NO180489B - Mellomprodukt som er et eventuelt beskyttet 5R, 6S-6-(1R-hydroksyetyl)-2-(1S-okso-3R tiolanyltio)-2-penem-3-karboksylsyrederivat - Google Patents
Mellomprodukt som er et eventuelt beskyttet 5R, 6S-6-(1R-hydroksyetyl)-2-(1S-okso-3R tiolanyltio)-2-penem-3-karboksylsyrederivat Download PDFInfo
- Publication number
- NO180489B NO180489B NO923722A NO923722A NO180489B NO 180489 B NO180489 B NO 180489B NO 923722 A NO923722 A NO 923722A NO 923722 A NO923722 A NO 923722A NO 180489 B NO180489 B NO 180489B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- thiolanylthio
- oxo
- penem
- hydroxyethyl
- mmol
- Prior art date
Links
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- -1 dimethyl-t-butylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BJYXNFYVCZIXQC-UHFFFAOYSA-N thiolan-3-ol Chemical compound OC1CCSC1 BJYXNFYVCZIXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJYXNFYVCZIXQC-SCSAIBSYSA-N (3r)-thiolan-3-ol Chemical compound O[C@@H]1CCSC1 BJYXNFYVCZIXQC-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- BJYXNFYVCZIXQC-BYPYZUCNSA-N (3s)-thiolan-3-ol Chemical compound O[C@H]1CCSC1 BJYXNFYVCZIXQC-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical compound C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJQOPANNIMUHEV-RXMQYKEDSA-N 2-[(2r)-oxiran-2-yl]ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC[C@@H]1CO1 BJQOPANNIMUHEV-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- VFJFFZOLHSXKOG-UHFFFAOYSA-N 2-chloroprop-2-enyl 2-fluoro-2-oxoacetate Chemical compound FC(=O)C(=O)OCC(Cl)=C VFJFFZOLHSXKOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AQOJSCAOFHJXTN-LURJTMIESA-N [(3s)-3-bromo-4-methylsulfonyloxybutyl] methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC[C@H](Br)COS(C)(=O)=O AQOJSCAOFHJXTN-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISXOBTBCNRIIQO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene 1-oxide Chemical compound O=S1CCCC1 ISXOBTBCNRIIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Bakgrunn for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår mellomprodukter for fremstilling av antibakterielle forbindelser som er diastereomere 5R,6S-6-(lR-hydroksyetyl)-2-(cis-l-okso-3-tiolanyltio)-2-penem-3-karboksylsyrer, dvs. 2-(lR-okso-3S-tiolanyltio)-vari-anten av den nedenfor angitte formel (II); de farmasøytisk akseptable salter og in vivo hydrolyserbare estere derav.
Antibakteriell 5R,6S-6-(lR-hydroksyetyl)-2-(cis-l-okso-3-tiolanyltio)-2-penem-3-karboksylsyre som er en diastereomer blanding av to forbindelser, er tidligere omtalt som et verdi-fullt antibakterielt stoff, av Hamanaka, US-patent 4.619.924 og europeisk patentsøknad 130.025. Selv om de har kunnet påvises analytisk, har de rene diastereomere forbindelsene med den gitte struktur hittil ikke vært tilgjengelige. Omtale av en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av den diastereomere blandingen fra racemisk cis-3-(acetyltio)tiolan-l-oksyd, som gjør bruk av blandede diastereomere mellomprodukter som ellers er anlaoge med dem som nå benyttes, vil gjenfinnes i en europeisk patentsøknad av Volkmann et al., beregnet offentlig-gjort 27. mai 1987 under nr. 223.397.
Med hensyn til de optisk aktive forløpere, har Brown et al., J. Am. Chem. Soc, vol. 108, s. 2049-2054 (1986) beskre-vet syntesen av (S)-3-hydroksytiolan [ved feiltagelse vist som (R)-isomeren, men i virkeligheten med den omvendte konfigura-sjon av foreliggende (R)-3-hydroksytiolan med formel (XI) nedenfor] ved asymmetrisk hydroborering av 2,3-dihydrotiofen. Partiell enzymatisk oksydasjon av racemisk 3-hydroksytiolan av Jones et al., Can. J. Chem. vol. 59, s. 1574-1579 (1981) gjorde det mulig å gjenvinne 3-hydroksytiolan inneholdende et svakt overskudd av (R)-isomeren. Foreliggende optisk aktive forløper (R)-(2-metansulfonyloksyetyl)oksiran med den nedenfor angitte formel (XIII) hvor R<9> = CH3] og (S)-2-brom-l, 4-di-(metansulfonyloksy)butan [med den nedenfor angitte formel Xa, hvor R<8> = CH3] er kjente forbindelser som begge kan fremstilles i henhold til Shibata et al., Heterocycles, vol. 24, s. 1331-1346 (1986); førstnevnte dessuten også etter Boger et al., J. Org. Chem., vol. 46, s. 1208-1210 (1981).
De forbindelser som kan fremstilles ved hjelp av mellomproduktene ifølge oppfinnelsen, er 5R,6S-6-(lR-hydroksyetyl)-2-(lR-l-okso-3S-tiolanyltio)-3-karboksylater med den absolutte stereokjemiske formel
hvor R er hydrogen eller pivaloyloksymetyl; og de farmasøytisk akseptable kationiske salter derav når R er hdyrogen. Mellomproduktene ifølge oppfinnelsen har den absolutte stereokjemiske formel
hvor R<4> er hydrogen eller t-butyldimetylsilyl,- R<5> er hydrogen, -CH2-CX=CH2, eller-CH2-0-CO-C(CH3)3 (med det forbehold at R<5 >er -CH2-CX=CH2 når R<4> er hydrogen) ; og X er klor,- eller et salt derav når R<5> er hydrogen.
De kan fremstilles fra forbindelser med formelen
hvor R<6> er t-butyldimetylsilyl-beskyttelsesgruppe; R<7> er hydrogen eller som på sin side kan fremstilles fra forbindelser med formelen hvor R<10> er -CH2-CX=CH2 eller -CH2-0-CO-C (CH3) 3, X er hydrogen eller klor, Y er CH3CO, M®, eller M® <©>S
og M© er et
alkalimetallkation, fortrinnsvis Na®.
Fremstilling av forbindelsene med formel II fra fobindel-sene med formel IV er gjenstand for stamsøknaden, patent 173.654 .
Eksempel 1
a) Natrium-3S-(tio(tiokarbonyl)tio)tiolan-lR-oksyd ( VII Ia, M® = Na®)
I en flammetørket kolbe ble en oppløsning av 1,78 g (10 mmol) 3S-(acetyltio)tiolan-IR-oksyd i 6 ml etanol under nitrogen avkjølt til -5°C. Natriumetoksyd (21 vektprosent i etanol, 3,73 ml, 10 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt ved
-5°C i 30 min., deretter avkjølt til -20°C, hvorpå 3,0 ml (50 mmol) karbondisulfid ble tilsatt og omrøringen fortsatt i 30 minutter. Til dette ble det tilsatt 75 ml vannfri tetrahydrofuran. Den resulterende blanding ble omrørt i noen minutter, podet med krystaller av tittelforbindelsen, avkjølt og holdt ved 15°C og omrørt inntil krystallisasjonen var fullstendig. Blandingen ble filtrert, vasket med kald tetrahydrofuran og deretter med etyleter. De resulterende krystaller ble luft-tørket under nitrogen for å gi 2,10 g tittelprodukt solvati-sert med 0,5 molar ekvivalenter tetrahydrofuran. Ytterligere 592 mg ble gjenvunnet ved opparbeidning av moderluten; smp. 120-121°C (dekomp.), sortner ved 155-156°C; [å]D = -79,52° (c = 0, 05, i H20) . b) 3S,4S-3-[1R-1-(dimetyl-t-butylsilyloksy)etyl]-4-[lR-okso-3S-tiolanyltio(tiokarbonyl)tio]-2-azetidinon (VI, R<7>=H,
R6=Me. tBuSi)
I en flammetørket kolbe ble en oppløsning av 3R,4R-4-acetoksy-3-[IR-(dimetyl-t-butylsilyloksy)etyl]-2-azetidinon [1,87 g, 6,5 mmol; Leanza et al., Tetrahedron 39, s. 2505-2513
(1983)] i 20 ml isopropylalkohol og CS2 (0,15 ml, 2,5 mmol) kombinert under nitrogen og akvjølt til 3°C. Produktet fra trinn a) (1,36 g, 5 mmol) ble tilsatt porsjonsvis hvorunder temperaturen ble holdt ved 3°C. Etter 0,5 timer ved 3°C ble reaksjonen avbrutt med 40 ml mettet ammoniumkloridoppløsning og blandingen deretter tilsatt 50 ml etylacetat. Det organiske lag ble fraskilt og det vandige lag ekstrahert med ytterligere 2 x 25 ml etylacetat. De kombinerte etylacetat-lagene ble vasket med 2 x 20 ml H20 og 2 x 20 ml 20% CaCl2, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum for å gi det rå tittelprodukt, 3,04 g. Sistnevnte ble oppløst i ca. 2 ml aceton og dråpevis tilsatt isopropyleter inntil utfelling av faststoff startet, hvorpå blandingen ble omrørt i l time og deretter under omrøring hurtig tilsatt 120 ml petroleter. Det resulterende faststoff ble frafiltrert, lufttørket, deretter tørket i vakuum og tilslutt kromatografert på silikagel ved bruk av 19:1 etylacetat:metanol som eluent for å gi 1,35 g (61%) renset tittelprodukt. Omkrystallisasjon fra 4 ml aceton etter samme fremgangsmåte ga 1,15 g produkt; [å]D = +109,36° (c = 0,20, GHC13) , pnmr (CDC13) (delta) (ppm) 300 MHz: 0,05 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 1,18 (s, 3H), 1,74 (s, 2H), 2,68 (m, 3H), 2,82 (m, 1H), 3,17 (m, 2H), 3,74 (q, 1H), 4,25 (t, 1H), 4,52 (t, 1H), 5,61 (S, 1H), 6,52 (S,1H), 7,20 (s, 1H).
c) 3S,4R-N-[(2-klorallyloksy)oksalyl]-3-[IR-(dimetyl-t-butylsilyloksy) etyl] -4-[lR-okso-3S-tiolanyltio(tio-karbonyl) tio]-2-azetidinon
( VI, R6=Me, tBuSi. R7=C0C00CH, CC1CH.
En flammetørket, trehalset kolbe forsynt med en dråpetrakt og et lavtemperatur-termometer ble under N2-atmosfære tilsatt produktet fra trinn b) (878 mg, 2 mmol) og 15 ml tørr metylenklorid (sendt gjennom nøytral aluminiumoksyd) . Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -50° til -55°C innvendig temperatur og tilsatt N,N-diisopropyletylamin (0,45 ml,
2,6 mmol), hvorunder temperaturen ble holdt lavere enn 50°C. Deretter ble 2-klorallyl-oksalofluorid (0,34 ml, 2,6 mmol) tilsatt så rakst som mulig, hvorunder temperaturen igjen ble holdt lavere enn 50°C, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 50 minutter til ved -50° til -55°C. Reaksjonen ble avbrutt med 15 ml H20, hvorpå blandingen fikk oppvarmes til 0°C og ble fortynnet med 20 ml frisk CH2C12. Det organiske lag ble fraskilt, vasket 1 x 15 ml H20, 1 x 20 ml pH 7 buffer og 1 x 25 ml mettet NaCl, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i
vakuum for å gi 1,05 g tittelprodukt som et gult skum, som i sin helhet ble benyttet direkte i det neste trinn.
d) 2-kloarallyl-5R,6S-6-[IR-(dimetyl-6-butylsilyloksy)etyl]-2-(lR-okso-3S-tiolanyltio)-2-penem-3-karboksylat
( IV. R4=Me„ tBuSi. RS=CH, CC1CH;
En flammetørket, trehalset kolbe forsynt med en kjøler og en utlignende dråpetrakt ble under N2-atmosfære tilsatt produktet fra trinn c) (1,05 g, 2 mmol) og 80 ml etanol-fri kloroform. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til svakt tilbakeløp og trietylafosfitt (0,74 ml, 48 mmol) i 10 ml etanolfri kloroform dråpevis tilsatt i løpet av timer. Blandingen ble holdt under svakt tilbakeløp i 10 timer til. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i 5 ml etylacetat. Isopropyleter (40 ml) ble tilsatt dråpevis under omrøring fra krystal-lisasjonsstart. Tilslutt ble 40 ml petroleter tilsatt dråpevis, blandingen filtrert og faststoffet tørket for å gi 0,47 g (44%) produkt; smp. 140-141°C; [å]D = +36,78° (c = 0,5, CHC13) .
e) 2-kloarallyl-5R,6S-6-(lR-hydroksyetyl)-2-(lR-okso-3S-tiolanyltio)-2-penem-3-karboksylat
( IV. R<4>=H. R5=CH, CC1CH.,
En flammetørket, trehalset kolbe forsynt med et termometer og to dråpetrakter ble under N2-atmosfære tilsatt produktet ifølge oppfinnelsen fra trinn d) (0,25 g, 0,46 mmol) og 0,5 ml tørr tetrahydrofuran. Til den omrørte reaksjonsblandingen ble det tilsatt iseddik (0,26 ml, 4,6 mmol), fulgt av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (IM, 1,38 ml). Den resulterende oppløsning ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur, fortynnet med 15 ml etylacetat og 4 ml vann, pH justert til 6,4 med kaliumacetat, lagene separert og det organiske lag vasket 3 x 3 ml vann. Sistnevnte ble kombinert og ekstrahert 3 x 3 ml CH2C12. De kombinerte organiske lagene
(etylacetat og CH2C12) ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert i vakuum for å gi et råprodukt, 0,46 g. Råproduktet ble tatt opp i 25 ml etylacetat og vasket 3 x 6 ml H20. Det organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og inndampet for å gi renset tittelprodukt, 88 mg; smp. 177-178°C; [å]D = +45,28° (c = 0,25 i dimetylsulfoksyd).
Omdannelse av en forbindelse ifølcre oppfinnelsen
Natrium-5R,6S-6-(lR-hydroksyetyl)-2-(lR-okso-3S-tiolanyltio)-2- penem- 3- karboksylat ( II, R=Na)
En flammetørket kolbe svøpt i aluminiumsfolie ble under N2 tilsatt produktet fra eksempel le) (3,60 g, 8,5 mmol) i 115 ml avgasset CH2C12, hvorpå trifenylfosfin (0,72 g, 2,75 mmol), natrium-2-etylheksanoat (6,72 ml av 1,39M i etylacetat, 9,34 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,72 g, 0,62 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblnadingen ble omrørt ved romtemperatur i 50 minutter, hvorpå 72 mg hver av trifenylfosfin og tetra-kis (trif enylf osf in) palladium ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 20 minutter til. Etylacetat av HPLC-kvalitet (150 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert og faststoffet lufftørket for å gi råproduktet, 4,97 g. Sistnevnte ble oppslemmet med 45 ml etylacetat i 45 minutter, filtrert og tørket for å gi 3,96 g av det fremdeles rå produkt. Sistnevnte ble tatt opp i 70 ml vann, behandlet med aktivkull, filtrert og filtratet frysetørket for å gi tittel-produktet, 2,63 g.
Claims (1)
- Mellomprodukt,karakterisert ved at den absolutte stereokjemiske formelhvor R<4> er hydrogen eller dimetyl-t-butylsilylgruppe; R<5> er hydrogen,og X er klor; med det forbehold at Rs er -CH2-CX=CH2 når R<4> er hydrogen; eller et salt derav når R<5> er hydrogen.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO890078A NO173654C (no) | 1987-05-11 | 1989-01-09 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive diastereomere 5R,6S-6-(1R-hyrdoksyetyl-2-(cis-1-okso-3-tiolanyltio)-2-penem-3-karboksylsyrer |
NO923722A NO180489C (no) | 1987-05-11 | 1992-09-24 | Mellomprodukt som er et eventuelt beskyttet 5R, 6S-6-(1R-hydroksyetyl)-2-(1S-okso-3R tiolanyltio)-2-penem-3-karboksylsyrederivat |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/US1987/001114 WO1988008845A1 (en) | 1987-05-11 | 1987-05-11 | Diastereomeric 5r,6s-6-(1r-hydroxyethyl)-2-(cis-1-oxo-3-thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylic acids |
NO890078A NO173654C (no) | 1987-05-11 | 1989-01-09 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive diastereomere 5R,6S-6-(1R-hyrdoksyetyl-2-(cis-1-okso-3-tiolanyltio)-2-penem-3-karboksylsyrer |
NO923722A NO180489C (no) | 1987-05-11 | 1992-09-24 | Mellomprodukt som er et eventuelt beskyttet 5R, 6S-6-(1R-hydroksyetyl)-2-(1S-okso-3R tiolanyltio)-2-penem-3-karboksylsyrederivat |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO923722L NO923722L (no) | 1989-01-09 |
NO923722D0 NO923722D0 (no) | 1992-09-24 |
NO180489B true NO180489B (no) | 1997-01-20 |
NO180489C NO180489C (no) | 1997-04-30 |
Family
ID=27353082
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO923722A NO180489C (no) | 1987-05-11 | 1992-09-24 | Mellomprodukt som er et eventuelt beskyttet 5R, 6S-6-(1R-hydroksyetyl)-2-(1S-okso-3R tiolanyltio)-2-penem-3-karboksylsyrederivat |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
NO (1) | NO180489C (no) |
-
1992
- 1992-09-24 NO NO923722A patent/NO180489C/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO923722D0 (no) | 1992-09-24 |
NO180489C (no) | 1997-04-30 |
NO923722L (no) | 1989-01-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4174316A (en) | 4-Iodomethylazetidin-2-one | |
DE60221130T2 (de) | 2 pyrrolidon-derivate als prostanoid-agonisten | |
US5281612A (en) | Naphthyridine antibacterial agents | |
FI96423B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten diastereomeeristen 5R,6S-6-(1R-hydroksietyyli)-2-(cis-1-okso-3-tiolanyylitio)-2-penem-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi | |
WO2008035153A2 (en) | Process for the preparation of beta-lactam antibiotic | |
IE842848L (en) | Producing penems | |
DE3817808A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-substituierten pyrrolen | |
NO890521L (no) | Substituerte pyrimidiner. | |
NO180489B (no) | Mellomprodukt som er et eventuelt beskyttet 5R, 6S-6-(1R-hydroksyetyl)-2-(1S-okso-3R tiolanyltio)-2-penem-3-karboksylsyrederivat | |
NZ199487A (en) | Azabicycloheptene derivatives,intermediates and pharmaceutical compositions | |
DK170667B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af diastereomerrene 4-acetoxy-3-hydroxyethyl-azetidinoner | |
NO171501B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-metoksymetylpenem-derivater | |
JP2004505968A (ja) | カルバペネム系抗生物質の中間体及びその調製方法 | |
JPS62294685A (ja) | ペネム誘導体の製造法 | |
NO167573B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (5r, 6s,)-6-((r)-1-hydroksyetyl)-2-azacykloalkyltio-2-penem-3-karboksyl-syrederivater. | |
EP0468258A1 (de) | Substituierte Pyrido-oxazine | |
US4751297A (en) | Method for preparation of azetidinone-1-oxoacetate by oxidation of the corresponding 2-hydroxyacetate | |
NO174054B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av mellomprodukter for penem'er | |
NO173654B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive diastereomere 5r,6s-6-(1r-hyrdroksyetyl)-2-(cis-1-okso-3-tiolanyltio)-2-penem-3-karboksylsyrer | |
US5191077A (en) | Diastereomeric 5R,6S-6-(1R-hydroxyethyl)-2-(cis-1-oxo-3-thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylic acids | |
NO860104L (no) | Mellomprodukt for fremstilling av terapeutisk virksomme 7-okso-4-tia-1-azabicyklo(3,2,0)hept-2-en-derivater. | |
KR0180583B1 (ko) | 페넴 유도체 및 이의 제조 방법 | |
JP3684339B2 (ja) | カルバペネム化合物の製造方法 | |
HU194568B (en) | Process for producing 2-/alkyl-thio/peneme derivatives | |
PL144040B1 (en) | Method of obtaining derivatives of 1,1-dioxide of 6-/aminomethylo/penicillanic acid |