CN1064349C - 新型三环酰胺、其制备方法及其药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)化合物及其药品，式中R7、R8、Y、n和A如说明书限定。

Description

新型三环酰胺、其制备方法及其药物组合物
本发明涉及新型三环酰胺、其制备方法以及含有它们的药物组合物
本发明描述被证实为强有力的降黑素激活(melatoninergic)受体配体的新型三环酰胺。
N-(4-甲基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺已被披露于文献(Waite D．等人，J．Chem．Soc．1971(9)，p1607-1609)，但是不曾报道过其药理活性。
苯并〔cd〕吲哚型特定三环酰胺衍生物属于已知内容(EP153083与EP162695)，不过，它们仅仅作为在目的在于血清素激活用途的胺衍生物合成过程中间体而被人们所了解。
在过去十年中，许多研究均已证实褪黑激素(5-甲氧基-N-乙酰基色胺)在控制24小时节奏与内分泌功能方面发挥着重要作用，此外，褪黑激素受体已被表征和定位。
除了它们对24小时节奏失调(J．Neurosurg 1985，63，p321～341)与睡眠失调(Psychopharmacology，1990，100，p222～226)能够产生有益功效以外，降黑素激活系统的配体对于中枢神经系统具有有利的药理特性，尤其是抗焦虑和抗精神病特性(Newropharma-cology of Pineal Secretion，1990，8(3～4)，p264～272)以及止痛特性(Pharmacopsychiat，1987，20，p222～223)，而且具有治疗帕金森氏病(J．Newrosurg．1985，63，p321～341)和Alzheimer病(《脑研究》1990，528，p170～174)的特性。类似地，这些化合物对于特定的癌症(褪黑激素-临床前景，牛津大学出版社，1988，P164～165)对排卵(Sicence，1987，227，P714～720)和糖尿病(Clinical En-docrinology，1986，24，P359-364)同样表现出治疗活性。
能够对降黑素激活系统产生作用的化合物对于临床医生来说是极好的治疗与降黑素激活系统有关的尤其是上述疾病的药物。
本发明及式(Ⅰ)化合物，其对映体和非对映体及其与药物可接受的碱形成的加成盐，式中A与其所连接的基团形成选自(A1)～(A4)的三环基：
Figure 961050030014251
式中：-R1，R2，R3，R4，R5，和R6各自独立地代表氢或选自卤素、羟基、Rn和-O-Rn的基团；Rn代表选自烷基、被一个或多个卤素取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、被取代芳基、芳烷基和被取代芳烷基的基团；-X1代表选自硫、氧、-C(R5)=C(R6)-、-C(R5)(R5′)-C(R6)(R6′)-、-C(R5)(R5′)-C(R6)=、-C(R5)(R5′)-和N(R14)-的基团，其中R5与R6如上所述，R5′与R6′与R1，R2，R3，R4，R5，和R6定义相同，R14代表氢或选自烷基、芳基、芳烷基、被取代芳基与被取代芳烷基的基团，-键
Figure 961050030014252
表示该键可以是单键或双键，-Y代表-C(R9)(R10)-，其中R9与R10各自分别代表氢、烷基或烷氧基，-n代表整数1～3；-R7代表氢，或者R7＇选自烷基、芳基、芳烷基、被取代芳基与被取代芳烷基，-R8代表·基团-CO-R11，其中R11代表基团R12，R12代表氢或选自烷基、被一个或多个卤素取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、被取代芳基、芳烷基或被取代芳烷基。
或者R11代表基团-NH-R13，R13代表氢原子或选自烷基、被一个或多个卤素取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、被取代芳基、芳烷基和被取代芳烷基；·或基团-CS-R11，其中R11如上所定义，
条件是式(Ⅰ)化合物不得代表N-(4-甲基-1H-2，3-二氢-苯嵌萘-2-基)乙酰胺，以及若X1代表-NH-或-N(CH3)-，则R1不得为氢或卤素，应当理解的是：-术语“烷基“与”烷氧基”代表直链或支链C1-6基，-“链烯基”“与”炔基代表不饱和直链或支链C2-6基，-“环烷基”代表C3～8环基，-“芳基”代表萘基、苯基或吡啶基，-与“芳基”与“芳烷基”有关的“被取代”一词表示这些基团被选自卤素、烷基、被一个或多个卤素取代的烷基、烷氧基与羟基取代。
本发明尤其涉及其中下列基团在适宜情况下可以连接在一起或彼此分离的式(Ⅰ)化合物，-A代表基团A1，-A代表基团A2，-A代表基团A3，-A代表基团A4，-X1代表硫，-X1代表氧，-X1代表N-(R13)-，-X1代表-C(R5)=C(R6)-，-X1代表-C(R5)(R5′)-C(R6)(R6′)--其中适宜地，R1，R2，R3，R4，和R5，R5′，R6与R6′同时代表氢，-在适宜情况下，R1，R2，R3，R4和，R5，R5′R6与R6′中之一为选自卤素、烷基和烷氧基的基团，例如为烷氧基，其余则代表氢，-Y代表亚甲基，-n=1，-R7代表氢，-R7代表烷基，-R8代表-CO-R11，-R8代表-CS-R11，-R11代表烷基，-R11代表环烷基，-R11代表-NH-R13，-R13代表烷基，-R13代表环烷基。
举例来说，本发明涉及对应于式(1)～(21)所示具体的化合物
Figure 961050030017250
Figure 961050030018249
其中X1，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，和R8如式(Ⅰ)所定义，Ra，Rb，Rc和Rd如R1，R2，R3，R4，R5，和R6所限定，但是不得为氢。举例来说，Ra，Rb，Rc和Rd选自卤素、烷基和烷氧基。举例来说，X1代表选自硫、氧、-C(R5)=C(R6)-、-C(R5)(R5)-C(R6)(R6′)-、-C(R5)(R5′)-C(R6)=和=C(R5)(R5′)-的基团，其中R5、R5′、R6和R6′如上所限定。
具体地讲，式(Ⅰ)中的烷基可以选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基，而且可以选自戊基与己基的骨架异构体。
式(Ⅰ)中存在的烷氧基可以选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
存在于式(Ⅰ)中的卤素可以选自溴、氯、氟和碘。
存在于式(Ⅰ)中的环烷基可以选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
存在于式(Ⅰ)中的链烯基可以选自乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。
存在于式(Ⅰ)中的炔基可以选自乙炔基、丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基，以及这些基团根据双键或三键位置不同而形成的异构体。
在可被用于与本发明化合物形成加成盐的药物可接受的碱之中，可以提及的非限制性实例为NaOH，KOH，Ca(OH)2和Al(OH)3，碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐以及有机碱如三乙胺、苄胺、二乙醇胺、叔丁胺、二环己胺和精氨酸。
本发明还涉及如式(Ⅰ)所限定的式(A1)化合物的制备方法，其中化合物(Ⅱ)经环化生成化合物(Ⅲ)，该化合物与路易斯酸反应形成化合物(Ⅳ)，随后该化合物被还原为式(1／a)所示化合物，该化合物经过硫化试剂如Lawesson试剂处理产生化合物(1／b)，化合物(1／a)或(1／b)有可能与化合物(Ⅴ)反应生成相应的化合物(1／c)，
Figure 96105003002226
式中R1、R2、R3、R4、R11、X1和Y如式(Ⅰ)所限定，n′代表0、1或2，
Figure 96105003002227
式中R1、R2、R3、R4、R11、n′，X1和Y如上所限定，式中R1、R2、R3、R4、R11、n′、X1和Y如上所限定，式中R1、R2、R3、R4、R11、n、X1和Y如上所限定，并且n如式(Ⅰ)所定义，
Figure 96105003002330
式中R1、R2、R3、R4、R11、n、X1和Y如上所限定，
R7′-Hal(Ⅴ)式中R7′如式(Ⅰ)所限定，Hal代表卤原子，式中R1、R2、R3、R4、R11、R7＇、n、X1和Y如上所定义，X代表氧或硫，
式(Ⅰ)化合物可以：-按照选自结晶、色谱、萃取、过滤和通过活性炭或树脂的一种或多种提纯方法被提纯，-由其纯态或混合物形式被分离为可能的对映体或非对映体，-与药物可接受的碱成盐。
因此，本发明涉及式(Ⅰ-1)化合物的制备方法，其中化合物(Ⅱ-1)经环化生成化合物(Ⅲ-1)，该化合物与路易斯酸反应形成化合物(Ⅳ-1)，随后该化合物被还原为式(1／a-1)所示化合物，该化合物经过硫化试剂如Lawesson试剂处理产生化合物(1／b-1)，化合物(1／a-1)或(1／b-1)有可能与化合物(Ⅴ)反应生成相应的化合物(1／c-1)，式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、n和y如式(Ⅰ)所限定，式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11和Y如式(Ⅰ)所限定，n′代表0、1或2，
Figure 96105003002534
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、n′和Y如上所限定，
Figure 96105003002635
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、n′、Y如上所限定，式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、n和Y如上所限定，并且n如式(Ⅰ)所定义，
Figure 961050030027234
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、n和Y如上所限定，
R7′-Hal(Ⅴ)式中R7′如式(Ⅰ)定义，Hal代表卤原子式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、R7、n和Y如上所定义，X代表氧或硫，化合物(1／a-1)、(1／b-1)和(1／c-)共同形成式(Ⅰ)所示化合物，
式(Ⅰ)化合物可以：-按照选自结晶、色谱、萃取、过滤和通过活性炭或树脂的一种或多种提纯方法被提纯，-由其纯态或混合物形式被分离为可能的对映体或非对映体，-与药物可接受的碱成盐。
举例来说，本发明涉及化合物(1／d)的制备方法，其中化合物(Ⅱ-1)经环化生成化合物(Ⅲ-1)，该化合物与路易斯酸反应形成化合物(Ⅳ-1)，随后该化合物被还原为式(1／d1)所示化合物，该化合物经过硫化试剂如Lawesson试剂处理产生化合物(1／d1)，化合物(1／d1)或(1／d2)有可能与化合物(Ⅴ)反应生成相应的化合物(1／d3)，
Figure 961050030028233
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、和R8如式(Ⅰ)所限定，式中R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所限定，R11如式(Ⅰ)所限定，
Figure 96105003002938
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R11如上所限定，式中R1、R2、R3、R4，R5，R6，R11如上所限定，
Figure 96105003003040
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R11如上所限定
Figure 96105003003041
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11如上所限定，
R7′-Hal(Ⅴ)式中R7′如式(Ⅰ)定义，Hal代表卤原子
Figure 961050030031227
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、R7′如上所定义，X代表氧或硫，化合物(1／a-1)、(1／b-1)和(1／c-1)共同形成式(Ⅰ)所示化合物，
式(Ⅰ／d)化合物可以：-按照选自结晶、色谱、萃取、过滤和通过活性炭或树脂的一种或多种提纯方法被提纯，-由其纯态或混合物形式被分离为可能的对映体或非对映体，-与药物可接受的碱成盐。
本发明同样涉及化合物(Ⅰ)的制备方法，其中化合物(g-Ⅴ1)-与化合物(Ⅶ)或(Ⅶa)反应生成式(g-Ⅰ／e)所示的化合物，随后经硫化试剂如Lawesson试剂处理得到化合物(g-Ⅰ／e′)-或者与化合物(Ⅷ)反应生成化合物(g-Ⅰ／f)，化合物(g-Ⅰ／e)、(g-Ⅰ／e′)和(g-Ⅰ／f)共同形成化合物(Ⅰ)，
Figure 961050030032223
式中A、R7、n和Y如式(Ⅰ)所限定，
Figure 961050030032224
式中R12如式(Ⅰ)所限定，式(Ⅶa)所示的酐呈混合物状态或对称的，Hal′为卤素，式中A、R7、R12、n和Y如上所定义，
Figure 961050030032226
式中A、R7、R12、n和Y如上所定义，
X=C=N-R13(Ⅷ)式中R13如式(Ⅰ)所限定，X代表氧或硫，
Figure 961050030033222
式中R7、A、R13、n、X和Y如上所定义，化合物(g-Ⅰ／e)、(g-Ⅰ／e′)和(g-Ⅰ／f)共同形成式(Ⅰ)所示化合物式(Ⅰ)所示化合物可以：-按照选自结晶，色谱、萃取、过滤和通过活性炭或树脂的一种或多种提纯方法被纯化，-由其纯态或混合物形式被分离为可能的对映体或非对映体，-与药物可接受的碱成盐。
本发明尤其涉及化合(A／1)的制备方法，其中化合物(Ⅴ1)-与化合物(Ⅶ)或(Ⅶa)反应生成式(Ⅰ／e)所示的化合物，随后经硫化试剂如Lawesson试剂处理得到化合物(Ⅰ／e′)-或者与化合物(Ⅷ)反应生成化合物(Ⅰ／f)，
Figure 961050030034219
式中R1、R2、R3、R4、R7、n、X1和Y如式(Ⅰ)所限定，
Figure 961050030034220
式中R12如式(Ⅰ)所限定，式(Ⅶa)所示的酐呈混合物状态或对称的，Hal′为卤素，
Figure 961050030034221
式中R1、R2、R3、R4、R12、n、X1和Y如上所定义，
Figure 96105003003578
式中R1、R2、R3、R4、R7、R12、n、X1和Y如上所定义，
X=C=N-R13(Ⅷ)式中R13如式(Ⅰ)所限定，X代表氧或硫，式中R1、R2、R3、R4、R7、R13、n、X、X1和Y如上所定义，式(Ⅰ)所示化合物可以：-按照选自结晶，色谱、萃取、过滤和通过活性炭或树脂的一种或多种提纯方法被纯化，-由其纯态或混合物形式被分离为可能的对映体或非对映体，-与药物可接受的碱成盐。
因此，本发明涉及上述化合物(Ⅰ-1)的制备方法，其中化合物(Ⅵ-1)-与化合物(Ⅶ)或(Ⅶa)反应生成式(Ⅰ／e-1)所示的化合物，随后经硫化试剂如Lawesson试剂处理得到化合物(Ⅰ／e′-1)-或者与化合物(Ⅷ)反应生成化合物(Ⅰ／f-1)，化合物(Ⅰ／e-1)、(Ⅰ／e′-1)和(Ⅰ／f-1)共同形成化合物(Ⅰ-1)，
Figure 961050030036215
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、n和Y如式(Ⅰ)所限定，式中R12如式(Ⅰ)所限定，式(Ⅶa)所示的酐呈混合物状态或对称的，Hal′为卤素，
Figure 961050030037212
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R12、n和Y如上所定义，
Figure 961050030037213
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R12、n和Y如上所定义，
X=C=N-R13(Ⅷ)式中R13如式(Ⅰ)所限定，X代表氧或硫，式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R13、n、X和Y如上所定义，化合物(Ⅰ／e-1)、(Ⅰ／e′-1)、(Ⅰ／f-1)共同形成式(Ⅰ-1)所示化合物式(Ⅰ)所示化合物可以：-按照选自结晶，色谱、萃取、过滤和通过活性炭或树脂的一种或多种提纯方法被纯化，-由其纯态或混合物形式被分离为可能的对映体或非对映体，-与药物可接受的碱成盐。
举例来说，本发明涉及化合物(Ⅰ／d)的制备方法，其中化合物(Ⅵ／d)-与化合物(Ⅶ)或(Ⅶa)反应生成式(Ⅰ／d4)所示的化合物，随后经硫化试剂如Lawesson试剂处理得到化合物(Ⅰ／d4′)-或者与化合物(Ⅷ)反应生成化合物(Ⅰ／d5)，化合物(Ⅰ／d4)、(Ⅰ／d4′)和(Ⅰ／d5)共同形成化合物(Ⅰ／d)，
Figure 961050030038211
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如式(Ⅰ)所限定，
Figure 96105003003980
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上所限定，式中R12如式(Ⅰ)所限定，式(Ⅶa)所示的酐呈混合物状态或对称的，Hal′为卤素，
Figure 96105003003982
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R12如上所定义，
Figure 96105003004083
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R12如上所定义，
X=C=N-R13(Ⅷ)式中R13如式(Ⅰ)所限定，X代表氧或硫，式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R13、X如上所定义，化合物(Ⅰ／d4)、(Ⅰ／d4′)和(Ⅰ／d5)共同形成式(Ⅰ／d)所示化合物式(Ⅰ)所示化合物可以：-按照选自结晶，硅胶柱色谱、萃取、过滤和通过活性炭或树脂的一种或多种提纯方法被纯化，-由其纯态或混合物形式被分离为可能的对映体或非对映体。
一般情况下，其中R7不为氢的式(Ⅰ)所示化合物可以通过其中R7为氢的相应的化合物(Ⅰ)与其中R7′如式(I)所限定而Hal代表卤素原子的式(Ⅴ)所示化合物R7′-Hal(Ⅴ)反应而获得。
更具体地，本发明涉及化合物(Ⅰ)的制备方法，其中在适宜情况下，R1、R2、R3、和R4、以及R5，R5＇，R6和R6′同时代表氢，或其中在适宜情况下，这些R1、R2、R3、R4、以及R5、R5′、R6、和R6′取代基其中之一选用卤素、烷基与烷氧基，例如烷氧基，其它取代基则为氢。
举例来说，本发明涉及化合物(Ⅰ／d)的制备方法，其中在适宜情况下，R1、R2、R3、和R4、以及R5，R5′，R6和R6′同时代表氢，或其中在适宜情况下，这些R1、R2、R3、R4、以及R5、R5′、R6、和R6′取代基其中之一选用卤素、烷基与烷氧基，例如烷氧基，其它取代基则为氢。
本发明同时涉及通过将基团Ra接枝到式(Ⅰ／j)所示化合物上制备作为化合物(Ⅰ)的特定实例的化合物(Ⅰ／i)的方法：式中R7、R8、Ra、n、X1和Y如式(I)所定义，
Figure 96105003004186
式中R7、R8、X1、Y和n如上所限定，如此获得的化合物(Ⅰ／i)可以：-按照一个或多种选自结晶、硅胶柱色谱、萃取、过滤与通过活性炭或树脂的提纯方法被纯化，-由其纯态或混合物形式被分离为可能的对映体或非对映体。
举例来说，本发明同时涉及通过将基团Ra接枝到式(Ⅰ／j-1)所示化合物上制备作为上述化合物(Ⅰ-1)的特定实例的化合物(Ⅰ／i-1)的方法：
Figure 96105003004287
式中R7、R8、Rn、n和Y如式(Ⅰ)所定义，
Figure 96105003004288
如式中R7、R8、Y和n如上所限定，如此获得的化合物(Ⅰ／i)可以：-按照一个或多种选自结晶、硅胶柱色谱、萃取、过滤与通过活性炭或树脂的提纯方法被纯化，-由其纯态或混合物形式被分离为可能的对映体或非对映体。
举例来说，基团Ra可以通过化合物(Ⅸ)而被接技：
Ra-W(Ⅸ)式中Ra如式(Ⅰ)所定义，W代表卤素或离去基。
式(Ⅰ／j)所示化合物可以通过化合物(Ⅰ／k)的脱除烷基化反应由本领域专业人员得到：式中R7、R8、X1、Y和n如式(Ⅰ)限定，式中R7、R8、n、X1、和Y如上所限定，R代表C1-6烷基。
举例来说，上述化合物(Ⅰ／k)可以借助BBr3或其中X′代表卤素而R′代表C1-6烷基的AlX＇3／R′-SH混合物而被脱除烷基化。
式(Ⅰ／j-1)所示化合物可以通过化合物(Ⅰ／k-1)的脱除烷基化反应由本领域专业人员得到：式中R7、R8、Y和n如式(Ⅰ)限定，式中R7、R8、n、和Y如上所限定，R代表C1-6烷基。
举例来说，上述化合物(Ⅰ／k-1)可以借助BBr3或其中X′代表卤素而R′代表C1-6烷基的Alx＇3／R′-SH混合物而被脱除烷基化。
必要时，借助标准提纯方法纯化所用的每一种原料或合成中间体。
用于上述制备方法的原料为：-市售原料，-或本领域专业人员可以依据文献或上述制备实例得到的物质。
因此，化合物(Ⅱ)可以通过化合物(Ⅱ／a)与化合物(Ⅱ／b)反应生成的化合物(Ⅱ／c)经过NaOH处理而得到：式中R1、R2、R3、R4、X1和Y如式(Ⅰ)限定，Hal代表卤原子，式中R11如式(Ⅰ)所限定，n′为0，1或2，R代表C1-6烷基，
Figure 96105003004693
式中R1、R2、R3、R4、R11、R、X1、Y和n＇如上所限定，式中R1、R2、R3、R4、R11、X1、Y和n′如上所限定。
举例来说，因此，化合物(Ⅱ-1)可以通过化合物(Ⅱ／a-1)与化合物(Ⅱ／b-1)反应生成的化合物(Ⅱ／c-1)经过NaOH处理而得到：
Figure 96105003004695
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6和Y如式(Ⅰ)限定，Hal代表卤原子，式中R11如式(Ⅰ)所限定，n′为0、1或2，R代表C1-6烷基，
Figure 96105003004797
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、R、Y和n′如上所限定，
Figure 96105003004798
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、Y和n＇如上所限定。
举例来说，因此，化合物(Ⅱ／d)可以通过化合物(Ⅱ／d1)与化合物(Ⅱ／d2)反应生成的化合物(Ⅱ／d3)经过NaOH处理而得到：
Figure 96105003004899
式中R1、R2、R3、R4、R5和R6如式(Ⅰ)限定，Hal代表卤原子，
Figure 961050030048100
式中R11如式(Ⅰ)所限定，R代表C1-6烷基，
Figure 961050030048101
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、R如上所限定，式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11如上所限定。
上述化合物(Ⅵ)，举例来说，可以通过作为式(Ⅰ)所示化合物特定实例的化合物(Ⅰ／g)经脱除酰基化而得到：
Figure 961050030049103
式中R1、R2、R3、R4、R7、R12、n、X1和Y如式(Ⅰ)定义。
上述化合物(Ⅵ)，举例来说，可以通过作为式(Ⅰ)所示化合物特定实例的化合物(Ⅰ／g-1)经脱除酰基化而得到：
Figure 961050030049104
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R12、n和Y如式(Ⅰ)定义。
上述化合物(Ⅵ-1)，举例来说，可以通过化合物(Ⅰ／h-1)经脱除乙酰化而得到：式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Y和n如式(Ⅰ)所限定。
式(Ⅰ)所示化合物具备对于临床医生非常有利的药理特性。
本发明化合物与含有这些化合物的药物组合物被证实适用于治疗降黑素激活系统失调以及与降黑素激活系统相关的机能障碍。
本发明的衍生物的药理研究表明，事实上，它们不具有毒性，而是被赋予了选择性、对褪黑激素受体具有很高的亲合性、尤其是对降黑素激活系统具备明显的活性，引人注意的是它们对睡眠失调具备疗效并且呈现抗焦虑、抗精神病和止痛特性，尤其是其微循环特性，保证本发明产物适用于治疗紧张、睡眠失调和焦虑、季节性抑郁、心血管病、由于变换时区造成的疲劳与失眠、精神分裂症、恐慌发作，忧郁症、食欲失常、肥胖症、牛皮癣、精神失常、癫痫、帕金森氏病、老年痴呆、与正常或病态老化相关的各种机能障碍、偏头痛、丧失记忆、Alzheimer病和脑循环失调。在另一活性领域，本发明产物似乎对排卵具备抑制特性并且具备免疫调节性能，此外，它们能够被用于抗癌治疗。
这些化合物优选地被用于治疗季节性抑郁症、睡眠失调、心血管病、由于变换时区造成的疲劳与失眠、食欲失常与肥胖症。
举例来说，这些化合物可被用于治疗季节性抑郁症与睡眠失调。
本发明的主题还在于含有与一种或多种药用可接受的赋形剂结合的式(Ⅰ)化合物的药物组合物。
在本发明的药物组合物中，可被更具体地提及的为适用于口服、非肠道、鼻道、经皮肤、经直肠、经舌头、眼睛或吸入给药的组合物，尤其是单一或包衣片剂、含片、药袋、药包、胶囊、锭剂、glossette、栓剂、乳剂、软膏、真皮凝胶和可饮用或可注射安瓿。
剂量依据患者的性别、年龄与体重、给药途径、治疗适应症的特征、或任何可能的结合治疗法而有所不同，其取值范围为每24小时0．1毫克～1克，更具体地为1～100毫克，例如1～10毫克。
下列实施例用于描述本发明，但不对其构成任何限制。
制备1：2-乙酰氨基-3-(1-萘基)丙酸阶段A：2-〔(1-萘基)甲基〕-2-乙酰氨基丙二酸二乙酯
Figure 961050030051182
步骤：
在惰性气氛中将钠(28毫摩尔，0．64克)导入50cm3无水乙醇。在0℃，加入溶于35cm3无水乙醇的2-乙酰氨基丙二酸二乙酯(28毫摩尔，6．08克)，随后用注射器滴加(1-萘基)甲基氯(28毫摩尔，4．1cm3)。保持回流该混合物直至原料消失为止(6小时，随后在室温下静置过夜，然后回流2小时)。将其倾入KHSO4(0．05M；240cm3)／己烷(120cm3)混合物，并且剧烈地搅拌，回收为预期的丙二酸衍生物的白色沉淀。产率79％。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1．29(t，6H，J=7．1Hz，2CH2CH3)；1．87(s，3H，COCH3)；4．13(s，
2H，CH2)；4．17-4．31(m，4H，2CH3CH2)；6．41(s，1H，NH)；7．16(d，1H，Har)；7．32-7．41(m，
3H，Har)；7．73-7．82(m，2H，Har)；7．96-8．01(m，1H，Har)．阶段B：2-乙酰氨基-3-(1-萘基)丙酸
Figure 961050030052181
步骤：
将上一阶段获得的丙二酸衍生物(7毫摩尔；2．5克)溶于13cm3乙醇。加入2NNaOH(18毫摩尔，9cm3，2．5当量)，在回流下保持该溶液3小时30分钟。借助KHSO4溶液(1N)酸化该介质直至PH=1为止。滤除形成的沉淀并分离标题化合物，自丙酮／石油醚混合物中重结晶。产率：89％。
薄层色谱(TLC)(硅胶)：Rf=0．18(AcOH∶MeOH∶CH2Cl20．5∶4．5∶95)
m．p．(熔点)=171-173℃
1H NMR(CD3OD)δ(ppm)：1．68(s，3H，COCH3)；3．08-3．19(q，1H，AB，CHCH2ABX
体系)；3．53-3．63(q，1H，AB，CHCH2ABX体系)；4．6-4．65(m，1H，CH)；7．19-7．38
(m，4H，Har)；7．58(t，1H，Har)；7．68(dd，1H，Har)；7．98(d，1H，J=8．3Hz，Har)．制备2：(2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)胺步骤：
0．22克(0．97毫摩尔)N-(2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺被加溶于2cm3二恶烷，加入9cm310％HCl。在100℃保持3小时后，在90℃下被保持过夜。冷却后，添加10％NaOH直至pH呈碱性为止。用CH2Cl2萃取胺。MgSO4干燥有机相并进行减压蒸发。无需进一步提纯分离出所需要的胺。
产率：90％
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1．7(bs，2H，NH2)；2．85-3．0(q，2H，AB，CHCH2ABX体系)；
3．2-3．4(q，2H，AB，CHCH2ABX体系)；3．42-3．6(m，1H，CH)；7．25(d，2H，Har)；7．35
(t，2H，Har)；7．68(d，2H，Har)．制备3：2-乙酰氨基-3-(2-甲氧基-1-萘基)丙酸阶段A：(2-甲氧基-1-萘基)甲基氯
于0℃和氩气中向LiAlH4(96．66毫摩尔，3．69克，3当量)于无水四氢呋喃(THF)中形成的悬浮液滴加(2-甲氧基-1-萘基)羰基醛(carbaldehyde)(32．22毫摩尔，6克)于30cm3同样溶剂中的溶液。室温下将其搅拌过夜，通过在0℃依次缓慢地加入4cm3水、4cm315％NaOH溶液和12cm3水来水解该混合物。滤除所形成的沉淀，用MgSO4干燥滤液，蒸发。分离经过NMR提纯的2-(2-甲氧基-1-萘基)乙醇。
如此得到的醇(30．28毫摩尔，5．7克)于吡啶(30．28毫摩尔，2．5cm3)存在下被溶于80cm3无水甲苯。于0℃和氩气氛中滴加存在于6cm3无水甲苯中的亚硫酰氯(72．67毫摩尔，5．3cm3，2．4当量)溶液。室温下继续搅拌过夜，随后将反应介质倾入冰中并搅拌1小时。用饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液随后用水(1次)洗涤有机相。用MgSO4干燥，蒸发。分离经过NMR提纯的标题化合物。
产率：82％
TLC(硅胶)：Rf=0．8(CH2Cl2：戊烷)
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：4．0(s，3H，OCH3)；5．2(s，2H，CtCH2)；7．25(d，1H，Har)；7．43(t，
1H，Har)；7．6(t，1H，Har)；7．88(2d，2H，Har)；8．08(d，1H，Har)．阶段B：2-〔(2-甲氧基-1-萘基)甲基〕-2-乙酰氨基丙二酸二乙酯步骤：
乙酰氨基丙二酸二乙酯(44．5毫摩尔，9．65克，1．2当量)被溶于60cm3经过预蒸馏的无水二甲基甲酰胺(DMF)。于0℃和氩气中加入NaH(44．5毫摩尔，1．78克60％油悬浮液中，1．2当量)。随后滴加于上一阶段得到的处于30cm3无水DMF中的氯化物(37毫摩尔，7．66克)，保持该混合物回流20小时。随后蒸除DMF，将残余物溶于二氯甲烷并且用水洗数次。MgSO4干燥有机相，并且将其减压蒸发。得到的浅棕色粉末经乙醚洗涤、过滤，得到标题化合物。
产率：84％
TLC硅胶：Rf=0．15(CH2Cl2)
m．p．=110℃
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1．22(t，6H，2xCH2CH3)；1．63(s，3H，COCH3)；3．78(s，3H，
OCH3)；4．05(s，2H，CH2)；4．16(q，4H，2xCH2CH3)；6．19(s，1H，NH)；7．16(d，1H，Har)；
7．24(t，1H，Har)；7．36(t，1H，Har)；7．69(2d，2H，Har)；7．89(d，1H，Har)．阶段C：2-(乙酰氨基)-3-(2-甲氧基-1-萘基)丙酸
Figure 961050030055177
步骤：
将上一阶段得到的化合物(21．38毫摩尔，8．1克)溶于44cm3乙醇，加入2NNaOH(31cm3)。保持回流6小时，蒸除溶剂直至达到其一半体积为止。用乙醚萃取一次，用KHSO4溶液(1N)酸化水相至pH=1。产生棕色沉淀，用乙酸乙酯萃取。水洗有机相，用MgSO4干燥，减压蒸发。分离出白粉状纯标题化合物。
产率：87％
m．p．=201℃
1H NMR(CD3OD)δ(ppm)：1．88(s，3H，COCH3)；3．52-3．77(m，2H，AB，CHCH2ABX
体系)；4．04(s，3H，OCH3)；4．74-4．78(q，1H，CH)；7．36-7．45(m，2H，Har)；7．56(t，1H，
Har)；7．87(2d，2H，Har)；8．12(d，1H，Har)．制备4：(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)胺
Figure 961050030056176
步骤：
将N-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺(5．95毫摩尔，1．52克)溶于20cm3乙醇，加入54cm310％HCl。在90℃下保持20小时。冷却后，加入10％NaOH溶液直至pH呈碱性为止，用CH2Cl2萃取胺。MgSO4干燥有机相，减压蒸发。无需进一步提纯分离得到标题胺。
产率：79％
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1．6(s，2H，NH2)；2．6-2．95(m，2H，AB，CHCH2ABX体系)；
3．05-3．45(m，3H，X和AB，CHCH2ABX体系)；3．93(s，3H，OCH3)；7．1-7．23(m，
3H，Har)；7．55(dd，2H，Har)；7．65(d，1H，Har)．
通过在含盐酸的乙醇存在下将乙醚加入由极少量乙醇与标题胺组成的溶液获得对应于标题胺的盐酸盐。
产率：80％
1H NMR(CD3OD)δ(ppm)：3．06-3．7(m，4H，2AB，CHCH2ABX体系)；3．83-3．9(m，
(CH2)2CH)；4．06(s，3H，OCH3)；7．36-7．39(2d，2H，Har)；7．49(d，1H，Har)；7．79(t，1H，
Har)；7．9(d，1H，Har)．
元素分析：
分子式：C14H16NOCl，M=249．77
计算值：C：67．31％    H：6．45％    N：5．60％
实测值：C：67．12％    H：6．54％    N：5．66％制备5-32：如制备1进行操作，不同的是在阶段A采用被适宜取代的丙二酸二乙酯，得到：制备5：2-丙酰胺基-3-(1-萘基)丙酸制备6：2-丁酰胺基-3-(1-萘基)丙酸制备7：2-戊酰胺基-3-(1-萘基)丙酸制备8：2-己酰胺基-3-(1-萘基)丙酸制备9：2-庚酰胺基-3-(1-萘基)丙酸制备10：2-(2-碘乙酰胺基)-3-(1-萘基)丙酸制备11：2-(2-溴乙酰胺基)-3-(1-萘基)丙酸制备12：2-三氟乙酰胺基-3-(1-萘基)丙酸制备13：2-异戊酰胺基-3-(1-萘基)丙酸制备14：2-异丁酰胺基-3-(1-萘基)丙酸制备15：2-环丙基羧基酰胺基-3-(1-萘基)丙酸制备16：2-环丁基羧基酰胺基-3-(1-萘基)丙酸制备17：2-环己基羧基酰胺基-3-(1-萘基)丙酸制备18：2-环丙基乙酰胺基-3-(1-萘基)丙酸制备19：2-苄基羧基酰胺基-3-(1-萘基)丙酸制备20：2-苯基羧基酰胺基-3-(1-萘基)丙酸制备21：2-乙酰胺基-3-(4-吲哚基)丙酸制备22：2-乙酰胺基-3-(5-甲氧基-4-吲哚基)丙酸制备23：2-乙酰胺基-3-(5-溴-4-吲哚基)丙酸制备24：2-乙酰胺基-3-(5-乙基-4-吲哚基)丙酸制备25：2-乙酰胺基-3-(4-苯并呋喃基)丙酸制备26：2-乙酰胺基-3-(5-甲氧基-4-苯并呋喃基)丙酸制备27：2-乙酰胺基-3-(5-溴-4-苯并呋喃基)丙酸制备28：2-乙酰胺基-3-(5-乙基-4-苯并呋喃基)丙酸制备29：2-乙酰胺基-3-(4-苯并苯硫基)丙酸制备30：2-乙酰胺基-3-(5-甲氧基-4-苯并苯硫基)丙酸制备31：2-乙酰胺基-3-(5-溴-4-苯并苯硫基)丙酸制备32：2-乙酰胺基-3-(5-乙基-4-苯并苯硫基)丙酸制备33：2-乙酰胺基-3-(2，7-二甲氧基-1-萘基)丙酸阶段A：(2，7-二甲氧基-1-萘基)甲基氯5：步骤：
将2，7-二羟基萘1(62毫摩尔，10克)与硫酸二甲酯(126毫摩尔，11．9cm3)于无水K2CO3(304毫摩尔，42克)存在下溶于320cm3无水丙酮中。在溶剂的回流温度下保持6小时，随后在室温下保持过夜。添加7．4cm3水后，室温下继续搅拌2小时，滤除碳酸盐。MgSO4干燥滤液，减压蒸发。自CH2Cl2：石油醚混合物中结晶，得到10．7克预期的有待分离的2，7-二甲氧基萘2。
将2，7-二甲氧基萘2(65毫摩尔，12．26克)在惰性气氛中溶于150cm3无水二氯甲烷。于0℃借助注射器加入TiCl4(91毫摩尔，10cm3)，随后用滴液漏斗滴加处于40cm3同种溶剂中的α，α-二氯甲基甲醚(99毫摩尔，9cm3)溶液。0℃下继续搅拌1小时，室温下搅拌4小时30分钟。将其倾入冰／3NHCl混合物(250cm3)，剧烈搅拌后用CH2Cl2萃取。依次用水和饱和NaHCO3溶液洗涤有机相。用MgSO4干燥有机相，蒸发。将残余物溶于乙醚，过滤溶液，将滤液蒸干。分离得呈米色粉末状的纯2，7-二甲氧基萘醛3。
于0℃和氩气中向LAH(46毫摩尔，1．75克)于100cm3无水THF中的悬浮液滴加2，7-二甲氧基萘醛3(1)毫摩尔，4克)于30cm3相同溶剂中形成的溶液。室温下继续搅拌过夜。在0℃下通过缓慢添加1．8cm3水、随后加入1．8cm315％NaOH溶液、最后加入5．4cm3水将反应介质水解。滤除所形成的沉淀；用MgSO4干燥滤液，随后蒸发。分离经过NMR提纯的(2，7-二甲氧基萘基)甲醇4。
在吡啶存在下(1．5cm3)，将醇4(18毫摩尔，4克)溶于80cm3无水甲苯。于0℃在氩气氛中滴加处于相同溶剂3．8cm3中的亚硫酰氯(45毫摩尔，3．3cm3，2．4当量)溶液。室温下继续搅拌过夜。随后倾入冰中并搅拌1小时30分钟。分离有机相，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用饱和NaCl水溶液洗涤，随后用水洗涤一次。MgSO4干燥，减压蒸发。分离出的预期氯化物的纯度足以直接被用于反应。物理化学数据：
2：
产率：=91％
TLC(硅胶)：Rf=0．83(CH2Cl2)
m．p．=142℃
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：3．83(s，6H，2xOCH3)；6．90(dd，2H，J=9 and 3Hz，H3和H6)；
7．00(d，2H，J=3Hz，H1和H8)；7．59(d，2H，J=9Hz，H4和H5)．
3：
产率：=76％
TLC(硅胶)：Rf=0．91(MeOH∶CH2Cl25∶95)
m．p．=98℃
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：3．91(s，3H，OCH3)；3．95(s，3H，OCH3)；6．99(dd，1H，J=9和3
Hz，H6)；7．03(d，1H，J=9Hz，H3)；7．55(d，1H，J=9Hz，H5)；7．87(d，1H，J=9Hz，H4)；8．77
(d，1H，J=3Hz，H8)；10．81(s，1H，CHO)．
4：
产率：=94％
m．p．=107℃
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1．97-2．02(bs，1H，OH)；3．95(s，3H，OCH3)；3．97(s，3H，OCH3)；
5．16(s，2H，HOCH2)；7．05(dd，1H，J=11和3Hz，H6)；7．13(d，1H，J=11Hz，H3)；7．39(d，
1H，J=3Hz，H8)；7．71(d，1H，J=11Hz，H4)；7．76(d，1H，J=11Hz，H5)．
5：
产率：=94％
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：3．97(s，3H，OCH3)；3．99(s，3H，OCH3)；5．16(s，2H，ClCH2)；
7．05(dd，1H，J=9和3Hz，H6)；7．11(d，1H，J=9Hz，H3)；7．28(d，1H，J=3Hz，H8)；7．70
(d，1H，J=9Hz，H4)；7．77(d，1H，J=9Hz，H5)．阶段B：2-〔(2，7-二甲氧基-1-萘基)甲基〕-2-乙酰胺基丙二酸二乙酯步骤：
将乙酰胺基丙二酸二乙酯(21毫摩尔，4．5克)溶于预先蒸馏的无水DMF。于0℃和氩气中添加NaH(21毫摩尔，0．5克60％油悬浮液)。随后滴加处于16cm3无水DMF中的上一阶段制得的氯化物(17毫摩尔，4．08克)溶液。在溶剂的回流温度下保持20小时，蒸除DMF，将残余物溶于CH2Cl2并且水洗数次，MgSO4干燥有机相并且减压蒸发。用乙醚洗涤所得到的产物并且过滤。分离阶段B的纯衍生物。
产率：=55％
TLC(硅胶)：Rf=0．79(MeOH∶CH2Cl22∶98)
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1．29(t，6H，J=7Hz，2xCH2CH3)；1．65(s，3H，COCH3)；3．82(s，
3H，OCH3)；3．94(s，3H，OCH3)；4．07(s，2H，CH2)；4．17-4．38(m，4H，2xCH2CH3)；6．27(s，
1H，NH)；6．96(dd，1H，J=9和2．3Hz，H6)；7．04(d，1H，J=9Hz，H3)；7．27(d，1H，J=2．3
Hz，H8)；7．63(d，1H，J=9Hz，H4)；7．69(d，1H，J=9Hz，H5)．阶段C：2-乙酰胺基-3-(2，7-二甲氧基-1-萘基)丙酸步骤：
将上一阶段获得的化合物(10毫摩尔，4．01克)溶于30cm3乙醇，加入2NNaOH(15cm3)。在溶剂的回流温度下保持3小时，在室温下保持过夜。用乙醚萃取一次，用KHSO4(1N)溶液酸化水相至pH=1。用乙酸乙酯萃取所形成的沉淀。水洗有机相，MgSO4干燥，减压蒸发。分离得到呈白粉状纯的预期化合物。
产率：=76％
1H NMR(CD3OD)δ(ppm)：1．83(s，3H，COCH3)；3．40-3．67(m，2H，CH2)；3．9(s，6H，
2xOCH3)；4．63-4．71(t，1H，CH)；6．78-6．84(dd，1H，J=9Hz，Har)；7．13(d，1H，Har)；7．32(d，
1H，Har)；7．63(d，1H，Har)；7．68(d，1H，Har)．制备34：2-丙酰胺基-3-(2，7-二甲氧基-1-萘基)丙酸制备35：2-环丙基羧基酰胺基-3-(2，7-二甲氧基-1-萘基)丙酸制备36：N-乙基-N-(4-甲基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)胺(J．Chem．Soc．1971，(9)，p1607-1609)制备37：N-甲基-N-(2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)胺(Chim，Ther．1971 6(3)，p．196-202)制备38：(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)胺 (Te-trahedron Lett．1988，29(16)p．1883-1886)制备39：10-甲氧基-2-氨基-1，2，3，4-四氢菲
将2-羟基-3-萘甲酸(18．8克，100毫摩尔)、硫酸二甲酯(1当量)和无水K2CO3(4．8当量)和500cm3无水丙酮保持回流6小时。25cm3水被加入被冷却的混合物中，室温下搅拌2小时。过滤后，加入乙醚，用MgSO4干燥溶液。蒸除溶剂，得到的化合物借助闪式色谱用硅胶(洗提液：乙醚／石油醚)提纯。油状物。
产率：96％
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8．2(s，1H)，7．6-7．65(2d，J=8．1Hz，2H)，7．2-7．35(2td，J=8．1，
6．9 and 1．1Hz，2H)，7．05(s，1H)；3．85-3．9(2s，6H)；13C NMR(200MHz，CDCl3)；δ166．4，
155．4，135．8，132．5，128．4，128．1，127．2，126．2，124．6，121．4，106．5，55．6，51．9．阶段B：(2-甲氧基萘-3-基)甲醇
将上一阶段制得的化合物(10．8克，50毫摩尔)的溶液缓慢地加至LiAlH4(28．9毫摩尔)于50cm3无水THF中的被搅拌悬浮液中，用冰浴将其冷却至0℃。使其温度回升至室温，在搅拌下保持回流18小时。向被冷却的混合物中滴加水(1cm3)、15％NaOH溶液(1cm3)和水(3cm3)，直至不再观察到有气体产生为止。在MgSO4上过滤溶液，真空脱除溶剂。借助闪式色谱(洗脱液：2％甲醇／CH2Cl2)提纯残余物。
产率：85．3％
m．p．=70．5℃
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7．55(m，3H)，7．1-7．3(m，2H)，6．9(s，1H)，4．6(s，2H)；3．7(s，
3H)；2．8(s，1H)13C NMR(200MHz，CDCl3)；δ155．7，133．9，130．5，128．6，127．6，127．1，
126．3，126．1，123．8，104．9，61．9，55．1．阶段C：2-甲氧基-3-氯甲基萘
在冰浴中将亚硫酰氯(1．5当量)与吡啶(1当量)于无水甲苯(360cm3)中的溶液冷却至0℃。在剧烈搅拌下缓慢加入上一阶段获得的化合物。
室温下搅拌过夜，倾入冰中。搅拌1小时。
分离有机相，水洗2次，随后用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。MgSO4干燥后，蒸除溶剂，得到预期化合物。产率：98．3％，浅黄色粉末。
m．p．=134℃
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7．7(m，2H)，7．6(m，2H)，7．25-7．35(m，2H)，7．0(s，1H)；4．7(s，
2H)；3．8(s，3H)13C NMR(200MHz，CDCl3)：δ155．2，134．4，129．7，128．1，127．5，127．1，
126．6，126．2，123．8，105．3，55．3，41．9．阶段D：(2-甲氧基-3-甲基萘基)琥珀酸
将钠(265毫摩尔)分批加入乙酰基琥珀酸二乙酯(278毫摩尔)于200cm3无水甲苯中的溶液并且将其加热至80℃。缓慢加入上一阶段得到的化合物(316毫摩尔)，回流下保持18小时。用乙酸酸化被冷却的溶液直至pH=7，蒸发。
加水，用乙醚萃取。合并有机相，用MgSO4干燥。脱除溶剂，得到的残余物通过在1400cm32NNaOH中沸腾18小时被水解。用乙醚洗涤被冷却的碱性溶液，用浓HCl酸化以便得到呈油状的标题化合物，用乙酸乙酯萃取。MgSO4干燥有机物，蒸除溶剂。产物自丙酮／甲苯中重结晶。
产率：16％
m．p．=159℃
1H NMR(200MHz，CD3OD)δ7．75-7．8(m，2H)，7．6(s，1H)，7．3-7．5(m，2H)；7．3(s，1H)，4．0
(s，3H)，3．2-3．4(m，2H)，3．0(m，1H)，2．4-2．75(m，2H)；13C NMR(200MHz，CD3OD)；δ
178．6，175．9，157．8，135．6，130．9，130．2，129．9，128．3，127．6，127．1，34．2，124．8，106．3，
55．9，42．9，36．4．阶段E：10-甲氧基-2-羧基-1，2，3，4-四氢菲-4-酮
通过与乙酐(80克)回流2小时将上一阶段获得的化合物(33．6毫摩尔)转化为酐。真空脱除溶剂，得到无需进一步提纯便可以使用的棕色油状物。
如此得到的酐(25．5毫摩尔)被溶于60cm3硝基苯并且被缓慢地加入由AlCl3(75．5毫摩尔)与0℃的60cm3硝基苯形成的溶液。搅拌5分钟，加入冰与40cm3浓盐酸的溶液。静置过夜，通过蒸汽夹带脱除硝基苯。用乙酸乙酯萃取冷却后的溶液，用MgSO4干燥有机相。蒸除溶剂。借助闪式色谱用硅胶纯化标题产物(洗脱液：5％甲醇／CH2Cl2)。
产率：58％
m．p．=196℃
1H NMR(200MHz，CD3OD)δ9．1(m，1H)，7．6(m，1H)，7．35(m，2H)；7．2(s，1H)，3．8(s，
3H)，2．8-3．4(m，5H)；13C NMR(200MHz，CD3OD)；δ200．6，177．0，155．7，138．8，135．2，
129．4，128．9，128．4，127．7，127．5，127．2，112．7，56．4，43．4，40．2，27．7．
阶段F：10-甲氧基-2-羧基-1，2，3，4-四氢菲
在大气压力下采用活化Pd／活性炭作为催化剂用H2还原上一阶段得到的化合物(11．1毫摩尔)。在70℃下于AcOH中借助10％(重)10％Pd／c进行反应过夜。
产率：83％
m．p．=235℃
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7．8(dd，J=7．3，2．2Hz，1H)，7．6(dd，J=7，2．2Hz，1H)，7．3(m，
2H)6．9(s，1H)，3．8(s，3H)，2．5-3．3(m，5H)，2．25(m，1H)，1．8(m，1H)；13C NMR(200MHz，
CDCl3)；δ178．4，155．6，132．8，132．0，127．4，126．9，125．3，125．2，123．3，122．5，102．5，54．9，
39．0，26．2，25．2，25．1．阶段G：10-甲氧基-2-氨基-1-2，3，4-四氢菲
由上一阶段得到的化合物(7．5毫摩尔)、二苯基膦酰基叠氮(1当量)、三乙胺(1．1当量)和35cm3叔丁醇组成的溶液保持回流18小时。蒸发，加入220cm3甲苯，依次用5％柠檬酸溶液(20cm3)、水(20cm3)、饱和NaHCO3水溶液(40cm3)和盐水(20cm3)洗涤。真空脱除溶剂，得到无需进一步提纯便可以使用的相应的氨基甲酸酯衍生物。
向氨基甲酸酯(1．1毫摩尔)于10cm3乙酸乙酯中的溶液添加10cm3盐酸的乙酸乙酯于无水乙酸乙酯中的溶液。搅拌3小时后，蒸发得到标题化合物，通过将其溶于乙醇并且自乙醚中沉淀进行提纯，滤除沉淀并干燥，得到呈盐酸盐形式的标题化合物。产率：77％
m．p．=272℃(盐酸盐)
1H NMR(200MHz，CD3OD)δ7．6(d，J=7．3Hz，1H)，7．5(J=8．7Hz，1H)，7．2-7．1(m，2H)，
6．9(s，1H)，3．7(s，3H)，3．3(m，1H)3．2-3．0(m，2H)3．0-2．8(m，1H)，2．5(m，1H)，2．15(m，
1H)，1．8-1．7(m，1H)；13C NMR(200MHz，CD3OD)；δ156．5，134．7，132．3，128．5，128．2，
126．8，124．8，123．6，123．5，104．4，55．7，48．9，29．3，27．7，25．0．制备40：10-甲氧基-3-氨基-1，2，3，4-四氢菲
按照制备39操作，不同的是以被适宜地取代的萘甲酸为原料。制备41：9-甲氧基-2-氨基-1，2，3，4-四氢蒽
按照制备39操作，不同的是以1-羟基-2-萘甲酸为原料。阶段A：1-甲氧基萘甲酸甲酯 产率：95％，油。阶段B：1-甲氧基-2-羟甲基萘 产率：84．3％，m．p．：68℃阶段C：1-甲氧基-2-氯甲基萘 产率：98％，m．p．：134℃阶段D：(1-甲氧基-2-甲基萘基)琥珀酸 产率：17％，m．p．：161℃阶段E：10-甲氧基-3-羧基-1，2，3，4-四氢蒽-1-酮，产率：46．33％，m．p．：202℃阶段F：9-甲氧基-2-羧基-1，2，3，4-四氢蒽，NB：在HCl存在下于甲醇中进行还原。过滤后，通过与2NNaOH一起沸腾30分钟将该油水解，用浓HCl酸化至pH=1，得到标题产物。产率：61％，m．p，：192℃。阶段G：9-甲氧基-2-氨基-1，2，3，4-四氢蒽，产率：45％，m．p．：285℃(盐酸盐)实施例1：N-(2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺
Figure 961050030068172
阶段A：2-甲基-4-〔(萘-1-基)甲基〕恶唑啉-5-酮
Figure 961050030068173
步骤：
将制备1获得的化合物(28．76毫摩尔，7．4克)溶于10当量Ac2O(287．6毫摩尔，27．18cm3)。保持回流40分钟，蒸发乙酸至干。借助球式烘箱蒸馏提纯残余物以便得到对应于标题化合物的黄色油状物。
产率：89％
TLC(硅胶)：Rf=0．85(MeOH∶CH2Cl22∶98)
b．p．=180-190℃／5mmHg
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1．42(s，3H，CH3)；3．32-3．45(q，1H，AB，CHCH2ABX
体系)；3．72-3．85(q，1H，AB，CHCH2ABX体系)；3．9-4．12(m，1H，CH)；7．4-7．58(m，
5H，Har)；7．72-7．9(m，2H，Har)；8．1(d，1H，Har)阶段B：N-(1-氧代-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺
Figure 961050030069171
步骤：
向AlCl3(45．75毫摩尔，6．1克，3当量)于75cm3Cl2CHCHCl2中的溶液滴加上一阶段得到的化合物(15．25毫摩尔，3．65克)于150cm3同种溶剂中的溶液。60℃下保持2小时并且使其冷却至室温。倾入冰(25克)／浓HCl(1．5cm3)混合物并且搅拌1小时。用氯仿萃取水相两次，用MgSO4干燥合并的有机相，减压蒸发。硅胶柱色谱提纯(粒径60-200微米)，洗胶液：CH2Cl2，随后CH2Cl2∶MeOH98∶2，V／V。分离得到标题化合物。
产率：54％
TLC(硅胶)：Rf=0．68(MeOH∶CH2Cl2，5∶95)
m．p．=185-186℃(CH2Cl2／石油醚)
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：2．14(s，3H，COCH3)；3．09-3．23(q，1H，JAX=13Hz，JAB=-15
Hz，AB，CHCH2ABX体系)；4．02-4．13(q，1H，JBX=5．5Hz，JAB=15Hz，AB，
CHCH2ABX体系)；4．99-5．05(m，1H，CH)；6．48(bs，1H，NH)；7．5-7．65(m，3H，Har)；
7．80-7．84(m，1H，Har)；8．1-8．17(d和2H，Har)．
13C NMR(CDCl3)δ(ppm)：23．24(COCH3)；35．19(CH2)；55．47(CHNH)；125．52(Car)；
126．49(Car)；126．62(Car)；128．96(Car)；131．04(Car)；133(Car)；134．54(Car)；170．29
(COCH3)；195(CO)
元素分析：
分子式：C15H13NO2，M=239．25
计算值：C：75．29％    H：5．47％    N：5．85％
实测值：C：75．03％    H：5．73％    N：5．79％阶段C：N-(2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺步骤：
将上一阶段得到的酮(2．08毫摩尔，0．5克)溶于35cm3乙酸，用氩气吹扫数次后，加入10％Pd／C(0．25)，提供H2气氛围。室温下搅拌5小时，在硅藻土上滤除钯。乙酸蒸发至干。用硅胶柱色谱(粒径：60～200微米)提纯残余物，洗脱液：CH2Cl2∶MeOH98∶2V／V。分离得到标题化合物和N-(1-羟基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺。-N-(2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺产率：30％(同样条件下反应21小时后的产率为76％)
TLC(硅胶)：Rf=0．73(MeOH∶CH2Cl25∶95)
m．p．=180-181℃(CH2Cl2／石油醚)
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1．86(s，3H，COCH3)；3．06-3．16(q，1H，JAX=6Hz，JAB=-16Hz，
AB，CHCH2ABX体系)；3．32-3．42(q，1H，JBX=3．5Hz，JAB=-15．9Hz，AB，
CHCH2ABX体系)；4．63-4．73(m，1H，CH)；5．6(bs，1H，NH)；7．24(d，2H，J=7Hz，Har)；
7．41(t，2H，J=7Hz，Har)；7．72(d，2H，J=8．3Hz，Har)．
13C NMR(CDCl3)δ(ppm)：23．28(COCH3)；36．31(2CH2)；43．95(CHNH)；125．27(Car)；
125．68(Car)；126．34(Car)；132．41(Car)；169．68(COCH3)．
元素分析：
分子式：C15H15NO，M=225．27
计算值  C：79．9％     H：6．71％    N：6．21％
实测值：C：78．54％    H：6．85％    N：6．12％
N-(1-羟基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺产率：55％TLC(硅胶)：Rf=0．43(MeOH∶CH2Cl25∶95)m．p．=205-206℃实施例2：N-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺
Figure 9610500300713
阶段A：2-甲基-4-〔(2-甲氧基萘-1-基)甲基〕恶唑啉-5-酮步骤：
将制备3得到的化合物(11．11毫摩尔，4克)溶于14cm3乙酐，保持回流40分钟。用活动泵将过量酐蒸干以便分离出无需进一步提纯便可以使用的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：2．1(s，3H，CH3)；3．55-3．60(m，2H，AB，CHCH2ABX
体系)；3．88(s，3H，OCH3)；4．42-4．51(q，1H，CH)；7．18-7．30(m，2H，Har)；7．42(t，1H，
Har)；7．72(2d，2H，Har)；7．83(d，1H，Har)．阶段B：N-(4-甲氧基-1-氧代-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺步骤：
将50cm3Cl2CHCHCl2与氯化铝(42．35毫摩尔，6克)在惰性气氛中导入三颈烧瓶中，随后滴加上一阶段得到的被溶于90cm3同一溶剂中的化合物。60℃下保持2小时，随后被倾入水(17克)／浓HCl(1．1cm3)混合物并且搅拌1小时。回收有机相，用CH2Cl2萃取水相数次。MgSO4干燥合并的有机相并且蒸发。借助硅胶柱(粒径60-200微米)色谱提纯标题化合物；洗脱剂：石油醚∶CH2Cl260∶30，CH2Cl2，随后CH2Cl2∶MeOH99∶1V／V。
总产率：25％
TLC(硅胶)：Rf=0．8(CH2Cl2∶MeOH95∶5)
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：2．07(s，3H，COCH3)，2．61-2．76(q，1H，JAX=13．2Hz，JAB=16
Hz，AB，CHCH2ABX体系)；3．9(s，3H，OCH3)；4．2-4．32(q，1H，JBX=7Hz，JAB=16
Hz，AB，CHCH2ABX体系)；4．84-4．97(m，1H CH)；6．75(d，1H，NH)；7．25(d，1H，J=9
Hz，Har)；7．35(t，1H，J=8Hz，Har)；7．75(2d，2H，J=9Hz，Har)；8．02(d，1H，J=7Hz，Har)．优选化：
将制备3的阶段C中制备的乙酰胺基酸(5．22毫摩尔，1．5克)悬浮于无水CH2Cl2，于-10℃加入草酰氯(5．22毫摩尔，0．455cm3)，随后加入3～4滴DMF。
产物被加溶，溶液变黄。在-10℃保持2小时。AlCl3(4当量，0．88毫摩尔，2．78克)被迅速加入。溶液呈深红色。在-10℃下搅拌3小时30分钟。倾入水／冰／浓HCl(0．5cm3)混合物并且剧烈搅拌。分离后，二次用水随后用NaOH(1N)溶液洗涤有机相。用CH2Cl2洗涤水相数次，用MgSO4干燥收集的有机相并且蒸发。将分离的橙色粉末溶于丙酮并且过滤(可以蒸发滤液，用最少量的丙酮与乙醚溶解以便获得最佳产率)。无需任何其它提纯步骤便可以使用标题产物。产率：50％阶段C：N-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺步骤：
将上一阶段得到的化合物(3．71毫摩尔，1克)溶于85cm3乙酸，同氩气吹扫数次，加入10％Pd／C(0．74克)并且将反应介质置于H2气氛中。室温下保持搅拌28小时，用硅藻土滤除钯。将乙酸蒸干并且用硅胶柱(粒径60～200微米)色谱提纯残余物，洗脱剂：CH2Cl2∶MeOH99∶1V／V。分离出呈白粉状纯标题化合物。
产率：76％
TLC(硅胶)：Rf=0．74(CH2Cl2∶MeOH95∶5)
m．p．=196-197℃
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1．86(s，3H，COCH3)；3．01-3．34(m，4H，2AB，CHCH2ABX
体系)；3．93(s，3H，OCH3)；4．62-4．71(m，1H，CH)；5．5(d，1H，NH)；7．19-7．3(m，3H，
Har)；7．65(dd，2H，J=7Hz，Har)；7．73(d，1H，J=9Hz，Har)．
元素分析：
分子式：C16H17NO2，M=225．3
计算值：C：75．26％    H：6．71％    N：5．48％
实测值：C：75．14％    H：6．72％    N：5．53％实施例3：N-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)丙酰胺
Figure 961050030073169
步骤：
在三乙胺(0．84毫摩尔，0．118cm3，1．5当量)和丙酰氯存在下将制备4中得到的化合物(0．56毫摩尔，0．120克)溶于5cm3CH2Cl2。室温下保持搅拌40分钟。两次用水洗涤，用MgSO4干燥有机相，蒸发。用硅胶柱(粒径60～200微米)色谱提纯残余物；(洗脱剂：CH2Cl2，随后CH2Cl2∶MeOH95∶5V／V)得到纯标题化合物。
产率：66％
TLC(硅胶)：Rf=0．81(MeOH∶CH2Cl25∶95)
m．p．=184-186℃(CH2Cl2／Et2O)
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1．07(t，3H，J=7．6，CH3CH2)；2．03(q，2H，J=7．6Hz，CH2CH3)；
3．03-3．35(m，4H，2AB，CHCH2ABX体系)；3．93(s，3H，OCH3)；4．65-4．68(m，1H，
CH)；5．45(d，1H，NH)；7．18-7．29(m，3H，Har)；7．65(d，1H，J=7．5Hz，Har)；7．73(d，1H，J=9
Hz，Har)．
NMR13C(CDCl3)δ(ppm)：9．79(CH3CH2)；29．66和29．74(CH2CH3和C1)36．12(C3)；
43．28(C2)；56．16(OCH3)；112．91，117．24，123．44，125．72，126．26，127．28，128．44，130．2，
131．52，153．78(Car)，177．22(CO)．
元素分析：
分子式：C17H19NO2，M=269．32
计算值：C：75．8％   H：7．11％  N：5．19％
实测值：C：75．72％  H：7．06％  N：5．14％
实施例4～19
按照实施例1操作，不同的是从制备5～20开始。实施例4：N-(2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)丙酰胺第二步骤：
向来自制备2的胺(0．7毫摩尔；140克)于7cm3无水CH2Cl2中的溶液在Et3N(1毫摩尔；0．16cm3)存在下于0℃添加丙酰氯(0．8毫摩尔，0．07cm3)。室温下搅拌1小时。水洗二次。MgSO4干燥有机相，蒸发。用乙醚洗涤残余物，滤除沉淀，得到70毫克纯预期产物。
产率：39％
TLC(硅胶)：Rf=0．72(MeOH∶CH2Cl25∶95)
m．p．=148℃
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1．06(t，3H，CH2CH3)；2．06(q，2H，CH2CH3)；3．05-3．16(dd，2H，
JAX=6Hz，JAB=-16Hz，AB，ABX体系)；3．33-3．42(dd，2H，J=8Hz，H4 et Hg)；7．39
(t，2H，J=9Hz，H8和H5)；7．71(d，2H，J=9Hz，H6和H7)．
元素分析
分子式：C16H17NO
M=239．41
            C％  H％  N％
计算值      80．29   7．16    5．85
实测值      72．17   6．88    5．53实施例5：N-(2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)丁酰胺实施例6：N-(2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)戊酰胺实施例7：N-(2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)己酰胺实施例8：N-(2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)庚酰胺实施例9：N-(2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)-2-碘代乙酰胺实施例10：N-(2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)-2-溴乙酰胺实施例11：N-(2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)三氟乙酰胺实施例12：N-(2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)异戊酰胺实施例13：N-(2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)异丁酰胺实施例14：N-(2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)环丙基羧基酰胺实施例15：N-(2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)环丁基羧基酰胺
向来自制备2的胺(2毫摩尔，350毫克)于7cm3无水CH2Cl2中的溶液在Et3N(0．4cm3，1．5当量)存在下在0℃添加环丁基甲酰氯(2毫摩尔，0．24cm3)。室温下搅拌1小时。水洗二次。MgSO4干燥有机物。蒸发。用硅胶柱(粒径60～200微米)色谱提纯残余物，洗脱液为CH2Cl2∶MeOH99∶1。分离出预期的化合物，自CH2Cl2∶石油醚混合物中重结晶得到200毫克纯预期酰胺。
产率：40％
TLC(硅胶)：Rf=0．89(MeOH∶CH2Cl25∶95)
m．p．=173℃
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1．79-2．25(m，6H，3xCH2)；2．77-2．86(m，1H，CH)；3．03-3．14(dd，
2H，JAX=6Hz，JAB=-16Hz，AB，ABX体系)；3．33-3．42(dd，2H，JBX=4Hz，JAB=-1
Hz，AB，ABX体系)；4．65-4．69(m，1H CH)；5．29-5．42(s，1H，NH)；7．24(d，2H，J=7
Hz，H4和H9)；7．4(t，2H，J=9Hz，H5 and H8)；7．71(d，2H，J=9Hz，H6和H7)．
元素分析
分子式：C18H19NO
M=265．34
            C％  H％  N％
计算值      81．47    7．22    5．28
实测值      79．35    7．35    5．09实施例16：N-(2，3-2氢-1H-苯嵌萘-2-基)环己基羧基酰胺实施例17：N-(2，3-2氢-1H-苯嵌萘-2-基)环丙基羧基酰胺实施例18：N-(2，3-2氢-1H-苯嵌萘-2-基)苄基羧基酰胺实施例19：N-(2，3-2氢-1H-苯嵌萘-2-基)苯基羧基酰胺实施例20～25按照实施例3操作，不同的是使用适宜的酰基氯。实施例20：N-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)异丁酰胺实施例21：N-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)丁酰胺实施例22：N-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)己酰胺实施例23：N-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)三氟乙酰胺实施例24：N-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)环丁基羧基酰胺实施例25：N-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)环丙基羧基酰胺
实施例26～36按照实施例3操作，不同的是用适宜的异氰酸酯或异硫氰酸酯代替丙酰氯：实施例26：N-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)-N′-甲脲实施例27：N-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)-N′-乙脲实施例28：N-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)-N′-丙脲实施例29：N-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)-N′-丁脲实施例30：N-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)-N′-己脲实施例31：N-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)-N′-环丙脲实施例32：N-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)-N′-环丁脲实施例33：N-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)-N′-环己脲实施例34：N-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)-N′-甲硫脲实施例35：N-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)-N′-丙硫脲实施例36：N-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)-N′-环丙硫脲实施例37：N-(2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)丙酰胺(第二种方法)按照实施例3操作，不同的是由制备2开始。
实施例38～46：按照实施例3操作，不同的是由制备36～38开始并且采用适宜的酰基氯。实施例38：N-乙基-N-(4-甲基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺实施例39：N-乙基-N-(4-甲基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)丙酰胺实施例40：N-乙基-N-(4-甲基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)环丙基羧基酰胺实施例41：N-甲基-N-(2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺实施例42：N-甲基-N-(2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)丙酰胺实施例43：N-甲基-N-(2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)环丙基羧基酰胺实施例44：N-(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺实施例45：N-(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)丙酰胺实施例46：N-(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)环丙基羧基酰胺实施例47：N-(4，9-二甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-
Figure 961050030079168
阶段A：N-(1-氧代-4，9-二甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺
由制备33得到的化合物(5毫摩尔，1．65克)被溶于10cm3乙酐，在溶剂的回流温度下保持40分钟。借助活动泵使过量酐蒸发至干，以便分离出无需进一步提纯便可以使用的2-甲基-4-〔(2，7-二甲氧基萘-1-基)甲基〕恶唑啉-5-酮。将30cm3无水CH2Cl2和AlCl3(18毫摩尔，2．37克)导入被置于惰性气氛中的三颈烧瓶，随后滴加被溶于40cm3相同溶剂中的2-甲基-4-〔(2，7-二甲氧基萘-1-基)甲基〕恶唑啉-5-酮(6毫摩尔，1．78克)。60℃下保持2小时，冷却后，倾入冰／浓HCl混合物并且搅拌1小时。回收有机相，用CH2Cl2萃取水相数次。用MgSO4干燥合并的有机相，蒸发。用硅胶柱(粒径60～200微米)色谱提纯残余物；洗脱剂：CH2Cl2，随后用CH2Cl2∶MeOH99∶1V／V。得到N-(1-氧代-4，9-二甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺(α)和N-(1-氧代-9-羟基-4-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺(β)。
α：
产率10％
m．p．＞260℃
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：2．11(s，3H，COCH3)；2．59-2．74(m，1H，AB，CHCH2ABX
体系)；3．94(s，3H，OCH3)；4．04(s，3H，OCH3)；4．19-4．30(dd，1H，JBX=7Hz，JAB=16
Hz，AB，CHCH2ABX体系)；4．88(m，1H，CH)；6．97(bs，1H，NH)；7．12-7．18(2d，2H，
J=9Hz，Har)；7．71(d 1H，J=9Hz，Har)；7．96(d，1H，J=9Hz，Har)．
β：
产率：12％
m．p．＞260℃
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：2．15(s，3H，COCH3)；2．67-2．74(dd，1H，AB，CHCH2ABX
体系)；3．94(s，3H，OCH3)；4．17-4．22(dd，1H，JBX=8Hz，JAB=16Hz，AB，CHCH2
ABX体系)；4．94-4．97(m，1H，CH)；6．52(bs，1H，NH)，6．97(d，1H，J=9Hz，H8)；7．12(d
1H，J=9Hz，H5)；7．67(d，1H，J=9Hz，H7)；7．90(d，1H，J=9Hz，H6)；12．35(s，1H，OH)．阶段B：N-(4，9-二甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺步骤：
N-(1-氧代-4，9-二甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺(于上一阶段中获得，0．6毫摩尔，0．17克)被溶于25cm3乙酸，经氩气吹扫数次后，加入10％Pd／C(85毫克)并且将反应介质置于H2气氛中。室温下搅拌28小时。在硅藻土上滤除钯。将乙酸蒸干并且用硅胶柱(粒径60-200um)色谱提纯残余物，洗脱剂为CH2Cl2∶MeOH99∶1V／V，得到预期产物。
产率：43％
TLC(硅胶)：Rf=0．35(CH2Cl2∶MeOH95∶5)
m．p．=254℃
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1．83(s，3H，COCH3)；2．53-2．60(dd，2H，JAX=10Hz，
JAB=16Hz，AB，CHCH2ABX体系)；3．23-3．28(dd，2H，JBX=4Hz，JAB=16Hz，AB，
CHCH2ABX体系)；3．86(s，6H，2×OCH3)；3．89-3．95(m，1H，CH)；7．22(d，1H，J=9
Hz，H5和H8)；7．71(d，2H，J=9Hz，H6和H7)；7．99(d，1H，NH)．
13C NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：22．77(COCH3)；29．02(2CH2)；43．64(CHNH)；55．58(2
OCH3)；111．12(Car)；116．74(Car)；123．7(Car)；127．05(Car)；130．7(Car)；153．07(Car)；
168．83(COCH3)．
元素分析
分子式：C17H19NO3
M=255．3
              C％    H％   N％
计算值         71．55      6．71    4．91
实测值         70．59      6．79    4．80实施例48与49按照实施例47操作，不同的是采用适宜的酰化剂。实施例48：N-(4，9-二甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)丙酰胺实施例49：N-(4，9-二甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)环丙基羧基酰胺
实施例50～61：按照实施例1操作，不同的是从制备21～32开始。实施例50：N-(1，3，4，5-四氢苯并〔cd〕吲哚-4-基)乙酰胺实施例51：N-(1，3，4，5-四氢-6-甲氧基苯并〔cd〕吲哚-4-基)乙酰胺实施例52：N-(1，3，4，5-四氢-6-溴苯并〔cd〕吲哚-4-基)乙酰胺实施例53：N-(1，3，4，5-四氢-6-乙基苯并〔cd〕吲哚-4-基)乙酰胺实施例54：N-(3，4，5-三氢苯并〔cd〕苯并呋喃-4-基)乙酰胺实施例55：N-(3，4，5-三氢-6-甲氧基苯并〔cd〕苯并呋喃-4-基)乙酰胺实施例56：N-(3，4，5-三氢-6-溴苯并〔cd〕苯并呋喃-4-基)乙酰胺实施例57：N-(3，4，5-三氢-6-乙基苯并〔cd〕苯并呋喃-4-基)乙酰胺实施例58：N-(3，4，5-三氢苯并〔cd〕苯并苯硫-4-基)乙酰胺实施例59：N-(3，4，5-三氢-6-甲氧基苯并〔cd〕苯并苯硫-4-基)乙酰胺实施例60：N-(3，4，5-三氢-6-溴苯并〔cd〕苯并苯硫-4-基)乙酰胺实施例61：N-(3，4，5-三氢-6-乙基苯并〔cd〕苯并苯硫-4-基)乙酰胺实施例62：N-(4-甲氧基-9-羟基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺步骤：
以实施例47中阶段A获得的0．7毫摩尔(200毫克)N-(1-氧代-9-羟基-4-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺和100毫克10％Pd／C(于12cm3乙酸中)为原料，在与实施例47中阶段B相同的条件下得到标题化合物，由CH2Cl2中结晶提纯。
产率37％
TLC(硅胶)：Rf=0．18(CH2Cl2∶MeOH95∶5)
m．p．＞254℃
1H NMR(CD3COCD3)δ(ppm)：1．86(s，3H，COCH3)；2．67-2．79(dd，2H，AB，CHCH2
ABX体系)；2．99(bs，1H，OH)；3．33-3．41(dd，2H，AB，CHCH2ABX体系)；3．89(s，
3H，OCH3)；4．18-4．32(m，1H，CH)；7．01(d，1H，J=9Hz，H8)；7．12(d，1H，J=9Hz，H5)；7．25
(bs，1H，NH)；7．50(d，1H，J=9Hz，H7)；7．62(d，1H，J=9Hz，H6)．
13C NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：22．79(COCH3)；29．16(2CH2)；43．67(CHNH)；55．90
(OCH3)；109．94(Car)，111．12(Car)；113．78(Car)；116．55(Car)；123．0(Car)；126．47(Car)；
126．58(Car)；130．1(Car)；131．07(Car)；151．29(Car)；152．96(Car)；168．74(COCH3)．实施例63：10-甲氧基-2-乙酰胺基-1，2，3，4-四氢菲
于三乙胺存在下(1．2当量)将制备39中得到的化合物(0．11g，0．5毫摩尔)溶于CH2Cl2。于0℃加入乙酰氯，室温下搅拌1小时。用硅胶柱色谱(洗脱剂：5％MeOH∶CH2Cl2)提纯预期的化合物。
产率：56％
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7．81(d，1H)，7．64(d，1H)，7．38-7．26(m，2H)，6．9(s，1H)，5．34
(d，1H)，4．33-4．2(m，1H)，3．83(s，3H)，3．1-3．04(m，2H)，2．67-2．44(m，2H)，2．11-2．01(m，
1H)，1．99-1．7(m，1H)，1．90(s，3H)，1．83-1．69(m，1H)实施例64～67：
按照实施例63操作，不同的是使用适宜的酰化试剂：实施例64：10-甲氧基-2-丙酰胺基-1，2，3，4-四氢菲实施例65：10-甲氧基-2-三氟乙酰胺基-1，2，3，4-四氢菲实施例66：10-甲氧基-2-环丙基羧基酰胺基-1，2，3，4-四氢菲实施例67：10-甲氧基-2-环丁基羧基酰胺基-1，2，3，4-四氢菲实施例68：10-甲氧基-3-乙酰胺基-1，2，3，4-四氢菲
按照实施例3操作，不同的是由制备40开始。实施例69：9-甲氧基-2-乙酰胺基-1，2，3，4-四氢蒽
Figure 961050030085163
按照实施例63操作，不同的是由制备41开始。
实施例70～73：
按照实施例69操作，不同的是采用适宜的酰化剂。实施例70：9-甲氧基-2-丙酰胺基-1，2，3，4-四氢蒽实施例71：9-甲氧基-2-三氟基酰胺基-1，2，3，4-四氢蒽实施例72：9-甲氧基-2-环丙基羧基酰胺基-1，2，3，4-四氢蒽实施例73：9-甲氧基-2-环丁基羧基酰胺基-1，2，3，4-四氢蒽实施例74：N-(1-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺
Figure 961050030086162
将实施例1中阶段C获得的N-(1-羟基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺(1毫摩尔，290毫克)溶于10cm3无水DMF。惰性气氛下依次加入NaH(1毫摩尔，0．05克60％油悬溶液)和甲基碘(0．09cm3，1．2当量)。环境温度下搅拌4小时30分钟，蒸除溶剂。将残余物溶于CH2Cl2，过滤溶液。蒸发滤液，用硅胶柱(粒径60～200微米)色谱提纯，洗脱剂：CH2Cl2∶MeOH99∶1V／V。分离得到标题化合物。无定形产物，非对映体混合物。
TLC(硅胶)Rf：0．64(MeOH∶CH2Cl25∶95)
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1．78(s，3H，COCH3)；2．93-3．03(m，1H，AB，CHCH2ABX
体系)；3．42(s，3H，OCH3)；3．66-3．77(m，1H，AB，CHCH2ABX体系)；4．48(d，1H，
CHOMe)，4．78-4．90(m，1H，CH)；5．18(s，1H，NH)；7．32-7．55(m，4H，Har)；7．79(d，1H，
Har)；7．88(d，1H，Har)．
药理研究实施例A：急性毒性的研究
对8只小鼠(26±2克)分组口服给药后，评估急性毒性。治疗后的第一天定期观察一整天，此后二周内每天观察一次。评估导致动物半数死亡的LD50。
对于大多数被研究的化合物而言，测试产物的LD50大于1000mg／kg，表明本发明化合物的毒性低。实施例B：对降黑素受体的结合力的研究B1)在绵羊垂体结节部细胞上进行的研究
按照标准技术对本发明化合物对降黑素受体的结合力在绵羊垂体结节部细胞上进行研究。在哺乳动物中，腺垂体的垂体结节部的特征在于高密度的降黑素受体(Journal of Neuroendocrinology1989，卷(1)P1～4)。步骤1)制备绵羊垂体结节部膜并且将其用作饱和实验中的目标组织以便确定对于2-〔125I〕-碘代降黑素的结合能力与亲合力。2)绵羊垂体结节部膜作为标靶组织与多种试验化合物被用于相对于2-〔125I〕-碘代降黑素的比较结合实验。
每一实验均进行三次，对每一化合物均进行不同浓度的测试。
这些结果经统计处理后便可以确定试验化合物的结合亲和力。结果
可以看出本发明化合物对于降黑素受体具备有力的亲和性，这一亲和性强于对于降黑素本身的亲和性。B2)在鸡(家养原鸡)脑细胞膜上进行的研究
所用的动物为12日龄的鸡(家养原鸡)。在它们到达之日的13：00点至17：00点之间被屠宰。迅速摘除鸡脑并且于-200℃冷冻，随后将其贮存于-80℃。按照Yuan和Pang所述的方法(Journal ofEndocrinology1991，128，P475～482)制备膜。在pH=7．4的膜的缓冲溶液存在下于25℃将2-〔125I〕碘代降黑素培养60分钟。此后，过滤(Whatman GF／C)膜悬浮液。采用BeckmanR LS6000液体闪烁计数器确定滤器上保留的放射性。所用的产物为：-2-〔125I〕-碘代降黑素-降黑素-普通产物-试验化合物。
在初次筛选中，在两种浓度(10-7和10-5M)下测试分子。每一结果为n=3独立测量的平均值。对测试化合物的功效进行定量测定(IC50)。它们以10种不同浓度被使用。
与亲和力数值对应的本发明优选化合物的IC50实测值表明试验化合物具备强有力的结合力。
此外，由于本发明化合物对于绵羊垂体结节部模型(实施例B-1)呈拮抗药而对黑素细胞集合模型(实施例B-2)呈促效药，所以它们具有原始活性曲线。
实施例B-1：实验步骤
该研究在绵羊垂体结节部细胞培养物上进行，可以表征试验化合物对由毛喉素引发的cAMP的形成产生的活性(Morgan等人，J．Molecular Endocrinol．1989，3．pR5～R8)。
可以单独地测试该化合物(1．10-5M)并且与降黑素(1．10-9M)对比以便检测它们抑制由毛喉素(1．10-6M)引发的cAMP形成的能力，或者以与降黑素组合的方式完成上述测试过程，以便检测拮抗活性。这些实验均进行三次。从而确定两个cAMP指数，其中之一对应于单独存在的试验化合物(cAMP〔D〕)，另一个对应于与降黑素组合的试验化合物(cAMP〔D／M〕)。其计算方式如下：
cAMP[D]=([F]-[F／D])／([F]-[F／M])
cAMP[D／M]=([F]-[F／D／M])／([F]-[F／M])式中：〔F〕：用1μM毛喉素刺激后的细胞cAMP数量。〔F／D〕：在试验化合物存在下(1或10nM)用1μM毛喉素刺激后的细胞cAMP数量。〔F／M〕：在降黑素(1或10nM)存在下用1μM毛喉素刺激后的细胞cAMP数量。〔F／D／M〕：在降黑素(1或10nM)与试验化合物(1或10μM)存在下用1μM毛喉素刺激后的细胞cAMP数量。
作为纯促效药的化合物，其cAMP〔D〕与cAMP〔D／M〕等于1。实验例B-2：实验步骤
将20个有爪蟾蜍胚胎的神经嵴剖解并且以小聚体形式分散于含有培养介质(用10％胎牛血清稀释的L-15)的陪替氐培养皿中。7天后，在陪替氐培养皿内可看到与许多其它细胞(例如神经细胞与肌肉细胞)有明显区别的黑素细胞。
静止状态下，当添加降黑素时，黑素细胞被颜料颗粒均匀地填充，颜料颗粒凝结在核周围。被颜料占据的细胞表面的改性通过作为被加入的降黑素的浓度的函数的图象定量说明。降黑素的EC50(50％有效浓度)约为10pM。测试该化合物模拟或消除由降黑素(10nM)引发的颜料凝结的能力。
实施例C：四盘试验
将本发明化合物通过食管向每组十只小鼠的动物组给药。于待研究产物给药后30分钟后，一次性施用树胶糖浆。将动物放在其地面设有四个金属盘的小室。每一次动物由一个盘转移至另一盘，都接受一次中等程度充电(0．35mA)。每分钟记录通过次数。给药后，本发明化合物明显地提高了通过次数，这表明本发明衍生物具备抗焦虑活性。实施例D：本发明化合物对大鼠运动活性的生理节奏的作用。
由于降黑素通过交替日／夜周期在生理、生物化学与行为生理节奏方面的作用，导致可以建立用于寻求降黑素激活配体的药理模型。
在分子的功效试验中，测定了许多参数，尤其是运动活性的生理节奏，它们可以作为内原生理钟活性的可靠标记。
在此研究中，这类分子对特定实验模型，即被置于暂时隔离(永久性黑暗)状态的大鼠的功效得到估评。实验步骤
一月龄的Long Evans雄性大鼠在到达实验室后每24小时经受12小时照射周期(12：12LD)。
经过2～3周的适应期后，它们被置于装配有与记录系统连接的轮子的笼子，以便检测运动活性的阶段和监测昼夜(LD)或生理(DD)节奏。
一旦所记录的节奏证明已经在12：12LD照射周期中处于稳定状态时，便将大鼠置于永久黑暗中(DD)。
2～3周以后，当建立起自由的非被动模式(反映内原生物钟的节奏)之后，每日向大鼠施用试验分子。
通过对形象化的活动节奏进行观察：-借助照射节奏驱动的活动节奏，-在永久性黑暗中节奏的驱动模式消失，-借助每天给药上述分子驱动的节奏；瞬时或长期功效。
一种软件程序可以-测量在自由、非驱动条件下与实验期间活性的持续时间与强度，动物的节奏周期。-通过光谱分析表明有昼夜组分和非昼夜组分存在。结果：
很明显，本发明的化合物通过降黑素激活系统对于昼夜节奏产生强有力的功效。实施例E：本发明产物对于局部缺血的微循环的活性
在缚扎普通髂骨动脉之后，对雄性大鼠(Sprague-Dawley)的睾提肌进行实验。
将肌肉置于浸有与5／95％CO2／N2气体混合物保持平衡的碳酸氢盐缓冲液的透明室中。测定血红细胞的速度与第一次或第二次冲洗睾提肌的小动脉直径，计算小动脉血液流量。对于四类小静脉获得了同样资料。
同时进行相同种类的测量：
-对正常浸渍的睾提肌，
-对于缚扎的睾提肌，即于缚扎后，睾提肌局部缺血2，7，14和21天。
对两组动物进行研究：
-未经治疗的对照组，
-口服给药本发明产物0．1mg／kg／天的一组。
在与对照组对比之后，在血液细胞速率或正常冲洗的睾提肌中血管直径方面未观察到有任何区别。
另外，在局部缺血的睾提肌中，与对照组相比，经过治疗的动物体内的小动脉平均直径得到改进，血红细胞速度通过21天治疗被标准化。
事实上，在被治疗的动物中，于缚扎7天后测定血红细胞的速度与血流量，结果表明与于非局部缺血睾提肌中获得的数值对比无明显区别。这些结果是在对小动脉压力未作任何变动的条件下得到的。
这些结果表明借助本发明的化合物进行慢性治疗，可以改善局部缺血部位的微循环和血液冲洗。
实施例F：免疫响应的刺激
将绵羊血红细胞注入各组(每组6只)小鼠体内。随后皮下注射本发明的化合物，历时6天。用空白对照剂处理对照组。小鼠被单独放置4周。此后再次注射绵羊血红细胞，但不注射本发明化合物，再次注射3天后估评免疫响应。经过本发明化合物处理的组的统计结果数值较高。
实施例G：抑制排卵
采用月经周期为4天的成年雌性大鼠。
每日进行阴道刮擦并且选用呈现至少二个连续四天周期的大鼠。
每一周期包括二天间情期，一天动情前期，另一天为动情期。
动情前期的下午，黄体化激素由垂体被释放进入血液。该激素引发排卵，其表现形式是在动情日输卵管中存在卵子。动情期中午口服给药本发明化合物。被治疗的与对照组的大鼠于动情期被屠宰，检查其输卵管，发现被治疗大鼠的输卵管中卵子数目明显地较少。
实施例H：抗心律不齐活性
步骤(参照：Lawson J．N等人，J．Pharmacol．Exper．Therap．1968，160，p22-31)
在用氯仿麻醉之前向3只小鼠组会阴内给药试验化合物30分钟。随后观察15分钟。未发现心律不齐与心跳速度高于200下／分钟的现象。(对照组：400～480下／分钟)，这表明至少发挥了明显的保护作用。
实施例Ⅰ：药物组合物：化合物
1000片含有5毫克剂量N-(2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺
N-(2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺      5克小麦淀粉                                  20克玉米淀粉                                  20克乳糖                                      30克硬脂酸镁                                  2克二氧化硅                                  1克羟丙基纤维素                              2克

Claims (10)

1．式(Ⅰ)的化合物、其对映体和非对映体及其与药用可接受的碱形成的加成盐式中A与其所连接的基团形成选自(A1)～(A4)的三环基： 式中：-R1，R2，R3，R4，R5和R6各自独立地代表氢或选自卤素、羟基、Ra和-O-Ra的基团；Ra代表选自烷基、被一个或多个卤素取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、被取代芳基、芳烷基和被取代芳烷基的基团；-X1代表选自硫、氧、-C(R5)=C(R6)-、-C(R5)(R5′)-C(R6)(R6′)-，-C(R5)(R5′)-C(R6)=、-C(R5)(R5′)-和N(R14)-的基团，其中R5与R6如上所述，R5′与R6′与R1，R2，R3，R4，R5和R6定义相同，R14代表氢或选自烷基、芳基、芳烷基、被取代芳基与被取代芳烷基的基团，-键
Figure 96105003000334
表示该键可以是单键或双键，-Y代表-C(R9)(R10)-，其中R9与R10各自分别代表氢、烷基或烷氧基，-n代表整数1～3；-R7代表氢，或者选自烷基、芳基、芳烷基、被取代芳基与被取代芳烷基的基团R7′，-R8代表·基团-CO-R11，其中R11代表基团R12，R12代表氢或选自烷基、被一个或多个卤素取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、被取代芳基、芳烷基或被取代芳烷基；
或者R11代表基团-NH-R13，R13代表氢原子或选自烷基、被一个或多个卤素取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、被取代芳基、芳烷基和被取代芳烷基；·或基团-CS-R11，其中R11如上所定义，
条件是式(Ⅰ)化合物不得代表N-(4-甲基-1H-2，3-二氢-苯嵌萘-2-基)乙酰胺，以及若X1代表-NH-或-N(CH3)-，则R1不得为氢或卤素，应当理解是：-术语“烷基”与“烷氧基”代表直链或支链C1-6基，-“链烯基”与“炔基”代表不饱和直链或支链C2-6基，-“环烷基”代表C3-8环基，-“芳基”代表萘基、苯基或吡啶基，-与“芳基”和“芳烷基”有关的“被取代”一词表示这些基团被一个或多个选自卤素、烷基、被一个或多个卤素取代的烷基、烷氧基与羟基取代。
2．按照权利要求1的化合物，其特征在于它是N-(2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺。
3．按照权利要求1的化合物，其特征在于它是N-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺。
4．按照权利要求1的化合物，其特征在于它是N-(4，9-二甲氧基-2，3-二氢-1H-苯嵌萘-2-基)乙酰胺。
5．一种权利要求1中式(Ⅰ)限定的式(A1)化合物的制备方法，其中化合物(Ⅱ)经环化生成化合物(Ⅲ)，该化合物与路易斯酸反应形成化合物(Ⅳ)，随后该化合物被还原为式(1／a)所示化合物，该化合物经过硫化剂处理产生化合物(1／b)，化合物(1／a)或(1／b)有可能与化合物(Ⅴ)反应生成相应的化合物(1／c)，式中R1、R2、R3、R4、R11、X1和Y如权利要求1限定，n′代表0、1或2，
Figure 9610500300052
式中R1、R2、R3、R4、R11、n′、X1和Y如上所限定，式中R1、R2、R3、R4、R11、n′、X1和Y如上所限定，式中R1、R2、R3、R4、R11、n、X1和Y如上所限定，并且n如权利要求1所定义，
Figure 9610500300068
式中R1、R2、R3、R4、R11、n、X1和Y如上所限定，R7′-Hal    (Ⅴ)式中R7′如权利要求1所定义，Hal代表卤原子，
Figure 9610500300069
式中R1、R2、R3、R4、R11、R7′、n、X1和Y如上所定义，X代表氧或硫，式(Ⅰ)化合物可以：-按照选自结晶、色谱、萃取、过滤和通过活性炭或树脂的一种或多种提纯方法被提纯，-由其纯态或混合物形式被分离为可能的对映体或非对映体，-与药物可接受的碱成盐。
6．权利要求1中式(Ⅰ)化合物的制备方法，其中化合物(g-Ⅵ)-与化合物(Ⅶ)或(Ⅶa)反应生成式(g-Ⅰ／e)所示的化合物，随后经硫化试剂处理得到化合物(g-Ⅰ／e′)-或者与化合物(Ⅷ)反应生成化合物(g-Ⅰ／f)，化合物(g-Ⅰ／e)、(g-Ⅰ／e′)和(g-Ⅰ／f)共同形成化合物(Ⅰ)，
Figure 96105003000710
式中A、R7、n和Y如权利要求1所限定，式中R12如权利要求1所限定，式(Ⅶa)所示的酐呈混合物状态或对称的，Hal′为卤素，式中A、R7、R12、n和Y如上所定义，
Figure 96105003000813
式中A、R7、R12、n和Y如上所定义，X=C=N-R13    (Ⅷ)式中R13如权利要求1所限定，X代表氧或硫，
Figure 96105003000814
式中R7、A、R13、n、X和Y上所定义，化合物(g-Ⅰ／e)、(g-Ⅰ／e′)和(g-Ⅰ／f)共同形成化合物(Ⅰ)，如此得到的式(Ⅰ)化合物可以：-按照选自结晶，色谱、萃取、过滤和通过活性炭或树脂的一种或多种提纯方法被纯化，-由其纯态或混合物形式被分离为可能的对映体或非对映体，-与药物可接受的碱成盐。
7．制备作为权利要求1中式(Ⅰ)化合物的具体实例的化合物(A1)的方法，其中化合物(Ⅵ)-与化合物(Ⅶ)或(Ⅶa)反应生成式(Ⅰ／e)所示的化合物，随后经硫化试剂处理得到化合物(Ⅰ／e′)-或者与化合物(Ⅷ)反应生成化合物(Ⅰ／f)，式中R1、R2、R3、R4、R7、n、X1和Y如权利要求1所限定，式中R12如权利要求1所限定，式(Ⅶa)所示的酐呈混合物状态或对称的，Hal′为卤素，
Figure 961050030009261
式中R1、R2、R3、R4、R7、R12、n、X1和Y如上所定义，
Figure 96105003001015
式中R1、R2、R3、R4、R7、R12、n、X1和Y如上所定义，
                    X=C=N-R13    (Ⅷ)式中R13如权利要求1所限定，X代表氧或硫，
Figure 96105003001016
式中R1、R2、R3、R4、R7、R13、n、X、X1和Y如上所定义，如此得到的式(Ⅰ)化合物可以：-按照选自结晶，色谱、萃取、过滤和通过活性炭或树脂的一种或多种提纯方法被纯化，-由其纯态或混合物形式被分离为可能的对映体或非对映体，-与药物可接受的碱成盐。
8．作为权利要求1中化合物(Ⅰ)的特定实例的化合物(Ⅰ／i)的制备方法，其特征在于将基团Ra接枝到式(Ⅰ／j)所示化合物上式中R7、R8、Ra、n、X1和Y如权利要求1所定义，
Figure 96105003001118
式中R7、R8、X1、Y和n如上所限定，如此获得的化合物(Ⅰ／i)可以：-按照一种或多种选自结晶、硅胶柱色谱、萃取、过滤与通过活性炭或树脂的提纯方法被纯化，-由其纯态或混合物形式被分离为可能的对映体或非对映体。
9．含有与一种或多种药用赋形剂相结合的权利要求1的式(Ⅰ)化合物的适用于制备用于治疗降黑素激活系统机能失调以及与降黑素激活系统相关的机能障碍的药物的组合物。
10．含有与一种或多种药用赋形剂结合的权利要求1的式(Ⅰ)化合物的适用于制备用于治疗季节性忧郁、睡眼失常、心血管病、由于变换时区导致的失眼与疲劳、食欲错乱与肥胖症的药物的组合物。
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