NO20023727L - Apparat for levering av legemiddel - Google Patents

Description

APPARAT FOR LEVERING AV LEGEMIDDEL

Den foreliggende oppfinnelse vedrører et forbedret apparat for levering av legemiddel, og anvendelsen av forbedrede legemiddelformuleringer for levering ved hjelp av apparatet.

Flere legemidler er blitt brukt til å behandle pasienter med respiratoriske forstyrrelser. Antiproteinaseinhibitorer som for eksempel Prolastin®, studeres og brukes i behandling av inflammatorisk lungesykdom og er godkjent for bruk ved med-født emfysem. Prostasykliner/prostasyklinanaloger som for eksempel Iloprost, brukes ved behandling av pulmonar hypertoni. Muko-aktive legemidler som for eksempel Pulmozyrne® (rekombi-nant, humant DNase) og SuperVent®™, studeres og brukes i behandlingen av pasienter med lungesykdommen cystisk fibrose. Det forskes på bruk av gammainterferon i behandling av pulmonar fibrose og tuberkolose. Det forskes på bruken av immuno-suppresanter som for eksempel syklosporin, når det gjelder å forhindre avvisning av lungeorganer. Interferonene, spesifik-ke monoklonale antistoffer som retter seg mot tumor-tilknyt-tede antigener, reseptorer eller onkogenproteiner, og adeno- virus-rettede genterapier, brukes og forskes på som behandling for ulike lungekreftsykdommer.

Beta2-adrenergiske bronkodilatorer som for eksempel Vento-lin®, Albuterol® og Salbutamol®, er blitt antydet for fore-bygging og lindring av bronkospasmer. Kortikosteroider som for eksempel Budesonide®, brukes ved behandling av inflamma-toriske lunge- og reaktive luftveissykdommer som for eksempel astma. Overflateaktive stoffer som for eksempel Exosurf®, Survanta® og Surf axin™, brukes til å behandle inf ant respira-tory distress syndrome, og studeres som terapier ved enkelte betennelsessykdommer i lungene, som for eksempel kronisk bronkitt og cystisk fibrose. Antismittemidler [f.eks. anti-bakterielle (f.eks. tobramycin); antifungale (f.eks. AmBioso-me®); og antivirale (f.eks. Synagis™, Virazole®, Interferonene og vaksiner)] brukes for å kontrollere lungeinfeksjoner, spesielt hos høyrisiko-pasienter som for eksempel barn, eldre og personer med svakt immunforsvar, og hos pasienter som for eksempel lider av cystisk fibrose. Disse sistnevnte pasienter er utsatt for akutte og kroniske endobronkialinfeksjoner som typisk forårsakes av den gramnegative bakterie Pseudomonas aeruginosa. Pseudomonas- inf eksjoner behandles med det anti-mikrobielle polypeptid Colistin og aminoglykosidantibiotiku-met Tobramycin.

WO 96/12471 beskriver bruken av en aminoglykosidformulering (Tobramycin) for aerosolisering.Formuleringen omfatter fra omkring 200 mg til omkring 400 mg aminoglykosid oppløst i omkring 5 ml løsning inneholdende ca. 0,225% natriumklorid. Formuleringen har en pH på mellom ca. 5,5 og 6,5 og administreres ved hjelp av aerosolisering. Denne formulering hemmer og undertrykker minst 95% av de mottakelige bakterier i det endobronkiale rom hos en pasient som lider av en endobronkial infeksjon.

Ulike apparater for levering av legemiddel egner seg for levering av slike legemidler i forstøvet form. For eksempel beskrives en stråleforstøver i WO 96/12471 som hensiktsmessig for aerosolisering av aminoglykosidløsningen. Dette forstøver formuleringen til en aerosol med en partikkelstørrelsesforde-ling hovedsakelig i området 1 til 5\ im. Et begrenset antall forstøvere egner seg til å forstøve denne formulering. I tillegg har formuleringer av denne type et forholdsvis stort volum, og må leveres over flere enn ett åndedrag.

Den hensiktsmessige stråleforstøver er vist på figur 3 i

WO 96/12471 og består av et hus, et munnstykke, en forstøver-kopp dekket med et lokk, et venturikammer, en lufttilførsels-slange og en ledeplate. Den flytende formuleringen plasseres i forstøverkoppen, og en lufttilførselsslange koples til. Trykkluften strømmer fra koppen og inn i en åpning i stråle-forstøveren hvor det dannes en aerosol ved at væskeløsningen skjæres i små vaesketråder som knuses til små partikler når de treffer ledeplaten. Etter hvert som pasienten inhalerer gjennom munnstykket, trekkes luft inn gjennom luftinntakshull i lokket i venturikammeret, hvor den blandes med aerosolen og føres videre til pasienten.

Alle de beskrevne forstøvere er forstøvere som går kontinuerlig og frembringer aerosol fortløpende.

I tillegg nevner WO 96/12471 en undersøkelse angående bruken av forstøvere for å bestemme farmakodynamikken i aminoglykosid i saliva hos pasienter, noe som er et mål på effekten av aerosolleveringen. Slike stråleforstøvere ble funnet å ha en effektivitet på ca. 10% under kliniske forhold, skjønt mengden som avsettes og absorberes i lungene, kun er en brøkdel av disse 10%. Følgelig må det brukes store mengder av legemiddelet for at den nødvendige dosen skal nå frem til pasienten. Av denne grunn retter det tidligere kjente dokument seg mot en formulering omfattende fra ca. 200 mg til ca. 400 mg aminoglykosid oppløst i ca. 5ml løsning. Dette er en stor mengde legemiddel å levere til en pasient, og den medfører at behandlingen må leveres over et antall inhalasjoner som kanskje varer flere minutter. Som eksempel nevnes ti til tretten minutter for å levere 300 mg. Enkeltinhalasjonsfor-støvere som beskrives i WO 96/09085 og WO 96/13292, begrenser seg til en maksimal legemiddelmasse pr. inhalasjon på mindre enn 10 mg. Slike forstøvere egner seg derfor ikke for levering av antibiotika.

Andre hensiktsmessige forstøvere er forstøvere av tråddukty-pen (maskeforstøvere).

Enkelte legemidler, deriblant antibiotika, gir ingen direkte feedback til pasienten når det gjelder effektiviteten av le-gemidlene på inhalasjonstidspunktet, i motsetning til en bronkodilator for astmatikere, som har en umiddelbar virkning når det gjelder å lindre pasientens symptomer. Videre kan inhalasjon av aerosoler, selv når disse er riktig formulert i forhold til pH og tonisitet, allikevel forårsake bronkial-konstriksjon og hosting hos pasienter. Følgelig har pasienten ingen virkelig oppfatning av hvor mye av legemiddelet som faktisk er blitt levert. Han eller hun vil bare fortsette å inhalere det forstøvede stoff til det ikke er noe igjen.

En nyere undersøkelse tar for seg sammenhengen mellom arbeidssyklusen in vitro og den inhalerte dose under domisil bruk av forstøvere. Effektiviteten av domisil forstøverterapi avgjøres av overholdelsen av en foreskrevet kur, avsetningen av legemiddel i det riktige område av lungene, og pustemøns-teret under forstøvning. Pasientenes pustemønster ble målt i laboratoriet, og pasientens arbeidssyklus ble beregnet ut fra disse målinger. Arbeidssyklusen er den andel av tiden pasienten er i innånding, og faller normalt innenfor området fra 0,3 til 0,5. Dersom pasienten inhalerer aerosol fra en for-støver, er mengden aerosol som inhaleres, direkte proporsjo-nal med denne arbeidssyklus. Dette er blitt bekreftet ved hjelp av målinger av den inhalerte dose på et filter under testing, og også ved bruk av lungescintigrafi.

Ved lignende målinger under domisil bruk av forstøvere er den registrerte arbeidssyklus betydelig mindre enn den som registreres i laboratoriet. Dette er fordi forstøverproduksjo-nen er kontinuerlig, og pasientene avbryter behandlingen for å hvile, snakke, drikke eller som følge av sykdomsrelaterte symptomer som for eksempel hosting. Dette reduserer mengden legemiddel som åndes inn av pasienten. Dessuten blir det når man bruker arbeidssyklus for å måle dose, ikke tatt hensyn til om pasienten har en god inhalasjonsteknikk eller ikke, og heller ikke om pasienten overholder behandlingskuren, for eksempel ved å ta det antall behandlinger som legen har foreskrevet. Dette gjør det spesielt vanskelig å bedømme hvorfor en pasient ikke reagerer på behandlingen, fordi legen ikke vet om det er fordi pasienten ikke følger den foreskrevne kur, fordi pasienten ikke inhalerer riktig fra leveringssys-temet, eller fordi legemiddelet er virkningsløst. Det fremgår tydelig av ulike undersøkelser at en meget stor andel av pasientene ikke følger behandlingskurene sine.

Det er åpenbart at dersom den domisile arbeidssyklus er mye mindre enn arbeidssyklysen som måles i et laboratorium, vil pasienten motta betydelig mindre av det foreskrevne legemiddel. I tillegg vil dårlig pusteteknikk hos pasienten og det at han/hun ikke følger kuren, ytterligere redusere mengden legemiddel som mottas i pasientens lunger. Prosentandelen av den predikerte dose som faktisk mottas i pasientens lunger varierer voldsomt. Typisk vil mindre enn 10% av det legemid-delvolum som i utgangspunktet plasseres i forstøveren, nå frem til en pasients lunger ved domisil bruk. Dermed er det klart at i størrelsesorden ti ganger så mye legemiddel må forstøves som det som faktisk når frem til pasientens lunger.

Det er kjent flere forskjellige typer apparater for levering av et legemiddel inn i en pasients lunger. Den pneumatiske typen eller stråleforstøveren har spesielt god virkning når det gjelder å levere et aerosolisert legemiddel for inhalering, men det finnes andre typer forstøvere, som for eksempel ultralydforstøveren, hvor legemiddelet som skal forstøves, presses gjennom en trådduk ved hjelp av et piezoelektrisk krystall, hvoretter dråpene som går gjennom trådduken, rives med i luften som inhaleres av pasienten. Maskevidden bestemmer størrelsen på dråpene som går inn i luftstrømmen. Alternativt kan det benyttes en dosimetrisk avstandsholder. Ved bruk av en avstandsholder føres legemiddelet inn i holdekammeret, enten i aerosolisert form eller ved å mette luften i holdekammeret med legemiddelet i pulverform. Pasienten puster så fra holdekammeret, for derved å inhalere den legemiddelmettede luft. Slike avstandsholdere er spesielt virkningsful-le ved behandling av barn eller eldre, og for visse legemidler. Legemiddelet leveres vanligvis over et antall åndedrag. Konsentrasjonen av legemiddelet vil naturligvis avta over tid som et resultat av fortynning som skyldes at omgivende luft strømmer inn i holdekammeret for å erstatte luft som inhaleres av pasienten, og som et resultat av at legemiddelet avsettes inne i kammeret.

Ifølge et første aspekt av den foreliggende oppfinnelse omfatter et apparat for levering av legemiddel en innretning for levering av legemiddel som selektivt leverer legemiddelmettet luft eller luft som ikke er mettet med legemiddel; en føler som overvåker en pasients pustemønster, en styringsmekanisme som er anordnet for å styre leveringsinnretningen slik at den leverer legemiddelmettet luft i impulser som starter når pasienten ifølge føleren starter inhaleringen, idet impulsene har en varighet som reguleres av styringsmekanismen på grunnlag av pasientens overvåkede pustemønster; en feedbackindikator som viser en pasient om det overvåkede pus-temønster er effektivt for inhalering av legemiddelmettet luft eller ikke; en doseberegner som beregner dosen som leveres til pasienten åndedrag for åndedrag; og en indikator som viser pasienten når den ønskede dose er blitt levert, hvorved apparatet er konfigurert til å levere hele den ønskede dose i minst 80% av behandlingene. Som et resultat av disse egenska-per ved leveringsapparatet leveres den ønskede dose i minst

80% av behandlingene. Dette er en følge av kombinasjonen av flere faktorer, deriblant leveringen av legemiddelmettet luft kun under den del av inhalasjonsfasen som når frem til lungene, og også som følge av at pasienten får en indikasjon på hvorvidt han/hun inhalerer ordentlig. Det er også viktig å angi for pasienten når den riktige dose er blitt levert. Leveringen av hele dosen i minst 80% av behandlingene, fortrinnsvis i minst 90% av behandlingene, er en enorm forbedring i forhold til leveringsapparater som er blitt brukt hittil. Denne forbedring gir flere fordeler, siden nesten alt legemiddel som leveres, leveres på riktig måte til den riktige

del av lungene. Dette medfører at det blir behov for betydelig mindre av legemiddelformuleringen enn det som kreves ved bruk av eksisterende forstøvere. Dette reduserer legemiddel-kostnadene, og forkorter også tiden leveringen tar. Det kan ta mindre enn en tredjedel av antallet åndedrag å inhalere den riktige dose ved bruk av apparatet ifølge den foreliggende oppfinnelse i stedet for tidligere kjente leveringsapparater. I tillegg er apparatet ideelt for domisil bruk, og ikke bare på sykehus, fordi apparatet reagerer på pasienten for å optimalisere lengden på impulsen hvor legemiddelmettet luft leveres. Således oppnår man betydelige fordeler ved bruk av den foreliggende oppfinnelse.

Det foretrekkes at apparatet innbefatter en datalogg for registrering av informasjon vedrørende hver behandling, herunder dosen som ble levert. Dette bidrar også til fordelene ved domisil bruk av apparatet, ettersom en lege senere kan gjennomgå data fra dataloggen for å se i hvilken grad pasienten faktisk har overholdt behandlingene, men da i form av antallet behandlinger pasienten har tatt og dosen som faktisk er blitt mottatt under hver av disse behandlinger.

Innretningen for levering av legemiddel kan være en hvilken som helst innretning som leverer legemiddelet inn i lungene hos en pasient over flere inhalasjoner. Den kan for eksempel være en dosimetrisk avstandsholder innbefattende en beholder som oppviser et holdekammer; en maskeforstøver eller en pneumatisk forstøver.

Andre fordelaktige trekk er gjort rede for i de avhengige krav.

Bruken av et slikt system for levering av aerosol, som kun bevirker forstøvning av legemiddelet under inhalasjon og tilpasser seg pasientens pustemønster, vil gi en vesentlig reduksjon i mengden av legemiddel som kreves, siden det som et resultat av at det ikke genereres noen aerosol under ut ån-ding, forekommer betydelig mindre svinn. Et spesielt overras-kende utslag av bruken av en slik leveringsinnretning er at pasienten blir betydelig bedre til å overholde behandlingskuren. Med "overholdelse" menes at pasienten overholder den foreskrevne kur ved faktisk å ta de foreskrevne doser til rett tid. Det antas at et slikt leveringssystem resulterer i at mer enn 90% av behandlingene blir tatt på riktig måte til innretningen gir signal om at pasienten har fått riktig behandling. Dette system har resultert i uventet høye tall når det gjelder overholdelse av kuren, slik at den foreliggende oppfinnelse gir en betydelig og uventet fordel i sammenlig-ning med andre systemer. Ettersom bare ca. 10% av mengden legemiddel som plasseres i en tradisjonell forstøver når frem til en pasients lunger, og enda mindre i tilfelle av domisil bruk, innebærer den foreliggende oppfinnelse at mengden legemiddel som plasseres i forstøveren vil falle med ca. 50%. Dette vil føre til betydelige reduksjoner i legemiddelkostna-der, og vil også innebære at det tar mye kortere tid å admi-nistrere det nødvendige legemiddel til en pasient.

Utførelser av den foreliggende oppfinnelse beskrives nedenfor, kun gjennom eksempler og med henvisning til tegningene, hvor: Figur 1 er en prinsippskisse over en dosimetrisk avstandsholder ifølge den foreliggende oppfinnelse; Figurer 2 og 3 er prinsippskisser som viser en andre form for dosimetrisk avstandsholder hvor et stempel kan beveges gjennom holdekammeret; Figur 4 er et blokkdiagram over en styringsmekanisme som styrer funksjonen til den andre utførelse vist på figurer 2 og 3; Figur 5 er en graf som viser en pasients pustemønster; Figurer 6 og 7 viser øvre og nedre del av en forstøver ifølge ytterligere en utførelse av den foreliggende oppfinnelse; Figur 8 er et flytdiagram over funksjonen til en forstøver av typen som er vist på figurer 6 og 7; Figur 9 er en graf som viser predikert tidevannsvolum samlet mot målt tidevannsvolum; og Figur 10 viser en todelt legemiddelpakning for levering av legemiddel.

Idet det henvises til figur 1, fremviser et hus la et holdekammer 1 som innbefatter et innløp 2 gjennom hvilket en væske eller et tørt pulver strømmer inn i holdekammeret fra en drå-pe- eller partikkelkilde, for eksempel en multi-doseinhalator (MDI) 3. MDI'en 3 slipper ut væsken eller pulveret i en sky, slik at den/det metter luften med legemiddelet. En føler 4 er anordnet mellom MDI'en 3 og holdekammeret 1, hvilken føler detekterer hver aktivering av MDI'en 3. Føleren 4 detekterer også hastigheten ved hvilken luft eller annen gass strømmer inn i holdekammeret 1 via innløpet 2.

Holdekammeret 1 innbefatter også et utløp 5 til hvilket det er festet et munnstykke 6. En pasient inhalerer fra munnstykket 6 og trekker inn luft eller gass mettet med legemiddelet fra holdekammeret. Dette gjør at omgivende luft eller gass blir trukket inn i holdekammeret 1 via innløpet 2. Gjennom-strømningsmengden av luft gjennom innløpet 2 detekteres av føleren 4.

En første ventil 7a er anordnet mellom utløpet 5 og munnstykket 6, gjennom hvilken ventil legemiddelmettet luft passerer når pasienten inhalerer. En andre ventil 7b er anordnet i munnstykket 6 og gjør det mulig å lufte utåndet luft ut til atmosfæren. En styringsmekanisme (beskrevet nærmere nedenfor i forbindelse med figur 4) fungerer slik at den styrer både den første og den andre ventil (7a, 7b). Den første ventil må være lukket under utånding, slik at utåndet luft ikke kommer inn i holdekammeret 1. En andre føler 8 befinner seg i munnstykket for å følge med på pasientens pustemønster. Styringsmekanismen betjener første og andre ventil 7a, 7b på grunnlag av det overvåkede pustemønster. Når pasienten begynner å inhalere, vil den andre føler 8 oppdage dette, og styringsmekanismen betjener ventilene på en slik måte at den første ventil 7a er åpen og den andre ventil 7b er lukket, for at pasienten skal inhalere legemiddelmettet luft fra holdekammeret 1. Så snart styringsmekanismen bestemmer at det ikke skal leveres mer legemiddelmettet luft til pasienten, eller pasienten stopper å inhalere, blir den første ventil 7a lukket og den andre ventil 7b åpnet, slik at pasienten avslutter det som eventuelt gjenstår av inhalasjonen med omgivende luft som kommer inn i munnstykket gjennom den andre ventil 7b og utånder gjennom munnstykket, slik at utåndet luft slippes ut til atmosfæren via den andre ventil 7b og ikke strømmer inn i holdekammeret 1. Styringsmekanismen muliggjør inhalasjon av legemiddelmettet luft fra holdekammeret 1 i impulser hvis varighet reguleres ifølge pasientens overvåkede pustemønster. Styringsmekanismen analyserer også pasientens pustemønster for å sikre at inhalasjonen egner seg til å levere impulsen av legemiddelmettet luft. Dersom dette er for svakt eller for ujevnt, vil impulsen av legemiddelmettet luft ikke bli levert eller stoppes før tiden.

To indikatorer 16 og 17 er inkludert i denne avstandsholder. Den første indikator 16 er en indikator for feedback til pasienten, hvilken indikator angir hvorvidt inhalasjonen som finner sted, er hensiktsmessig eller ikke. I denne utførelse er feedbackindikatoren 16 en vibratorenhet som vibrerer for-siktig under inhalasjon mens den legemiddelmettede luft leveres. Så snart den første ventil 7a lukkes og den andre ventil 7b åpnes, vil feedbackindikatoren 16 slås av. Og dersom pasienten ikke inhalerer ordentlig, vil feedbackindikatoren 16 enten slutte å vibrere eller ikke begynne å vibrere. Dermed vil en pasient raskt lære å inhalere riktig ved bruk av avstandsholderen. Feedbackindikatoren kan alternativt være en hørbar indikator som for eksempel sender ut en summende lyd mens legemiddelmettet luft leveres, eller en visuelt oppfattbar indikator som for eksempel en LED som lyser opp når legemiddelmettet luft leveres.

Den andre indikator 17 viser når pasienten har mottatt en full dose av legemiddelet, og når behandlingen er ferdig. Dette kan være en hørbar indikator som for eksempel en liten høyttaler som sender ut en tone, eller en visuelt oppfattbar indikator som for eksempel en LED. Dersom det er hensiktsmessig, kan selvsagt feedbackindikatoren 16 og den andre indikator 17 kombineres i en enkelt indikator, fortrinnsvis en vibrator eller en lydkilde.

Så snart legemiddelet er blitt sluppet inn i holdekammeret 1, vil konsentrasjonen av dette avta, for det første som følge

av at legemiddelet avsetter seg på veggene og bunnen i holdekammeret under påvirkning av tyngdekraften og elektrostatiske krefter mellom huset la og legemiddelet, og for det andre som følge av fortynningen som forårsakes av at luft kommer inn i holdekammeret via innløp 2 for å erstatte den legemiddelmettede luft som inhaleres av pasienten.

Det må ved hjelp av en doseberegner (ikke vist) utføres beregninger for å fastslå legemiddeldosen som faktisk er blitt levert til pasienten. Enkelthetene ved disse beregninger er vist i nærværende søkers tidligere felles patentsøknad publi-sert under WO 96/13294, hvis innhold i sin helhet herved innlemmes i denne patentbeskrivelse. I korthet utføres dosebe-regningen åndedrag-for-åndedrag, idet mengden legemiddel som leveres i ett åndedrag, legges til mengden levert i hvert foregående åndedrag til den ønskede dose er blitt levert. På dette tidspunkt vil doseberegneren få den andre indikator 17 til å vise at behandlingen er ferdig, og styringsmekanismen tillater ikke lenger levering av den legemiddelmettede luft. I tillegg innbefatter doseberegneren en formuleringsinnmatingsenhet, siden avstandsholderen kan brukes for ulike legemiddelformuleringer. Formuleringsinnmatingsenheten kan være i form av knapper på avstandsholderen, hvor disse kan brukes til å velge legemiddelformuleringen som brukes. Doseberegneren beskrives nærmere i forbindelse med figur 4.

En ytterligere utførelse av en avstandsholder er vist på figur 2. Denne avstandsholder er anordnet for å virke sammen med tørrpulverinhalatorer (dry powder inhaler - DPI). DPI'er aktiveres normalt av innåndingsstrømmen hos pasienten. De egner seg ikke for pasienter med meget liten innåndingsstrøm, siden DPI'en sannsynligvis ikke vil bli utløst på pålitelig vis. DPI'er slipper ut legemiddelet i form av et fint pulver som en pasient inhalerer inn i lungene. Som med tradisjonelleMDI'er, har DPI'er den ulempe at mye av den gitte dose treffer pasienten bakerst i halsen. Idet det henvises til figurer 2 og 3, fremviser et hus la et holdekammer 1 og innbefatter en første åpning 9 som brukes for å fylle og tømme holdekammeret 1. Avstandsholderen innbefatter også et stempel 10 som kan bevege seg inne i kammeret 1. Etter hvert som stempelet 10 trekkes tilbake, suges luft eller gass inn i holdekammeret 1 via den første åpning 9, og luft som fanges bak stempelet, slipper ut gjennom en andre åpning 11.

Ved bruk, og som vist på figur 2, trekkes stempelet 10 bak-over, hvilket trekker luft eller gass inn i holdekammeret 1 gjennom den første åpning 9. Før den når frem til den første åpning 9, passerer luften eller gassen gjennom en tørrpulver-inhalator 13 som slipper legemiddelet ut i luften eller gassen, og over en føler 4. Stempelet 10 settes fast i tilbake-trukket stilling. Pasienten fjerner deretter DPI'en 13 og erstatter den med et munnstykke 6 som vist på figur 3. Deretter inhalerer pasienten via munnstykket 6, og luften eller gassen som er mettet med legemiddelet, suges fra holdekamme ret, strømmer gjennom åpningen 9, over føleren 4 og gjennom munnstykket 6. Føleren 4 detekterer denne luftstrøm.

Stempelet 10 går tilbake gjennom holdekammeret 1 etter som pasienten inhalerer og er anordnet slik at det kun beveger seg i retning av tømming av holdekammeret 1, for å forhindre fortynning. For å gjøre det mulig for pasienten å ånde ut, er det anordnet en énveisventil 14 i munnstykket 6. Munnstykket 6 innbefatter også en andre ventil 15 som styres av en styringsmekanisme (beskrevet nedenfor) på en slik måte at når det under pasientens inhalasjon ikke leveres legemiddelmettet luft, åpnes ventilen 15 for å gjøre det mulig for omgivende luft å strømme inn i munnstykke før inhalasjon til pasienten. Som vil bli forklart nedenfor, gjør dette det mulig å levere legemiddelet i impulser (støt). Således betjener styringsmekanismen ventilen 15 på grunnlag av informasjon som mottas fra føleren 4 som overvåker pasientens pustemønster. Når den detekterer at en pasient inhalerer på riktig måte, stenger styringsmekanismen ventilen 15, slik at pasienten inhalerer fra holdekammeret 1. Strakt støtet/impulsen av legemiddel for dette åndedrag er blitt mottatt, vil ventilen 15 åpnes igjen, slik at pasienten mottar omgivende luft og ikke legemiddelmettet luft. Impulsens varighet bestemmes av styringsmekanismen på en slik måte at leveringen av legemiddel optimalise-res. Under utånding strømmer den utånde.te luft ut gjennom énveisventilen 14. Det vil bemerkes at siden ingen omgivende luft strømmer inn i holdekammeret under inhalasjon, vil en eventuell reduksjon av legemiddelkonsentrasjonen i holdekammeret være en følge av at legemiddelet avsettes inne i kammeret.

Som på figur 1, finnes det to indikatorer 16 og 17. En feedbackindikator 16 angir for pasienten om inhalasjonen som finner sted, er hensiktsmessig eller ikke, og den andre indikator 17 viser når en pasient har mottatt hele dosen, og at behandlingen er avsluttet.

Beregning av dosen som gis til pasienten, beskrives nå i sam-menheng med utførelsene vist på figurer 2 og 3. Pasienten kopler først DPI'en 13 til åpningen 9. Deretter trekkes stempelet 10 tilbake og trekker luft inn i holdekammeret 1 via DPI'en 13 og åpningen 9, slik at holdekammeret fylles med legemiddel. Føleren 4, som kan være en mikrofon eller en trykk-føler, detekterer denne innføring av legemiddel i holdekammeret 1 og frembringer et signal. Doseberegneren (figur 3) mottar signalet fra føleren 4 og starter en klokke (ikke vist). Pasienten fjerner så DPI'en fra åpningen 9 og erstatter den med et munnstykke (figur 3). Deretter inhalerer pasienten gjennom munnstykket, og luften strømmer forbi føler 4.Doseberegneren beregner meget hyppig mengden legemiddel som leveres til pasienten, typisk hvert hundredels sekund. Konsentrasjonen av legemiddel i holdekammeret 1 beregnes fortlø-pende for å ta med i beregningen det legemiddel som over tid avsettes på veggene i holdekammeret 1. Et lager inneholder en dataoppslagstabell som gir konsentrasjonen av legemiddel i kammeret 1 på et tidspunkt etter innføring. Den inhalerte le-gemiddeldose beregnes så ved å multiplisere luftvolumet som er avsøkt ved hjelp av føleren 4, med legemiddelkonsentrasjonen på det tidspunkt. Den dose som beregnes i dette prøvein-tervall på et hundredels sekund legges så til dosen som er beregnet i beregninger for foregående prøveintervaller. Beregningen vil eventuelt kunne beregnes på en pust-for-pustbasis. Så snart den samlede kumulative dose når et forut- et forutbestemt nivå, gis pasienten via den andre indikator 17 en indikasjon på at hele dosen er blitt gitt.

Figur 4 viser et blokkdiagram over styringsmekanismen 24 for avstandsholderen som er vist på figurer 2 og 3, men som også vil passe for avstandsholderen som er vist på figur 1. Styringsmekanismen 24 innbefatter en prosessor 25 som forsynes med elektrisk drift fra strømforsyning 34. Føleren 4 sender signaler til prosessoren 25 via en forsterker 32 for å indikere når legemiddelet føres inn i holdekammeret 1, og pasientens inhalasjonshyppighet. Prosessoren 25 beregner den dose som gis til pasienten på grunnlag av et program 29, et lager 30 inneholdende oppslagsdata 31, og en klokke 27. Før behandlingen starter må legemiddelformuleringen som leveres, tastes inn. Én måte å gjøre dette på er at apparatet innbefatter en innmatingsenhet 26 for legemiddelformuleringer i form av knapper på apparatet. Apparatet kan egne seg for levering av et hvilket som helst av flere legemidler til en pasient, og ved å trykke på en knapp blir det mulig for prosessoren 25 å ta hensyn til hvilken legemiddelformulering som enn brukes. Informasjon om legemiddelformuleringer lagres i lageret 30. Prosessoren 25 vil normalt beregne mengden legemiddel som leveres til en pasient åndedrag for åndedrag, idet den legger den dose som detekteres levert i én innånding, til mengden som er levert i hver foregående innånding. Dette kan gjøres ved å ta regelmessige prøver av luftstrømmen under inhalasjon. Strakt prosessoren har beregnet at den forutbestemte dose er blitt gitt, sendes et signal til sluttindikatoren 35, og behandlingen avsluttes, slik at pasienten kun kan inhalere omgivende luft gjennom munnstykket, og ikke medikamentmettet luft.

Prosessoren 25 analyserer også pustemønsteret, slik at dersom pasienten under inhalasjon puster på riktig måte, vil feedbackindikatoren 16 angi for pasienten at inhalasjonen som finner sted, er riktig. Riktig inhalasjon kan anses å finne sted der hvor inhalasjonen ligger over en bestemt styrke eller er passe stabil. Ved analyse av pustemønsteret genererer prosessoren 25 også en impuls i løpet av hvilken legemiddel-leveringen finner sted. Impulsen vil ikke inntreffe, eller vil avsluttes før tiden, dersom pustemønsteret ikke anses å være hensiktsmessig. Således kan pasientfeedbackindikatoren 16 foranlediges til å indikere for pasienten kun når riktig inhalasjon finner sted under leveringen av legemiddelet. Dersom inhalasjonen under en impuls blir uhensiktsmessig for levering av legemiddelet, vil impulsen bli avsluttet før tiden, og pasientfeedbackindikatoren 16 vil ikke lenger angi for pasienten at det forekommer riktig inhalasjon.

For å levere legemiddelet på den mest effektive måte vil prosessoren 25 analysere hver innånding og ut fra de(n) foregående innånding(er) styre ventilene på en slik måte at legemiddelet leveres i impulser til kun en del av pasientens inhalasjonsfase. Prosessoren innbefatter en impulsgenerator (ikke vist) som frembringer impulser i løpet av hvilke legemiddelet leveres. Impulsgeneratoren styrer starttidspunktet og varigheten av hver impuls. For eksempel kan impulsen med legemiddellevering finne sted i de første 50% av en pasients inhalasjonsfase. Varigheten av pasientens inhalasjon kan imidlertid variere fra behandling til behandling, og til og med i løpet av en enkelt behandling. Derfor må prosessoren 25 tilpasse seg denne forandring. Dersom impulsgeneratoren for eksempel frembringer impulser av legemiddellevering som sam-svarer med de første 50% av inhalasjonsfasen, må den ved bruk av klokken 27 bestemme lengden på den foregående innånding eller flere av de foregående innåndinger.

Ved den påfølgende innånding kan impulslengdegeneratoren i prosessoren 25 frembringe en impuls straks den mottar et signal fra føleren 4 om at pasienten har begynt å inhalere. Lengen av impulsen vil være 50% av lengden av den foregående inhalasjonsfase eller 50% av et gjennomsnitt av f.eks. de tre foregående inhalasjonsfaser. Dersom pasienten ikke lykkes å inhalere på riktig måte, vil prosessoren 25 stoppe impulsen og angi for pasienten at dennes inhalasjon ikke er hensiktsmessig. Prosessoren 25 styrer ventilene som beskrevet i sam-menheng med figurer 1 til 3.

Alternativt kan impulslengden økes til mer enn 50%, og en beskrivelse av en ytterligere anordning hvor impulslengden maksimeres, beskrives i en senere utførelse av denne oppfinnelse. En slik anordning kan anvendes for den dosimetriske avstandsholder.

Lageret 30 kan også brukes til å registrere den av apparatet leverte dose under hver behandling. Prosessoren 25 virker som en doseberegner under hver behandling for å beregne dosen som gis, åndedrag for åndedrag. Når behandlingen avsluttes, enten det er som følge av at hele dosen er blitt gitt eller fordi pasienten har avsluttet behandlingen før hele dosen er blitt gitt, lagres den faktiske gitte dose i lageret 30, slik at en lege eller annen person på et senere tidspunkt kan gjennomgå dosen som pasienten har mottatt for å se om pasienten fulgte behandlingene eller ikke. Dersom pasienten for eksempel ikke har reagert på behandlingen, er det mulig for legen å se om kuren er blitt overholdt eller ikke, og dersom dette er til felle, kan en annen kur bli foreskrevet. Således utgjør lageret 30 også en datalogg over behandlinger. Vanligvis vil det også registrere administrasjonstidspunktet for hver behandling, og kan om nødvendig til og med innbefatte informasjon om pasientens pustemønster.

Det vises ovenfor til oppslagstabeller som gir data om hvordan legemiddelkonsentrasjonen avtar over tid og hvordan legemiddelkonsentrasjonen avtar gjennom fortynning forårsaket av inhalasjon av kjente volumer. Dataene i oppslagstabellene må innhentes gjennom eksperimenter. Når data for reduksjon av legemiddelkonsentrasjonen over tid innhentes, blir for eksempel en kjent mengde legemiddel ført inn i holdekammeret, og luften i holdekammeret 1 drives etter en tid ut i filterpapi-ret. Deretter veies det utblåste legemiddel. Dette eksperi-mentet gjentas for ulike tidsintervaller for å fastslå de nødvendige data. Profilen for variasjon i legemiddelkonsent-rasjon over tid vil sannsynligvis være forskjellig for ulike legemidler. Apparatet må derfor ha den riktige profil pro-grammert inn.

En forstøver ifølge den foreliggende oppfinnelse vil nå bli beskrevet. For å lette forståelsen av oppfinnelsen vises det til figur 5, som viser en pasients inhalasjonsmønster over tid. Det vil forstås at pustemønstre ikke er spesielt regelmessige, og at enkelte innåndinger er dypere enn andre.

Figurer 6 og 7 av denne søknad viser en forstøver. Idet det henvises til figur 6, er det vist et munnstykke 101 gjennom hvilket en pasient inhalerer i retning av pilen 102. Under munnstykket 101 er det vist en avtakbar forstøvningsseksjon 103 som igjen hviler på en sokkel 104.

Sokkelen 104 er vist i nærmere detalj på figur 7. Idet det henvises til figur 7, innbefatter sokkelen 104 et innløp 105 gjennom hvilket luft tilføres under trykk fra en kompressor (ikke vist). Trykkluften føres via et rør 106 til en manifold 107 som styrer strømmen av trykkluft til et luftutløp 108 som leder luft inn i forstøvningsseksjonen 103 vist på figur 6. Sokkelen 104 innbefatter også en trykkføler 109 som detekterer trykket i forstøvningsseksjonen 103 via en åpning 110.

Idet det igjen henvises til figur 6, strømmer trykksatt luft gjennom luftutløpet 108 i sokkelen 104 og føres gjennom en hulstang 111 til en forstøverdyse 112 hvor luften strømmer ut under trykk. En avbøyningsplate 113 befinner seg i veien der hvor trykkluften strømmer ut av dysen 112, slik at trykkluften ledes til siden for å gå under en ledeplate 114. Det at trykkluft strømmer over toppen av hulstangen 111 får et legemiddel 115 til å bli trukket opp mellom hulstangens 111 yt-terflate og innsiden av en hylse 116 som omslutteer hulstangen 111. Legemiddelet 115 forstøves i luftstrømmen og føres vekk i luftstrømmen under kanten av ledeplaten 114 og opp gjennom munnstykket 101 til en pasient.

Trykkføleren 109 i sokkelen 104 overvåker en pasients puste-mønster, og en manifold 107 styres på grunnlag av pustemøns-teret på en slik måte at den tilfører forstøvningsseksjonen 103 trykkluft kun i impulser under de første 50% av en inha-las jonsfase, slik at levering av legemiddel kun finner sted i løpet av denne impuls.

Oppfinnelsen gjelder forstøvere som genererer impulser for levering av legemiddel. Oppfinnelsen begrenser seg imidlertid ikke til den eksakte forstøver som beskrives ovenfor, men kan anvendes med andre forstøvere. Av bekvemmelighetshensyn vil nedenstående beskrivelse av den foreliggende oppfinnelse vise til bestanddeler i innretningen som er vist på figurer 6 og 7, men den kan anvendes med andre forstøvere, som for eksempel andre modeller av stråleforstøvere, ultralydforstøvere og trykkmaskeforstøvere.

Stråleforstøvere finnes i to typer, hvor disse er luftstråle-forstøvere og væskestråleforstøvere. Et eksempel på en luft-stråleforstøver som benytter en trykkluftkilde for å forstøve en væske, beskrives i EP 0627266 (Medic-Aid Limited), hvis innhold i sin helhet innlemmes i dette skrift gjennom henvisning. Et eksempel på en væskestråleforstøver som driver en væske gjennom én eller flere dyseutløp for å gi en stråle av små dråper, beskrives i WO 94/07607 (BoehringenIngelheim International GmbH et el.), hvis innhold i sin helhet innlemmes i dette skrift gjennom henvisning.

Ultralydforstøvere forstøver en væske ved å bruke ultralyd-bølger som vanligvis genereres ved hjelp av et oscillerende piezoelektrisk element, og antar mange former. Disse innbefatter forstøvere 1) hvor væsken er i direkte kontakt med det piezoelektriske element, 2) hvor det finnes en forsterkende grenseflate mellom det piezoelektriske element og væsken, typisk et innestengt fluid, og 3) hvor det piezoelektriske element vibrerer en trådduk hvorfra det frembringes en aerosol. Eksempler på ultralydforstøvere beskrives i US 4 533 082 (Maehara et al.) og US 5 261 601 (Ross et al.), hvis innhold innlemmes i dette skrift gjennom henvisning. De i disse doku-menter beskrevne forstøvere innbefatter et hus med et reser-voar som inneholder en mengde væske som skal leveres ut, hvilket hus har en perforert membran i kontakt med reservoa- ret og en ultralydvibrator koplet til huset for å vibrere den perforerte membran. Et annet eksempel på en ultralydforstøver beskrives i WO 97/29851 (Fluid Propulsion Technologies, Inc), hvis innhold innlemmes i dette skrift gjennom henvisning. Et eksempel på en trykkmaskeforstøver som eventuelt kan innbefatte et piezoelektrisk element, beskrives i WO 96/13292 (Aradigm Corporation), hvis innhold også innlemmes i dette skrift gjennom henvisning.

Som nevnt ovenfor, kan alle de ovennevnte typer forstøvere brukes til å forstøve legemiddelet i impulser (støtvis). Dette betyr at forstøvningen og leveringen av legemiddelet kan slås av og på. Impulsene kan styres på en slik måte at for-støvning kun vil skje under en del av en pasients pustemøns-ter hvor det vil være til nytte. Idet det henvises til innretningen vist på figurer 6 og 7, er føleren 109 ekstremt viktig, ved at den måler pasientens pustemønster. En styringsmekanisme (ikke vist) mottar pustemønsterinformasjonen fra føleren 109 og analyserer pasientens pustemønster. Den vil beregne tidsrommet i hvilket pasienten inhalerer, og vil ut fra denne informasjon styre manifolden 107 på en slik måte at forstøvning kun skjer under en impuls for levering av legemiddel under en del av pasientens inhalasjon.

Styringsmekanismen kan være av samme form som den som beskrives på figur 4. I dette arrangement innbefatter styringsmekanismen en prosessor 25 som utfører et antall funksjoner, idet den virker som en generator for impulser for levering av legemiddel, en doseberegner som åndedrag for åndedrag bereger dosen som leveres, og en pustemønsteranalysator for å analysere en pasients pustemønster og bestemme hvorvidt pasienten puster riktig, slik at en feedbackindikator kan brukes for å angi for pasienten om det forekommer riktig inhalasjon eller ikke. I tillegg kan prosessoren ta hensyn til ulike legemid-delf ormuleringer, forutsatt at apparatet innbefatter en innmatingsenhet for å taste inn hvilken legemiddelformulering som brukes. Styringsmekanismen kan også føre logg over informasjon som vedrører behandlingen, som for eksempel levert dose, når hver behandling ble gitt, og opplysninger om pasientens pustemønster.

Et godt arrangement er for eksempel å generere en impuls for levering av legemiddel kun i de første 50% av pasientens inhalasjon. Siden varigheten av en pasients inhalasjon varierer mellom behandlinger, og også i løpet av en enkelt behandling, er det nødvendig å overvåke inhalasjonsvarigheten over én eller flere innåndinger, slik at den gjennomsnittlige inhalasjonsvarighet kan beregnes for å bestemme impulslengden for neste innånding. Så snart dette er bestemt av styringsmekanismen, vil den straks den mottar informasjon fra føleren 109 om at en inhalasjon har startet, generere en impuls for levering av legemiddel som er lik halvparten av pasientens gjennomsnittlige inhalasjonsvarighet. I tillegg analyseres pasientens inhalasjon for å avgjøre om den egner seg for levering av legemiddelet. Dersom innåndingen er for svak eller for-styrres, eller er meget ujevn når det gjelder kraft, vil ikke legemiddelleveringsimpulsen starte, eller den vil bli avsluttet før tiden. For å hjelpe pasienten til å skjønne hva som utgjør en egnet innånding og hva som ikke gjør det, innbefatter forstøveren en pasientfeedbackindikator (ikke vist) som viser pasienten at en innånding er egnet eller at den ikke er det. Dette kan være en visuell eller hørbar indikator, eventuelt en liten vibrator. Det foretrekkes at forstøveren angir når en pasient inhalerer riktig, og signalet som mottas av pasienten, kan sammenfalle med forstøvningsimpulsen. På denne måte vil forstøvningsimpulsen bli stoppet dersom inhalasjonen ikke er hensiktsmessig, og indikasjonen på at pasienten inhalerer riktig vil også bli stoppet.

En sluttindikator (ikke vist) innbefattes også, hvilken angir for pasienten når hele dosen er blitt gitt. For å gjøre dette innbefatter forstøveren også en doseberegner som beregner mengden legemiddel som mottas av pasienten åndedrag for åndedrag. Innretningens ytelse vil være kjent gjennom eksperimenter, slik at den totale impulslengde kan multipliseres med forstøverens utmatingshastighet for å gi den totale dose mottatt av pasienten. Straks doseberegneren fastslår at hele dosen er blitt levert, angir sluttindikatoren for pasienten at behandlingen er avsluttet, enten på hørbart eller synlig vis. Styringsmekanismen vil deretter ikke generere flere impulser for denne behandlingen.

Ved å forlenge den andel av pasientens inhalasjon hvor for-støvning finner sted til over 50%, vil pasienten få behandlingen raskere, siden det vil ta færre innåndinger å levere det påkrevde medikamentvolum. For å unngå sløsing med medikamentet som forstøves i endevolumet av pasientens innåndings-volum, må imidlertid forstøvningsimpulsen stoppes før endevolumet nås. Endevolumet er det luftvolum som inhaleres av pasienten ved slutten av innåndingsvolumet, og som forblir i de øvre luftveier (munn og luftrør) og ikke strømmer ned i de nedre deler av lungene. Eventuelle legemidler som forstøves i endevolumet, går tapt når pasienten utånder, sammen med eventuelle legemidler som er igjen i forstøveren, siden disse

ikke når frem til lungene.

Endevolumet er volumet av pasientens øvre luftveier, og er proporsjonalt med pasientens størrelse. Endevolumet vil åpenbart variere som en prosentdel av det inspiratoriske tidevannsvolum, siden tidevannsvolumet forandrer seg betydelig avhengig av typen og omfanget av den respiratoriske sykdom pasienten lider av. Den optimale varighet av en forstøvnings-impuls ville derfor være fra begynnelsen av inhalasjonen og frem til det punkt under innåndingen hvor det volum som gjenstår å innånde, er lik endevolumet. Forstøvningen ville så bli stoppet, og det gjenværende endevolum ville rense bort det forstøvede medikament fra innretningen og pasientens øvre luftveier, og føre det ned i lungene. Således maksimeres pro-sentdelen av innåndingen i hvilken forstøvet medikament leveres, for derved å minimere behandlingstiden og likevel unngå sløsing med medikamenter. Lengen av forstøvningsimpulsen av-henger av pasientens inspiratoriske tidevannsvolum. Forstøve-ren må derfor måle pasientens tidevannsvolum, fortrinnsvis åndedrag for åndedrag, for å beregneet gjennomsnittlig inha-lasjonsvolum for neste åndedrag, for eksempel ut fra de tre foregående åndedrag. Dermed beregnes impulstiden som følger: Impulstid = gjennomsnittlig innåndingstid x (gjennomsnittlig tidevannsvolum - endevolum) / gjennomsnittlig tidevannsvolum

Forstøveren innbefatter et tidsur koplet til trykkføleren 109 (vist på figur 7) for å måle varigheten av innåndingen. For-støveren innbefatter også en lageranordning hvor det lagres et overslg over en pasients endevolum. Siden dette tallet for en bestemt pasient er en konstant verdi, kan det mates inn ved oppstarten av kuren og estimeres på grunnlag av pasientens størrelse. Forstøveren innbefatter en anordning for måling av en pasients tidevannsvolum. Ifølge én versjon av opp finnelsen overvåkes pasientens inspiratoriske strøm fortlø-pende, typisk hvert tiende millisekund, og dette integreres over varigheten av innåndingen. En annen, enklere måte å måle en pasients tidevannsvolum på beskrives senere i denne patentbeskrivelse.

Forstøveren innbefatter også en anordning for å beregne for-støvningsimpulstiden på basis av varigheten av innåndingen, tidevannsvolumet og endevolumet. Beregningsanordningen utfø-rer den ovenfor skisserte beregning.

Med tanke på det faktum at forstøveren tilpasser seg pasientens pustemønster, forekommer det ingen forstøvning i løpet av de tre første åndedragene når pasienten begynner å puste. Disse tre første åndedrag brukes til å analysere pasientens pustemønster. Gjennomstrømningsmengden i de tre første åndedrag måles, og ut fra dette beregnes varigheten av inhalasjonsfasen for de tre første åndedrag, og et gjennomsnitt utledes. Den gjennomsnittlige inhalasjonsvarighet brukes så i beregningen for å bestemme lengden av forstøvningsimpulsen under det fjerde åndedrag. I tillegg vil de tre foregående pustemønstre brukes for å beregne neste impulsvarighet etter hvert som pasienten fortsetter å puste inn og ut. Således vil en forstøver dersom en pasients pustemønster blir bedre i lø-pet av behandlingen, tilpasse seg denne forandring for å optimalisere dosen som administreres under hvert åndedrag.

Idet det henvises til figur 8, beskrives trinnene forstøveren og pasienten går igjennom. Den første operasjonen, boks 130, representerer starten på pasientens inhalasjon. Tidsuret re-gistrerer tidspunktet for starten av inhalasjonen, som vist i boks 131, og under inhalasjonen utføres en beregning for å forutsi pasientens tidevannsvolum, som vist i boks 133. Dette trinnet vil bli beskrevet nærmere senere i beskrivelsen, men det bør noteres at beregningen krever inkludering av data, herunder inhalasjonstid og maksimal gjennomstrømningsmengde som et gjennomsnitt av de tre siste åndedrag, som vist i boks 132. Impulstiden blir så beregnet, som vist i boks 134, og, som vist i boks 135, justert i tilfelle impulslengden ville tømme en akkumulator som tilfører forstøveren trykkluft. For-støvningsimpulsen skjer under innhalasjon, og etter at den er avsluttet, utføres en beregning for å fastslå hvilken dose som er blitt forstøvet. Ved slutten av åndedraget registreres som vist i boks 138, detaljer ved den maksimale gjennomstrøm-ningsmengde i pasientens inhalasjon og inhalasjonens varighet, slik at det kan utføres beregninger for å bestemme impulslengden for påfølgende åndedrag. Dette er vist i boks 139.

Det hentydes ovenfor til den enklere forutsigelse av tidevannsvolum. Som vil forstås, krever måling av tidevannsvolum gjennom integrasjon av den målte gjennomstrømningsmengde over innåndingstiden betydelig behandlingskapasitet og er forholdsvis dyrt. En enklere måte å bestemme tidevannsvolum på foreslås, hvilken måte krever mye enklere beregninger og bruk av mye enklere målinger i en slik beregning. For å kunne ut-føre denne måling innbefatter forstøveren en maksimalstrøm-ningsdetektor for detektering av den maksimale inspiratoriske gjennomstrømningsmengde.

Det beregnede eller predikerte tidevannsvolum utledes fra den maksimale gjennomstrømningsmengde målt ved hjelp av maksimal-strømningsdetektoren, og varigheten av innåndingen måles ved hjelp av tidsuret. Anordningen for beregning av tidevannsvolum utfører følgende beregning: Predikert tidevannsvoum = C x gjennomsnittlig maksimal gjen-nomstrømningsmengde x innåndingstid / 60

C er en konstant, og det er funnet at C = 0,7.

Figur 9 er en graf som viser det predikerte tidevannsvolum kontra målt tidevannsvolum. Hvert punkt på grafen representerer en pasient hvis tidevannsvolum er målt ved hjelp av en kompleks tidevannsvolumberegning gjennom integrasjon av pasientens inspiratoriske gjennomstrømningsmengde over inhalasjonens varighet, og det predikerte tidevannsvolum ifølge den nye, enklere beregningsmåte. Som kan sees, er de predikerte tidevannsvolumer svært nøyaktige, og dermed kan det predikerte tidevannsvolum inkluderes i beregningen av forstøvningsim-pulstiden

Bruken av denne oppfinnelse gir en spesielt effektiv terapi når det er behov for flere inhalasjoner, noe som normalt er tilfelle for systemisk legemiddellevering via luftblærene i lungene eller lokal legemiddellevering til lungene for respiratoriske sykdommer, som i tilfelle av bruken av antismittelegemidler. Den gir en betydelig reduksjon av mengden legemiddel som kreves, på grunn av redusert svinn som følge av at ingen aerosol genereres ved utånding og går tapt til omgivel-sene, men kun genereres under den innledende fase av inhalasjonen. En slik forstøver meddeler også pasienten når behandlingen er ferdig og den riktige dose er mottatt. Dette forhindrer at pasienten mottar for mye av medikamentet eller en overdose, og sikrer at det mottas nok legemiddel for riktig terapuetisk effekt. Når det gjelder antibiotika for eksempel, hvor det er behov for administrasjon av såpass store mengder, er det i forsøk uventet påvist en betydelig økning i pasientens overholdelse av behandlingskuren, til minst 80% og vanligvis til minst 90% av behandlingene.

Figur 10 viser en legemiddelpakning som egner seg for oppbevaring av de fleste aerosole legemiddelprodukter, deriblant antismittelegemidler og proteinbaserte stoffer, og administ-rering av disse inn i apparatet for levering av legemiddel. Mange aerosollegemidler har når de er oppløst, en begrenset stablitet og holdbarhet. Følgelig leveres slike produkter, som angitt i dette skrift, i en tørket form, som for eksempel et pulver, krystallinsk, kolloidisert eller frysetørket fast stoff som må rekonstitueres før inhalasjon. Andre aerosole

legemiddelprodukter kan i sin endelige væskeformulering også ha en begrenset holdbarhet. Følgelig må ingrediensene i slike produkter blandes på inhalasjonstidspunktet. Figur 10 viser et eksempel på en legemiddelpakning som egner seg for levering av aerosolprodukter som må pakkes i tørr tilstand eller hvis væskeformige komponenter må holdes atskilt frem til bruk. Fagfolk på området vil forstå at figur 10 viser en legemiddelpakning som kan integreres med en innretning for levering av legemiddel for å muliggjøre riktig og nøyaktig administrasjon av en rekonstituert tørket aerosolløsning eller eventuelt et aerosollegemiddel som er pakket i denne som to atskilte væskekomponenter. Pakningen innbefatter et legeme 201 fra hvilket det stikker ut et rør 202. Fra motsatt side av legemet 201 løper et stempel 203 som kan skyves gjennom legemet 201 og inn i røret 202. Av denne grunn innbefatter stempelet 203 en knott 204, slik at en persons fingre kan skyve stempelet 203 innover ved å presse knotten og en krage på legemet 201 mot hverandre.

Røret 202 er delt opp i et første kammer 205 og et andre kammer 206 atskilt ved hjelp av en propp 207. Den ende av røret 202 som befinner seg lengst vekk fra legemet 201, er stengt ved hjelp av en lukkeanordning 208. Enden av røret 202 er ut-formet for å integreres med apparatet for levering av legemiddel ved enten munnstykket, ledeplaten, medikamentkammeret eller et annet dertil egnet sted for å gi en direkte forbindelse hvor legemiddelet i form av væske eller rekonstituert aerosol kan strømme inn i apparatet for levering av legemiddel. Det første kammer 205 inneholder det faste legemiddelprodukt og det andre kammer 206 inneholder et fortynningsmiddel/løsemiddel som det tørre/tørkede produkt kan løses opp i. Alternativt kan det første kammer 205 inneholde en væskekomponent av et legemiddelprodukt og det andre kammer 206 inneholde den andre blandbare væskekomponent. Proppen 207 holder de to fra hverandre til det er behov for blanding.

Stempelet 203 er gjenget i enden nærmest legemet 201, og legemet 201 innbefatter innvendige gjenger som går i inngrep med gjengene 209 på stempelet 203.

Ved bruk dreies stempelet 203 i forhold til legemet 201 på en slik måte at stempelet skyver materiale fra det andre kammer 206 forbi proppen 207 og inn i det første kammer 205, hvor blanding av enten den faste komponent og væskekomponenten eller de to væskekomponenter av aerosollegemiddelet finner sted. Deretter skyves stempelet gjennom legemet 201, slik at det flytende legemiddelprodukt drives ut av røret 202 i den ende som rommer lukkeanordningen 208 og festet mot (integre-ringen med) leveringsapparatet eller forstøveren. Det flytende aerosolprodukt drives således direkte og nøyaktig inn i forstøveren.

Fagfolk kan også forstå at legemiddelpakningen som egner seg for oppbevaring av de fleste aerosolprodukter og utdrivingen av disse inn i forstøveren, kan utformes med kun et enkelt kammer, hvor det første kammer 205 og andre kammer 206 ikke er atskilt ved hjelp av en propp 207. Denne udelte legemiddelpakning vil kunne være hensiktsmessig for bruk med flytende aerosolprodukter som kan pakkes i sin endelige formulering, dvs. den formulering som inhaleres og leveres ut direkte og nøyaktig inn i forstøveren.

For å beskrive apparatets gunstige virkning vil det nå bli gitt en beskrivelse av eksempler på legemidler som kan benyttes. De angjeldende legemidler krever behandling over flere åndedrag på grunn av det volum av legemiddel som skal leveres. Løsningsbaserte formuleringen krever levering av mellom 0,1 og 0,5 ml, og pulverbaserte legemidler mellom 1 og 5 mg. De fleste slike legemidler brukes til forebyggende behandling, og gir ingen direkte feedback når det gjelder utbytte på behandlingstidspunktet, ei heller negativ feedback som f.eks. hosting.

I det følgende bør det forstås at "lungedosen" er den mengde av et legemiddel som når frem til lungene, og at det for å oppnå lungedosen er nødvendig å levere mer enn dette, siden noe av legemiddelet ikke vil nå frem til lungene.

Et viktig legemiddel som leveres til lungene, er Tobramycin. En typisk behandling med Tobramycin krever levering av 30 mg til lungene. En typisk forstøver leverer omkring 10% til lungene, hvilket betyr at 300 mg Tobramycin må forstøves. 300 mg vil normalt bli oppløst i 5 ml 0,225% NaCl med en pH på 5,5 til 6,5. Dermed er konsentrasjonen 60 mg/ml. Bruk av den foreliggende oppfinnelse gjør det imidlertid mulig å bruke betydelig mindre av legemiddelet. Siden leveringseffektivite-ten er minst 80%, vil det dersom det kreves at en dose på 15 mg når frem til lungene, kun være nødvendig å levere 19 mg.Formuleringen kan være den samme som beskrevet ovenfor i forbindelse med eksisterende forstøvere, men mengden legemiddel som brukes, er mye mindre. I tillegg til mengden legemiddel som leveres ut, vil et leveringsapparat selvsagt ha et dødvo-lum som blir en rest og forblir i leveringsinnretningen selv om leveringen fortsetter. For eksempel kan dødvolumet med enkelte pneumatiske eller stråleforstøvere være så mye som 0,8 ml. En maskeforstøver kan imidlertid ha et dødvolum på så lite som 0,1 ml. Dermed kan mengden av legemiddel som faktisk plasseres i innretningen for levering av legemiddel, være 1,01 ml for stråleforstøveren (0,8 ml dødvolum + 0,21 ml for levering) eller 0,42 ml for maskeforstøveren (0,1 ml dødvolum + 0,32 ml for levering). Andre typer innretninger for levering av legemiddel vil selvsagt ha andre dødvolumer, og dermed vil den faktiske mengden legemiddel som tilføres disse innretninger være en annen.

For å gi effektiv kontroll over én av de viktigste smittsomme lungeorganismer "Pseudomonas aeriginosa" hos cystisk fibrose-pasienter, må konsentrasjonen av Tobramycin i lungevæsken overstige den minste inhiberende konsentrasjon (minimal inhi-bitory concentration - MIC) for eliminering av organismen. For Tobramycin kreves det typisk at MIC-nivået er > 16|ag/ml for 90% av organismene, og MIC-konsentrasjonen bør opprett-holdes på dette nivå i 120 minutter.

For å sammenligne ytelsen til en tradisjonell forstøver og et høyoverholdelses-system ifølge denne oppfinnelse ved bruk av

Tobramycin ble 8 pasienter gitt enten 300 mg/5ml via en tradisjonell forstøver eller 30 mg levert dose via høyoverhol-delses-systemet. De gjennomsnittlige konsentrasjoner avTobramycin i saliva etter 2 timer var 128|xg/g for den tradisjonelle forstøver og 98[xg/g for høyoverholdelses-systemet. Denne undersøkelse kan tyde på at en enda mindre dose kan være akseptabel når det gjelder å oppnå MlC-nivået ved levering med et høy overholdelses-system som det som som beskrives i denne oppfinnelse, i området 5-30 mg Tobramycin.

Tobramycin er et stabilt legemiddel og kan pakkes som en en-keltdoseoppløsning i en udelt pakning som beskrevet ovenfor i forbindelse med en modifisert figur 10, eller i en enkelt glass- eller plastampulle for en enkeltdose.

Dersom legemiddelet Colistin (colistinsulfometan) brukes, er den største daglige dose 6 millioner enheter (units = U) over tre behandlinger. Dette tilsvarer en lungedose på 600 000 U pr. dag, men når den foreliggende oppfinnelse leverer 300 000 U pr. dag med en effektivitet på mer enn 80%, er det mulig å levere kun 375 000 U ved hjelp av forstøveren pr. dag over to behandlinger på 187 000 U pr. behandling. Dermed oppnås en meget betydelig reduksjon av mengden legemiddel. Nedenfor beskrives fire formuleringer for Colistin. I den første formulering løses én million enheter Colistin opp i to milliliter 0,9% NaCl. I den andre løses Colistin opp i en to milliliters oppløsning laget av 0,75 ml 0,9% NaCl og 1,275 ml vann.

Alternativt kan formuleringen innbefatte en ekstra bronkodilator, slik at Colistin løses opp med 2,5 mg salbutamol i 2,5 ml 0,9% NaCl, eller alternativt med 2,5 ml salbutamol løst opp i 0,75 ml 0,9% NaCl pluss 1,275 ml vann. Til slutt kan Colistin løses opp i en oppløsning som innbefatter 2,5 mg DNase i 2,5 ml 0,9% NaCl. Siden Colistin ikke er stabilt når det er oppløst, leveres det som et pulver som må forhånds-blandes med et fortynningsmiddel som enten leveres i en egen ampulle eller i en todelt pakning som beskrevet ovenfor i forbindelse med figur 10. I den foreliggende oppfinnelse kan det faktiske volum Colistin som må plasseres i apparatet for levering av legemiddel, være 0,48 ml for en maskeforstøver eller 1,18 ml for en stråleforstøver, mye mindre enn i tradisjonelle forstøvere. Andre apparater for levering av legemiddel vil selvsagt kreve andre volumer avhengig av deres dødvo-lumer.

Et annet legemiddel som kan leveres på samme måte med lignende fordeler, er DNase. Den påkrevde lungedose i en vanlig forstøver er 0,25 mg. Det kreves 2,5 mgDNase i 2,5 mg 0,9% NaCl i vanlige (tradisjonelle) forstøvere. I den foreliggende oppfinnelse vil imidlertid en lungedose på 0,125 mg levert med 80% effektivitet kun kreve en dose på 0,156 mg, mye mindre enn i tradisjonelle forstøvere. Den høye virkningsgraden er et resultat av at partikkelstørrelsen i legemiddelet ligger innenfor et smalt størrelsesområde, omkring 3 mikrometer i diameter. På denne måte vil 80% av det leverte legemiddel nå frem til lungene og bli der. Det blir kun et svinn på 20% på grunn av retensjon og utånding.

Avhengig av dødvolumet kan mengden legemiddel som tilføres en stråleforstøver, være 1,06 ml, og en maskeforstøver 0,2 6 ml. Andre apparater for levering av legemiddel vil selvsagt kreve andre volumer avhengig av deres dødvolumer.

Ca. 38% av pasientene viser en endring på mer enn 10% i FEViover grunnlinjen ved oppstart av rhDNase-terapi. Enkelte pasienter vil eventuelt ikke reagere på inhalerte terapier på grunn av dårlig forstøvningsteknikk som for eksempel pusting gjennom nesen, snakking, hosting, noe som resulterer i liten inhalasjon-overholdelse.

En undersøkelse for å vurdere responsen på rhDNase levert ved hjelp av et system ifølge denne oppfinnelse hos pasienter som tidligere ikke har reagert på terapi med tradisjonelle for-støvningsinnretninger.

Åtte voksne CF-pasienter som tidligere ikke hadde reagert på rhDNase-terapi (gjennomsnittlig respons på terapi 4,17% endring i FEVi) brukte aerosolisert rhDNase som ble gitt i 10 dager ved bruk av 0,25 ml/0,25mg av formuleringen. Gjennomsnittlig endring i FEVivar 11,51%.

Dette resultatet viser at CF-pasienter som tidligere ikke har reagert på inhalasjonsterapi, viser en forbedre respons med et høyoverholdelses-system, sammenlignet med deres tradisjonelle forstøver. Denne undersøkelse kan vise at en enda mindre dose kan være akseptabel når den leveres ved bruk av et høyoverholdelses-system som det som beskrives i denne oppfinnelse, i området 0,06/0,25 mg rhDNase.

Et ytterligere hensiktsmessig legemiddel er A1AT (Alpha 1 An-titrypsin), for hvilket lungedosen for en tradisjonell for-støver typisk er 20 mg, hvilket krever forstøvning av omkring 200 mg av legemiddelet i 4 ml 0,9% NaCl. Som et resultat av leveringseffekten til leveringsinnretningen ifølge den foreliggende oppfinnelse, kreves det en lungedose på 10 mg når forstøveren leverer 12,5 mg av formuleringen ved en konsentrasjon på 50 mg pr. ml 0,9% NaCl. I nærværende søkers stråle-forstøver vil mengden legemiddel som kreves være 1,05, men i en maskeforstøver vil den være 0,35 ml. Andre apparater for levering av legemiddel vil kreve andre volumer avhengig av deres dødvolumer.

A1AT leveres som et pulver som må fortynnes med vann. En todelt pakning som den som beskrives på figur 10, vil være hensiktsmessig for en forsyning av legemiddelfortynneren.

Et annet legemiddel er cyclosporin, som normalt leveres ved hjelp av en forstøver som krever en lungedose på 100 mg ved en konsentrasjon på 125 mg pr. ml. Normalt må 500 mg cyclosporin i 4 ml propylenglykol forstøves. En lungedose fra den foreliggende oppfinnelse er 50 mg ved bruk av kun 62 mg av den samme formulering.

Mengdene som leveres for en typisk stråleforstøver vil være 1,3 ml, og 0,6 ml for en maskeforstøver. Andre apparater for levering av legemiddel vil kreve andre volumer avhengig av deres dødvolumer.

Budesonid er et kortikosteroid med høy lokal antiinflammato-risk virkning og er viktig i behandlingen av astma. For å være effektive må steroider leveres over lange perioder som spenner fra måneder til år. Det er imidlertid viktig å redusere den leverte dose til et minimum, ettersom det kan fore-komme betydelige bivirkninger på adrenalfunksjonen, kalsium-metabolismen og vekstraten hos barn. Det forekommer også lokale bivirkninger, deriblant irritasjon av halsen, candi-diose og dysfoni.

Budesonid for forstøvning er typisk formulert som 1000 mg, 500 mg eller 250 mg i 2 ml for tradisjonelle forstøvere.

En undersøkelse av 125 barn med astma ved bruk av systemet som beskrives i dette patent, leverte tre ulike kurer med en kort varighet (2-12 uker) og høye daglige doser levert (200 (xg), etterfulgt av en lang varighet (12 - 22 uker) og lave daglige doser levert (50|xg). Overholdelsen av behandlingen ble overvåket elektronisk, og barnas astmasymptomer ble overvåket av foreldrene ved å bruke en visuell, analog poengverdi. Overholdelsen av behandlingen gjennom hele undersøkelsen var 80/90%, og astmaverdiene avtok fra en grunnlinje på 1,23/1,27 til 0,23/0,43.

Undersøkelsen av 481 barn med astma ved bruk av tradisjonelle forstøvere leverte fem ulike kurer. Nominelle forstøverdoser var i området 250/1000 ug daglig og placebo over en 12-ukers periode. Deres astmasymptomer ble overvåket av foreldrene ved å bruke en visuell, analog poengverdi. Astmaverdiene avtok fra 1,21/1,33 til 0,87/0,93.

Sammenligningsdataene i tabell 1 viser at systemet ifølge denne oppfinnelse forbedret astmaverdiene omtrent dobbelt så mye som den tradisjonelle forstøver ved bruk av en liten, langsiktig dose. Denne undersøkelse kan vise at en enda mindre dose kan være akseptabel når den leveres ved bruk av et høyoverholdelses-system som det som beskrives i denne oppfinnelse, i området 12-50 (Ag budesonid. Når den leveres fra en formulering på 500 ug/ml, kreves kun 0,024/0,1 ml formulering.

Denne oppfinnelse kan også anvendes med andre kortikosteroider som for eksempel Flutikason, som i dag leveres ved bruk av en tradisjonell forstøver i en formulering på 250[xg/2000(xg i 2,5 ml. En levert daglig dose i området 6-50[xg kan være nødvendig; fra en 800(ig/ml formulering ville det være nødven-dig med 0,0075/0,063 ml.

Andre legemidler som egner seg for bruk, er antivirale/anti-smittlegemidler Gamma Interferon (IFN<*>), Synagis™ Virazole® og SuperVent™, antifungale legemidler som for eksempel Am-Biosome®, kortikosteroider som for eksempel Budesonid®, overflateaktive legemidler Exosurf® og Surfaxin™. Andre le gemidler som egner seg for bruk, er hormoner, blant annet veksthormoner, Erythropoitin, Parathyroid Hormone, Lureini-zingHoromone Releasing Hormone (LHRH). I tillegg legemidler for pulmonar hypertoni (PPH), deriblant Iloprost, Flolan ogUT15, og for smertestillende opiater og cannabinoider, blant annet Dronabinol (THC), morfin og Marinol®.

Andre hensiktsmessige legemidler er insulin for diabetes og Calcitonin for osteporose.

Claims (32)

1. Apparat for levering av legemiddel, omfattende: en innretning for selektiv levering av legemiddel mettet luft eller luft som ikke er mettet med legemiddelet; en føler for overvåkning av en pasients pustemøns- ter; en styringsmekanisme anordnet for å styre innret ningen for levering av legemiddel på en slik måte at den leverer legemiddelmettet luft i impulser som starter når pasienten ifølge overvåkningen begynner å inhalere, idet impulsene har en varighet som regu-lereres av styringsmekanismen på grunnlag av pasientens overvåkede pustemønster; en feedbackindikator som angir for en pasient om det overvåkede pustemønster er effektivt for inhalering av legemiddelmettet luft eller ikke; en doseberegner som beregner dosen som gis til pasi enten; og en indikator som angir for pasienten når en ønsket dose er blitt levert, hvorved apparatet er konfigurert for å levere hele den ønskede dose i minst 80% av behandlingene.

2. Apparat som angitt i krav 1, karakterisert ved at det er konfigurert for å levere hele den ønskede dose i minst 90% av behandlingene.

3. Apparat som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at doseberegneren innbefatter en formuleringsinnmatingsenhet gjennom hvilken formuleringen av legemiddelet som leveres, mates inn for bruk i be-regningene som utføres av doseberegneren.

4. Apparat som angitt i et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at det videre omfatter en datalogg for registrering av informasjon vedrørende hver behandling, deriblant den leverte dose.

5. Apparat som angitt i et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at styringsmekanismen innbefatter en impulslengdegenerator som bestemmer varigheten av hver impuls på basis av pasientens overvåkede pustemønster.

6. Apparat som angitt i krav 5, karakterisert ved at impulslengdegeneratoren innbefatter en puste-mønsteranalysator som analyserer en pasients pustemøns-ter for å bestemme tidspunktet på hvilket pasienten begynner å inhalere et endevolum, hvor endevolumet er volumet av pasientens øvre luftveier, hvilket på slutten av inhalasjonen inneholder det endevolum av luft som ikke når frem til lungene.

7. Apparat som angitt i krav 6, karakterisert ved at impulslengdegeneratoren genererer en impuls med en lengde som forhindrer levering av legemiddelmettet luft i endevolumet.

8. Apparat som angitt i krav 6 eller 7, karakterisert ved at pustemønsteranalysatoren innbefatter en innretning for måling av en pasients tidevannsvolum, et tidsur for å måle varigheten av en pasients inhalasjon, og en estimatlagringsinnretning for å lagre et estimat av volumet av pasientens øvre luftveier, og en endevolumestimator for på grunnlag av det målte tidevannsvolum, den målte innåndingsvarighet og det lagrede estimat av volumet av pasientens øvre luftveier å bestemme tidspunktet på hvilket pasienten begynner å inhalere endevolumet.

9. Apparat som angitt i krav 8, karakterisert ved at analysatoren videre innbefatter en innretning for beregning av gjennomsnitt, hvorved tidspunktet på hvilket pasienten begynner å inhalere endevolumet bestemmes på grunnlag av et gjennomsnitt av verdiene som er samlet inn av analysatoren over flere enn ett åndedrag.

10. Apparat som angitt i et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at føle-ren er en trykkføler.

11. Apparat som angitt i et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at feed backindikatoren er en vibrator som får apparatet til å vibrere for å vise at pasienten inhalerer effektivt.

12. Apparat som angitt i et hvilket som helst av de foregående krav 1 til 11, karakterisert ved at innretningen for levering av legemiddel er en avstandsholder som innbefatter en beholder som fremviser et holdekammer, hvor luften i holdekammeret mettes med legemiddelet før behandling.

13. Apparat som angitt i et hvilket som helst av krav 1 til 11, karakterisert ved at innretningen for levering av legemiddel er en forstøver som under inhalasjon forstøver legemiddelet i en strøm av luft som går til pasienten.

14. Apparat som angitt i krav 13, karakterisert ved at innretningen for levering av legemiddel er en maskeforstøver.

15. Apparat som angitt i krav 13, karakterisert ved at innretningen for levering av legemiddel er en pneumatisk forstøver hvor forstøvning av legemiddelet bevirkes ved hjelp av trykkluft.

16. I et apparat for levering av legemiddel som angitt i et hvilket som helst av krav 1 til 15; bruken av en lege-middelf ormulering hvor ca. 19 mg Tobramycin er løst opp i et løsemiddel.

17. Bruk av legemiddelformuleringen som angitt i krav 16, karakterisert ved at løsemiddelet ut-gjør omtrent 0,3 ml i volum.

18. Bruk av legemiddelformuleringen som angitt i krav 16 eller 17, karakterisert ved at legemiddelformuleringen videre omfatter en tilleggsmengde på mellom 6 og 50 mg Tobramycin i omkring 0,1 til 0,8 ml oppløsning, hvilken tilleggsmegde fyller dødvolumet i leveringsinnretningen, og som er igjen når alt legemiddel som kan leveres, er levert.

19. Bruk av legemiddelformuleringen som angitt i et hvilket som helst av krav 16 eller 18, karakterisert ved at konsentrasjonen av Tobramycin er omkring 60 mg/ml.

20. I et apparat for levering av legemiddel som angitt i et hvilket som helst av krav 1 til 15; bruken av en legemiddelformulering som innbefatter omkring 187 000 U Colistin.

21. Bruk av legemiddelformuleringen ifølge krav 20, hvor Colistinet finnes i en konsentrasjon på ca. 1 million enheter/2 ml i én av følgende oppløsninger: a) 2 ml 0,9% NaCl b) et 2 ml løsemiddel som innbefatter 0,75 ml 0,9% NaCl og 1,275 ml vann c) en oppløsning av 2,5 mg salbutamol i 2,5 ml 0,9% NaCl d) en oppløsning av 2,5 mg salbutamol i 0,75 ml 0,9% NaCl og 1,275 ml vann e) en oppløsning av 2,5 mg DNase i 2,5 ml 0,9% NaCl, eller f) en oppløsning av 2,5 mg DNase og 2,5 mg salbutamol i 2,5 ml 0,9% NaCl.

22. Bruk av legemiddelformuleringen som angitt i krav 20 eller 21, karakterisert ved at legemiddelformuleringen videre omfatter en tilleggsmengde på mellom ca. 0,1 og 0,8 ml av formuleringen, hvor denne mengde fyller dødvolumet i leveringsapparatet og er igjen når alt legemiddel som kan leveres, er levert.

23. I et apparat for levering av legemiddel som angitt i et hvilket som helst av krav 1 til 15; bruken av en lege-middelf ormulering som innbefatter omkring 0,156 mg DNase i et løsemiddel.

24. Bruk av en legemiddelformulering som angitt i krav 23, karakterisert ved at løsemiddelet har et volum på ca. 0,156 ml.

25. Bruk av en legemiddelformulering som angitt i krav 23 eller 24, karakterisert ved at legemiddelformuleringen videre omfatter en tilleggsmengde på mellom 0,1 og 0,8 ml av legemiddelformuleringen, hvilken mengde fyller dødvolumet i leveringsapparatet og er igjen når alt legemiddel som kan leveres, er levert.

26. I et apparat for levering av legemiddel som angitt i et hvilket som helst av krav 1 til 15; bruken av en lege-middelf ormulering som innbefatter omkring 12,5 mg A1AT i løsemiddel.

27. Bruk av en legemiddelformulering som angitt i krav 26, karakterisert ved at løsemiddelet har et volum på omkring 0,25 ml.

28. Bruk av en legemiddelformulering som angitt i krav 2 6 eller 27, karakterisert ved at legemiddelformuleringen videre omfatter en tilleggsmengde på mellom 0,1 og 0,8 ml løsemiddel.

29. I et apparat for levering av legemiddel som angitt i et hvilket som helst av krav 1 til 15; bruken av en legemiddelformulering som innbefatter omkring 25ng budesonid i et løsemiddel.

30. Bruk av en legemiddelformulering som angitt i krav 29, karakterisert ved at løsemiddelvolumet er på omkring 0,05 ml.

31. Bruk av et apparat for levering av legemiddel som angitt i et hvilket som helst av krav 1 til 15, bruk av en legemiddelformulering som innbefatter omkring 12[ *g flutikason.

32. Et legemiddelprodukt omfattende en legemiddelformulering som angitt i et hvilket som helst av krav 16 til 25, og en flerdelt pakning i hvilken formuleringens bestanddeler blandes før levering. Figur 4 SENSOR = FØLER AMPLIFIER = FORSTERKER DRUG FORMULATION INPUT = LEGEMIDDELFORMULERINGSINNMATING PATIENT FEEDBACK INDICATOR - PASIENTFEEDBACKINDIKATOR END INDICATOR = SLUTTINDIKATOR PROCESSOR = PROSESSOR CLOCK = KLOKKE PROGRAM = PROGRAM MEMORY = LAGER DATA = DATA PULSE OUTPUT TO VALVES = IMPULSUTGANG TIL VENTILER POWER = STRØM DATA OUTPUT = UTDATA Figur 5 PULSE TIME = IMPULSTID DOSE = DOSE Figur 8 Inhalation time& peak flow as an average from the last 3 breaths = Inhalasjonstid& maksimalstrømning som et gjennomsnitt av de tre siste åndedrag. Start of breath = Innledning av åndedrag Record time at start of inhalation = Registrering av tidspunkt for inhalasjonsstart Calculate predicted tidal volume =B eregne predikert tidevannsvolum Calculate pulse time = Beregne impulstid Check/adjust pulse time according to available reservoir volume = Kontrollere/justere impulstid i henhold til tilgjengelig reservoarvolum Pulse = Impuls Update dose = Oppdatere dose End of breath = Avslutning av åndedrag Record peak flow and inhalation time = Registrere maksimalstrømning og inhalasjonstid Figur 9 A dult patient predicted tidal volume = Predikert tidevannsvolum for voksen pasient P redicted tidal volume = Predikert tidevannsvolumM easured tidal volume = Målt tidevannsvolum