NO309032B1

NO309032B1 - Nye tricykliske amider, fremgangsmÕter ved deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger som inneholder dem

Info

Publication number: NO309032B1
Application number: NO961456A
Authority: NO
Inventors: Michel Langlois; Allainmat Monique Mathe; Philippe Delagrange; Pierre Renard; Lemaitre Beatrice Guardiola
Original assignee: Adir
Priority date: 1995-04-14
Filing date: 1996-04-12
Publication date: 2000-12-04
Also published as: NZ286359A; CA2174034A1; FR2732964B1; ES2136947T3; CN1064349C; AU5062896A; US5849781A; JPH08291121A; GR3030880T3; AU704261B2; NO961456L; DE69603309D1; ZA962938B; CA2174034C; FR2732964A1; DK0737670T3; CN1139666A; EP0737670B1; DE69603309T2; EP0737670A1

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye tricykliske"amider, fremgangsmåter ved deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem.

Oppfinnelsen beskriver nye tricykliske amider som viser seg

å være sterke ligander for melatoninergiske receptorer.

N-(4-Metyl-2,3-dihydro-lH-fenalen-2-yl)acetamid er allerede blitt beskrevet in litteraturen (Waite, D. et al., J. Chem. Soc. 1971, (9), s. 1607-1609), men det er ikke kjent noen farmakologisk aktivitet forbundet med denne forbindelse.

Enkelte tricykliske amidderivater av typen benzo[cd]indol

er kjent (EP 153.083 og EP 162.695), men kun som mellom-produkter ved syntese av aminderivater med serotoninergisk formål.

I de seneste ti år har flere studier bevist melatonin-(5-metoksy-N-acetyltryptanin)ets grunnleggende rolle ved regulering av døgnrytmen og endokrinfunksjoner, og melatoninreceptorer er blitt kjennetegnet og lokalisert.

Foruten sin gunstige virkning på forstyrrelser i døgnrytmen (J. Neurosurg. 1985, 63, s. 321-341) og på søvnførstyrrel-ser (Psychopharmacology, 1990, 100, s. 222-226), har ligander for det melatoninergiske system fordelaktige farmakologiske egenskaper på det sentrale nervesystem, spesielt anxiolytiske og antipsykotiske egenskaper (Neuropharmaco-logy of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), s. 264-272) og analgesiske egenskaper (Pharmacopsychiat., 1987, 20, s. 222-223) samt ved behandling av Parkinsons sykdom (J. Neurosurg. 1985, 63, s. 321-341) og Alzheimers sykdom

(Brain Research, 1990, 528, s. 170-174). På lignende måte har disse forbindelser vist aktivitet på enkelte kreftarter (Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, s. 164-165), på ovulasjon (Science 1987, 227,

s. 714-720) og på diabetes (Clinical Endocrinology, 1986,

24, s. 359-364).

Forbindelser som gjør det mulig å innvirke på det melatoninergiske system er dermed utmerkede medisinske produkter for legen ved behandling av patologiske tilstander forbundet med det melatoninergiske system, og spesielt ovennevnte tilstander.

Oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I):

hvor A sammen med gruppen, til hvilken den er bundet, danner en tricyklisk gruppe utvalgt fra (AJ til (A4) :

hvor:

R17 R2, R3, R4, Rs og R6 hver uavhengig av hverandre betyr et hydrogenatom eller et radikal utvalgt fra halogen, hydroksyl, Ra og -O-Ra; hvor Ra betyr et radikal utvalgt fra alkyl, alkyl substituert med ett eller flere halogenatomer, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, substituert aryl, arylalkyl og substituert arylalkyl; Xx betyr en gruppe utvalgt fra svovel, oksygen, -C(R5)=C(R6)-, -C(RS) (Rs')-C(R6) (R6')-, -C(RS)(RS')-C(R6)=, -C(R5) (R5')- og N(<R>14)-, hvor R5 og R6 har ovennevnte betydninger, og R5' og R6' hver utvelges fra de samme betydninger som angitt ovenfor for R17 R2, R3, R4, R5 og R6, og R14 betyr et hydrogenatom eller et radikal utvalgt fra alkyl, aryl, arylalkyl, substituert aryl og substituert arylalkyl,

bindingen betyr at denne binding kan være en

enkelt eller dobbelt binding,

Y betyr en gruppe -C(R9) (R10)-, hvor R9 og R10 hver uavhengig av hverandre betyr et hydrogenatom, et alkyl

eller et alkoksy,

n-betyr et heltall fra 1 til 3,

R7 betyr et hydrogenatom eller et radikal R7' utvalgt fra alkyl, aryl, arylalkyl, substituert aryl og sub-

r stituert arylalkyl

og R8 betyr:

en gruppe med formel -CO-Rllf hvor R1X betyr et radikal R12, hvor R12 betyr et hydrogenatom eller et radikal utvalgt fra alkyl, alkyl substituert med ett eller flere halogenatomer, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, substituert aryl, arylalkyl eller substituert arylalkyl ,

eller <R>X1 betyr et radikal -NH-R13, hvor R13 betyr et hydrogenatom eller et radikal utvalgt fra alkyl, alkyl substituert med ett eller flere halogenatomer, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, substituert aryl, arylalkyl og substituert arylalkyl;

eller en gruppe med formel -CS-R1:L, hvor R1:L har ovennevnte betydning,

under det forbehold at forbindelsen med formel (I) ikke kan være N-(4-metyl-lH-2,3-dihydro-4-metylfenalen-2-yl)acetamid

og at hvis X1 betyr -NH- eller -N(CH3)-, da kan R-l ikke bety hydrogen, halogen eller metoksy,

enantiomerene og diastereoisomerene derav

og addisjonssaltene derav med en farmasøytisk akseptabel base,

hvor det er underforstått at:

begrepene "alkyl" og "alkoksy" betyr rettkjedede eller

forgrenede radikaler med fra 1 til 6 karbonatomer, begrepene "alkenyl" og "alkynyl" betyr umettede rettkjedede eller forgrenede radikaler med fra 2 til 6

karbonatomer,

begrepet "cykloalkyl" betyr en cyklisk gruppe med fra

3 til 8 karbonatomer, r begrepet "aryl" betyr naftyl, fenyl eller pyridyl, - begrepet "substituert" forbundet med begrepene "aryl" og "arylalkyl" betyr at disse grupper er substituert med ett eller flere radikaler utvalgt fra halogen, alkyl, alkyl substituert med ett eller flere halogenatomer, alkoksy og hydroksyl.

Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel (I), hvor enten hver for seg eller sammen,

A betyr en gruppe Aj,

A betyr en gruppe A2,

A betyr en gruppe A3,

A betyr en gruppe A4,

Xj betyr svovel,

X! betyr et oksygenatom,

Xj betyr en gruppe -N(R13)-,

Xj betyr en gruppe -C (R5) =C (R6) -,

Xj Y betyr en gruppe -C (R5) (R5') -C (Rg) (R6')-,

- hvor passende, Rj, R2, R3, R4 og R5, R5' , R6 og Rg' hver samtidig betyr et hydrogenatom,

hvor passende, ett av radikalene Rj, R2, R3, R4 og R5,

R5', R6 og R6' betyr et radikal utvalgt fra halogen, alkyl og alkoksy, f.eks. alkoksy, og de andre hver

betyr et hydrogenatom,

- Y betyr en metylengruppe,

n betyr 1,

- R7 betyr et hydrogenatom,

R7 betyr et alkyl,

Rg betyr en gruppe -CO-<R>jj,

- R8 betyr en gruppe -CS-Rn,

Rjj betyr et alkyl,

<R>ji betyr et cykloalkyl,

Rn betyr en gruppe -NH-R13,

<R>13 betyr et alkyl

f-Oppfinnelsen vedrører f.eks. de spesielle forbindelser med formel (I) som tilsvarer formlene (1) til (21):

hvor X1# Rlf R2, R3, R4, R5, R6, R7 og R8 har betydningene angitt under formel (I) , og Ra, Rb, Rc og Rd kan velges fra samme betydninger som angitt for Rlt R2, R3/ R4, R5 og R6, unntatt hydrogen.

Ra, Rb, Rc og Rd kan f .eks. utvelges fra halogen, alkyl og alkoksy.

Xx betyr f.eks. en gruppe utvalgt fra svovel, oksygen, -C(R5)=C(R6)-, -C(R5' ) (R5) -C(R6) (R6' )-, -C (R5) (R5' ) -C (R6) = og -C(R5) (R5')-, hvor R5, R5', R6 og R6' har ovennevnte betydninger .

Alkylradikalene som forekommer i formel (I) kan spesielt utvelges fra metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl og heksyl samt grunnformisomerene av pentyl- og heksylradikalene.

Alkoksyradikalene som forekommer i formel (I) kan utvelges fra metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, sec-butoksy, tert-butoksy, pentyloksy og heksyloksy.

Halogenatomene som forekommer i formel (I) kan utvelges fra brom, klor, fluor og jod.

Cykloalkylene som forekommer i formel (I) kan utvelges fra cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cyklo-heptyl og cyklooktyl.

Alkenylene som forekommer i formel (I) kan utvelges fra vinyl, allyl, propenyl, butenyl, pentenyl og heksenyl,

og alkynylene som forekommer i formel (I) kan utvelges fra etynyl, propynyl, 2-propynyl, butynyl, pentynyl og heksyn-yi,

samt de forskjellige isomerer av disse radikaler med hensyn til stillingen av dobbelt- eller tredobbeltbindingen.

Blandt de farmasøytisk akseptable baser som kan anvendes for å danne et addisjonssalt med forbindelsene ifølge oppfinnelsen, kan eksempelvis og uten å skulle begrense oppfinnelsen nevnes natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsiumhydroksyd og aluminiumhydroksyd, alkalimetallkarbo-nater eller alkalijordmetallkarbonater og organiske baser, såsom trietylamin, benzylamin, dietanolamin, tert-butyl-amin, dicykloheksylamin og arginin.

Oppfinnelsen vedrører også fremgangsmåter ved fremstilling av forbindelser med formel (A:) som definert under formel (I) , i hvilken fremgangsmåte en forbindelse med formel

(II) :

hvor R17 R2, R3, R4, R11# X1 og Y har betydningene angitt under formel (I), og n' betyr 0, 1 eller 2, cykliseres for å gi en forbindelse med formel (III):

hvor R1# R2, R3, R4, Rllf n', Xx og Y har ovennevnte

betydninger, hvilken forbindelse deretter omsettes med en Lewissyre for å gi en forbindelse med formel (IV):

hvor Rlf R2> R3, R4> RX1, n', Xx og Y har ovennevnte

betydninger,

hvilken forbindelse deretter reduseres for å gi en forbindelse med formel (I/a) :

hvor R17 R2, R3, R4, R117 n, Xx og Y har ovennevnte betydninger, og n har betydningen angitt under formel

(I) ,

hvilken forbindelse med formel (I/a) behandles med et tioneringsmiddel, såsom Lawessons reagensmiddel, for å gi forbindelsen med formel (I/b):

hvor R1# R2f R3/ R4, R11# n, Xx og Y har ovennevnte betydninger, hvor det er mulig å omsette forbindelsen med formel (I/a) eller (I/b) med en forbindelse med formel (V) :

hvor R7' har betydningen angitt under formel (I), og

Hal betyr et halogenatom,

for å gi den tilsvarende forbindelse med formel (I/c) :

hvor Rl; R2< R3, R„, Rllf R7' , n, Xx og Y har ovennevnte betydninger, og X betyr et oksygen- eller svovelatom,

hvor det er mulig å underkaste forbindelsene med formel

(I) :

rensing ifølge én eller flere rensemetoder utvalgt fra krystallisasjon, kromatografi, ekstrahering, filtrering og passering over trekull eller en harpiks, separering, i ren form eller i form av en blanding,

til de mulige enantiomerer eller diastereoisomerer

derav

og saltgjøring med en farmasøytisk akseptabel base.

Oppfinnelsen vedrører dermed en fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel (I-l) :

hvor R17 R2, R3/ R4/ R5f R6, R7, R8/ n og Y har betydningene angitt under formel (I) ,

hvilken fremgangsmåte omfatter at en forbindelse med formel

(II-D :

hvor R17 R2/ R3> R4f R5, R6, RX1 og Y har betydningene angitt under formel (I), og n' betyr 0, 1 eller 2, cykliseres for å gi en forbindelse med formel (III-l):

hvor R1# R2, R3, R4, Rs, R6, Rllf n' og Y har ovennevnte

betydninger,

hvilken forbindelse deretter omsettes med en Lewissyre for å gi en forbindelse med formel (IV-1):

hvor R1# R2, R3( R4, R5, R6, R117 n' og Y har ovennevnte

betydninger,

hvilken forbindelse deretter reduseres for å gi en forbindelse med formel (I/a-1):

hvor R1( R2, R3, R4, R5, R6, R1X, n og Y har ovennevnte betydninger, og n har betydningen angitt under formel

(I) ,

hvilken forbindelse med formel (l/a-1) deretter behandles med et tioneringsmiddel, såsom Lawessons reagensmiddel, for å gi en forbindelse med formel (I/b-1):

hvor R1# R2, R3, R4, Rs, R6, R11# n og Y har ovennevnte betydninger,

r

hvor det er mulig å omsette forbindelsen med formel (I/a) eller (I/b) med en forbindelse med formel (V):

hvor R7' har betydningen angitt under formel (I), og

Hal betyr et halogenatom,

for å gi den tilsvarende forbindelse med formel (l/c-1) :

hvor R1# R2, R3, R4, R5, R6< R11( R7' , n og Y har ovennevnte betydninger, og X betyr et oksygen- eller svovelatom, hvor forbindelsene med formel (I/a-1), (I/b-1) og (l/c-1) sammen utgjør forbindelsene med formel (I-l), hvor det er mulig å underkaste forbindelsene med formel (I-l) : rensing ifølge én eller flere rensemetoder utvalgt fra krystallisasjon, kromatografi, ekstrahering, filtrering og passering over trekull eller en harpiks, separering, i ren form eller i form av en blanding,

til de mulige enantiomerer eller diastereoisomerer

derav

og saltgjøring med en farmasøytisk akseptabel base.

Oppfinnelsen vedrører f.eks. fremgangsmåten ved fremstilling av forbindelser med formel (I/d):

hvor R1# R2> R3/ R4, R5, R6, R7 og R8 har betydningene angitt under formel (I) ,

hvilken fremgangsmåte omfatter at en forbindelse med formel

(II/d):

i

hvor Rlt R2, R3, R4, R5 og R6 har betydningene angitt ovenfor, og R1X har betydningen angitt under formel

(I) ,

I cykliseres for å gi en forbindelse med formel (III/d):

> hvor Rlf R2, R3, R4, R5, R6 og RX1 har betydningene angitt ovenfor,

hvilken forbindelse deretter omsettes med en Lewissyre for

å gi en forbindelse med formel (IV/d):

hvor Rx, R2/ R3, R4, R5, R6 og R1X har ovennevnte betydninger, hvilken forbindelse deretter reduseres for å gi en forbindelse med formel (I/dl): hvor R1# R2, R3, R4/ R5, R6 og Rxl har ovennevnte betydninger, hvilken forbindelse med formel (I/dl) behandles med et tioneringsmiddel, såsom Lawessons reagensmiddel, for å gi forbindelsen med formel (I/d2): hvor Rlf R2, R3, R4, R5, R6 og R1X har ovennevnte betydninger, hvor det er mulig å omsette forbindelsene med formel (I/dl) eller (I/d2) med en forbindelse med formel (V):

hvor R7' har betydningen angitt under formel (I), og

Hal betyr et halogenatom,

for å gi den tilsvarende forbindelse med formel (I/d3):

hvor R-l, R2, R3, R4, R5< R6, R1X, og R7' har ovennevnte betydninger, og X betyr et oksygen- eller svovelatom, hvor forbindelsene med formel (I/dl), (I/d2) og (I/d3) sammen utgjør forbindelsene med formel (I/d), hvor det er mulig å underkaste forbindelsene med formel (I/d): rensing ifølge én eller flere rensemetoder utvalgt fra krystallisasjon, kromatografi, ekstrahering, filtrering og passering over trekull eller en harpiks, separering, i ren form eller i form av en blanding,

til de mulige enantiomerer eller diastereoisomerer

derav

og saltgjøring med en farmasøytisk akseptabel base.

Oppfinnelsen vedrører dessuten fremgangsmåten ved fremstilling av forbindelser med formel (I) , i hvilken fremgangsmåte en forbindelse med formel (g-VI):

hvor A, R7, n og Y har betydningene angitt under formel (I) ,

omsettes

enten med en forbindelse med formel (VII) eller (Vila):

hvor R12 har betydningen angitt under formel (I), hvor anhydridet med formel (Vila) kan være blandet eller

symmetrisk, og Hal' betyr et halogenatom,

for å gi en forbindelse med formel (g-I/e):

hvor A, R7, R12, n og Y har ovennevnte betydninger, hvilken forbindelse deretter behandles med et tionerings-

middel, såsom Lawessons reagensmiddel, for å gi en forbindelse med formel (g-I/e'):

hvor A, R7, R12, Y og n har ovennevnte betydninger, eller med en forbindelse med formel (VIII):

hvor R13 har betydningen angitt under formel (I) , og X

betyr et oksygen- eller svovelatom,

for å gi en forbindelse med formel (g-I/f):

hvor A, R7, R13, n, X og Y har ovennevnte betydninger, hvor forbindelsene med formel (g-I/e), (g-I/e') og (g-I/f) sammen utgjør forbindelsene med formel (I), hvor det er mulig å underkaste de således erholdte forbindelser med formel (I): rensing ifølge én eller flere rensemetoder utvalgt fra

krystallisasjon, kromatografi, ekstrahering,"filtrering og passering over trekull eller en harpiks, separering, i ren form eller i form av en blanding,

til de mulige enantiomerer eller diastereoisomerer

derav

og saltgjøring med en farmasøytisk akseptabel base.

Oppfinnelsen vedrører spesielt fremgangsmåten ved fremstilling av forbindelsene med formel (A/l), i hvilken fremgangsmåte en forbindelse med formel (VI):

hvor R1( R2, R3, R4, R7, n, X1 og Y har- betydningene

angitt under formel (I) ,

omsettes

enten med en forbindelse med formel (VII) eller (Vila):

symmetrisk, og Hal' betyr et halogenatom,

for å gi en forbindelse med formel (I/e):

hvor Rx, R2, R3, R4, R7, R12, n, X1 og Y har ovennevnte betydninger, hvilken forbindelse deretter behandles med et tioneringsmiddel, såsom Lawessons reagensmiddel, for å gi en forbindelse med formel (I/e'): hvor R1# R2, R3, R4, R7, R12, Xlf Y og n har ovennevnte betydninger, eller med en forbindelse med formel (VIII):

hvor R13 har betydningen angitt under formel (I) , og X

betyr et oksygen- eller svovelatom,

for å gi en forbindelse med formel (I/f) :

hvor R17 R2, R3, R4, R7, R13, n, Xlf X og Y har ovennevnte betydninger, hvor det er mulig å underkaste de således erholdte forbindelser med formel (I): rensing ifølge én eller flere rensemetoder utvalgt fra krystallisasjon, kromatografi, ekstrahering, filtrering og passering over trekull eller en harpiks, separering, i ren form eller i form av en blanding,

til de mulige enantiomerer eller diastereoisomerer

derav

og saltgjøring med en farmasøytisk akseptabel base.

Oppfinnelsen vedrører dermed fremgangsmåten ved fremstilling av forbindelsene med formel (I-l) som definert ovenfor, i hvilken fremgangsmåte en forbindelse med formel (VI-1):

hvor Rj, R2, R3, R4, R5, R6, R7, n og Y har betydningene angitt under formel (I),

omsettes

enten med en forbindelse med formel (VII) eller (Vila):

hvor R12 har betydningen angitt under formel (I) , hvor anhydridet med formel (Vila) kan være blandet eller

symmetrisk, og Hal' betyr et halogenatom,

for å gi en forbindelse med formel (I/e-1):

hvor R17 R2, R3, R4, R5, R6/ R7f R12, n og Y har ovennevnte betydninger, hvilken forbindelse deretter behandles med et tioneringsmiddel, såsom Lawessons reagensmiddel, for å gi en forbindelse med formel (I/e'-l): hvor Rlf R2, R3, R4, Rs, R6, R7, R12, Y og n har* roven-nevnte betydninger, eller med en forbindelse med formel (VIII):

hvor R13 har betydningen angitt under formel (I) , og X

betyr et oksygen- eller svovelatom,

for å gi en forbindelse med formel (I/f-1):

hvor R17 R2, R3< R4, R5, R6/ R7, R13, n, X og Y har ovennevnte betydninger, hvor forbindelsene med formel (I/e-1), (I/e'-l) og (I/f-1) sammen utgjør forbindelsene med formel (I-l), hvor det er mulig å underkaste de således erholdte forbindelser med formel (I-l) : rensing ifølge én eller flere rensemetoder utvalgt fra krystallisasjon, kromatografi, ekstrahering, filtrering pg passering over trekull eller en harpiks, separering, i ren form eller i form av en blanding,

til de mulige enantiomerer eller diastereoisomerer

derav

og saltgjøring med en farmasøytisk akseptabel base.

hvor Rx/ R2, R3, R4, R5, R6, R7 og R8 har betydningene

angitt under formel (I) ,

i hvilken fremgangsmåte en forbindelse med formel (VI/d):

hvor R17 R2, R3, R4, R5, R6 og R7 har betydningene angitt ovenfor,

omsettes

enten med en forbindelse med formel (VII) eller (Vila) :

hvor R12 har betydningen angitt under formel (I), hvor anhydridet med formel (VIIa) kan være blandet eller

symmetrisk, og Hal' betyr et halogenatom,

for å gi en forbindelse med formel (I/d4):

hvor Rlt R2, R3/ R4, R5, R6, R7 og R12 har ovennevnte

betydninger,

hvilken forbindelse deretter behandles med et tioneringsmiddel, såsom Lawessons reagensmiddel, for å gi en forbindelse med formel (I/d4'):

hvor Rlf R2, R3/ R4, Rs/ R6/ R7 og R12 har ovennevnte betydninger, eller med en forbindelse med formel (VIII):

hvor R13 har betydningen angitt under formel (I), og X

betyr et oksygen- eller svovelatom,

for å gi en forbindelse med formel (I/d5):

hvor Rlt R2, R3, R4, R5, R6, R7, R13 og X har ovennevnte

betydninger,

hvor forbindelsene med formel (I/d4), (I/d4') og (I/d5) sammen utgjør forbindelsene med formel (I/d),

hvor det er mulig å underkaste de således erholdte forbindelser med formel (I/d): rensing ifølge én eller flere rensemetoder utvalgt fra krystallisasjon, kromatografi på en kiselgelkolonne, ekstrahering, filtrering og passering over trekull

eller en harpiks

og separering, i ren form eller i form av en blanding,

til de mulige enantiomerer eller diastereoisomerer derav.

Generelt kan forbindelsene med formel (I), hvor R7 betyr noe annet enn hydrogen, erholdes ved å omsette en tilsvarende forbindelse med formel (I), hvor R7 betyr hydrogen, med en forbindelse med formel (V):

hvor R7' har betydningen angitt under formel (I), og Hal betyr et halogenatom.

Nærmere bestemt vedrører oppfinnelsen fremgangsmåter ved fremstilling av forbindelsene med formel (I), hvor - hvis passende - R1# R2/ R3 og R4 og R5/ R5', R6 og R6' hve~r samtidig betyr hydrogen, eller hvor - hvis passende - én av disse substituenter Rlt R2, R3, R4 og R5, R5' , R6 og R6' betyr et radikal utvalgt fra halogen, alkyl og alkoksy, f.eks. alkoksy, hvor de andre substituenter hver betyr et hydrogenatom.

Oppfinnelsen vedrører f.eks. fremgangsmåter ved fremstilling av forbindelsene med formel (l/d), hvor - hvis passende - R1# R2/ R3 og R4 og R5, R5' , R6 og R6' hver samtidig betyr hydrogen, eller hvor - hvis passende - én av disse substituenter R1# R2, R3 og R4 og R5, R5' , R6 og R6' betyr et radikal utvalgt fra halogen, alkyl og alkoksy, f.eks. alkoksy, hvor de andre substituenter hver betyr et hydrogenatom.

Oppfinnelsen vedrører også fremgangsmåten ved fremstilling av forbindelsene med formel (I/i), et særtilfelle av forbindelsene med formel (I):

hvor R7, R8, Ra, n, X1 og Y har betydningene angitt

under formel (I),

ved å pode et radikal Ra på en forbindelse med formel (I/j) :

hvor R7< R8, X1# Y og n har ovennevnte betydninger, hvor det er mulig å underkaste de således erholdte forbindelser med formel (I/i): rensing ifølge én eller flere rensemetoder utvalgt fra krystallisasjon, kromatografi på en kiselgelkolonne, ekstrahering, filtrering og passering over trekull

eller en harpiks

og separering, i ren form eller i form av en blanding,

til de mulige enantiomerer eller diastereoisomerer derav.

Oppfinnelsen vedrører f.eks. også fremgangsmåten ved fremstilling av forbindelser med formel (I/i-l), et særtilfelle av forbindelsene med formel (I-l) som beskrevet ovenfor:

hvor R7, R8, Ra, n og Y har betydningene angitt under

formel (I) ,

ved å pode et radikal Ra på en forbindelse med formel (I/j-1) :

hvor R7, R8, Y og n har ovennevnte betydninger,

31

hvor det er mulig å underkaste de således erholdte forbindelser med formel (I/i): rensing ifølge én eller flere rensemetoder utvalgt fra krystallisasjon, kromatografi på en kiselgelkolonne, ekstrahering, filtrering og passering over trekull

eller en harpiks

og separering, i ren form eller i form av en blanding,

til de mulige enantiomerer eller diastereoisomerer derav.

Radikalet Ra kan f.eks. podes med hjelp av en forbindelse med formel (IX):

hvor Ra har betydningen angitt under formel (I), og W betyr et halogenatom eller en avgående gruppe.

Forbindelsene med formel (I/j):

hvor R7, R8, Xx, Y og n har betydningene angitt under

formel (I),

kan erholdes av en person med kunnskaper innen faget ved dealkylering av en forbindelse med formel (I/k):

r

hvor R7, R8, n, Xx og Y har betydningene angitt ovenfor, og R betyr et { C±- C6) -alkylradikal.

Forbindelsen (I/k) som definert ovenfor kan f.eks. deal-kyleres med hjelp av BBr3 eller en A1X'3/R' -SH-blanding, hvor X' betyr et halogenatom, og R' betyr et (C^-Cg) -alkylradikal .

Forbindelsene med formel (I/j-1):

hvor R7, Rs, Y og n har betydningene angitt under

formel (I) ,

kan erholdes av en person med kunnskaper innen faget ved dealkylering av en forbindelse med formel (l/k-1):

hvor R7/ R8, n og Y har betydningene angitt ovenfor, og R betyr et (Cj-Cg)-alkylradikal.

Forbindelsen (I/k-1) som definert ovenfor kan f.eks. de-alkyleres med hjelp av BBr3 eller en AIX' 3/R'-SH-blanding, hvor X' betyr et halogenatom, og R' betyr et (C^-Cg) -alkylradikal .

Hvert utgangsstoff eller syntesemellomprodukt renses hvis nødvendig ved standard rensemetoder.

Utgangsstoffene anvendt i de ovenfor beskrevne fremstil-lings fremgangsmåt er er:

enten handelsvarer

eller kan erholdes av en person med kunnskaper innen faget i lys av litteraturen eller ovennevnte fremstil-lingseksempler.

Forbindelsene med formel (II) kan således erholdes ved å omsette en forbindelse med formel (II/a):

hvor R1( R2, R3, R4, X1 og Y har betydningene angitt under formel (I), og Hal betyr et halogenatom, med en forbindelse med formel (II/b): hvor RX1 har betydningen angitt under formel (I), n' betyr 0, 1 eller 2, og R betyr et { C^ C^ -alkyl, for å gi en forbindelse med formel (II/c):

hvor Rlt R2, R3, R4, R1X, R, Xlf Y og n' har ovennevnte

betydninger,

hvilken forbindelse deretter omsettes med natriumhydroksyd for å gi forbindelsen med formel (II):

hvor Rx, R2/ R3, R4, Rllt Xlf Y og n' har owennevnte betydninger.

Forbindelsene med formel (II-l) kan således erholdes ved å omsette en forbindelse med formel (II/a-1) :

hvor Rx, R2, R3, R4/ R5, R6 og Y har betydningene angitt under formel (I), og Hal betyr et halogenatom, med en forbindelse med formel (II/b-1):

hvor R1X har betydningen angitt under formel (I) , n' betyr 0, 1 eller 2, og R betyr et (CVCg)-alkyl,

for å gi en forbindelse med formel (II/c-1):

hvor R1# R2, R3, R4, R5/ R6< RX1, R, Y og n' har ovennevnte betydninger, hvilken forbindelse deretter omsettes med natriumhydroksyd for å gi forbindelsen med formel (II-l) :

hvor Rlf R2, R3, R4, R5, R6, R1X, Y og n' har owennevnte betydninger.

Forbindelsene med formel (II/d) kan således erholdes ved å omsette en forbindelse med formel (II/dl):

hvor Rlf R2, R3, R4, Rs og R6 har betydningene angitt under formel (I), og Hal betyr et halogenatom,

med en forbindelse med formel (II/d2): hvor RX1 har betydningen angitt under formel (I), og R betyr et (Ci-Cg) -alkyl, for å gi en forbindelse med formel (II/d3):

hvor Rlf R2, R3, R4, R5, R6, R1X og R har ovennevnte

betydninger,

hvilken forbindelse deretter omsettes med natriumhydroksyd for å gi forbindelsen med formel (II/d):

hvor R1# R2/ R3/ R4< R5/ R6 og RX1 har owennevnte betydninger .

Forbindelsene med formel (VI) som beskrevet ovenfor kan f.eks. erholdes ved deacylering av en forbindelse med formel (I/g), et særtilfelle av forbindelsene med formel

(I) :

hvor R1# R2, R3< R4, R7, R12, n, Xx og Y har betydningene angitt under formel (I) .

Forbindelsene med formel (VI-1) som beskrevet ovenfor kan f.eks. erholdes ved deacylering av en forbindelse med formel (I/g-1), et særtilfelle av forbindelsene med formel

(I) :

hvor Rlf R2, R3, R4, R5, R6J R7/ R12> n og Y har betydningene angitt under formel (I).

Forbindelsene med formel (VI) kan f.eks. erholdes ved deacetylering av en forbindelse med formel (I/h-1):

hvor R1# R2, R3, R4f R5, R6, R7/ Y og n har betydningene angitt under formel (I).

Forbindelsene med formel (I) oppviser farmakologiske egenskaper som er meget nyttige for legen.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og de farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem viser seg å være nyttige ved behandling av forstyrrelser i det melatoninergiske system og forstyrrelser forbundet med det melatoninergiske system.

Farmakologiske studier av derivatene ifølge oppfinnelsen har alt i alt vist at de ikke var toksiske, var utstyrt med en selektiv, meget høy affinitet med melatoninreceptorene og hadde bemerkelsesverdig innvirkning på det melatoninergiske system. Det ble spesielt bemerket at de hadde terapeutiske egenskaper på søvnforstyrrelser og anxiolytiske, antipsykotiske og analgesiske egenskaper liksom også mikro-kretsløpegenskaper som gjør det mulig å fastslå at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nyttige ved behandling av stress, søvnforstyrrelser og angst, årsttidsavhengig depresjon, kardiovaskulære patologier, søvnløshet og trøtthet forbundet med en veksling av tidssone, schizofreni, paniske anfall, melankoli, apetittforstyrrelser, obesitas, psoria-sis, psykotiske forstyrrelser, epilepsi, Parkinsons sykdom, senil demens, diverse forstyrrelser forbundet med normal eller patologisk aldring, migrene, hukommelsestap, Alzheimers sykdom og cerebrale kretsløpslidelser. I et annet aktivitetsfelt virker det som om produktene ifølge oppfinnelsen oppviser hemmende egenskaper på ovulasjon og immun-modulatoriske egenskaper, og at de kan anvendes ved behandling av kreft.

Forbindelsene vil fortrinnsvis anvendes ved behandling av årstidsavhengige depresjoner, søvnforstyrrelser, kardiovaskulære patologier, søvnløshet og trøtthet grunnet veksling av tidssone, apetittforstyrrelser og obesitas.

Forbindelsene vil f.eks. anvendes ved behandling av årstidsavhengige depresjoner og søvnforstyrrelser.

Et aspekt av foreliggende oppfinnelse er også de farmasøy-tiske sammensetninger inneholdende en forbindelse med formel (I) i blanding med én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser.

Blant de farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan spesielt nevnes slike som er egnet for oral, paren-teral, nasal, per- eller transkutan, rektal, perlingual, okular eller respiratorisk administrasjon, og spesielt enkle eller belagte tabletter, tabletter for innlegging under tungen, lukteposer, småpakker, gelatinkapsler, tun-gepastiller, pastiller, suppositorier, kremer, salver, hudgeler og drikkbare eller injiserbare ampuller.

Doseringen varierer ifølge pasientens kjønn, alder og vekt, administrasjonsruten, den terapeutiske indikasjons natur eller mulige kombinerte behandlinger, og ligger i området mellom 0,1 mg og 1 g per 24 timer, mer spesielt mellom 1 og 100 mg, f.eks. mellom 1 og 10 mg.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, imidlertid uten å på noen måte begrense den.

PREPARAT 1: 2 - ACETAMIDO- 3 - ( 1- NAFTYL) PROPANSYRE *

TRINN A: DIETYL- 2- f ( 1- NAFTYL) METYL 1 - 2- ACETAMIDOMALONAT

Fremgangsmåte:

Natrium (28 mmol; 0,64 g) blandes i 50 cm<3> absolutt etanol under en inert atmosfære. Ved 0°C tilsettes det dietyl-2-acetamidomalonat (28 mmol; 6,08 g) oppløst i 35 cm<3> absolutt etanol, etterfulgt av dråpevis tilsetning, med en sprøyte, av (1-naftyl)metylklorid (28 mmol; 4,1 cm<3>). Blandingen holdes ved tilbakeløpstemperaturen inntil ut-gangsstoffet er forsvunnet (6 h, deretter over natten ved værelsestemperatur og deretter 2 h ved tilbakeløpstempera-turen) . Reaksjonsmediet helles i en blanding av KHS04 (0,05M; 240 cm<3>)/heksan (120 cm<3>) og omrøres kraftig. En hvit feining, som er det ventede malonderivat, isoleres.

Utbytte: 79%

<X>H NMR (CDClj) 6 (ppm) : 1,29 (t, 6H, J=7,l Hz, 2 CH2CH3) ; 1,87 (s, 3H, COCH3) ; 4,13 (s, 2H, CH2) ; 4,17-4,31 (m, 4H, 2 CH3CH2) ; 6,41 (s, 1H, NH) ; 7,16 (d, 1H, Har) ; 7,32-7,41 (m, 3H, Har) ; 7,73-7,82 (m, 2H, Har) ; 7,96-8,01 (m, 1H, Har) .

TRINN B: 2- ACETAMIDO- 3-( 1- NAFTYL) PROPANSYRE

Fremgangsmåte:

Malonderivatet erholdt i trinnet ovenfor (7 mmol; 2,5 g) oppløses i 13 cm<3> etanol. Det tilsettes 2N natriumhydroksyd

T

(18 mmol; 9 cm<3>; 2,5 ekv.), og løsningen holdes ved til-bakeløpstemperaturen i 3 h 30 min. Mediet surgjøres til pH=l med KHS04-løsning (IN) . Det dannes en f eining som avfiltreres, og tittelforbindelsen isoleres og omkrystalliseres fra en aceton/petroleumeter-blanding.

Utbytte: 89%

Tynnskiktskromatografi (TLC) (kiselgel): Rf=0,18

(AcOH:MeOH:CH2Cl2 0,5:4,5:95)

Smp. (smeltepunkt): 171-173°C

XH NMR (CD30D) 5 (ppm) : 1,68 (s, 3H, COCH3) ; 3,08-3,19 (q, 1H, AB av et CHCH2-ABX-system) ; 3,53-3,63 (q, 1H, AB av et CHCH2-ABX-system) ; 4,6-4,65 (m, 1H, CH) ; 7,19-7,38 (m, 4H, Har) ; 7,58 (t, 1H, Har) ; 7,68 (dd, 1H, Har) ; 7,98 (d, 1H, J=8,3 Hz, Har) .

PREPARAT 2: ( 2, 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2- YL) AMIN

Fremgangsmåte:

N-(2,3-Dihydro-lH-fenalen-2-yl)acetamid (0,97 mmol; 0,22 g) oppløses i 2 cm<3> dioksan, og det tilsettes 9 cm3 10% HCl. Blandingen holdes ved 100°C i 3 h og deretter ved 90°C over natten. Etter avkjøling tilsettes det 10% NaOH inntil pH-verdien er basisk, og aminet ekstraheres med CH2Cl2. Den organiske fase tørkes over MgS04 og inndampes under redusert trykk. Det ønskede amin isoleres således uten ytterligere rensing.

Utbytte: 90%

<X>H NMR (CDCI3) b (ppm): 1,7 (bs, 2H, NH2) ; 2,85-3,0 (q, 2H, AB av et CHCH2-ABX-system) ; 3,2-3,4 (q, 2H, AB av et CHCH2-ABX-system) ; 3,42-3,6 (m, 1H, CH) ; 7,25 (d, 2H, Har) ; 7,35

(t, 2H, Har) ; 7,68 (d, 2H, Har) .

PREPARAT 3: 2- ACETAMIDO- 3-( 2- METOKSY- 1- NAFTYL) PROPANSYRE

TRINN A: ( 2 - METOKSY- 1 - NAFTYL) METYLKLORID

Fremgangsmåte:

Til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (96,66 mmol; 3,69 g; 3 ekv.) i vannfritt tetrahydrofuran (THF) tilsettes det dråpevis ved 0°C og under argon en løsning av (2-metoksy-l-naftyl)karbaldehyd (32,22 mmol; 6 g) i 30 cm<3> av samme løsningsmiddel. Omrøringen fortsettes over natten ved værelsestemperatur. Denne blanding hydrolyseres ved langsom tilsetning, ved 0°C, av 4 cm<3> vann etterfulgt av 4 cm<3> 15% NaOH-løsning og til slutt 12 cm<3> vann. Den dannede feining avfiltreres; filtratet tørkes over MgS04 og inndampes deretter. 2-(2-Metoksy-l-naftyl)metanol, hvilken er ren ifølge NMR, isoleres.

Den således erholdte alkohol (30,28 mmol; 5,7 g) oppløses i 80 cm<3> vannfritt toluen i nærvær av pyridin (30,28 mmol; 2,5 cm<3>). Det tilsettes dråpevis tionylklorid (72,67 mmol; 5,3 cm<3>; 2,4 ekv.) oppløst i 6 cm3 vannfritt toluen, ved 0°C under en argonatmosfære. Omrøringen fortsettes over natten ved værelsestemperatur, og reaksjonsmediet helles deretter på is og omrøres i 1 h. Den organiske fase vaskes med mettet NaHC03-løsning, med mettet NaCl-løsning og deretter én gang med vann. Den tørkes over MgS04 og inndampes deretter. Tittelforbindelsen, som er ren ifølge NMR, isoleres.

Utbytte: 82%

TLC (kiselgel) : Rf=0,8 (CH2C12:pentan) r

<X>H NMR (CDCI3) 6 (ppm) : 4,0 (s, 3H, OCH3) ; 5,2 (s, 2H, C1CH2) ; 7,25 (d, 1H, Har) ; 7,43 (t, 1H, Har) ; 7,6 (t, 1H, Har) ; 7,88 (2d, 2H, Har) ; 8,08 (d, 1H, Har) .

TRINN B: DIETYL- 2-\( 2- METOKSY- 1- NAFTYL) METYL 1 - 2- ACETAMIDOMALONAT

Fremgangsmåte:

Dietylacetamidomalonat (44,5 mmol; 9,65 g; 1,2 ekv.) opplø-ses i 60 cm<3> fordestillert vannfritt dimetylformamid (DMF). Det tilsettes natriumhydrid (NaH) (44,5 mmol; 1,78 g 60% i oljesuspensjon; 1,2 ekv.), ved 0°C under argon. Det i forrige trinn erholdte klorid (37 mmol; 7,66 g) oppløst i 30 cm<3> vannfritt DMF tilsettes deretter dråpevis, og blandingen holdes deretter under tilbakeløp i 20 h. DMF'et inndampes deretter, og residuet tas opp i diklormetan og vaskes flere ganger med vann. Den organiske fase tørkes over MgS04 og inndampes deretter under redusert trykk. Det erholdte lysebrune pulver vaskes med eter og filtreres. Således erholder man tittelforbindelsen.

Utbytte: 84%

TLC (kiselgel): Rf=0,15 (CH2C12)

Smp.: 110°C

<X>H NMR (CDCI3) (ppm): 1,22 (t, 6H, 2 x CH2CH3) ; 1,63 (s, 3H, COCH3) ; 3,78 (s, 3H, OCH3) ; 4,05 (s, 2H, CH2) ; 4,16 (q, 4H, 2 x CH2CH3) ; 6,19 (s, 1H, NH) ; 7,16 (d, 1H, Har) ; 7,24 (t, 1H, Har) ; 7,36 (t, 1H, Har) ; 7,69 (2d, 2H, Har) ; 7,89 (d, 1H, Har) .

TRINN C; 2- ( ACETAMIDO) - 3- ( 2- METOKSY- 1- NAFTYL) PROPANSYRE

Fremgangsmåte:

Forbindelsen erholdt i trinnet ovenfor (21,38 mmol; 8,1 g) oppløses i 44 cm<3> etanol, til hvilket det tilsettes 2N natriumhydroksyd (31 cm3) . Reaksjonsmediet holdes ved tilbakeløpstemperaturen i 6 h, og løsningsmidlet inndampes deretter til sitt halve volum. Blandingen ekstraheres én gang med eter, og den vandige fase surgjøres deretter til pH 1 med IN KHS04 - løsning. Det oppstår en brun f eining som ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over MgS04 og inndampes deretter under redusert trykk. Den rene tittelforbindelse isoleres i form av et hvitt pulver.

Utbytte: 87%

Smp.: 201°C

<:>H NMR (CD3OD) 6 (ppm): 1,88 (s, 3H, COCH3) ; 3,52-3,77 (m, 2H, AB av et CHCH2-ABX-system) ; 4,04 (s, 3H, 0CH3) ; 4,74-4,78 (q, 1H, CH) ; 7,36-7,45 (m, 2H, Har) ; 7,56 (t, 1H, Har) ; 7,87 (2d, 2H, Har) ; 8,12 (d, 1H, Har) .

PREPARAT 4: ( 4- METOKSY- 2. 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2- YL) AMIN

Fremgangsmåte: N-(4-Metoksy-2,3-dihydro-lH-fenalen-2-yl)acetamid (5,95 mmol; 1,52 g) oppløses i 20 cm<3> etanol, til hvilket det tilsettes 54 cm<3> 10% HC1. Blandingen holdes ved 90°C i 20 h. Etter avkjøling tilsettes det 10% NaOH-løsning'inntil pH-verdien er basisk, og aminet ekstraheres med CH2C12. Den organiske fase tørkes over MgS04 og inndampes under redusert trykk. Det således isolerte tittelamin isoleres således uten ytterligere rensing.

Utbytte: 79%

<1>H NMR (CDCI3) 5 (ppm): 1,6 (s, 2H, NH2) ; 2,6-2,95 (m, 2H, AB av et CHCH2-ABX-system) ; 3,05-3,45 (m, 3H, X og AB av et CHCH2-ABX-system) ; 3,93 (s, 3H, OCH3) ; 7,1-7,23 (m, 3H, Har) ; 7,55 (dd, 2H, Har) ; 7,65 (d, 1H, Har) .

Hydrokloridet tilsvarende tittelaminet erholdes ved å tilsette eter til en løsning av tittelaminet i en minimal mengde etanol i nærvær av saltsur etanol.

Utbytte: 80%

<X>H NMR (CD3OD) 6 (ppm): 3,06-3,7 (m, 4H, 2AB av et CHCH,-ABX-system) ; 3,83-3,9 (m, (CH2)2CH); 4,06 (s, 3H, OCH3) ; 7,36-7,39 (2d, 2H, Har) ; 7,49 (d, 1H, Har) ; 7,79 (t, 1H, Har) ; 7,9 (d, 1H, Har) .

Elementaranalvse:

Formel: C14H16NOCl, M=249,77

PREPARATENE 5 TIL 32:

Ved å gå frem som beskrevet i Preparat 1, men under anvendelse av på egnet måte substituert dietylmalonat i Trinn A, erholdes de følgende preparater: PREPARAT 5: 2 - PROPIONAMIDO- 3-( 1- NAFTYL) PROPANSYRE

PREPARAT 6: 2- BUTYRAMIDO- 3-( 1- NAFTYL) PROPANSYRE

PREPARAT 7: 2- PENTANAMIDO- 3 -( 1- NAFTYL) PROPANSYRE

PREPARAT 8: 2- HEKSANAMIDO- 3-( 1- NAFTYL) PROPANSYRE

PREPARAT 9: 2- HEPTANAMIDO- 3-( 1- NAFTYL) PROPANSYRE

PREPARAT 10: 2-( 2- JODACETAMIDO)- 3-( 1- NAFTYL) PROPANSYRE

PREPARAT 11; 2-( 2- BROMACETAMIDO)- 3-( 1- NAFTYL) PROPANSYRE

PREPARAT 12: 2- TRIFLUORACETAMIDO- 3-( 1- NAFTYL) PROPANSYRE

PREPARAT 13: 2- ISOPENTANAMIDO- 3-( 1- NAFTYL) PROPANSYRE

PREPARAT 14: 2 - ISOBUTYRAMIDO- 3-( 1- NAFTYL) PROPANSYRE

PREPARAT 15: 2- CYKLOPROPYLKARBOKSAMIDO- 3 - ( 1- NAFTYL) -

PROPANSYRE

PREPARAT 16: 2- CYKLOBUTYLKARBOKSAMIDO- 3-( 1- NAFTYL) PROPANSYRE

PREPARAT 17: 2- CYKLOHEKSYLKARBOKSAMIDO- 3-( 1- NAFTYL)-PROPANSYRE

PREPARAT 18: 2- CYKLOPROPYLACETAMIDO- 3 -( 1- NAFTYL) PROPANSYRE

PREPARAT 19: 2- BENZYLKARBOKSAMIDO- 3 -( 1- NAFTYL) PROPANSYRE

PREPARAT 20: 2- FENYLKARBOKSAMIDO- 3-( 1- NAFTYL) PROPANSYRE

PREPARAT 21; 2- ACETAMIDO- 3-( 4- INDOLYL) PROPANSYRE

PREPARAT 22: 2- ACETAMIDO- 3-( 5- METOKSY- 4- INDOLYL) PROPANSYRE

PREPARAT 23: 2- ACETAMIDO- 3- ( 5 - BROM - 4 - INDQLYL) PROPANSYRE

PREPARAT 24: 2- ACETAMIDO- 3-( 5- ETYL- 4- INDQLYL) PROPANSYRE

PREPARAT 25: 2- ACETAMIDO- 3-( 4- BENZOFURYL) PROPANSYRE

PREPARAT 26: 2- ACETAMIDO- 3-( 5- METOKSY- 4- BENZOFURYL)-PROPANSYRE

PREPARAT 27: 2- ACETAMIDO- 3 -( 5- BROM- 4- BENZOFURYL) PROPANSYRE

PREPARAT 28: 2- ACETAMIDO- 3-( 5- ETYL- 4- BENZOFURYL) PROPANSYRE

PREPARAT 29: 2- ACETAMIDO- 3 -( 4- BENZOTIOFENYL) PROPANSYRE

PREPARAT 30: 2- ACETAMIDO- 3-( 5- METOKSY- 4- BENZOTIOFENYL)-PROPANSYRE

PREPARAT 31; 2- ACETAMIDO- 3-( 5- BROM- 4- BENZOTIOFENYL)-PROPANSYRE

PREPARAT 32: 2- ACETAMIDO- 3-( 5- ETYL- 4- BENZOTIOFENYL)-PROPANSYRE

PREPARAT 33: 2- ACETAMIDO- 3 -( 2. 7- DIMETOKSY- 1- NAFTYL)-PROPANSYRE

Trinn A: ( 2, 7- Dimetoksy- l- naftvi) metylklorid 5:

Fremgangsmåte:

2,7-Dihydroksynaftalen 1 (62 mmol; 10 g) og dimetylsulfat (126 mmol; 11,9 cm<3>) oppløses i 320 cm<3> vannfritt aceton i nærvær av vannfritt K2C03 (304 mmol; 42 g). Reaksjonsmediet holdes ved løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur i 6 h og deretter ved værelsestemperatur over natten. Etter tilset ning av 7,4 cm<3> vann, fortsettes omrøringen i ytterligere 2 h ved værelsestemperatur, og karbonatet avfiltreres deretter. Filtratet tørkes over MgS04 og inndampes under redusert trykk. Krystallisasjon fra en CH2C12rpetroleumeter-blanding tillater isolasjonen av 10,7 g av det ventede 2,7-dimetoksynaftalen 2.

2,7-Dimetoksynaftalenet 2 (65 mmol; 12,26 g) oppløses i 150 cm3 vannfritt diklormetan under en inert atmosfære. Det tilsettes TiCl4 (91 mmol; 10 cm<3>) med en sprøyte ved 0°C, etterfulgt av dråpevis tilsetning med hjelp av en dryppe-trakt av a, a-diklormetylmetyleter (99 mmol; 9 cm<3>) oppløst i 4 0 cm<3> av det samme løsningsmiddel. Omrøringen fortsettes ved 0°C i 1 h og deretter ved værelsestemperatur i 4 h 30 min. Reaksjonsmediet helles i en is/3N HCl-blanding (250 cm<3>), omrøres kraftig og ekstraheres deretter med CH2C12. Den organiske fase vaskes med vann og deretter med en mettet NaHC03-løsning. Den organiske fase tørkes over MgS04 og inndampes. Residuet tas opp i eter, løsningen filtreres, og filtratet inndampes til tørrhet. 2,7-Dimetoksynaftaldehyd 3 isoleres i ren form som et beige pulver.

Til en suspensjon av LAH (46 mmol; 1,75 g) i 100 cm<3> vannfritt THF tilsettes det dråpevis ved 0°C under argon løs-ningen av 2,7-dimetoksynaftaldehyd 3 (19 mmol; 4 g) i 30 cm<3> av det samme løsningsmiddel. Omrøringen fortsettes over natten ved værelsestemperatur. Reaksjonsmediet hydrolyseres ved langsom tilsetning, ved 0°C, av 1,8 cm<3> vann, etterfulgt av 1,8 cm<3> 15% NaOH-løsning og til slutt 5,4 cm<3 >vann. Den dannede feining avfiltreres; filtratet tørkes over MgS04 og inndampes deretter. Det isoleres (2,7-dimet-oksynaf tyl) metanol 4 som er ren ifølge NMR.

Alkoholen 4 (18 mmol; 4 g) oppløses i 80 cm<3> vannfritt toluen i nærvær av pyridin (1,5 cm<3>). Tionylklorid (45 mmol; 3,3 cm<3>; 2,4 ekv.) oppløst i 3,8 cm<3> av det samme løsningsmiddel tilsettes dråpevis, ved 0°C under en argonatmosfære. Omrøringen fortsettes over natten ved værelsestemperatur, og reaksjonsmediet helles deretter på is og omrøres i 1 h 30 min. Den organiske fase avsepareres og vaskes med mettet vandig NaHC03-løsning, med mettet vandig NaCl-løsning og deretter én gang med vann. Den tørkes over MgS04 og inndampes deretter under redusert trykk. Det isolerte, ventede klorid er tilstrekkelig rent for å kunne anvendes direkte i reaksjonen.

Fysikokiemisk data:

2 :

Utbytte: 91%

TLC (kiselgel): Rf = 0,83 (CH2C12)

Smp.: 142°C

<X>H NMR (CDC13) 6 (ppm): 3,83 (s, 6H, 2 x OCH3) ; 6,90 (dd, 2H, J=9 og 3 Hz, H3 og H6) ; 7,00 (d, 2H, J=3 Hz, Hx og HB) ; 7,59 (d, 2H, J=9 Hz, H4 og H5) . 3 :

Utbytte: 76%

TLC (kiselgel): Rf=0,91 (MeOH:CH2Cl2 5:95)

Smp.: 98%

<X>H NMR (CDCI3) 6 (ppm): 3,91 (s, 3H, OCH3) ; 3,95 (s, 3H, OCH3) ; 6,99 (dd, 1H, J=9 og 3 Hz, H6) ; 7,03 (d, 1H, J=9 Hz, H3) ; 7,55 (d, 1H, J=9 Hz, Hs) ; 7,87 (d, 1H, J=9 Hz, H4) ; 8,77 (d, 1H, J=3 Hz, H8) ; 10,81 (s, 1H, CHO) . 4 :

Utbytte: 94%

Smp.: 107°C

XH NMR (CDC13) a (ppm): 1,97-2,02 (bs, 1H, OH) ; 3,95 (s, 3H, OCH3) ; 3,97 (s, 3H, OCH3) ; 5,16 (s, 2H, H0CH2) ; 7,05 (dd, 1H, J=ll og 3 Hz, H6) ; 7,13 (d, 1H, J=ll Hz, H3) ; 7,39 (d, 1H, J=3 Hz, HB) ; 7,71 (d, 1H, J=ll Hz, H4) ; 7,76 (d, 1H, J=ll Hz, H5) .

5: Utbytte: 94%

<X>H NMR (CDCI3) 6 (ppm): 3,97 (s, 3H, OCH3) ; 3,99 (s, 3H, OCH3) ; 5,16 (s, 2H, ClCH2) ; 7,05 (dd, 1H, J=9 og 3 Hz, H6) ; 7,11 (d, 1H, J=9 Hz, H3); 7,28 (d, 1H, J=3 Hz, H8) ; 7,70

(d, 1H, J=9 Hz, H4) ; 7,77 (d, 1H, J=9 Hz, H5) .

Trinn B: Dietvl- 2- \ ( 2, 7- dimetoksv- l- naftvi) metvll - 2- acetamidomalonat

Fremgangsmåte:

Dietylacetamidomalonat (21 mmol; 4,5 g) oppløses i 30 cm<3 >på forhånd destillert vannfritt DMF. NaH (21 mmol; 0,5 g 60% suspensjon i olje) tilsettes ved 0°C under argon. Det i forrige trinn erholdte klorid (17 mmol; 4,08 g) oppløst i 16 cm<3> vannfritt DMF tilsettes deretter dråpevis, og reaksjonsmediet holdes deretter ved løsningsmidlets tilbake-løpstemperatur i 20 h. DMF'et inndampes, og residuet tas opp i diklormetan pg vaskes flere ganger med vann. Den organiske fase tørkes over MgS04 og inndampes deretter under redusert trykk. Det erholdte produkt vaskes med eter og filtreres. Det rene derivat fra Trinn B isoleres dermed.

Utbytte: 55%

TLC (kiselgel): Rf=0,79 (MeOH:CH2Cl2 2:98)

<X>H NMR (CDCI3) 5 (ppm): 1,29 (t, 6H, J=7 Hz, 2 x CH2CH3) ; 1,65 (s, 3H, COCH3) ; 3,82 (s, 3H, OCH3) ; 3,94 (s, 3H, OCH3) ; 4,07 (s, 2H, CH2) ; 4,17-4,38 (m, 4H, 2 x CH2CH3) ; 6,27 (s, 1H, NH) ; 6,96 (dd, 1H, J=9 og 2,3 Hz, H6) ; 7,04 (d, 1H, J=9 Hz, H3) ; 7,27 (d, 1H, J=2,3 Hz, H8) ; 7,63 (d, 1H, J=9 Hz, H4) ; 7,69 (d, 1H, J=9 Hz, H5) .

Trinn C: 2- Acetamido- 3-( 2, 7- dimetoksy- l- naftyl) propansyre

Fremgangsmåte:

Den i forrige trinn erholdte forbindelse (10 mmol; 4,01 g) oppløses i 30 cm<3> etanol, til hvilket det tilsettes 2N natriumhydroksyd (15 cm<3>). Reaksjonsmediet holdes ved løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur i 3 h og ved værelsestemperatur over natten. Blandingen ekstraheres én gang med eter, og den vandige fase surgjøres deretter til pH 1 med KHS04-løsning (IN). Den dannede feining ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes deretter over MgS04 og inndampes under redusert trykk. Den ventede forbindelse isoleres i ren form som et hvitt pulver.

Utbytte: 76%

^ NMR (CD3OD) 6 (ppm): 1,83 (s, 3H, COCH3) ; 3,40-3,67 (m, 2H, CH2) ; 3,9 (s, 6H, 2 x OCH3) ; 4,63-4,71 (t, 1H, CH) ; 6,78-6,84 (dd, 1H, J=9 Hz, Har) ; 7,13 (d, 1H, Har) ; 7,32 (d, 1H, <H>ar) ; 7,63 (d, 1H, Har) ; 7,68 (d, 1H, Har) .

PREPARAT 34: 2- PROPIONAMIDO- 3-( 2 . 7- DIMETOKSY- 1- NAFTYL)-PROPANSYRE

PREPARAT 35: 2 - CYKLOPROPYLKARBOKSAMIDO- 3 -( 2, 7- DIMETOKSY-1- NAFTYL) PROPANSYRE

PREPARAT 36: N- ETYL- N-( 4- METYL- 2. 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2-YL) AMIN

(J. Chem. Soc. 1971, (9), s. 1607-1609)

PREPARAT 37: N- METYL- N-( 2, 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2- YL) AMIN

(Chim. Ther. 1971, 6(3), s. 196-202)

PREPARAT 38: ( 5- METOKSY- 2. 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2- YL) AMIN

(Tetrahedron Lett. 1988, 29(16), s. 1883-1886)

PREPARAT 39: 10- METOKSY- 2- AMINO- 1. 2, 3. 4- TETRAHYDROFENANTREN

Trinn A: Metyl- 2- metoksv- 3- naftoat

2-Hydroksy-3-naftoesyre (18,8 g; 100 mmol), dimetylsulfat (1 ekv.) og vannfritt K2C03 (4,8 ekv.) i 500 cm<3> vannfri aceton holdes ved tilbakeløpstemperaturen i 6 h. Til den avkjølte blanding tilsettes det 25 cm<3> vann, og det hele omrøres ved værelsestemperatur i 2 h. Etter filtrering tilsettes det eter, og løsningen tørkes over MgS04. Løs-ningsmidlet inndampes for å gi forbindelsen som renses ved "flash"-kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: eter/petroleumeter).

Olje.

Utbytte: 96%

<:>H NMR (200 MHz, CDC13) 6 (ppm): 8,2 (s, 1H) ; 7,6-7,65 (2d, J=8,l Hz, 2H); 7,2-7,35 (2td, J=8,l, 6,9 og 1,1 Hz, 2H); 7,05 (s, 1H) ; 3,85-3,9 (2s, 6H) .

<13>C NMR (200 MHz, CDCl3) 6 (ppm): 166,4; 155,4; 135,8; 132,5; 128,4; 128,1; 127,2; 126,2; 124,6; 121,4; 106,5; 55,6; 51,9.

Trinn B: ( 2- Metoksvnaft- 3- yl) metanol

En løsning av forbindelsen erholdt i forrige trinn (10,8 g;

50 mmol) tilsettes langsomt til en omrørt suspensjon av LiAlH4 (28,9 mmol) i 50 cm<3> vannfritt THF, avkjølt til 0°C i et isbad. Blandingen bringes til værelsestemperatur og holdes deretter ved tilbakeløpstemperaturen i 18 timer under omrøring. Vann (1 cm3) , 15% NaOH-løsning (1 cm<3>) og deretter vann (3 cm<3>) tilsettes dråpevis til den avkjølte blanding inntil det ikke er synlig noen gassdannelse mere. Løsningen filtreres over MgS04, og løsningsmidlene fjernes under vakuum. Residuet renses ved "flash"-kromatografi (elueringsmiddel: 2% metanol/CH2Cl2) .

Utbytte: 85,3%

Smp.: 70,5°C

<*>H NMR (200 MHz, CDC13) 6 (ppm): 7,55 (m, 3H) ; 7,1-7,3 (m, 2H); 6,9 (s, 1H); 4,6 (s, 2H); 3,7 (s, 3H); 2,8 (s, 1H).

<13>C NMR (200 MHz, CDC13) 6 (ppm): 155,7; 133,9; 130,5;

128,6; 127,6; 127,1; 126,3; 126,1; 123,8; 104,9; 61,9;

55, 1.

Trinn C: 2- Metoksv- 3- klormetylnaftalen

En løsning av tionylklorid (1,5 ekv.) og pyridin (1 ekv.) i vannfritt toluen (360 cm<3>) avkjøles til 0°C i et isbad. Den i forrige trinn erholdte forbindelse tilsettes langsomt under kraftig omrøring.

Mediet omrøres ved værelsestemperatur over natten og helles deretter på is. Løsningen omrøres i 1 h.

Den organiske fase separeres og vaskes deretter to ganger med vann, etterfulgt av mettet vandig NaHC03-løsning og saltvann. Etter tørking over MgS04 inndampes løsningsmidlet for å gi den ventede forbindelse.

Utbytte: 98,3%

Lysegult pulver

Smp.: 134°C

<X>H NMR (200 MHz, CDC13) 6 (ppm): 7,7 (m, 2H) ; 7,6 (m, 2H) ;

7,25-7,35 (m, 2H); 7,0 (s, 1H); 4,7 (s, 2H); 3,8 (s, 3H).

<13>C NMR (200 MHz, CDC13) 6 (ppm): 155,2; 124,4; 129,7; 128,1; 127,5; 127,1; 126,6; 126,2; 123,8; 105,3; 55,3; 41,9.

Trinn D: ( 2- Metoksv- 3- metvlnaftyl) ravsyre

Natrium (265 mmol) tilsettes porsjonsvis til en løsning av dietylacetylsuccinat (278 mmol) i 200 cm<3> vannfritt toluen, og det hele oppvarmes til 80°C. Den i forrige trinn erholdte forbindelse (316 mmol) tilsettes langsomt, og reaksjonsmediet holdes ved tilbakeløpstemperaturen i 18 h. Den avkjølte løsning surgjøres med eddiksyre til pH 7 og inndampes.

Det tilsettes vann, og løsningen ekstraheres med eter. De sammenslåtte organiske faser tørkes over MgS04, og løs-ningsmidlet fjernes for å gi et residuum som hydrolyseres ved å koke det i 14 00 cm<3> 2N NaOH i 18 h. Den avkjølte alkaliske løsning vaskes med eter og surgjøres med konsentrert HCl for å erholde tittelforbindelsen i form av en olje som ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase tørkes over MgS04, og løsningsmidlet inndampes. Produktet omkrystalliseres fra aceton/toluen.

Utbytte: 16%

Smp.: 159°C

<*>H NMR (200 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 7,75-7,8 (m, 2H) ; 7,6 (s, 1H); 7,3-7,5 (m, 2H); 7,3 (s, 1H); 4,0 (s, 3H); 3,2-3,4 (m, 2H); 3,0 (m, 1H); 2,4-2,75 (m, 2H).

<13>C NMR (200 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 178,6; 175,9; 157,8; 135,6; 130,9; 130,2; 129,9; 128,3; 127,6; 127,1; 34,2; 124,8; 106,3; 55,9; 43,9; 36,4.

Trinn E; lQ- Metoksy- 2- karboksy- l, 2, 3, 4- tetrahydrofenantren- 4- on

Den i forrige trinn erholdte forbindelse (33,6 mmol) omdan-nes til anhydridet ved å oppvarme den under tilbakeløp i eddiksyreanhydrid (80 g) i 2 h. Løsningsmidlet fjernes under vakuum for å gi en brun olje som anvendes uten ytterligere rensing.

Det således erholdte anhydrid (25,5 mmol) oppløses i 60 cm<3 >nitrobenzen og tilsettes langsomt til en løsning av A1C13 (75,5 mmol) i 60 m<3> nitrobenzen ved 0°C. Reaksjonsblandingen omrøres i 5 minutter, og en løsning av is med 4 0 cm<3 >konsentrert HC1 tilsettes. Blandingen får stå over natten, og nitrobenzenet fjernes deretter ved fordampning. Den avkjølte løsning ekstraheres med etylacetat, den organiske fase tørkes over MgSO„, og deretter inndampes løsnings-midlet. Tittelforbindelsen renses ved "flash"-kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: 5% metanol/CH2Cl2).

Utbytte: 58%

Smp.: 196°C

<X>H NMR (200 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 9,1 (m, 1H) ; 7,6 (m, 1H) ; 7,35 (m, 2H) ; 7,2 (s, 1H) ; 3,8 (s, 3H) ; 2,8-3,4 (m, 5H) .

<13>C NMR (200 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 200,6; 177,0; 155,7; 138,8; 135,2; 129,4; 128,9; 128,4; 127,7; 127,5; 127,2; 112,7; 56,4; 43,4; 40,2; 27,7.

Trinn F: 10- Metoksv- 2- karboksy- l. 2. 3. 4- tetrahvdrofenantren

Den i forrige trinn erholdte forbindelse (11,1 mmol) reduseres med H2 ved atmosfæretrykk under anvendelse av akti-vert palladium-på-trekull som katalysator. Reaksjonen utføres over natten med 10 vekt% 10% Pd/C i AcOH ved 70°C.

Utbytte: 83%

Smp.: 235°C

<X>H NMR (200 MHz, CDC13) 6 (ppm): 7,8 (dd, J=7,3 og 2,2 Hz, 1H); 7,6 (dd, J=7 og 2,2 Hz, 1H); 7,3 (m, 2H); 6,9 (s, 1H); 3,8 (S, 3H); 2,5-3,3 (m, 5H); 2,25 (m, 1H); 1,8 (m, 1H).

<13>C NMR (200 MHz, CDC13) 6 (ppm): 178,4; 155,6; 132,8; 132,0; 127,4; 126,9; 125,3; 125,2; 123,3; 122,5; 102,5; 54,9; 39,0; 26,2; 25,2; 25,1.

Trinn G: 10- Metoksy- 2- amino- l, 2, 3, 4- tetrahydrofenantren

En løsning av den i forrige trinn erholdte forbindelse (7,5 mmol), difenylfosforylazid (1 ekv.) og trietylamin (1,1 ekv.) i 35 cm<3> tert-butanol holdes ved tilbakeløpstempera-turen i 18 h. Reaksjonsblandingen inndampes, 220 cm<3> toluen tilsettes, og løsningen vaskes med etter hverandre 5% sitronsyreløsning (20 cm3) , vann (20 cm3) , mettet vandig NaHC03-løsning (40 cm<3>) og saltvann (20 cm3) . Løsningsmidlet fjernes under vakuum for å gi det tilsvarende karbamatderi-vat som anvendes uten ytterligere rensing.

Til en løsning av karbamatet (1,1 mmol) i 10 cm<3> etylacetat tilsettes det 10 cm<3> saltsur etylacetatløsning i vannfritt etylacetat. Reaksjonsmediet omrøres i 3 h og inndampes deretter for å gi tittelforbindelsen som renses ved å oppløse den i etanol og deretter å felle den fra dietyl-eter. Felningen avfiltreres og tørkes for å gi tittelforbindelsen i form av hydrokloridet.

Utbytte: 77%

Smp.: 272°C (hydroklorid)

<>>H NMR (200 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 7,6 (d, J=7,3 Hz, 1H) ; 7,5 (J=8,7 Hz, 1H); 7,2-7,1 (m, 2H); 6,9 (s, 1H); 3,7 (s, 3H); 3,3 (m, 1H); 3,2-3,0 (m, 2H); 3,0-2,8 (m, 1H); 2,5 (m, 1H); 2,15 (m, 1H); 1,8-1,7 (m, 1H).

<13>C NMR (200 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 156,5; 134,7; 132,3; 128,5; 128,2; 126,8; 124,8; 123,6; 123,5; 104,4; 55,7; 48,9; 29,3; 27,7; 25,0.

PREPARAT 40: 10- METOKSY- 3- AMINO- 1. 2. 3, 4- TETRAHYDROFENANTREN

Ved å gå frem som beskrevet i Preparat 39, men utgående fra på egnet måte substituert naftoesyre, erholdes tittelforbindelsen.

PREPARAT 41: 9- METOKSY- 2- AMINO- 1. 2. 3. 4- TETRAHYDROANTRACEN

Ved å gå frem som beskrevet i Preparat 39, men utgående fra l-hydroksy-2-naftoesyre, erholdes tittelforbindelsen.

Trinn A: Metyl- 1- metoksynaftoat

Utbytte: 95%

Olje.

Trinn B: l- Metoksy- 2- hydroksymetylnaftalen

Utbytte: 84,3%

Smp.: 68°C

Trinn C: 1- Metoksy- 2- klormetylnaftalen

Utbytte: 98%

Smp.: 134°C

Trinn D: ( 1- Metoksy- 2- metvlnaftyl) ravsvre

Utbytte: 17%

Smp.: 161°C

Trinn E: 10- Metoksy- 3- karboksv- 1. 2. 3. 4- tetrahydroantracen-l- on

Utbytte: 46,3%

Smp.: 202°C

Trinn F: 9- Metoksy- 2- karboksv- l, 2, 3. 4- tetrahvdroantracen

NB: Reduksjonen utføres i metanol i nærvær av HCl. Etter filtrering bør oljen hydrolyseres ved å koke den med 2N NaOH i 3 0 minutter etterfulgt av surgjøring med konsentrert HCl til pH 1, for å gi tittelforbindelsen.

Utbytte: 61%

Smp.: 192°C

Trinn G: 9- Metoksy- 2- amino- l, 2, 3. 4- tetrahydroantracen

Utbytte: 45%

Smp.: 285°C (hydroklorid)

EKSEMPEL 1: N-( 2. 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2- YL) ACETAMID

Trinn A: 2- Metyl- 4- f( naft- 1- vl) metvlloksazolin- 5- on

Fremgangsmåte:

Den i Preparat 1 erholdte forbindelse (28,76 mmol; 7,4 g) oppløses i 10 ekv. Ac20 (287,6 mmol; 27,18 cm<3>). Blandingen holdes ved tilbakeløpstemperaturen i 40 minutter, og eddiksyren inndampes til tørrhet. Residuet renses ved bulb-ovn-destillering for å gi en gul olje tilsvarende tittelforbindelsen.

Utbytte: 89%

TLC (kiselgel): Rf=0,85 (MeOH:CH2Cl2 2:98)

Kp.: 180-190°C/5 mm Hg

<J>H NMR (CDC13) 6 (ppm): 1,42 (s, 3H, CH3) ; 3,32-3,45 (q, 1H, AB av et CHCH7-ABX-system) ; 3,72-3,85 (q, 1H, AB av et CHCH2-ABX-system) ; 3,9-4,12 (m, 1H, CH) ; 7,4-7,58 (m, 5H, Har) ; 7,72-7,9 (m, 2H, Har) ; 8,1 (d, 1H, Har) .

Trinn B: N-( l- Okso- 2, 3- dihydro- 1H- fenalen- 2- yl) acetamid

Fremgangsmåte:

Til en løsning av AlCl3 (45,75 mmol; 6,1 g; 3 ekv.) i 75 cm3 Cl2CHCHCl2 tilsettes dråpevis løsningen erholdt i trinnet ovenfor (15,25 mmol; 3,65 g) oppløst i 150 cm<3> av samme løsningsmiddel. Blandingen holdes ved 60°C i 2 h og får avkjøles til værelsestemperatur. Reaksjonsmediet helles i en blanding av is (25 g)/konsentrert HCl (1,5 cm<3>) og om-røres i 1 h. Den vandige fase ekstraheres to ganger med kloroform, og de sammenslåtte organiske faser tørkes deretter over MgS04 og inndampes under redusert trykk. Residuet kromatograferes på en kolonne av kiselgel

(partikkelstørrelse 60-200 /im), elueringsmiddel: CH2C12, deretter CH2C12: MeOH, 98:2 vol./vol. Dermed isoleres

tittelforbindelsen.

Utbytte: 54%

TLC (kiselgel: R£=0,68 (MeOH:CH2C12, 5:95)

Smp.: 185-186°C (CH2Cl2/petroleumeter)

^ NMR (CDClj) 6 (ppm): 2,14 (s, 3H, COCH3) ; 3,09-3,23 (q, 1H, Jax=13 Hz, Jm=-15 Hz, AB av et CHCH,-ABX-system) : 4,02-4,13 (q, 1H, Jbx=5,5 Hz, Jm=15 Hz, AB av et CHCH2-ABX-system) ; 4,99-5,05 (m, 1H, CH); 6,48 (bs, 1H, NH); 7,5-7,65 (m, 3H, Har) ; 7,80-7,84 (m, 1H, Har) ; 8,1-8,17 (d og t, 2H, <H>ar) . 13 C NMR (CDCI3) 6 (ppm): 23,24 (C0CH3) ; 35,19 (CH2) ; 55,47 (CHNH) ; 125,52 (Car) ; 126,49 (Car) ; 126,62 (Car) ; 128,96 (Car); 131,04 (Car) ; 133 (Car) ; 134,54 (Car) ; 170,29 (COCH3) ; 195 (CO).

Elementaranalyse:

Formel: C15H13N02, M=239,25

Trinn C: N-( 2, 3- Dihydro- lH- fenalen- 2- yl) acetamid

Fremgangsmåte:

Det i forrige trinn erholdte keton (2,08 mmol; 0,5 g) oppløses i 35 cm<3> eddiksyre, og etter flere gangers gjentatt spyling med argon tilsettes det 10% Pd/C (0,25 g), og reaksjonsmediet plasseres under en H2-atmosfære. Omrøringen fortsettes i 5 h ved værelsestemperatur, og palladiet avfiltreres over celitt. Eddiksyren inndampes til tørrhet, og residuet kromatograferes på en kolonne av kiselgel (partikkelstørrelse 60-200 fim) ; elueringsmiddel: CH2C12:-MeOH 98:2 vol./vol. Dermed isoleres tittelforbindelsen samt N-(l-hydroksy-2,3-dihydro-lH-fenalen-2-yl)acetamid.

N-( 2, 3- DihYdro- lH- fenalen- 2- yl) acetamid

Utbytte: 30% (utbyttet er 76% etter omsetning i 21 h under samme betingelser)

TLC (kiselgel): Rf=0,73 (MeOH:CH2Cl2 5:95)

Smp.: 180-181°C (CH2Cl2/petroleumeter)

<:>H NMR (CDC13) 6 (ppm): 1,86 (s, 3H, C0CH3) ; 3,06-3,16 (q, 1H, JM=6 Hz, Jab=-16 Hz, AB av et CHCH2-ABX-system) ; 3,32-3,42 (q, 1H, JBX=3,5 Hz; J^-15,9 Hz, AB av et CHCH2-ABX-system); 4,63-4,73 (m, 1H, CH); 5,6 (bs, 1H, NH); 7,24 (d, 2H, J=7 Hz, Har) ; 7,41 (t, 2H, J=7 Hz, Har) ; 7,72 (d, 2H, J=8, 3 Hz, Har) .

<13>C NMR (CDCI3) 5 (ppm): 23,28 (COCH3) ; 36,31 (2 CH2) ; 43,95 (CHNH) ; 125,27 (C„) ; 125,68 (Car) ; 126,34 (Car) ; 132,41 (<C>„) ; 169, 68 (COCH3) .

Elementaranalyse:

Formel: C15H15<N>O, M=225,27

N-( l- Hydroksy- 2, 3- dihydro- lH- fenalen- 2- vl) acetamid

Utbytte: 55%

TLC (kiselgel): Rf=0,43 (MeOH:CH2Cl2 5:95)

Smp.: 205-206°C

EKSEMPEL 2: N-( 4- METOKSY- 2. 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2- YL)-ACETAMID

Trinn A; 2- Metvl- 4- \ ( 2- metoksynaft- l- vl) metvlloksazolin- R-on

Fremgangsmåte:

Den i Preparat 3 erholdte forbindelse (11,11 mmol; 4 g) oppløses i 14 cm<3> eddikanhydrid, og reaksjonsmediet holdes ved tilbakeløpstemperaturen i 40 min. Det overflodige anhydrid inndampes til tørrhet med en trallepumpe for å isolere tittelforbindelsen som anvendes uten ytterligere rensing.

'H NMR (CDClj) 6 (ppm): 2,1 (s, 3H, CH3) ; 3,55-3,60 (m, 2H, AB av et CHCH2-ABX-system) ; 3,88 (s, 3H, OCH3) ; 4,42-4,51 (q, 1H, CH) ; 7,18-7,30 (m, 2H, Har) ; 7,42 (t, 1H, Har) ; 7,72 (2d, 2H, Har) ; 7,83 (d, 1H, Har) .

Trinn B: N-( 4- Metoksy- l- okso- 2, 3- dihydro- lH- fenalen- 2-yl) acetamid

Fremgangsmåte:

50 cm<3> C12CHCHC12 og aluminiumklorid (42,35 mmol; 6 g) innføres i en flaske med tre halser plassert under en inert atmosfære, etterfulgt av dråpevis tilsetning av den i forrige trinn erholdte forbindelse oppløst i 90 cm<3> av samme løsningsmiddel. Reaksjonsmediet holdes ved 60°C i 2 h og helles deretter i en blanding av vann (17 g)/konsentrert HCl (1,1 cm<3>) og omrøres i 1 h. Den organiske fase isoleres, og den vandige fase ekstraheres flere ganger med CH2C12. De sammenslåtte organiske faser tørkes over MgS04 og isoleres deretter. Tittelforbindelsen renses ved kromatografi på en kolonne av kiselgel (partikkelstørrelse 60-200 lim) ; elueringsmiddel: petroleumeter: CH2C12 60:30, CH2C12, deretter CH2Cl2:MeOH 99:1 vol./vol.

Totalt utbytte: 25%

TLC (kiselgel): Rf=0,8 (CH2Cl2:MeOH 95:5)

<1>H NMR (CDC13) 6 (ppm): 2,07 (s, 3H, C0CH3) ; 2,61-2,76 (q,

1H, JM=13,2 Hz, 0^=16 Hz, AB av et CHCH7-ABX-system) : 3,9 (s, 3H, OCH3) ; 4,2-4,32 (q, 1H, JBX=7 Hz, JM=16 Hz, AB av et CHCH2-ABX-system); 4,84-4,97 (m, 1H, CH); 6,75 (d, 1H, NH) ; 7,25 (d, 1H, J=9 Hz, Har) ; 7,35 (t, 1H, J=8 Hz, Har) ; 7,75 (2d, 2H, J=9 Hz, Har) ; 8,02 (d, 1H, J=7 Hz, Har) .

Optimalisering:

Acetamidosyren erholdt i trinn C av Preparat 3 (5,22 mmol; 1,5 g) suspenderes i vannfritt CH2C12. Det tilsettes oksal-ylklorid (5,22 mmol, 0,455 cm<3>) ved -10°C og deretter 3-4 dråper DMF.

Produktet gikk i oppløsning, og løsningen ble gul. Tempera-turen ble holdt ved -10°C i 2 h. Det tilsattes raskt AlCl3 (4 ekv.; 0,88 mmol; 2,78 g), og løsningen ble mørkerød. Omrøringen fortsettes ved -10°C i 3 h 30 min. Reaksjonsblandingen helles i en blanding av vann/is/konsentrert HCl (0,5 cm<3>) og omrøres deretter kraftig. Fasene separeres, og den organiske fase vaskes med vann og deretter med en NaOH-løsning (IN). Den vandige fase vaskes flere ganger med diklormetan, og deretter tørkes de samlede organiske faser over MgS04 og inndampes. Det isolerte orangefarvede pulver tas opp i aceton og filtreres (filtratet kan inndampes og tas opp med en minimal mengde aceton og eter for å opti-malisere utbyttet). Tittelproduktet anvendes uten ytterligere rensing.

Utbytte: 50%

Trinn C: N-( 4- Metoksv- 2. 3- dihydro- lH- fenalen- 2- vl) acetamid

Fremgangsmåte:

Den i trinnet ovenfor erholdte forbindelse (3,71 mmol; 1 g) oppløses i 85 cm<3> eddiksyre, og etter flere gangers gjentatt spyling med argon tilsettes det 10% Pd/C (0,74 g), og reaksjonsmediet plasseres under en H2-atmosfære. Omrøringen fortsettes i 28 h ved værelsestemperatur, og palladiet avfiltreres over celitt. Eddiksyren inndampes til"tørrhet, og residuet renses ved kromatografi på en kolonne av kiselgel (partikkelstørrelse 60-200 /im) ; elueringsmiddel: CH2Cl2:MeOH 99:1 vol./vol. Den rene tittelforbindelse isoleres i form av et hvitt pulver.

Utbytte: 76%

TLC (kiselgel): Rf=0,74 (CH2Cl2:MeOH 95:5)

Smp.: 196-197°C

<1>H NMR (CDC13) 6 (ppm): 1,86 (s, 3H, COCH3) ; 3,01-3,34 (m, 4H, 2 AB av CHCH?-ABX-systemer) ; 3,93 (s, 3H, OCH3) ; 4,62-4,71 (m, 1H, CH) ; 5,5 (d, 1H, NH) ; 7,19-7,3 (m, 3H, Har) ; 7,65 (dd, 2H, J=7 Hz, Har) ; 7,73 (d, 1H, J=9 Hz, Har) .

Elementaranalyse:

Formel: C16H17N02, M=225,3

EKSEMPEL 3: N-( 4- METOKSY- 2. 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2- YL)-PROPIONAMID

Fremgangsmåte:

Den i Preparat 4 erholdte forbindelse (0,56 mmol; 0,12 0 g) oppløses i 5 cm<3> diklormetan i nærvær av trietylamin (0,84 mmol; 0,118 cm<3>; 1,5 ekv.) og propanoylklorid. Omrøringen fortsettes i 40 minutter ved værelsestemperatur. Mediet vaskes to ganger med vann, og den organiske fase tørkes deretter over MgS04 og inndampes. Residuet kromatograferes på en kolonne av kiselgel (partikkelstørrelse 60-200 /im) ; elueringsmiddel: CH2C12, deretter CH2Cl2:MeOH 95:5 vol./vol.

for å gi den rene tittelforbindelse.

Utbytte: 66%

TLC (kiselgel): R£=0,81 (MeOH:CH2Cl2 5:95)

Smp.: 184-186°C (CH2Cl2/Et20)

<X>H NMR (CDCI3) 6 (ppm): 1,07 (t, 3H, J=7,6, CH3CH2) / 2,03 (q, 2H, J=7,6 Hz, CH^CHj) ; 3,03-3,35 (m, 4H, 2 AB av et CHCH?-ABX-svstem) ; 3,93 (s, 3H, OCH3) ; 4,65-4,68 (m, 1H, CH) ; 5,45 (d, 1H, NH) ; 7,18-7,29 (m, 3H, Har) ; 7,65 (d, 1H, J=7,5 Hz, Har) ; 7,73 (d, 1H, J=9 Hz, Har) .

<13>C NMR (CDC13) 6 (<pp>m): 9,79 (CH3CH2) ; 29,66 og 29,74 (CH2CH3 og Cx) ; 36,12 (C3) ; 43,28 (C2) ; 56,16 (OCH3) ; 112,91; 117,24; 123,44; 125,72; 126,26; 127,28; 128,44; 130,2; 131,52; 153,78 (Car) ; 177,22 (CO).

Elementaranalyse:

Formel: C17H19N02, M=2 6 9,32

EKSEMPLER 4- 19

Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 1, men utgående fra Preparatene 5-20, erholdes forbindelsene fra de følgende eksempler: EKSEMPEL 4: N-( 2. 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2- YL) PROPIONAMID

Andre fremgangsmåte:

Til en løsning av aminet fra Preparat 2 (0,7 mmol; 14 0 mg) i 7 cm<3> vannfritt CH2C12 i nærvær av Et3N (1 mmol; 0,16 cm<3>) tilsettes det ved 0°C propionylklorid (0,8 mmol; 0,07 cm<3>). Omrøringen fortsettes i 1 h ved værelsestemperatur, og

mediet vaskes deretter to ganger med vann. Den organiske fase tørkes over MgS04 og inndampes deretter. Residuet

vaskes med eter, og feiningen avfiltreres for å gl 70 mg av den rene ventede forbindelse.

Utbytte: 3 9%

TLC (kiselgel): Rf=0,72 (MeOH:CH2Cl2 5:95)

Smp.: 148°C

<1>H NMR (CDC13) 6 (ppm): 1,06 (t, 3H, CH2CH3) ; 2,06 (q, 2H, CH2CH3) ; 3,05-3,16 (dd, 2H, ^=6 Hz, JM=-16 Hz, AB av ABX-systemer) ; 3,33-3,42 (dd, 2H, J=8 Hz, H4 og H9) ; 7,39 (t, 2H, J=9 Hz, H8 og H5) ; 7,71 (d, 2H, J=9 Hz, H6 og H7) .

Elementaranalyse:

Formel: C16H17<N>O, M=23 9,41

EKSEMPEL 5: N-( 2, 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2 - YL) BUTYRAMID

EKSEMPEL 6: N-( 2, 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2- YL) PENTANAMID

EKSEMPEL 7: N-( 2, 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2- YL) HEKSANAMID

EKSEMPEL 8: N-( 2. 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2- YL) HEPTANAMID

EKSEMPEL 9: N-( 2. 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2- YL)- 2- JOD-ACETAMID

EKSEMPEL 10: N-( 2. 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2- YL)- 2- BROM-ACETAMID

EKSEMPEL 11: N-( 2. 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2- YL) TRIFLUOR-ACETAMID

EKSEMPEL 12: N-( 2. 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2- YL) ISOPENTANAMID

EKSEMPEL 13: N-( 2. 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2- YL) ISOBUTYRAMID

EKSEMPEL 14: N-( 2. 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2- YL) CYKLOPROPYL-KARBOKSAMID

EKSEMPEL 15: N-( 2. 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2 - YL) CYKLOBUTYL-KARBOKSAMID

Andre fremgangsmåte:

Til en løsning av aminet fra Preparat 2 (2 mmol; 350 mg) i 7 cm3 vannfritt CH2C12 i nærvær av Et3N (0,4 cm3; 1,5 ekv.) tilsettes det ved 0°C cyklobutylkarboksylsyreklorid (2 mmol; 0,24 cm<3>). Omrøringen fortsettes i 1 h ved værelsestemperatur, og mediet vaskes deretter to ganger med vann. Den organiske fase tørkes over MgS04 og inndampes deretter. Residuet renses ved kromatografi på en kolonne kiselgel

(partikkelstørrelse 60-200 /xm) ; elueringsmiddel CH2Cl2:MeOH 99:1. Den ventede forbindelse isoleres og omkrystalliseres fra en blanding av CH2C12 :petroleumeter for å gi 200 mg av det rene ventede amid.

Utbytte: 4 0%

TLC (kiselgel): Rf = 0,89 (MeOH:CH2Cl2 5:95)

Smp.: 173°C

<X>H NMR (CDC13) 6 (ppm): 1,79-2,25 (m, 6H, 3 x CH2) ; 2,77-2,86 (m, 1H, CH) ; 3,03-3,14 (dd, 2H, JM=6 Hz, ^=-16 Hz, AB av et ABX-system) ; 3,33-3,42 (dd, 2H, JBX=4 Hz, Jm-- 1 Hz, AB av et ABX-system); 4,65-4,69 (m, 1H, CH); 5,29-5,42 (s, 1H, NH); 7,24 (d, 2H, J=7 Hz, H4 og H9); 7,4 (t, 2H, J=9 Hz, Hs og HB) ; 7,71 (d, 2H, J=9 Hz, H6 og H7) .

Elementaranalyse: Formel: C18H19NO, M=265,34

EKSEMPEL 16: N- ( 2. 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2- YL) CYKLOHEKSYL-KARBOKSAMID

EKSEMPEL 17: N- ( 2. 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2- YL) CYKLOPROPYL-ACETAMID

EKSEMPEL 18: N- ( 2, 3 - DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2- YL) BENZYL-KARBOKSAMID

EKSEMPEL 19: N-( 2, 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2- YL) FENYLKARBOKS-AMID

EKSEMPLER 20- 25:

Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 3, men under anvendelse av det egnede acylklorid, erholdes forbindelsene fra de følgende eksempler: EKSEMPEL 20: N-( 4- METOKSY- 2. 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2- YL)-ISOBUTYRAMID

EKSEMPEL 21: N-( 4- METOKSY- 2■ 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2- YL)-BUTYRAMID

EKSEMPEL 22: N-( 4- METOKSY- 2. 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2- YL)-HEKSANAMID

EKSEMPEL 23: N-( 4- METOKSY- 2. 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2- YL)-TRIFLUORACETAMID

EKSEMPEL 24: N-( 4- METOKSY- 2. 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2- YL)-

CYKLOBUTYLKARBOKSAMID

EKSEMPEL 25: N-( 4- METOKSY- 2. 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2- YL)-CYKLOPROPYLKARBOKSAMID

EKSEMPLER 26- 36:

Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 3, men under anvendelse av det egnede isocyanat eller isotiocyanat istedenfor propanoylklorid, erholdes forbindelsene fra de følgende eksempler: EKSEMPEL 26: N-( 4- METOKSY- 2. 3- DIHYDR0- 1H- FENALEN- 2- YL)-N'- METYLUREA

EKSEMPEL 27: N-( 4- METOKSY- 2, 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2- YL)-N' - ETYLUREA

EKSEMPEL 28: N- ( 4- METOKSY- 2. 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2- YL) -

N'- PROPYLUREA

EKSEMPEL 29: N-( 4- METOKSY- 2, 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2- YL)-N'- BUTYLUREA

EKSEMPEL 30: N-( 4- METOKSY- 2, 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2- YL)-N'- HEKSYLUREA

EKSEMPEL 31: N-( 4- METOKSY- 2. 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2- YL)-N'- CYKLOPROPYLUREA

EKSEMPEL 32: N-( 4- METOKSY- 2. 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2- YL)-N'- CYKLOBUTYLUREA

EKSEMPEL 33: N-( 4- METOKSY- 2. 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2- YL)-N'- CYKLOHEKSYLUREA

EKSEMPEL 34: N-( 4- METOKSY- 2. 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2- YL)-

N'- METYLTIOUREA

EKSEMPEL 35: N- ( 4- METOKSY- 2. 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2- YL)-N'- PROPYLTIOUREA

EKSEMPEL 36: N- ( 4- METOKSY- 2. 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2- YL)-N'- CYKLOPROPYLTIOUREA

EKSEMPEL 37: N-( 2, 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2- YL) PROPIONAMID

(2. fremgangsmåte)

Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 3, men utgående fra Preparat 2, erholdes tittelforbindelsen.

EKSEMPLER 3 8- 46:

Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 3, men utgående fra Preparatene 36-38 og under anvendelse av de egnede acyl-klorider, erholdes de følgende forbindelser: EKSEMPEL 38: N- ETYL- N-( 4- METYL- 2, 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2-YL) ACETAMID

EKSEMPEL 39: N- ETYL- N-( 4- METYL- 2. 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2-YL) PROPIONAMID

EKSEMPEL 40: N- ETYL- N-( 4- METYL- 2■ 3 - DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2 -

YL) CYKLOPROPYLKARBOKSAMID

EKSEMPEL 41; N- METYL- N-( 2. 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2- YL)-ACETAMID

EKSEMPEL 42: N- METYL- N-( 2. 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2- YL)-PROPIONAMID

EKSEMPEL 4 3 : N- METYL- N- ( 2. 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2- YL)-CYKLOPROPYLKARBOKSAMID

EKSEMPEL 44: N-( 5- METOKSY- 2. 3- DIHYDR0- 1H- FENALEN- 2- YL)-ACETAMID

EKSEMPEL 45: N-( 5- METOKSY- 2, 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2- YL)-PROPIONAMID

EKSEMPEL 46: N-( 5- METOKSY- 2. 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2- YL)-CYKLOPROPYLKARBOKSAMID

EKSEMPEL 47: N-( 4, 9- DIMETOKSY- 2. 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2-YL) ACETAMID

Trinn A: N-( l- Okso- 4, 9- dimetoksy- 2, 3- dihydro- lH- fenalen- 2-yl) acetamid

Den i Preparat 33 erholdte forbindelse (5 mmol; 1,65 g) oppløses i 10 cm<3> eddikanhydrid, og reaksjonsmediet holdes ved tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet i 4 0 minutter. Overskuddet anhydrid inndampes til tørrhet med en trallpumpe for å isolere 2-metyl-4-[(2,7-dimetoksynaft-1-yl)metyl]oksazolin-5-on'et som anvendes uten ytterligere rensing. 3 0 cm<3> vannfritt CH2C12 og aluminiumklorid (18 mmol; 2,37 g) innføres i en flaske med tre halser plassert under en inert atmosfære, etterfulgt av en dråpevis tilsetning av 2-metyl-4-[(2,7-dimetoksynaft-l-yl)metyl]oksazolin-5-on (6 mmol; 1,78 g) oppløst i 40 cm<3> av samme løsnings-middel. Reaksjonsmediet holdes ved 60°C i 2 h, og etter avkjøling helles det i en blanding av is/konsentrert HCl og omrøres i 1 h. Den organiske fase isoleres, og den vandige fase ekstraheres flere ganger med CH2C12. De sammenslåtte organiske faser tørkes over MgS04 og inndampes deretter. Residuet renses ved kromatografi på en kiselgelkolonne

(partikkelstørrelse 60-200 fim) ; elueringsmiddel: CH2C12, deretter CH2Cl2:MeOH 99:1 vol./vol. Det erholdes N-(l-okso-4,9-dimetoksy-2,3-dihydro-lH-fenalen-2-yl)acetamid (a) og N-(1-okso-9-hydroksy-4-metoksy-2,3-dihydro-1H-fenalen-2 - yl)acetamid (£).

a:

Utbytte: 10%

Smp. >260°C

<X>H NMR (CDC13) 6 (ppm): 2,11 (s, 3H, C0CH3) ; 2,59-2,74 (m, 1H, AB av et CHCH2-ABX-system) ; 3,94 (s, 3H, 0CH3) ; 4,04 (s, 3H, OCH3) ; 4,19-4,30 (dd, 1H, JBX=7 Hz, JM=16 Hz, AB av et CHCH2-ABX-system) ; 4,88 (m, 1H, CH) ; 6,97 (bs, 1H, NH) ; 7,12-7,18 (2d, 2H, J=9 Hz, Har) ; 7,71 (d, 1H, J=9 Hz, Har) ; 7,96 (d, 1H, J=9 Hz, Har) .

å:

Utbytte: 12%

Smp. >260°C

'H NMR (CDCI3) 5 (ppm): 2,15 (s, 3H, COCH3) ; 2,67-2,74 (dd, 1H, AB av et CHCH,-ABX-system) : 3,94 (s, 3H, OCH3) ; 4,17-4,22 (dd, 1H, JBX=8 Hz, JM=16 Hz, AB av et CHCH2-ABX-system); 4,94-4,97 (m, 1H, CH); 6,52 (bs, 1H, NH); 6,97 (d, 1H, J=9Hz, H8) ; 7,12 (d, 1H, J=9 Hz, H5) ; 7,67 (d, 1H, J=9 Hz, H7) ; 7,90 (d, 1H, J=9 Hz, H6) ; 12,35 (s, 1H, OH) .

Trinn B: N- ( 4. 9- Dimetoksv- 2. 3- dihvdro- lH- fenalen- 2- vl)-acetamid

Fremgangsmåte:

Det i forrige trinn erholdte N-(l-okso-4,9-dimetoksy-2,3-dihydro-lH-fenalen-2-yl)acetamid (0,6 mmol; 0,17 g) opplø-ses i 25 cm<3> eddiksyre, og etter flere gangers gjentatt spyling med argon, tilsettes det 10% Pd/C (85 mg), og reaksjonsmediet plasseres under en H2-atmosfære. Omrøringen fortsettes i 28 h ved værelsestemperatur, og palladiet avfiltreres over "Celite". Eddiksyren inndampes til tørr-het, og residuet renses ved kromatografi på en kolonne kiselgel (partikkelstørrelse 60-200 fim) ; elueringsmiddel: CH2Cl2:MeOH 99:1 vol./vol., for å gi det ventede produkt.

Utbytte: 43%

TLC (kiselgel): Rf = 0,35 (CH2Cl2:MeOH 95:5)

Smp.: 254°C

<X>H NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 1,83 (s, 3H, COCH3) ; 2,53-2,60 (dd, 2H, J^ =10 Hz, JM=16 Hz, AB av et CHCH2-ABX-system) ; 3,23-3,28 (dd, 2H, JBX=4 Hz, JM=16 Hz, AB av et CHCH2-ABX-system) ; 3,86 (s, 6H, 2 x OCH3) ; 3,89-3,95 (m, 1H, CH) ; 7,22 (d, 1H, J=9 Hz, H5 og H8) ; 7,71 (d, 2H, J=9 Hz, H6 og H7) ; 7,99 (d, 1H, NH) . 13 C NMR (DMSO-d6) 6 (ppm): 22,77 (C0CH3) ; 29,02 (2 CH2) ; 43,64 (CHNH) ; 55,58 (2 OCH3) ; 111,12 (Car) ; 116,74 (Car) ; 123,7 (Car) ; 127,05 (Car) ; 130,7 (Car) ; 153,07 (Car) ; 168,83 (COCH3) .

Elementaranalvse:

Formel: C17H19N03, M=255,3

EKSEMPLER 4 8- 49:

Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 47, men under anvendelse av egnede acyleringsreagensmidler, erholdes forbindelsene fra de følgende eksempler: EKSEMPEL 48: N-( 4. 9- DIMETOKSY- 2. 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2-YL) PROPIONAMID

EKSEMPEL 49: N-( 4. 9- DIMETOKSY- 2. 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2-YL) CYKLOPROPYLKARBOKSAMID

EKSEMPLER 50- 61:

Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 1, men utgående fra Preparater 21-32, erholdes forbindelsene fra de følgende eksempler: EKSEMPEL 50: N-( 1. 3, 4, 5- TETRAHYDROBENZOfcdl INDOL- 4- YL)-ACETAMID

EKSEMPEL 51: N-( 1. 3. 4. 5- TETRAHYDRO- 6- METOKSYBENZO fcdl -

INDOL- 4- YL) ACETAMID

EKSEMPEL 52: N-( 1, 3. 4. 5- TETRAHYDRO- 6- BROMBENZO fcdl INDOL-4- YL) ACETAMID

EKSEMPEL 53: N-( 1, 3. 4. 5- TETRAHYDRO- 6- ETYLBENZO fcdl INDOL-4- YL) ACETAMID

EKSEMPEL 54: N-( 3. 4. 5- TRIHYDROBENZO fcdlBENZOFURAN- 4- YL)-ACETAMID

EKSEMPEL 55; N-( 3. 4. 5- TRIHYDRO- 6- METOKSYBEN20TcdTBENZO-FURAN- 4- YL) ACETAMID EKSEMPEL 56: N-( 3. 4. 5- TRIHYDRO- 6- BROMBENZOfcdlBENZOFURAN-4- YL) ACETAMID EKSEMPEL 57: N-( 3. 4. 5- TRIHYDRO- 6- ETYLBENZOTedlBENZOFURAN-4- YL) ACETAMID EKSEMPEL 58; N-( 3. 4. 5- TRIHYDROBBNZOredlBENZOTIOFEN- 4-YL) ACETAMID

EKSEMPEL 59: N-( 3. 4. 5- TRIHYDRO- 6- METOKSYBENZOredlBENZO-TIOFEN- 4- YL) ACETAMID

EKSEMPEL 60: N-( 3. 4. 5- TRIHYDRO- 6- BROMBENZOfedlBENZO-TIOFEN- 4- YL) ACETAMID

EKSEMPEL 61: N-( 3. 4. 5- TRIHYDRO- 6- ETYLBENZOfcdl BENZO-TIOFEN- 4- YL) ACETAMID

EKSEMPEL 62: N-( 4- METOKSY- 9- HYDROKSY- 2. 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2- YL) ACETAMID

Fremgangsmåte:

Utgående fra 0,7 mmol (2 00 mg) N-(l-okso-9-hydroksy-4-metoksy-2,3-dihydro-lH-fenalen-2-yl)acetamid erholdt i Trinn A av Eksempel 47 og 100 mg 10% Pd/C i 12 cm<3> eddiksyre, og under de samme betingelser som beskrevet i Trinn B av Eksempel 47, erholdes tittelforbindelsen som renses ved enkel krystallisasjon fra diklormetan.

Utbytte: 37%

TLC (kiselgel): Rf=0,18 (CH2Cl2:MeOH 95:5)

Smp.: 254°C

<l>H NMR (CD3COCD3) 6 (ppm): 1,86 (s, 3H, COCH3) ; 2,67-2,79 (dd, 2H, AB av et CHCH2-ABX-system) ; 2,99 (bs, 1H, OH) ; 3,33-3,41 (dd, 2H, AB av et CHCHo-ABX-system) ; 3,89 (s, 3H, OCH3) ; 4,18-4,32 (m, 1H, CH); 7,01 (d, 1H, J=9 Hz, H8) ; 7,12 (d, 1H, J=9 Hz, H5) ; 7,25 (bs, 1H, NH); 7,50 (d, 1H, J=9 Hz, H7) ; 7,62 (d, 1H, J=9 Hz, H6) .

<13>C NMR (DMSO-d6) <5 (ppm): 22,79 (COCH3) ; 29,16 (2 CH2) ; 43,67 (CHNH); 55,90 (OCH3) ; 109,94 (Car); 111,12 (Car) ; 113,78 (Car) ; 116,55 (Car) ; 123,0 (Car) ; 126,47 (Car) ; 126,58 (Car) ; 130,1 (C;ir) ; 131,07 (Car) ; 151,2<9> (Car) ; 152,96 (Car) ; 168,74 (COCH3) .

EKSEMPEL 63: 10- METOKSY- 2- ACETAMIDO- 1, 2, 3, 4- TETRAHYDROFENANTREN

Den i Preparat 39 erholdte forbindelse (0,11 g; 0,5 mmol) oppløses i diklormetan i nærvær av trietylamin (1,2 ekv.). Det tilsettes ved 0°C acetylklorid, og reaksjonsmediet omrøres i 1 h ved værelsestemperatur. Den ventede forbindelse renses ved kromatografi på en kolonne av kiselgel (elueringsmiddel: 5% metanol:CH2C12) .

Utbytte: 56%

<*>H NMR (200 MHz, CDCI3) 6 (ppm): 7,81 (d, 1H) ; 7,64 (d, 1H); 7,38-7,26 (m, 2H); 6,9 (s, 1H); 5,34 (d, 1H); 4,33-4,2 (m, 1H) ; 3,83 (s, 3H) ; 3,1-3,04 (m, 2H) ; 2,67-2,44 (m, 2H) ;

2,11-2,01 (m, 1H) ; 1,99-1,7 (m, 1H); 1,90 (s, 3H); 1,83-1,69 (m, 1H).

EKSEMPLER 64- 67:

Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 63, men under anvendelse av egnede acyleringsmidler, fremstilles forbindelsene fra de følgende eksempler: EKSEMPEL 64 : 10- METOKSY- 2- PROPIONAMIDO- 1. 2, 3. 4- TETRAHYDROFENANTREN

EKSEMPEL 65: 10- METOKSY- 2- TRIFLUORACETAMIDO- 1, 2, 3. 4-TETRAHYDROFENANTREN

EKSEMPEL 66: 10- METOKSY- 2 - CYKLOPROPYLKARBOKSAMIDO-1. 2. 3. 4- TETRAHYDROFENANTREN

EKSEMPEL 67: 10- METOKSY- 2- CYKLOBUTYLKARBOKSAMIDO- 1, 2. 3. 4-TETRAHYDROFENANTREN

EKSEMPEL 68: 10- METOKSY- 3- ACETAMIDO- 1. 2. 3, 4- TETRAHYDROFENANTREN

Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 63, men utgående fra Preparat 40, erholdes tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 69: 9- METOKSY- 2- ACETAMIDO- 1. 2, 3. 4- TETRAHYDROANTRACEN

Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 63, men utgående fra Preparat 41, erholdes tittelforbindelsen.

EKSEMPLER 70- 73:

Ved å gå frem som beskrevet i Eksempel 69, men under anvendelse av egnede acyleringsmidler, erholdes forbindelsene fra de følgende eksempler.

EKSEMPEL 70: 9- METOKSY- 2- PROPIONAMIDO- 1. 2. 3. 4 - TETRAHYDROANTRACEN

EKSEMPEL 71: 9- METOKSY- 2- TRIFLUORACETAMIDO- 1. 2. 3. 4- TETRAHYDROANTRACEN

EKSEMPEL 72: 9- METOKSY- 2- CYKLOPROPYLKARBOKSAMIDO- 1. 2. 3. 4-TETRAHYDROANTRACEN

EKSEMPEL 73: 9- METOKSY- 2- CYKLOBUTYLKARBOKSAMIDO- 1. 2. 3. 4-TETRAHYDROANTRACEN

EKSEMPEL 74: N-( l- METOKSY- 2, 3- DIHYDRO- 1H- FENALEN- 2- YL) -

ACETAMID

N-(l-Hydroksy-2,3-dihydro-lH-fenalen-2-yl)acetamidet erholdt i Trinn C av Eksempel 1 (1 mmol; 290 mg) oppløses i 10 cm<3> vannfritt DMF. Under en inert atmosfære tilsettes det NaH (1 mmol; 0,05 g 60% i oljesuspensjon) og deretter metyljodid (0,09 cm<3>, 1,2 ekv.) til reaksjonsblandingen. Omrøringen fortsettes ved omgivelsestemperatur i 4h 30 min., og løsningsmidlet inndampes. Residuet tas opp i CH2C12, og løsningen filtreres. Filtratet inndampes og renses ved kromatografi på kiselgel (partikkelstørrelse 60-200 /xM) ; elueringsmiddel: CH2Cl2:MeOH 99:1 vol./vol. Tittelforbindelsen isoleres. Denne er et amorft produkt som

er en diastereoisomerblanding.

TLC (kiselgel): Rf=0,64 (MeOH:CH2Cl2 5:95)

<L>H NMR (CDCI3) 6 (ppm): 1,78 (s, 3H, COCH3) ; 2,93-3,03 (m, 1H, AB av et CHCH?-ABX-system) ; 3,42 (s, 3H, OCH3) ; 3,66-3,77 (m, 1H, AB av et CHO^-ABX-system) ; 4,48 (d, 1H, CHOMe); 4,78-4,90 (m, 1H, CH); 5,18 (s, 1H, NH); 7,32-7,55 (m, 4H, Har) ; 7,79 (d, 1H, Har) ; 7,88 (d, 1H, Har) .

FARMAKOLOGISK UNDERSØKELSE

EKSEMPEL A: UNDERSØKELSE AV DEN AKUTTE TOKSISITET

Den akutte toksisitet ble bedømt etter oral administrasjon til grupper på 8 mus (26 ± 2 gram). Dyrene ble observert med regelmessige intervaller under den første dag, og daglig i 2 uker etter behandlingen. LD50, som førte til død av 50% av dyrene, ble beregnet.

LD50 for testproduktene er høyere enn 1000 mg kg"<1> for de fleste undersøkte forbindelser, hvilket tyder på en lav toksisitet for forbindelsene ifølge oppfinnelsen.

EKSEMPEL B: UNDERSØKELSE AV BINDINGEN TIL MELATONINRECEPTORENE

Bl) Undersøkelse på pars tuberalis- celler av sau

Undersøkelsen av bindingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen til melatoninreceptorene ble utført ifølge standard-prosedyre, på pars tuberalis-celler av sau. Pars tuberalis av adenohypofysen av pattedyr kjennetegnes faktisk av en høy tetthet av melatoninreceptorer (Journal of Neuroendo-crinology 1989, Bånd (1), s. 1-4).

FREMGANGSMÅTE r

1) Pars tuberalis-membraner fra sau prepareres og anvendes som målvev ved metningseksperimenter for å bestemme bindingskapasitene og affinitetene for 2- [125I] -jodmelatonin. 2) Pars tuberalis-membranene fra sau anvendes som målvev for diverse testforbindelser i kompetitive bindingseksperi-menter i forhold til 2-[125I] -jodmelatonin.

Hvert eksperiment utføres tre ganger, og det testes et antall forskjellige konsentrasjoner for hver forbindelse.

Resultatene gjør det mulig å etter statistisk opparbeidelse bestemme bindingsaffiniteten for testforbindelsen.

RESULTATER

Det er tydlig at forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppviser en meget sterk affinitet for melatoninreceptorer, hvor denne affinitet er sterkere enn melatoninets egne affinitet .

B2) Undersøkelse på hiernecellemembraner av kylling ( Gallus domesticus)

De anvendte dyr er 12 dager gamle kyllinger (Gallus domesticus) . De avlives mellom klokken 13.00 og 17.00 på an-komstdagen. Deres hjerne fjernes raskt og fryses ned ved

-2 00°C og lagres deretter ved -80°C. Membranene prepareres ifølge fremgangsmåten beskrevet av Yuan og Pang (Journal of Endocrinology 1991, 128, s. 475-482). 2-[125I]-jodmelatonin inkuberes i nærvær av membranene i en løsning bufret til pH 7,4 i 60 minutter ved 25°C. Etter denne tidsperiode filtreres membransuspensjonen (Whatman GF/C). Den radioaktivi-tet som blir igjen i filteret, bestemmes med en "Beckman"

LS 6000 væskescintillasjonsmåler.

De anvendte produkter er:

2- [125I] -jodmelatonin

melatonin

kjente produkter

testforbindelsene

I en første sortering testes molekylene ved 2 konsentrasjoner (IO"<7> og 10"5M) . Hvert resultat er gjennomsnittet av n=3 uavhengige målinger. Testforbindelsene underkastes hver en kvantitativ bestemmelse av deres virkning (IC50) . De anvendes i 10 forskjellige konsentrasjoner.

Således viser IC50-verdiene som ble funnet for de foretruk-ne forbindelser ifølge oppfinnelsen og som tilsvarer deres affinitetsverdier, at testforbindelsenes binding er meget sterk.

Det viser seg også at forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en uvanlig aktivitetsprofil, ettersom de virker å være antagonister i undersøkelsen på pars tuberalis av sau (Eksempel B-l) og agonister i melanoforaggregasjonstesten (Eksempel B-2).

EKSEMPEL B- l:

E KS PERIMENTPROSEDYRE

Denne undersøkelse utføres på en kultur av pars tuberalis-celler av sau, og gjør det mulg å kjennetegne testforbindelsenes innvirkning på fremstillingen av cAMP indusert av forskolin (Morgan et al., J. Molecular Endocrinol. 1989, 3, s. R5-R8).

Forbindelsene (1-10"<5>M) testes hver for seg og sammenlignes med melatonin (1-10"<9>M) for å bestemme deres evne til å hemme forskolin-stimulert (1-lO^M) cAMP-fremstilling, eller sammen med melatonin for å påvise en eventuell anta-gonistvirkning. Disse eksperimenter utfores tre ganger. To cAMP-indisier bestemmes således; den ene for testforbindelsen for seg selv (cAMP [D]), og den andre for testforbindelsen sammen med melatonin (cAMP [D/M]). Disse beregnes som følger:

hvor

[F] betyr det cellulære cAMP-nivå etter stimulering

med 1 /iM forskolin

[F/D] betyr det cellulære cAMP-nivå etter stimulering med 1 /jM forskolin i nærvær av testf orbindelsen

(1 eller 10 nM)

[F/M] betyr det cellulære cAMP-nivå etter stimulering med 1 /zM forskolin i nærvær av melatonin (1 eller

10 juM)

[F/D/M] betyr det cellulære cAMP-nivå etter stimulering med 1 iiM forskolin i nærvær av melatonin (1 eller 10 nM) og av testf orbindelsen (1 eller 10 tiM) .

En forbindelse som er en ren agonist har en cAMP[D]- og en cAMP[D/M]-verdi lik 1.

EKSEMPEL B- 2:

EKSPERIMENTELL PROSEDYRE

Den neurale topp på 20 Xenopus laevis-embryoer skjæres ut og dispergeres som små aggregater i Petri-skåler inneholdende kulturmedium (L-15 fortynnet med 10% føtalt kalve-serum) . Etter 7 dager kan det observeres et antall (20-200) melanoforer i Petri-skålen blandt flere andre celler (f.eks. nerve- og muskelceller) som er forskjellige.

I hvile er melanoforene enhetlig fylt med pigmentgranuler, og når det tilsettes melatonin til mediet, samles pigment-granulene rundt kjernen. Modifikasjonen av celleoverflaten som opptas av pigmentene kvantifiseres ved avbildning som en funksjon av den tilsatte konsentrasjon melatonin. Mela-toninet har en EC50-verdi (50% effektiv konsentrasjon) på ca. 10 pM. Forbindelsene testes for sin evne til å gjengi eller fjerne denne pigmentoppsamling som induseres av melatonin (10 nM).

EKSEMPEL C: TEST MED DE FIRE PLATER

Produktene ifølge oppfinnelsen administreres esofagialt til grupper på 10 mus. Én batch får gummisyrup. 3 0 minutter etter administrasjonen av produktene som skal undersøkes, plasseres dyrene i kammere, hvis gulv omfatter fire metall-plater. Hver gang dyret passerer fra én plate til en annen, får den et mildt slag (0,35 mA) . Antallet passasjer regis-treres i ett minutt. Etter administrasjon av forbindelsene ifølge oppfinnelsen øker antallet passasjer signifikant, hvilket viser den anxiolytiske virkning av derivatene ifølge oppfinnelsen.

EKSEMPEL D: VIRKNINGEN AV FORBINDELSER IFØLGE OPPFINNELSEN PÅ DØGNRYTMEN AV LOKOMOTORAKTIVITETEN HOS ROTTE

Melatoninets rolle ved driving, via den alternerende dag/- natt-syklus, de fleste fysiologiske, biokjemiske og bete-endedøgnrytmer, har gjort det mulig å fastslå en farmakologisk modell ved leting etter melatoninergiske ligander.

Virkningen av molekylene testes på et antall parametere, og spesielt på døgnrytmen av lokomotoraktiviteten som repre-senterer et pålitelig tegn for virkningen av den endogene døgnklokke.

I denne undersøkelse bedømmes virkningen av slike molekyler på en bestemt eksperimentell modell, nemlig en rotte plassert i temporal isolasjon (permanent mørke).

EKSPERIMENTELL PROSEDYRE

På deres ankomstdag i laboratoriet underkastes 1 måned gamle Long Evans rotter en lyssyklus på 12 h lys per 24 h (12:12 LD).

Etter 2-3 ukers tilpasning plasseres de i bur utstyrt med et hjul som er forbundet med et registreringssystem for å påvise fasene med lokomotoraktivitet og dermed overvåke nyktohemeral- (LD-) eller døgn- (DD-) rytmen.

Så snart rytmene viser tegn på å bli stabilt drevet av 12:12 LD-lyssyklusen, plasseres rottene i permanent mørke

(DD) .

To eller tre uker senere, når det frie, ikke drevne mønster (rytmen som reflekterer den endogene klokke) er klart fastlagt, erholder rottene en daglig administrasjon av testmolekylet.

Observasjonene gjøres ved å visualisere aktivitetsrytmene: aktivitetsrytmene som drives av lysrytmen, forsvinningen av drivemønstret for rytmene i permanent

mørke

og rytmer som drives av den daglige administrasjon av

molekylet; forbigående eller langvarig virkning.

Et software-program gjør det mulig:

å måle varigheten og intensiteten av aktiviteten,

rytmenes varighet i dyrene under frie, udrevne betingelser og under eksperimentet

og kanske å påvise - ved spektralanalyse - forekomsten

av døgnavhengige og døgnuavhengige komponenter.

RESULTATER:

Det er tydlig at forbindelsene ifølge oppfinnelsen gjør det mulig å kraftig innvirke på døgnrytmen via det melatoninergiske system.

EKSEMPEL E: AKTIVITET AV PRODUKTENE IFØLGE OPPFINNELSEN

PÅ ISKJEMISK MIKROSIRKULASJON

Den eksperimentelle undersøkelse ble utført på cremastermusklene av rotter (Sprague-Dawley) av hannkjønn etter avsnøring av den alminnelige bekkenarterie.

Musklene ble plassert i et transparent kammer, infusert med en løsning av bikarbonatbuffer ekvilibrert med en 5/95% C02/N2-gassblanding. Hastigheten av de røde blodceller og diameteren av arteriolene av den første og andre grad som forsyner cremastermusklene ble målt, og den arteriole blodstrømning ble beregnet. Det ble erholdt identisk data for fire typer venula.

Den samme type målning ble utført samtidig:

på den normalt infuserte cremaster

og på den avsnørte cremaster, dvs. cremasteren under

iskemi, 2, 7, 14 og 21 dager etter avsnøringen.

To grupper dyr ble undersøkt:

en kontrollgruppe uten behandling,

en gruppe behandlet oralt med et produkt ifølge oppfinnelsen, i en mengde på 0,1 mg kg"<1> per dag.

Det ble ikke observert noen forskjell i blodcellenes hastighet eller blodkarenes diameter i de normalt forsynte cremastermuskler av de behandlede dyr sammenlignet med kontrollgruppen.

På den andre side var i cremastermusklen under iskemi den gjennomsnittlige diameter av arteriolene forbedret i de behandlede dyr sammenlignet med kontrollgruppen. Hastigheten av de røde blodceller var opp til normalt nivå etter 21 dagers behandling.

Faktisk viste de røde blodcellers hastighet og blodstrøm-ningen målt 7 dager etter avsnøring i de behandlede dyr, ingen signifikant forskjell fra verdiene erholdt i den ikke-iskemiske cremaster. Disse resultater erholdes uten modifikasjon av arterietrykket.

Disse resultater tyder på at kronisk behandling med en forbindelse ifølge oppfinnelsen forbedrer mikrosirkula-sjonen og blodforsyningen av regioner under iskemi.

EKSEMPEL F: STIMULERING AV INNUMRESPONSENE

Røde bloceller fra sau ble administrert til grupper på seks mus. Disse grupper av mus ble deretter behandlet subkutant med forbindelsene ifølge oppfinnelsen i seks dager, og en kontrollgruppe ble behandlet med et placebo. Musen fikk deretter være ifred i fire uker, og deretter ble det gitt en gjentatt injeksjon av røde blodceller fra sau uten noen ytterligere administrasjon av produktet ifølge oppfinelsen. Immunresponsen ble bedømt tre dager etter den andre injeksjon. Den er statistisk sett høyere i den gruppe som ble behandlet med forbindelsene ifølge oppfinnelsen.

EKSEMPEL G: HEMMING AV OVULASJON

Det ble anvendt voksne rotter av hunnkjønn med regelmessig fire dagers syklus.

Det ble utført daglige vaginale skrapninger, og rottene ble utvalgt etter at de oppviste minst to etter hverandre påfølgende fire dagers sykluser.

Hver syklus bestod av to dager diestrus, én dag proestrus og én dag estrus.

På ettermiddagen av proestrusdagen frigis det luteinise-rende hormon i blodet fra hypofysen. Dette hormon induserer ovulasjon som gjenspeiles i forekomsten av egg i ovidukten på estrusdagen. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres oralt midt på dagen på estrusdagen. De behandlede dyr og kontrolldyrene avlives på estrusdagen. Oviduktene undersøkes. Det observeres en signifikant prosentandels senkning i antallet egg i ovidukten av de behandlede rotter.

EKSEMPEL H: ANTIARRYTMISK AKTIVITET

FREMGANGSMÅTE (ref: Lawson, J.N. et al., J. Pharmacol. Exper. Therap. 1968, 160, s. 22-31).

Testforbindelsen administreres intraperitonealt til en gruppe på 3 mus 30 minutter før anestesi ved kloroform. Dyrene observeres deretter i 15 minutter. Fraværet av arrytmi og av kardialhastigheter over 200 slag/minutt (kontroll: 400-480 slag/minutt) i dyrene tyder på i det minste en signifikant beskyttelse.

EKSEMPEL I: FARMASØYTISK SAMMENSETNING: FORBINDELSER

1000 tabletter inneholdene en 5 mg dose N-(2,3-dihydro-lH-fenalen-2-yl)acetamid

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved formel (I) : hvor A sammen med gruppen, til hvilken den er bundet, danner en tricyklisk gruppe utvalgt fra (Ax) til (A4) : hvor: Rlf R2, R3, R4, R5 og R6 hver uavhengig av hverandre betyr et hydrogenatom eller et radikal utvalgt fra halogen, hydroksyl, Ra og -O-Ra; hvor Ra betyr et radikal utvalgt fra alkyl, alkyl substituert med ett eller flere halogenatomer, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, substituert aryl, arylalkyl og substituert arylalkyl; Xx betyr en gruppe utvalgt fra svovel, oksygen, -C(R5)=C(R6)-, -C(R5) (R5')-C(R6) (R6')-, -C(R5)(R5')-C(R6)=, -C(R5) (R5')- og N(R14)-/ hvor R5 og R6 har ovennevnte betydninger, og R5' og R6' hver utvelges fra de samme betydninger som angitt ovenfor for R17 R2, R3, R4/ Rs °9 R6/ °9 <R>14 betyr et hydrogenatom eller et radikal utvalgt fra alkyl, aryl, arylalkyl, substituert aryl og substituert arylalkyl, bindingen betyr at denne binding kan være en enkelt eller dobbelt binding, Y betyr en gruppe -C(R9) (R10)-, hvor R9 og R10 hver uavhengig av hverandre betyr et hydrogenatom, et alkyl eller en alkoksy, n betyr et heltall fra 1 til 3, R7 betyr et hydrogenatom eller et radikal R7' utvalgt fra alkyl, aryl, arylalkyl, substituert aryl og substituert arylalkyl og R8 betyr: en gruppe med formel -CO-R^, hvor Rn betyr et radikal R12, hvor R12 betyr et hydrogenatom eller et radikal utvalgt fra alkyl, alkyl substituert med ett eller flere halogenatomer, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, substituert aryl, arylalkyl eller substituert arylalkyl, eller RX1 betyr et radikal -NH-R13, hvor R13 betyr et hydrogenatom eller et radikal utvalgt fra alkyl, alkyl substituert med ett eller flere halogenatomer, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, substituert aryl, arylalkyl og substituert arylalkyl; eller en gruppe med formel - CS- Rllt hvor R1X har ovennevnte betydning under det forbehold at forbindelsen med formel (I) ikke kan være N-(4-metyl-lH-2,3-dihydro-4-metylfenalen-2-yl)acetamid og at hvis Xx betyr -NH- eller -N(CH3)-, da kan Rx ikke bety hydrogen, halogen eller metoksy, enantiomerene og diastereoisomerene derav og addisjonssaltene derav med en farmasøytisk akseptabel base, hvor det er underforstått at: begrepene "alkyl" og "alkoksy" betyr rettkjedede eller forgrenede radikaler med fra 1 til 6 karbonatomer, begrepene "alkenyl" og "alkynyl" betyr umettede rett kjedede eller forgrenede radikaler med fra 2 til 6 karbonatomer, begrepet "cykloalkyl" betyr en cyklisk gruppe med fra 3 til 8 karbonatomer, begrepet "aryl" betyr naftyl, fenyl eller pyridyl, begrepet "substituert" forbundet med begrepene "aryl" og "arylalkyl" betyr at disse grupper er substituert med ett eller flere radikaler utvalgt fra halogen, alkyl, alkyl substituert med ett eller flere halogenatomer, alkoksy og hydroksyl.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er N-(2,3-dihydro-lH-fenalen-2-yl)acetamid.

3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er N-(4-metoksy-2,3-dihydro-lH-fenalen-2-yl)acetamid.

4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er N-(4,9-dimetoksy-2,3-dihydro-lH-fenalen-2-yl)acetamid.

5. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel (Aj som definert under formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med formel (II): hvor R1( R2/ R3, R4, R11( Xx og Y har betydningene angitt i krav 1, og n' betyr 0, 1 eller 2, cykliseres for å gi en forbindelse med formel (III): hvor Rlt R2, R3, R4, R11# n' , Xx og Y har ovennevnte betydninger, hvilken forbindelse deretter omsettes med en Lewissyre for å gi en forbindelse med formel (IV) : hvor Rlt R2, R3, R4, RX1/ n' , Xx og Y har ovennevnte betydninger, hvilken forbindelse deretter reduseres for å gi en forbindelse med formel (I/a): hvor Rlt R2, R3# R4/ R11# n, Xx og Y har ovennevnte betydninger, og n har betydningen angitt i krav 1, hvilken forbindelse med formel (I/a) behandles med et tioneringsmiddel, såsom Lawessons reagensmiddel, for å gi forbindelsen med formel (I/b): hvor Rlf R2, R3, R4, Rn, n, Xx og Y har ovennevnte betydninger, hvor det er mulig å omsette en forbindelse med formel (I/a) eller (I/b) med en forbindelse med formel (V): hvor R7' har betydningen angitt i krav 1, og Hal betyr et halogenatom, for å gi den tilsvarende forbindelse med formel (I/c): hvor R1( R2, R3, R4, R11# R7' , n, Xx og Y har ovennevnte betydninger, og X betyr et oksygen- eller svovelatom, hvor det er mulig å underkaste forbindelsene med formel (I) : rensing ifølge én eller flere rensemetoder utvalgt fra krystallisasjon, kromatografi, ekstrahering, filtrering og passering over trekull eller en harpiks, separering, i ren form eller i form av en blanding, til de mulige enantiomerer eller diastereoisomerer derav og saltgjøring med en farmasøytisk akseptabel base.

6. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med formel (g-VI): hvor A, R7/ n og Y har betydningene angitt i krav 1, omsettes enten med en forbindelse med formel (VII) eller (Vila): hvor R12 har betydningen angitt i krav 1, hvor anhydridet med formel (Vila) kan være blandet eller symmetrisk, og Hal' betyr et halogenatom, for å gi en forbindelse med formel (g-I/e): hvor A, R7, R12, n og Y har ovennevnte betydninger, hvilken forbindelse deretter behandles med et tioneringsmiddel, såsom Lawessons reagensmiddel, for å gi en forbindelse med formel (g-I/e'): hvor A, R7/ R12, Y og n har ovennevnte betydninger, eller med en forbindelse med formel (VIII): hvor R13 har betydningen angitt i krav 1, og X betyr et oksygen- eller svovelatom, for å gi en forbindelse med formel (g-I/f): hvor A, R7, R13, n, X og Y har ovennevnte betydninger, hvor forbindelsene med formel (g-I/e), (g-I/e') og (g-I/f) sammen utgjør forbindelsene med formel (I), hvor det er mulig å underkaste de således erholdte forbindelser med formel (I): rensing ifølge én eller flere rensemetoder utvalgt fra krystallisasjon, kromatografi, ekstrahering, filtrering og passering over trekull eller en harpiks, separering, i ren form eller i form av en blanding, til de mulige enantiomerer eller diastereoisomerer derav og saltgjøring med en farmasøytisk akseptabel base.

7. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel (A/l), et særtilfelle av forbindelsene med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med formel (VI): hvor Rlt R2, R3< R„, R7, n, Xx og Y har betydningene angitt i krav 1, omsettes enten med en forbindelse med formel (VII) eller (Vila): hvor R12 har betydningen angitt i krav 1, hvor anhydridet med formel (Vila) kan være blandet eller symmetrisk, og Hal' betyr et halogenatom, for å gi en forbindelse med formel (I/e) : hvor R1# R2, R3, R4, R7, R12/ n, Xx og Y har ovennevnte betydninger, hvilken forbindelse deretter behandles med et tioneringsmiddel, såsom Lawessons reagensmiddel, for å gi en forbindelse med formel (I/e'): hvor R1; R2< R3, R4, R7, R12, Xlf Y og n har ovennevnte betydninger, eller med en forbindelse med formel (VIII): hvor R13 har betydningen angitt i krav 1, og X betyr et oksygen- eller svovelatom, for å gi en forbindelse med formel (I/f): hvor Rlf R2, R3, R4, R7, R13/ n, X1# X og Y har ovennevnte betydninger, hvor det er mulig å underkaste de således erholdte forbindelser med formel (I): rensing ifølge én eller flere rensemetoder utvalgt fra krystallisasjon, kromatografi, ekstrahering, filtrering og passering over trekull eller en harpiks, separering, i ren form eller i form av en blanding, til de mulige enantiomerer eller diastereoisomerer derav og saltgjøring med en farmasøytisk akseptabel base.

8. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel (I/i), et særtilfelle av forbindelsene med formel (I) ifølge krav 1: hvor R7, R8, Ra, n, Xj og Y har betydningene angitt i krav 1, karakterisert ved at man poder et radikal Ra på en forbindelse med formel (I/j): hvor R7, R8, X17 Y og n har ovennevnte betydninger, hvor det er mulig å underkaste de således erholdte forbindelser med formel (I/i) : rensing ifølge én eller flere rensemetoder utvalgt fra krystallisasjon, kromatografi på en kiselgelkolonne, ekstrahering, filtrering og passering over trekull eller en harpiks og separering, i ren form eller i form av en blanding, til de mulige enantiomerer eller diastereoisomerer derav.

9. Farmasøytisk sammensetning karakterisert ved at den inneholder en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, i kombinasjon med én eller flere farmasøy-tisk akseptable eksipienser.

10. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1-4 for fremstilling av et medikament som er nyttig ved behandling av forstyrrelser i det melatoninergiske system og lidelser forbundet med det melatoninergiske system, spesielt års-tidsavhengig depresjon, søvnforstyrrelser, kardiovaskulære patologier, søvnløshet og trøtthet forbundet med en veksling av tidssone, apetittforstyrrelser og obesitas.