NO180489B - Mellomprodukt som er et eventuelt beskyttet 5R, 6S-6-(1R-hydroksyetyl)-2-(1S-okso-3R tiolanyltio)-2-penem-3-karboksylsyrederivat - Google Patents

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse angår mellomprodukter for fremstilling av antibakterielle forbindelser som er diastereomere 5R,6S-6-(lR-hydroksyetyl)-2-(cis-l-okso-3-tiolanyltio)-2-penem-3-karboksylsyrer, dvs. 2-(lR-okso-3S-tiolanyltio)-vari-anten av den nedenfor angitte formel (II); de farmasøytisk akseptable salter og in vivo hydrolyserbare estere derav.

Antibakteriell 5R,6S-6-(lR-hydroksyetyl)-2-(cis-l-okso-3-tiolanyltio)-2-penem-3-karboksylsyre som er en diastereomer blanding av to forbindelser, er tidligere omtalt som et verdi-fullt antibakterielt stoff, av Hamanaka, US-patent 4.619.924 og europeisk patentsøknad 130.025. Selv om de har kunnet påvises analytisk, har de rene diastereomere forbindelsene med den gitte struktur hittil ikke vært tilgjengelige. Omtale av en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av den diastereomere blandingen fra racemisk cis-3-(acetyltio)tiolan-l-oksyd, som gjør bruk av blandede diastereomere mellomprodukter som ellers er anlaoge med dem som nå benyttes, vil gjenfinnes i en europeisk patentsøknad av Volkmann et al., beregnet offentlig-gjort 27. mai 1987 under nr. 223.397.

Med hensyn til de optisk aktive forløpere, har Brown et al., J. Am. Chem. Soc, vol. 108, s. 2049-2054 (1986) beskre-vet syntesen av (S)-3-hydroksytiolan [ved feiltagelse vist som (R)-isomeren, men i virkeligheten med den omvendte konfigura-sjon av foreliggende (R)-3-hydroksytiolan med formel (XI) nedenfor] ved asymmetrisk hydroborering av 2,3-dihydrotiofen. Partiell enzymatisk oksydasjon av racemisk 3-hydroksytiolan av Jones et al., Can. J. Chem. vol. 59, s. 1574-1579 (1981) gjorde det mulig å gjenvinne 3-hydroksytiolan inneholdende et svakt overskudd av (R)-isomeren. Foreliggende optisk aktive forløper (R)-(2-metansulfonyloksyetyl)oksiran med den nedenfor angitte formel (XIII) hvor R<9> = CH3] og (S)-2-brom-l, 4-di-(metansulfonyloksy)butan [med den nedenfor angitte formel Xa, hvor R<8> = CH3] er kjente forbindelser som begge kan fremstilles i henhold til Shibata et al., Heterocycles, vol. 24, s. 1331-1346 (1986); førstnevnte dessuten også etter Boger et al., J. Org. Chem., vol. 46, s. 1208-1210 (1981).

De forbindelser som kan fremstilles ved hjelp av mellomproduktene ifølge oppfinnelsen, er 5R,6S-6-(lR-hydroksyetyl)-2-(lR-l-okso-3S-tiolanyltio)-3-karboksylater med den absolutte stereokjemiske formel

hvor R er hydrogen eller pivaloyloksymetyl; og de farmasøytisk akseptable kationiske salter derav når R er hdyrogen. Mellomproduktene ifølge oppfinnelsen har den absolutte stereokjemiske formel

hvor R<4> er hydrogen eller t-butyldimetylsilyl,- R<5> er hydrogen, -CH2-CX=CH2, eller-CH2-0-CO-C(CH3)3 (med det forbehold at R<5 >er -CH2-CX=CH2 når R<4> er hydrogen) ; og X er klor,- eller et salt derav når R<5> er hydrogen.

De kan fremstilles fra forbindelser med formelen

hvor R<6> er t-butyldimetylsilyl-beskyttelsesgruppe; R<7> er hydrogen eller som på sin side kan fremstilles fra forbindelser med formelen hvor R<10> er -CH2-CX=CH2 eller -CH2-0-CO-C (CH3) 3, X er hydrogen eller klor, Y er CH3CO, M®, eller M® <©>S

og M© er et

alkalimetallkation, fortrinnsvis Na®.

Fremstilling av forbindelsene med formel II fra fobindel-sene med formel IV er gjenstand for stamsøknaden, patent 173.654 .

Eksempel 1

a) Natrium-3S-(tio(tiokarbonyl)tio)tiolan-lR-oksyd ( VII Ia, M® = Na®)

I en flammetørket kolbe ble en oppløsning av 1,78 g (10 mmol) 3S-(acetyltio)tiolan-IR-oksyd i 6 ml etanol under nitrogen avkjølt til -5°C. Natriumetoksyd (21 vektprosent i etanol, 3,73 ml, 10 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt ved

-5°C i 30 min., deretter avkjølt til -20°C, hvorpå 3,0 ml (50 mmol) karbondisulfid ble tilsatt og omrøringen fortsatt i 30 minutter. Til dette ble det tilsatt 75 ml vannfri tetrahydrofuran. Den resulterende blanding ble omrørt i noen minutter, podet med krystaller av tittelforbindelsen, avkjølt og holdt ved 15°C og omrørt inntil krystallisasjonen var fullstendig. Blandingen ble filtrert, vasket med kald tetrahydrofuran og deretter med etyleter. De resulterende krystaller ble luft-tørket under nitrogen for å gi 2,10 g tittelprodukt solvati-sert med 0,5 molar ekvivalenter tetrahydrofuran. Ytterligere 592 mg ble gjenvunnet ved opparbeidning av moderluten; smp. 120-121°C (dekomp.), sortner ved 155-156°C; [å]D = -79,52° (c = 0, 05, i H20) . b) 3S,4S-3-[1R-1-(dimetyl-t-butylsilyloksy)etyl]-4-[lR-okso-3S-tiolanyltio(tiokarbonyl)tio]-2-azetidinon (VI, R<7>=H,

R6=Me. tBuSi)

I en flammetørket kolbe ble en oppløsning av 3R,4R-4-acetoksy-3-[IR-(dimetyl-t-butylsilyloksy)etyl]-2-azetidinon [1,87 g, 6,5 mmol; Leanza et al., Tetrahedron 39, s. 2505-2513

(1983)] i 20 ml isopropylalkohol og CS2 (0,15 ml, 2,5 mmol) kombinert under nitrogen og akvjølt til 3°C. Produktet fra trinn a) (1,36 g, 5 mmol) ble tilsatt porsjonsvis hvorunder temperaturen ble holdt ved 3°C. Etter 0,5 timer ved 3°C ble reaksjonen avbrutt med 40 ml mettet ammoniumkloridoppløsning og blandingen deretter tilsatt 50 ml etylacetat. Det organiske lag ble fraskilt og det vandige lag ekstrahert med ytterligere 2 x 25 ml etylacetat. De kombinerte etylacetat-lagene ble vasket med 2 x 20 ml H20 og 2 x 20 ml 20% CaCl2, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum for å gi det rå tittelprodukt, 3,04 g. Sistnevnte ble oppløst i ca. 2 ml aceton og dråpevis tilsatt isopropyleter inntil utfelling av faststoff startet, hvorpå blandingen ble omrørt i l time og deretter under omrøring hurtig tilsatt 120 ml petroleter. Det resulterende faststoff ble frafiltrert, lufttørket, deretter tørket i vakuum og tilslutt kromatografert på silikagel ved bruk av 19:1 etylacetat:metanol som eluent for å gi 1,35 g (61%) renset tittelprodukt. Omkrystallisasjon fra 4 ml aceton etter samme fremgangsmåte ga 1,15 g produkt; [å]D = +109,36° (c = 0,20, GHC13) , pnmr (CDC13) (delta) (ppm) 300 MHz: 0,05 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 1,18 (s, 3H), 1,74 (s, 2H), 2,68 (m, 3H), 2,82 (m, 1H), 3,17 (m, 2H), 3,74 (q, 1H), 4,25 (t, 1H), 4,52 (t, 1H), 5,61 (S, 1H), 6,52 (S,1H), 7,20 (s, 1H).

c) 3S,4R-N-[(2-klorallyloksy)oksalyl]-3-[IR-(dimetyl-t-butylsilyloksy) etyl] -4-[lR-okso-3S-tiolanyltio(tio-karbonyl) tio]-2-azetidinon

( VI, R6=Me, tBuSi. R7=C0C00CH, CC1CH.

En flammetørket, trehalset kolbe forsynt med en dråpetrakt og et lavtemperatur-termometer ble under N2-atmosfære tilsatt produktet fra trinn b) (878 mg, 2 mmol) og 15 ml tørr metylenklorid (sendt gjennom nøytral aluminiumoksyd) . Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -50° til -55°C innvendig temperatur og tilsatt N,N-diisopropyletylamin (0,45 ml,

2,6 mmol), hvorunder temperaturen ble holdt lavere enn 50°C. Deretter ble 2-klorallyl-oksalofluorid (0,34 ml, 2,6 mmol) tilsatt så rakst som mulig, hvorunder temperaturen igjen ble holdt lavere enn 50°C, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 50 minutter til ved -50° til -55°C. Reaksjonen ble avbrutt med 15 ml H20, hvorpå blandingen fikk oppvarmes til 0°C og ble fortynnet med 20 ml frisk CH2C12. Det organiske lag ble fraskilt, vasket 1 x 15 ml H20, 1 x 20 ml pH 7 buffer og 1 x 25 ml mettet NaCl, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i

vakuum for å gi 1,05 g tittelprodukt som et gult skum, som i sin helhet ble benyttet direkte i det neste trinn.

d) 2-kloarallyl-5R,6S-6-[IR-(dimetyl-6-butylsilyloksy)etyl]-2-(lR-okso-3S-tiolanyltio)-2-penem-3-karboksylat

( IV. R4=Me„ tBuSi. RS=CH, CC1CH;

En flammetørket, trehalset kolbe forsynt med en kjøler og en utlignende dråpetrakt ble under N2-atmosfære tilsatt produktet fra trinn c) (1,05 g, 2 mmol) og 80 ml etanol-fri kloroform. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til svakt tilbakeløp og trietylafosfitt (0,74 ml, 48 mmol) i 10 ml etanolfri kloroform dråpevis tilsatt i løpet av timer. Blandingen ble holdt under svakt tilbakeløp i 10 timer til. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i 5 ml etylacetat. Isopropyleter (40 ml) ble tilsatt dråpevis under omrøring fra krystal-lisasjonsstart. Tilslutt ble 40 ml petroleter tilsatt dråpevis, blandingen filtrert og faststoffet tørket for å gi 0,47 g (44%) produkt; smp. 140-141°C; [å]D = +36,78° (c = 0,5, CHC13) .

e) 2-kloarallyl-5R,6S-6-(lR-hydroksyetyl)-2-(lR-okso-3S-tiolanyltio)-2-penem-3-karboksylat

( IV. R<4>=H. R5=CH, CC1CH.,

En flammetørket, trehalset kolbe forsynt med et termometer og to dråpetrakter ble under N2-atmosfære tilsatt produktet ifølge oppfinnelsen fra trinn d) (0,25 g, 0,46 mmol) og 0,5 ml tørr tetrahydrofuran. Til den omrørte reaksjonsblandingen ble det tilsatt iseddik (0,26 ml, 4,6 mmol), fulgt av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (IM, 1,38 ml). Den resulterende oppløsning ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur, fortynnet med 15 ml etylacetat og 4 ml vann, pH justert til 6,4 med kaliumacetat, lagene separert og det organiske lag vasket 3 x 3 ml vann. Sistnevnte ble kombinert og ekstrahert 3 x 3 ml CH2C12. De kombinerte organiske lagene

(etylacetat og CH2C12) ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert i vakuum for å gi et råprodukt, 0,46 g. Råproduktet ble tatt opp i 25 ml etylacetat og vasket 3 x 6 ml H20. Det organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og inndampet for å gi renset tittelprodukt, 88 mg; smp. 177-178°C; [å]D = +45,28° (c = 0,25 i dimetylsulfoksyd).

Omdannelse av en forbindelse ifølcre oppfinnelsen

Natrium-5R,6S-6-(lR-hydroksyetyl)-2-(lR-okso-3S-tiolanyltio)-2- penem- 3- karboksylat ( II, R=Na)

En flammetørket kolbe svøpt i aluminiumsfolie ble under N2 tilsatt produktet fra eksempel le) (3,60 g, 8,5 mmol) i 115 ml avgasset CH2C12, hvorpå trifenylfosfin (0,72 g, 2,75 mmol), natrium-2-etylheksanoat (6,72 ml av 1,39M i etylacetat, 9,34 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,72 g, 0,62 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblnadingen ble omrørt ved romtemperatur i 50 minutter, hvorpå 72 mg hver av trifenylfosfin og tetra-kis (trif enylf osf in) palladium ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 20 minutter til. Etylacetat av HPLC-kvalitet (150 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert og faststoffet lufftørket for å gi råproduktet, 4,97 g. Sistnevnte ble oppslemmet med 45 ml etylacetat i 45 minutter, filtrert og tørket for å gi 3,96 g av det fremdeles rå produkt. Sistnevnte ble tatt opp i 70 ml vann, behandlet med aktivkull, filtrert og filtratet frysetørket for å gi tittel-produktet, 2,63 g.

Claims (1)

1. Mellomprodukt,

   karakterisert ved at den absolutte stereokjemiske formel

   hvor R<4> er hydrogen eller dimetyl-t-butylsilylgruppe; R<5> er hydrogen,

   og X er klor; med det forbehold at Rs er -CH2-CX=CH2 når R<4> er hydrogen; eller et salt derav når R<5> er hydrogen.