5,0 ml), og 3N saltsyre (0,5 ml) ble tilsatt dertil med etterfølgende omrøring i 30 min. Etter at blandingen var underkastet den vanlige etterbehandling ble blandingen renset ved tynnsjiktkromatografi (utviklet med kloroform/metanol = 95/5) til å gi forbindelse 5 174 (13 mg, 17 % utbytte) .

IR (KBr) 3400, 2934, 1818, 1717, 1677, 1608, 1526,

1448, 1375, 1265, 1205, 1105, 975 cm'<1>

'H NMR (CDClj, 400 MHz) 5 -ppm; 9.11 (dd, J=16.4, 11.3Hz,

1H), 7.42 (s, IH), 7.38-7.28 (m, 5H), 6.95 (br, IH), 6.63 (d,

J=11.7Hz, IH), 6.31 (dd, J=11.7, 11.5Hz, IH), 6.02 (d,

J=16.4Hz, IH), 5.78 (br s, 2H), 5.76 (br, IH), 5.55 (q,

J=6.8Hz, IH), 5.37 (br s, IH), 5.12 (br s, 2H), 4.30-3.63 (m,

7H), 4.01 (d, J=17.8Hz, IH), 2.47-1.50 (m, 4H), 2.30 (d,

J=17.8Hz, IH), 2.14 (s, 3H), 1.92 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.78 (s,

3H), 1.70 (s, 3H)

FABMS m/z 901 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C40<H>45<N>4O14S3 (M + H)<+> 901,2094, funnet 901,2068

Eksempel 163

Syntese av forbindelse 175

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 45 ble

forbindelse 175 (55 mg, 66 % utbytte) oppnådd fra forbindelse 35 (58 mg, 0,093 mmol), N-Cbz-P-alanylsarkosin (330 mg, 1,12 mmol), l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (180 mg, 0,93 mmol), tetrahydrofuran (17 ml) og 4-dimetylaminopyridin (6,8 mg, 0,056 mmol).

IR (KBr) 3400, 2934, 1818, 1708, 1689, 1656, 1511,

1452, 1403, 1372, 1264, 1206, 1115, 978, 769, 698 cm"<1>

<*>H NMR (CDC13, 500 MHz) 6 ppm; 9.11 (dd, J=16.5, 11.6Hz,

IH), 7.41 (s, IH), 7.36-7.20 (m, 5H), 6.61 (d, J=11.6Hz, IH),

6.31 (t, J=11.6Hz, IH), 6.03 (d, J=16.5Hz, IH), 5.77 (br s,

2H), 5.55 (q, J=6.7Hz, IH), 5.52-5.40 (m, 2H), 5.07 (br s, 2H),

4.28 (d, J=17.1Hz, IH), 4.02 (d, J=17.7Hz, IH), 3.91 (d,

J=17.1Hz, IH), 3.77 (br s, 2H) ,. 3.50-3.40 (m, 2H) , 2.97 (s,

3H), 2.62-2.10 (m, 6H), 2.29 (d, J=17.7Hz, IH), 2.14 (s, 3H),

1.93 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.70 (s, 3H)

FABMS m/z 899 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C41H47N4013S3 (M + H)<+> 899,2302, funnet 899,0309

Eksempel 164

Syntese av forbindelse 176

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 45 ble forbindelse 176 (34 mg, 48 % utbytte) oppnådd fra forbindelse 35 (50 mg, 0,080 mmol), N-Cbz-glycyl-P-alanin (272 mg, 0,97 mmol), l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (186 mg, 0,97 mmol), tetrahydrofuran (9 ml) og 4-dimetylaminopyridin (6,9 mg, 0,056 mmol).

IR (KBr) 3400, 2938, 1820, 1720, 1678, 1610, 1531,

1454, 1374, 1261, 1208, 1170, 1090, 979, 769, 699 cm'<1>

<!>H NMR (CDClj, 500 MHz) 6 ppm; 8.99 (d, J=16.5, 11.8Hz,

IH), 7.39 (s, IH), 7.38-7.29 (m, 5H), 6.66 (brt, J=8.2Hz, IH),

6.60 (d, J=11.6Hz, IH), 6.27 (dd, J=11.8, 11.6Hz, IH), 6.03 (d,

J=16.5Hz, IH), 5.76 (s, 2H), 5.52 (q, J=6.7Hz, IH), 5.42 (br s,

IH), 5.41 (br, IH), 5.12 (s, 2H), 4.00 (d, J=17.7Hz, IH), 3.83

(d, J=8.2Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.59-3.46 (m, 2H), 2.54 (t,

J=5.8Hz, 2H), 2.46-2.24 (m, 3H), 2.28 (d, J=17.7Hz, IH), 2.14

(s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.65-1.55

(m, IH)

FABMS m/z 885 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C40<H>45N4<O>13S3 (M + H)<+> 885,2145, funnet 885,2133

Eksempel 165

Syntese av forbindelse 177

I henhold til prosedyren som beskrevet i eksempel 45 ble forbindelse 177 (60 mg, 61 % utbytte) oppnådd fra forbindelse 35 (71 mg, 0,11 mmol), N-Cbz-p-alanyl-p-alanin (503 mg, 1,7 mmol), l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (327 mg, 1,7 mmol), tetrahydrofuran (17 ml) og 4-dimetylaminopyridin (12 mg, 0,10 mmol).

IR (KBr) 3382, 2942, 1818, 1710, 1690, 1678, 1648,

1610, 1531, 1453, 1373, 1264, 1208, 1168, 1094, 977, 769, 698 cm-<1>

lU NMR (CDClj, 400 MHz) 6 ppm; 9.01 (dd, J=16.'6, 11.2Hz,

IH), 7.38 (s, IH), 7.38-7.25 (m, 5H), 6.60 (d, J=11.5Hz, IH),

6.33 (br, IH), 6.27 (dd, J=11.5, 11.2Hz, IH) , 6.03 (d,

J=16.6Hz, IH), 5.76 (s, 2H), 5.52 (q, J=6.6Hz, IH), 5.43 (br,

IH), 5.42 (br s, IH), 5.09 (br s, 2H), 4.00 (d, J=17.6 Hz, IH),

3.77 (brs, 2H), 3.55-3.40 (m, 4H), 2.55-1.55 (m, 8H), 2.27 (d,

J=17.6Hz, IH), 2.14 (s, 3H), 1.92 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.77 (s,

3H), 1.72 (s, 3H)

FABMS m/z 899 (M + H)<+>

HRFABMS beregnet for C41<H>47<N>4<0>13S3 (M + H)<+> 899,2302, funnet 899,2291

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer DC107 derivater med en antibakteriell aktivitet og med en antitumoraktivitet eller farmakologisk tålbare salter derav.

Claims (13)

1. DC107 derivat, karakterisert ved at det er representert ved formel (I): eller et farmakologisk tålbart salt derav, [hvor R<1> representerer hydrogen, en lavere alkoksyalkylgruppe, en fenylalkyloksyalkylgruppe, en lavere alkoksyalkoksyalkylgruppe, en lavere alkoksyalkoksyalkoksyalkylgruppe, en fenylalkylgruppe, en tetrahydropyranylgruppe, {hvor Q<1> representerer CH2, 0, S, SO, S02 eller N-Q<3> (hvor Q<3 >representerer en fenylgruppe eller en lavere alkoksykarbonylgruppe), og Q2 representerer en lavere alkylgruppe}, COR4 [hvor R4 representerer en alkylgruppe, en alicyklisk alkylgruppe, en fenylalkylgruppe, en fenylgruppe, en fenylgruppe substituert med halogen eller karboksy, en naftylgruppe, en heterocyklisk gruppe valgt fra gruppen omfattende kinoksalinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, pyrazinyl, kinolinyl og pyridyl (hvor nevnte heterocykliske gruppe eventuelt er substituert med okso, lavere alkanoyloksy eller lavere alkoksykarbonyl), en lavere alkoksygruppe, en alicyklisk alkoksygruppe, en 9-fluorenylmetoksygruppe, en fenylalkyloksygruppe, en fenyloksygruppe, en fenyloksygruppe substituert med nitro, (CH2)mR<4A> <hvor m representerer et helt tall fra 1 til 6, R<4A> representerer hydroksy, en lavere alkoksygruppe, en karboksylgruppe, en lavere alkoksykarbonylgruppe, en pyridylgruppe, en fenylalkyloksygruppe som kan være substituert med lavere alkoksy, NR<4B>COR<4C> {hvor R<4B >representerer hydrogen eller en lavere alkylgruppe, og R<4C >representerer hydrogen, en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en fenylalkyloksygruppe, en fenylgruppe, en fenyloksygruppe, en 9-fluorenylmetoksygruppe, (CH2)nNHCOR<4D >(hvor n representerer et helt tall fra 1 til 6, R<4D >representerer en alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en fenylalkyloksygruppe, en fenylgruppe, en fenyloksygruppe eller en 9-fluorenylmetyloksygruppe) eller CHR<4E>NHCOR<4F> (hvor R<4E> representerer en lavere alkylgruppe eller en hydroksy-lavere-alkylgruppe, og R<4F> har den samme betydningen som R<4D>)}> eller CHR<4G>NHCOR<4H> (hvor R<4G> har den samme betydning som R<4E> og R<4H> har den samme betydning som R4C) ] ; R<2> representerer hydrogen eller COR<5> (hvor R<5> representerer en lavere alkylgruppe, en fenylalkylgruppe eller en fenylgruppe) ; R<3> representerer en lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe, en substituert eller usubstituert fenylalkylgruppe hvor fenyl kan være substituert med nitro, hydroksy, lavere alkanoyloksy, lavere alkyloksy, di-lavere-alkylaminokarbo-nyloksy, piperidinylkarbonyloksy som kan være substituert med lavere alkanoyl, en lavere alkoksyalkylgruppe, en fenylalkyloksyalkylgruppe, en lavere alkoksykarbonylalkylgruppe, en lavere alkanoyloksyalkylgruppe, en alicyklisk alkanoyloksyalkylgruppe eller eller R3 binder til Y for å representere en enkeltbinding; Y binder til R3 for å representere en enkeltbinding eller binder til Z for å representere en enkeltbinding; Z representerer hydrogen eller binder til Y for å representere en enkeltbinding; W representerer oksygen eller NR<6> (hvor R6 representerer en hydroksylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en lavere alkenyloksygruppe, en fenylalkyloksygruppe, en fenylsulfonyl-aminogruppe som kan være substituert med lavere alkyl, eller en lavere alkoksykarbonylaminogruppe), med den betingelse at forbindelsen hvor R<1>, R2 og Z hver representerer hydrogen, R3 binder til Y for å representere en enkeltbinding, og W representerer oksygen (DC107) er ute-lukket . ]

2. DC107 derivat eller et farmakologisk tålbare salt derav som angitt i krav 1, karakterisert ved at Y binder til Z for å representere en enkeltbinding.

3. DC107 derivat eller et farmakologisk tålbare salt derav som angitt i krav 1, karakterisert ved at Y binder til R<3> for å representere en enkeltbinding.

4. DC107 derivat eller et farmakologisk tålbare salt derav som angitt i krav 1, karakterisert ved at W er oksygen.

5. DC107 derivat eller et farmakologisk tålbare salt derav som angitt i krav 1, karakterisert ved at W er NR<6> (hvor R<6 >representerer hydroksy, en lavere alkoksygruppe, en lavere alkenyloksygruppe, en fenylalkyloksygruppe, en fenylsulfo-nylaminogruppe som kan være substituert med lavere alkyl, eller en lavere alkoksykarbonylaminogruppe).

6. DC107 derivat eller et farmakologisk tålbare salt derav som angitt i krav 2, karakterisert ved at W er oksygen.

7. DC107 derivat eller et farmakologisk tålbare salt derav som angitt i krav 6, karakterisert ved at R<1> er en tetrahydropyranylgruppe eller {hvor Q<1> representerer CH2, 0, S, SO, S02 eller N-Q<3> (hvor Q<3 >representerer en fenylgruppe eller en lavere alkoksykarbonylgruppe) og Q<2> representerer en lavere alkylgruppe}.

8. DC107 derivat eller et farmakologisk tålbare salt derav som angitt i krav 6, karakterisert ved at R<1> er CO(CH2)mR<4A> <hvor m representerer et helt tall fra 1 til 6, R<4A> representerer hydroksy, en lavere alkoksygruppe, en karboksylgruppe, en lavere alkoksykarbonylgruppe, en pyridylgruppe, en fenylalkyloksygruppe som kan være substituert med lavere alkoksy, NR<4B>COR<4C> {hvor R<4B> representerer hydrogen eller en lavere alkylgruppe, og R<4C> representerer hydrogen, en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en fenylalkyloksygruppe, en fenylgruppe, en fenyloksygruppe, en 9-fluorenylmetoksygruppe , (CH2) nNHCOR4D (hvor n representerer et helt tall fra 1 til 6, R<4D> representerer en alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en fenylalkyloksygruppe, en fenylgruppe, en fenyloksygruppe eller en 9-fluorenylmetyloksygruppe) eller CHR<4E>NHCOR<4F> (hvor R<4E> representerer en lavere alkylgruppe, eller en hydroksy-lavere-alkylgruppe, og R<4F> har den "samme betydning som R4D)}> eller CHR<4G>NHCOR<4H> (hvor R<4G> har den samme betydning som R<4E> og R4H har den samme betydning som R<4C>) .

9. DC107 derivat eller et farmakologisk tålbare salt derav som angitt i krav 7, karakterisert ved at R3 er

10. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter et DC107 derivat eller det farmakologisk tålbare salt derav som angitt i krav 1 som en aktiv bestanddel.

11. Antibakterielt middel, karakterisert ved at det omfatter et DC107 derivat eller det farmakologisk tålbare salt derav som angitt i krav 1 som en aktiv bestanddel.

12. Antitumormiddel, karakterisert ved at det omfatter et DC107 derivat eller det farmakologisk tålbare salt derav som angitt i krav 1 som en aktiv bestanddel.

13. Anvendelse av et DC107 derivat eller det farmakologisk tålbare salt derav som angitt i krav 1 for fremstilling av et farmasøytisk preparat med antibakteriell eller antitumor aktivitet.