NO177525B - Fremgangsmåte for fremstilling av et kombinert anti-inflammatorisk preparat - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av et kombinert anti-inflammatorisk preparat Download PDFInfo
- Publication number
- NO177525B NO177525B NO905514A NO905514A NO177525B NO 177525 B NO177525 B NO 177525B NO 905514 A NO905514 A NO 905514A NO 905514 A NO905514 A NO 905514A NO 177525 B NO177525 B NO 177525B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- solution
- salt
- hyaluronic acid
- inflammatory
- agent
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 18
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 title claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 35
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical group CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 33
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 32
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 32
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 26
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 claims description 23
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 claims description 21
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 claims description 21
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims description 6
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 4
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 4
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 30
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 24
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 15
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 15
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 15
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 13
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 12
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 description 9
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 9
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 8
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 7
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 6
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 4
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 4
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000002874 effect on oedema Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 230000000384 rearing effect Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- OEANUJAFZLQYOD-CXAZCLJRSA-N (2r,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5r,6r)-5-acetamido-3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-methoxyoxan-4-yl]oxy-4,5-dihydroxy-3-methoxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](OC)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OC)[C@H](C(O)=O)O1 OEANUJAFZLQYOD-CXAZCLJRSA-N 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 description 1
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 102000055008 Matrilin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010072582 Matrilin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010034464 Periarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000003023 adrenocorticotropic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 238000013142 basic testing Methods 0.000 description 1
- CUBCNYWQJHBXIY-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1O CUBCNYWQJHBXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N keratan Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@H]3[C@H]([C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H](O)[C@@H]3O)O)[C@H](NC(C)=O)[C@H]2O)COS(O)(=O)=O)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H]1O KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001221 xylan Polymers 0.000 description 1
- 150000004823 xylans Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av et kombinert preparat til behandling av inflammatoriske sykdommer og nærmere bestemt inflammatoriske leddsykdommer.
Fra kliniske og/eller grunntester er det kjent at hyaluronsyre eller saltet derav er effektivt mot noen typer artropatier. Den teoretiske basis er som følger: (1) Hyaluronsyre er en av hovedbestanddelene av leddvæske. I tilfelle av reumatoid artritt og osteoartritt som er inkludert i artropati har hyaluronsyre inneholdt i leddvæsken en redusert molekylvekt og en redusert konsentrasjon. (2) Som de viktigste farmakologiske virkninger av hyaluronsyre nevnes eksempelvis en bruskoverflatedekkende virkning, en hemmende virkning på frigivelsen av proteoglycan, hvilken virkning utvises ved at hyaluronsyren er vandret inn i en bruskmatriks, og en for-bedret virkning på spinnbarheten av leddvæsken.
De fleste av de rapporterte kliniske tilfeller hvori hyaluronsyre ble anvendt er imidlertid osteoartritt og reumatoid artritt og dens anvendelsesområde er således forholdsvis snevert. Selv om symptomer som smerte og stivhet blir et alvorlig problem ved behandlingen av leddsykdommer, besitter hyaluronsyre dessuten ingen direkte aktivitet som forbedrer slike symptomer.
WO-A-88 07060 beskriver et preparat egnet til behandling av artritt og beslektede inflammatoriske eller degenera-tive leddsykdommer. Preparatet omfatter en farmasøytisk aksep-tabel bærer, et polysulfatert polysakkarid utvalgt fra poly-sulfater av dekstran, dermatan, keratan, xylan, kondroitin, hyaluronsyre, kitin, stivelse, amylopektin, cellulose, amylose, alginsyre, pektin, flerverdige metaller, Ag<+>, Au<* >eller kvaternære ammoniumkomplekser derav, og minst én av for-bindelsene valgt fra hyaluronsyre eller vannløselige salter derav og kortikosteroider.
Anti-inflammatoriske midler anvendes i stor utstrekning ved den kliniske behandling av artropati. Årsaken til dette antas å være at mange typer artropatier involverer inflammasjon. Årsaken til at ikke-steroide anti-inflammatoriske midler anvendes i spesielt stor utstrekning antas å være at de har sterk smertestillende aktivitet.
Når anti-inflammatoriske midler administreres på en vanlig klinisk måte som oral administrering, administrering ved anvendelse av stikkpiller, subkutan eller intramuskulær administrering, har bivirkninger som diaré, betennelse og ulcus i fordøyelsessystemet en tilbøyelighet til å utvikle seg fordi legemidlet når sin effektive konsentrasjon ikke kun i den del som skal behandles, men også i alt kroppsvev inkludert blod. Utviklingen av bivirkningene fremmes også fordi det fordres en stor behandlingsdose på grunn av at medikamentet fordeles i hele kroppen, og det faktum at administrerings-perioden forlenges fordi de fleste artropotier er kroniske. Av disse årsaker kan en tilstrekkelig mengde av medikamentet som fordres for behandlingen ikke administreres, eller administreringen blir tvunget til å avbrytes, noe som fører til at en egnet behandling mislykkes. Det foreligger følgelig mange, tilfeller hvori sykdomsbetingelsene forverres. Det er et spesielt mål for foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av et inflammasjonsbehandlende middel som er i stand til å helbrede inflammasjon ved leddsykdommer og som har evne til å forbedre symptomer som smerte og stivhet.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således en fremgangsmåte for fremstilling av et kombinert anti-inflammatorisk preparat, hvorved et ikke-steroid anti-inflammatorisk middel som ikke er hyaluronsyre oppløses eller suspenderes i en vandig løsning av hyaluronsyre eller et salt derav, kjenne-tegnet ved at det i en 0,8-1,2 vekt% oppløsning i vann eller et vandig oppløsningsmiddel av hyaluronsyre eller et salt derav med molekyl vekt i området 4 x 10<5->3 x IO<6>, oppløses eller suspenderes et anti-inflammatorisk middel i en mengde slik at vektforholdet mellom hyaluronsyre eller saltet derav og det anti-inflammatoriske middel er 1:0,1 til 2, fortrinnsvis 1:0,1 til 1, for å gi en løsning eller suspensjon med en viskositet på 500-2000 eps ved 30 °C, en pH-verdi fra 6,0 til 7,0, og hvori forholdet mellom det osmotiske trykk og det tilsvarende trykk i en 0,9 % fysiologisk saltløsning er fra 0,8 til 1,2, idet det ikke-steroide, anti-inflammatoriske middel er utvalgt fra diclofenac med formel (I):
eller et salt derav, ibuprofen med formel II
eller et salt derav.
Et kombinert middel av hyaluronsyre eller saltet derav og et anti-inflammatorisk middel fremstilt i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse er et utmerket middel til behandling av sykdommer, hvilket middel fremviser de respektive fortrinn ved begge legemidler og undertrykker de respektive mangler ved begge legemidler.
Hyaluronsyre og saltene derav besitter anti-inflammatorisk aktivitet. Eksempler på salter av hyaluronsyre innbefatter natriumsalt, kaliumsalt, ammoniumsalt og salter med lavere alkylaminer (Cx til C5). Natriumsaltet foretrekkes.
I en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes hyaluronsyre eller salt derav i form av en oppløsning i vann eller et vandig løs-ningsmiddel i en slik konsentrasjon at løsningen viser spinnbarhet. En vandig løsning av hyaluronsyre eller saltet derav som viser en egnet spinnbarhet har en viskositet på 500 til 2000 eps ved 30 °C. Ved anvendelse av natriumhyaluronat med en molekylvekt på 8 x 10<5>, fordres en konsentrasjon ikke lavere enn 0,5 % (vekt/volum), fortrinnsvis 0,8 til 1,2 % (vekt/ volum), for å erholde en slik egnet spinnbarhet. En lavere konsentrasjon (lavere enn 0,5 %) kan anvendes når molekylvekten av natriumhyaluronat økes, og en høyere konsen.-trasjon (høyere enn 0,5 %) er påkrevet når molekylvekten av natriumhyaluronat minskes.
Hyaluronsyre eller saltet derav med en molekylvekt innenfor et bredt område kan anvendes ved foreliggende oppfinnelse. I betraktning av den anti-inflammatoriske aktivitet og spinnbarhet varierer de foretrukne molekylvekstområder fra 4 x 10<5> til 3 x IO<6>. Når molekylvekten er lavere enn det ovenfor angitte område, er den anti-inflammatoriske aktivitet dårlig og en egnet spinnbarhet kan ikke oppnås. Når molekylvekten er høyere enn det ovenfor angitte område blir viskositeten av den dannede løsning ytterst høy og administrering ved injeksjon er følgelig vanskelig, noe som fører til at praktisk anvendelse til behandling av atropati blir umulig.
I en foretrukket utførelsesform av foreliggende oppfinnelse oppløses eller suspenderes det anti-inflammatoriske middel, som fortrinnsvis foreligger i form av finfordelte partikler, i en løsning av hyaluronsyre eller saltet derav i vann eller et vandig løsningsmiddel. Den dannede løsning eller suspensjon justeres fortrinnsvis slik at viskositeten ved 30 °C er fra 500 til 2000 eps, pH-verdien fra 6,0 til 7,0 og forholdet mellom det osmotiske trykk og det tilsvarende trykk i en 0,9 % fysiologisk saltløsning er fra 0,8 til 1,2, noe som gir et preparat egnet for administrering i et leddhulrom. Eksempler på vandige løsningsmidler innbefatter fysiologiske saltløsninger, 3 til 5 % glukoseløsninger og 3 til 5 % xylitolløsninger, og fosfatbufferløsninger.
Det kombinerte anti-inflammatoriske middel fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse i form av en vandig løsning eller suspensjon inneholdende et anti-inflammatorisk middel i en vandig løsning av hyaluronsyre eller saltet derav og med en viskositet på 500 til 2000 eps ved 30 °C, bibringer passende spinnbarhet til en leddvæske og forbedrer funksjonen av et skadet ledd. Når viskositeten er utenfor det ovenfor angitte område blir spinnbarheten av leddvæsken utilfredsstillende og funksjonen av leddet forverres.
De anti-inflammatoriske midler anvendt ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er ikke-steroide anti-inf lammatoriske midler, utvalgt fra diclofenac og ibuprofen.
Ved foreliggende oppfinnelse kan forholdet mellom hyaluronsyre eller saltet derav og det anti-inflammatoriske middel variere over et bredt område. For å erholde en god synergistisk effekt varierer forholdet mellom hyaluronsyre eller saltet derav og det anti-inflammatoriske middel fortrinnsvis fra 1:0,1 til 2 (vektdeler), helst fra 1:0,1 til 1. Når mengden av hyaluronsyre i forhold til anti-inflammatorisk middel er lavere enn i det ovenfor angitte område bibeholdes det anti-inflammatoriske middel ikke i tilstrekkelig grad av en vandig løsning av hyaluronsyre. Når mengden av hyaluronsyre i forhold til anti-inflammatorisk middel er høyere enn i det ovenfor angitte område reduseres den anti-inf lammatoriske aktivitet.
Det kombinerte preparat fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan inneholde andre medikamenter som adrenokorti-kotrope hormoner, lokal anestetiske midler og antibiotika. Midlet kan videre inneholde forskjellige tilsetningsmidler innbefattet stabiliseringsmidler, f.eks. antioksidasjonsmidler som natriumsulfitt og natriumhydrogensulfitt; buffere som citrater og fosfater; oppløsningsmidler som alkoholer, poly-etylenglykoler; og konserveringsmidler som benzosyre og sali-sylsyre.
Det kombinerte preparat fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes til behandling av mange forskjellige artropatier, slik som osteoartritt, reumatoid artritt og periartritt; midlet kan også anvendes til behandling av podagra og til preoperative behandlinger av ledd og øyne.
Ved behandling av artropati administreres preparatet fortrinnsvis i et leddhulrom i en dose på 27,5 til 50 mg pr. voksne person (basert på den totale mengde av begge legemidler) .
Det kombinerte preparat fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er i stand til å oppvise de nedenfor angitte effekter.
Midlet har bred anvendelse som et artropatibehand-lende middel fordi det er sammensatt av to typer artropati-behandlende midler med forskjellige virkningsmekanismer. Midlet har en sterk terapeutisk virkning på grunn av en synergistisk effekt av kombinasjonen av de to typer bestand-
deler.
Det kombinerte preparat kan administreres direkte til en angrepet del som skal behandles slik at konsentrasjonen av legemidlene blir høyere i den angrepne del som skal behandles og lavere i vev, innbefattet vevene i fordøyelsessystemet, andre enn det vev som legemidlet administreres til. En sterk terapeutisk effekt erholdes således i den angrepne del og bivirkninger som mavesår, inflammasjon av fordøyelsessystemet og diaré viser seg i meget liten grad. Avbrytelsen av administreringen og den ekstreme reduksjon av dosen på grunn av bivirkningene kan unngås. En tilstrekkelig medisinsk behandling er følgelig muliggjort.
Ved anvendelse av det kombinerte preparat bestående av hyaluronsyre eller saltet derav og et anti-inflammatorisk middel, bibeholdes dessuten det anti-inflammatoriske middel oppløst i det vandige løsningsmiddel i en hydratisert hyaluronsyre eller saltet derav i lang tid og frigis gradvis derfra. Den effektive konsentrasjon av legemidlene kan bibeholdes i vevet som det kombinerte middel administreres til, og virkningen av legemidlene fortsetter. Det er følgelig tilstrekkelig å administrere det kombinerte preparat en gang pr. uke. Foreliggende oppfinnelse beskrives nærmere ved hjelp av de følgende eksempler.
Testeksempel 1
(Virkningstest 1)
Den inhibitoriske effekt på carrageenan-indusert ødem ble undersøkt ved anvendelse av kombinerte midler av natriumhyaluronat (molekylvekt 8 x IO<5>) og forskjellige anti-inflammatoriske midler.
Wistar hannrotter med vekt 240 til 260 g (6 uker gamle) ble preliminært oppdrettet i ikke mindre enn en uke. Åtte rotter ble anvendt i en gruppe. Hvert testmiddel vist i tabell 2 ble oppløst eller suspendert i en isotonisk fosfat-bufferløsning (pH 7,0) for å gi en 1 % løsning eller suspensjon (i det etterfølgende referert til som "1 % løsning"). Løsningen ble administrert subkutant i den høyre fotpute av hver rotte. Seks timer etter administreringen ble en 1 % løsning av carrageenan administrert subkutant som et irriter-
ende middel i den høyre fotpute av rotten i en dose på
0,1 ml/dyr. Volumet av den høyre fotpute ble målt før og 4 timer etter administreringen av carrageenan. Graden av ødeminhibering (i det etterfølgende referert til som "inhiberingsgrad") ved hvert testmiddel ble beregnet fra de erholdte målinger og inhiberingseffekten på ødem ble således evaluert. Resultatene er vist i tabell 2.
Tabell 2 viser at alle anti-inflamatoriske midler som ble testet, når det ble anvendt i kombinasjon med natriumhyaluronat, viste sterk inhibitorisk effekt på ødem sammenlignet med enten hvert anti-inflammatorisk middel alene eller natriumhyaluronat alene. Blant de testede anti-inf lammatoriske midler viste spesielt diclofenac.éq ibuprofen sterk synergistisk effekt i kombinasjon med natriumhyaluronat .
Volummålingene ble utført i overensstemmelse med fremgangsmåten ifølge Fujimura et al. (se Iyakuhin Kaihatsu Kisokoza, vol. 6, "Yakubutsu no Hyoka (1)" utgitt av Tsuda og Nogami, s. 239-282, Kabushiki Kaisha Chizin-sha, 1971).
Inhiberingsgraden (%) av ødemet i fotputen av hver rotte ble beregnet etter den følgende formel (III).
MCEV: gjennomsnittlig svellingsgrad av fotputen 4 timer etter administreringen av carrageenan i kontrollgruppen MTEV: gjennomsnittlig svellingsgrad av fotputen 4 timer etter administreringen av carrageenan til den legemiddeladministrerte gruppe
CEV: volumet av fotputen til hver rotte før administreringen
av carrageenan
TEV: volumet av fotputen- til hver rotte 4 timer etter administreringen av carrageenan
Evalueringen av den inhibitoriske effekt på ødemer ble utført med hensyn til hvert middel i overensstemmelse med de følgende kriterier:
Synergistisk effekt ble observert:
Meget stor: HA % + DG % _< ED %
Stor : TD % _< ED % < HA % + DG %
Liten : MD % < ED % < TD %
Ingen synergistisk effekt ble observert:
ED % < MD %
HA % : Inhiberingsgrad ved administrering av natriumhyaluronat alene
DG % : Inhiberingsgrad ved administrering av anti-inflammatorisk middel alene
ED % : Inhiberingsgrad ved administrering av det kombinerte
middel
MD % : {Den største mellom HA I og DG l] x 1,2
TD % : HA % + DG % (1-HA %/100)
Mage og tynntarm ble dessuten obdusert under antestesi med eter 6 timer etter administrering av carrageenan og ingen unormale symptomer ble observert i legemiddeladministrerte gruppe.
Testeksempel 2
(Virkningstest 2)
Den inhibitoriske effekt på carrageena-indusert ødem ble undersøkt ved anvendelse av kombinerte midler inneholdende forskjellige typer natriumhyaluronater med forskjellige molekylvekter sammen med diclofenac-natrium.
Wistar hannrotter med vekt 230 til 265 g (6 uker gamle) ble preliminært oppdrettet i ikke mindre enn en uke. Åtte rotter ble anvendt i en gruppe. En 1 % løsning av hvert testmiddel vist i tabell 3 ble administrert subkutant i den høyre fotpute av hver rotte. 6 timer etter administreringen ble en 1 % løsning av carrageenan administrert subkutant som et irriterende middel i den høyre fotpute av rotten i en dose på 0,1 ml/dyr. Volumet av den høyre fotpute ble målt før og 4 timer etter administreringen av carrageenan. Inhiberingseffekten på ødemer ble evaluert på samme måte som i testeksempel 1. Resultatene er vist i tabell 3.
Tabell 3 viser at natriumhyaluronater med en molekylvekt innenfor et bredt område viste synergistisk effekt i kombinasjon med diclofenac-natrium. Natriumhyaluronat med for liten molekylvekt viste imidlertid en mindre inhibitorisk effekt i seg selv og derfor ble den inhibitoriske effekt av det kombinerte middel derav også mindre. I overensstemmelse med dette er den foretrukne molekylvekt av natriumhyaluronat ikke mindre enn 4 x 10 5.
Testeksempel 3
(Virkningstest 3)
Den inhibitoriske effekt på carrageenan-indusert ødem ble undersøkt ved anvendelse av forskjellige kombinerte midler av natriumhyaluronat (molekylvekt: 8 x 10 5) og diclofenac-natrium, hvori forholdet mellom diclofenac-natrium og natriumhyaluronat varierte.
Wistar hannrotter med vekt 235 til 260 g (6 uker gamle) ble preliminært oppdrettet i ikke mindre enn en uke. Åtte rotter ble anvendt i en gruppe. En 1 % løsning av hvert testmiddel vist i tabelle 4 ble administrert subkutant i den høyre fotpute av hver rotte. Seks timer etter administreringen ble en 1 % løsning av carrageenan administrert subkutant som et irriterende middel i den høyre fotpute av rotten i en dose på 0,1 ml/dyr. Volumet av den høyre fotpute ble målt før og 4 timer etter administreringen av carrageenan. Den ihiberende effekt på ødemer ble deretter evaluert på samme måte som i testeksempel 1. Resultatene er vist i tabell 4.
Som det fremgår fra tabell 4, når forholdet mellom diclofenac-natrium og natriumhyaluronat er tilnærmet likt, kan de foretrukne resultater forventes.
Testeksempel 4
(Akutt toksisitetstest)
Etter preliminær oppdrett av ICR hannmus, 5 uker gamle med vekt 23 til 28 g (5 mus pr. gruppe) i en uke, ble en 1 % løsning av hvert, testmiddel vist i tabell 6 administrert subkutant til musene. Antall døde mus ble tellet 72 timer etter administreringen. Resultatene er vist i tabell 6.
Resultatene i tabell 6 viser at de inflammasjonsbehandlende preparater fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse ikke er toksiske.
Dosene av anvendt testmiddel i denne test var tilnærmet 10 ganger høyere enn de anvendte doser i testeksempel 1.
Merknad: Molekylvekten av natriumhyaluronat er 8 x 10 5.
Dosene i tabell 6 betyr mengdene (mg) administrert pr. kg kroppsvekt. Doseverdiene som er merket med "+", betyr mengdene anti-inflammatorisk middel til-satt til 40 mg/kg natriumhyaluronat (HA).
Testeksempel 5
(Varighet av effekten)
Wistar hannrotter med vekt 240 til 260 g (6 uker
gamle) ble preliminært oppdrettet i ikke mindre enn 1 uke. Åtte rotter ble anvendt i en gruppe. En 1 % løsning av hvert testmiddel vist i tabell 7 ble administrert subkutant i den høyre fotpute av hver rotte. 16 timer etter administreringen ble en 1 % løsning av carrageenan administrert subkutant som et irriterende middel i den høyre fotpute av hver rotte i en dose på 0,1 ml/dyr. Volumet av den høyre fotpute ble målt før og 4 timer etter administreringen av carrageenan. Den inhibitoriske effekt på ødemer ble evaluert på samme måte som i testeksempel 1. Resultatene er vist i tabell 7.
Som det fremgår fra resultatene i tabell 7 oppviste
de kombinerte midler sammensatt av diclofenac og natriumhyaluronat forlengede anti-inflammatoriske effekter selv i en lav dose som ikke forårsaker noen bivirkninger. Effektene var høyere enn ved administrering av natriumhyaluronat alene eller ved administrering av hvert anti-inflammatoriske middel alene. Det fremgår derfor at den synergistiske effekt av de kombinerte preparater fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er meget høy.
Testeksempel 6
(Helbredende effekt på artritt)
Kaniner (New Zealand, hvite) med vekt på tilnærmet
2 kg, ble preliminært oppdrettet i ikke mindre enn en uke
og friske individer ble utvalgt (3 kaniner pr. gruppe). Det høyre kneledd til hver kanin ble fiksert ved påføring av en skinne og en gipsbandasje utenpå, slik at kneleddet ikke kunne beveges. Kaninene ble deretter oppdrettet normalt i en måned.
Under oppdrettsperioden ble en en 1 % løsning av hvert testmiddel vist i tabell 8 administrert i leddhulrommet hos hver kanin med unntak av kontrollgruppen, ved anvendelse av en injeksjonsnål med dimensjon nr. 27, i en dose på 0,3 ml/kg kroppsvekt en gang pr. tredje dag.
En dag etter den siste administrering ble skinnen og gipsen fjernet og bevegelsesomfanget for leddet målt med en transportør under anestesi med Nembutal. Hvert testmiddels inhibering av skaden på leddbevegelsesomfanget ble beregnet fra de erholdte målinger og den helbredende effekt ble evaluert. Resultatene er vist i tabell 8.
I tilfellet med kaninene i kontrollgruppen ble adhe-sjonen og deformeringen av knoklene ved hvilket i løpet av en måneds normal oppdrett og en gangforstyrrelse ble observert selv etter fjerning av skinnen og gipsen fordi ledd-bevegelsesomf anget ble innsnevret.
Med kaninene tilhørende den legemiddeladministrerte gruppe fremgår resultatene fra tabell 8. Administreringen av enten diclofenac alene eller natriumhyaluronat alene oppviste noe helbredende effekt, men administreringen av det kombinerte middel inneholdende begge legemidler oppviste en påfallende helbredende effekt. Dette vil si at det bevege-lige leddomfang ble utvidet i forhold til leddbevegeisen for kaninene som var administrert med kun ett legemiddel alene, og gangforstyrrelsen ble også påfallende avhjulpet.
Inhiberingsgraden av skaden på leddbevegelsesomfanget ble beregnet i overensstemmelse med den følgende formel (IV), og evalueringen av synergistisk effekt ble ut-ført under den samme betingelse som i testeksempel 1.
MCJV: Gjennomsnittlig leddbevegelsesomfang med hensyn til
kaninene i kontrollgruppen
MTJV: Gjennomsnittlig leddbevegelsesomfang med hensyn til kaninene i den legemiddeladministrerte gruppe
Fremstillinqseksempel 1
Det ble fremstilt et kombinert middel med den følg-ende formulering. 25 mg natriumhyaluronat (mol.vekt: 8 x IO<5>) ble opp-løst i 2,5 ml 4 % oppløsning av glukose eller 4 % oppløsning av xylitol. I den dannede oppløsning ble det oppløst 5 mg diclofenac-natrium for å tilveiebringe en ønsket oppløsning med en viskositet på 1866 eps ved 30 °C, en pH-verdi på 7,0 og et forhold mellom dens osmotiske trykk og det tilsvarende trykk i en 0,9 % fysiologisk saltløsning på 1,0.
Fremstillinqseksempel 2
Det ble fremstilt kombinerte midler med de følgende formuleringer. 25 mg natriumhyaluronat (mol.vekt: 8 x 10<5>) ble opp-løst i 2,5 ml 4 % oppløsning av glukose eller 4 % oppløsning av xylitol. I den dannede oppløsning ble det oppløst 5 til 25 mg diclofenac-natrium. pH-verdien og det osmotiske trykk i den dannede løsning ble justert ved tilsetning av natriumhydrogensulfitt i en mengde fra 1 til 25 mg, for å gi ønskede oppløsninger med en viskositet ved 30 "C på 520 til 1860 eps, en pH-verdi på 6,8-7,0 og et forhold mellom deres osmotiske trykk og det tilsvarende trykk i en 0,9 % fysiologisk salt-løsning på 0,8-1,2.
I tillegg til de ovenfor angitte bestanddeler kan det anvendes andre bestanddeler i eksemplene, som angitt i be-skrivelsen, for å erholde vesentlig de samme resultater.
Claims (3)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et kombinert anti-inf lammatorisk preparat, hvorved et ikke-steroid anti-inflammatorisk middel som ikke er hyaluronsyre oppløses eller suspenderes i en vandig løsning av hyaluronsyre eller et salt derav,
karakterisert ved at det i en 0,8-1,2 vekt% oppløsning i vann eller et vandig oppløsningsmiddel av hyaluronsyre eller et salt derav med molekylvekt i området 4 x 10<5->3 x 10<6>, oppløses eller suspenderes et anti-inflammatorisk middel i en mengde slik at vektforholdet mellom hyaluronsyre eller saltet derav og det anti-inflammatoriske middel er 1:0,1 til 2, fortrinnsvis 1:0,1 til 1, for å gi en løsning eller suspensjon med en viskositet på 500-2000 eps ved 30 °C, en pH-verdi fra 6,0 til 7,0, og hvori forholdet mellom det osmotiske trykk og det tilsvarende trykk i en 0,9 % fysiologisk salt-løsning er fra 0,8 til 1,2, idet det ikke-steroide, anti-inf lammatoriske middel er utvalgt fra diclofenac med formel (I):
eller et salt derav, ibuprofen med formel II eller et salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som vandig løsningsmiddel anvendes en 4 % glukoseløsning eller 4 % xylitolløsning.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som hyaluronsyre-salt anvendes natriumhyaluronat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33457189 | 1989-12-21 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO905514D0 NO905514D0 (no) | 1990-12-20 |
| NO905514L NO905514L (no) | 1991-06-24 |
| NO177525B true NO177525B (no) | 1995-06-26 |
| NO177525C NO177525C (no) | 2000-09-07 |
Family
ID=18278891
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO905514A NO177525C (no) | 1989-12-21 | 1990-12-20 | FremgangsmÕte for fremstilling av et kombinert anti- inflammatorisk preparat |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5095037B1 (no) |
| EP (1) | EP0433817B1 (no) |
| CA (1) | CA2031880C (no) |
| DE (1) | DE69003229T2 (no) |
| ES (1) | ES2059965T3 (no) |
| FI (1) | FI906249A (no) |
| NO (1) | NO177525C (no) |
Families Citing this family (79)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1229075B (it) * | 1985-04-05 | 1991-07-17 | Fidia Farmaceutici | Medicamenti per uso topico, ottenuti tramite l'impiego dell'acido ialuronico |
| CA1340994C (en) * | 1989-09-21 | 2000-05-16 | Rudolf Edgar Dr. Falk | Treatment of conditions and disease |
| US5824658A (en) * | 1990-09-18 | 1998-10-20 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS |
| US5910489A (en) * | 1990-09-18 | 1999-06-08 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS |
| CA2061703C (en) * | 1992-02-20 | 2002-07-02 | Rudolf E. Falk | Formulations containing hyaluronic acid |
| US5990096A (en) * | 1990-09-18 | 1999-11-23 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Formulations containing hyaluronic acid |
| US5639738A (en) * | 1992-02-20 | 1997-06-17 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Treatment of basal cell carcinoma and actinic keratosis employing hyaluronic acid and NSAIDs |
| US5629287A (en) * | 1991-01-18 | 1997-05-13 | University College London | Depot formulations |
| US5610148A (en) * | 1991-01-18 | 1997-03-11 | University College London | Macroscopically oriented cell adhesion protein for wound treatment |
| JP2829794B2 (ja) * | 1991-02-08 | 1998-12-02 | エスエス製薬 株式会社 | 徐放性経口投与型プラノプロフェン製剤 |
| CA2122551A1 (en) * | 1994-04-29 | 1995-10-30 | Rudolf Edgar Falk | Clearing of atherosclerosis |
| US5817642A (en) * | 1991-07-03 | 1998-10-06 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Clearing of atherosclerosis |
| US5977088A (en) * | 1991-07-03 | 1999-11-02 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Formulations containing hyaluronic acid |
| US5817644A (en) * | 1991-07-03 | 1998-10-06 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Targeting of dosages of medicine and therapeutic agents |
| AU2259692A (en) * | 1991-07-03 | 1993-02-11 | Sano Corporation | Composition and method for transdermal delivery of diclofenac |
| US6103704A (en) * | 1991-07-03 | 2000-08-15 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Therapeutic methods using hyaluronic acid |
| US5792753A (en) * | 1991-07-03 | 1998-08-11 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Compositions comprising hyaluronic acid and prostaglandin-synthesis-inhibiting drugs |
| US5990095A (en) * | 1991-07-03 | 1999-11-23 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Use of hyaluronic acid and forms to prevent arterial restenosis |
| US6136793A (en) * | 1992-02-20 | 2000-10-24 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Formulations containing hyaluronic acid |
| CA2061567C (en) * | 1992-02-20 | 1998-02-03 | Rudolf E. Falk | Use of hyaluronic acid to repair ischemia reperfusion damage |
| US6218373B1 (en) | 1992-02-20 | 2001-04-17 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Formulations containing hyaluronic acid |
| US6114314A (en) * | 1992-02-21 | 2000-09-05 | Hyal Pharmaceutical Corp. | Formulations containing hyaluronic acid |
| US5767106A (en) * | 1992-02-21 | 1998-06-16 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Treatment of disease and conditions associated with macrophage infiltration |
| US5847002A (en) * | 1993-04-16 | 1998-12-08 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Compositions, for inhibition, control and regression of angiogenesis, containing hyaluronic acid and NSAID |
| CA2094203A1 (en) * | 1993-04-16 | 1994-10-17 | Derek A. Willoughby | Inhibition of angiogenesis |
| GB9425487D0 (en) * | 1994-12-16 | 1995-02-15 | Res Inst | Osteoarthritis treatment |
| US5939047A (en) * | 1996-04-16 | 1999-08-17 | Jernberg; Gary R. | Local delivery of chemotherapeutic agents for treatment of periodontal disease |
| US20030008396A1 (en) * | 1999-03-17 | 2003-01-09 | Ku David N. | Poly(vinyl alcohol) hydrogel |
| CA2370003C (en) | 1999-01-13 | 2008-08-19 | Tracey Brown | A composition and method for the enhancement of the efficacy of drugs |
| US6645485B2 (en) * | 2000-05-10 | 2003-11-11 | Allan R. Dunn | Method of treating inflammation in the joints of a body |
| US9066919B2 (en) | 2000-07-14 | 2015-06-30 | Alchemia Oncology Pty Limited | Hyaluronan as a chemo-sensitizer in the treatment of cancer |
| AUPQ879500A0 (en) * | 2000-07-14 | 2000-08-10 | Meditech Research Limited | Hyaluronan as cytotoxic agent, drug presensitizer and chemo-sensitizer in the treatment of disease |
| US6726898B2 (en) | 2000-11-17 | 2004-04-27 | Gary R. Jernberg | Local delivery of agents for disruption and inhibition of bacterial biofilm for treatment of periodontal disease |
| US6576226B1 (en) | 2000-11-17 | 2003-06-10 | Gary R. Jernberg | Local delivery of agents for disruption and inhibition of bacterial biofilm for treatment of periodontal disease |
| WO2002051442A1 (fr) * | 2000-12-26 | 2002-07-04 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Co-prescriptions |
| ATE417617T1 (de) * | 2001-03-15 | 2009-01-15 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | Mittel zur steurung der expression von il-12 |
| WO2003000190A2 (en) * | 2001-06-25 | 2003-01-03 | Depuy | Liposomal encapsulation of glycosaminoglycans for the treatment of arthritic joints |
| ATE445838T1 (de) | 2001-07-25 | 2009-10-15 | Raptor Pharmaceutical Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke |
| CA2458856C (en) * | 2001-08-27 | 2011-02-15 | Meditech Research Limited | Improved therapeutic protocols |
| CN1549711A (zh) * | 2001-08-30 | 2004-11-24 | ��Ĭ���� | 稠合的吡咯化合物在治疗关节软骨或软骨下骨组织退化中的用途 |
| RU2308954C2 (ru) * | 2002-05-09 | 2007-10-27 | Медиджинез | Фармацевтическая композиция для лечения ран, содержащая плазму или сыворотку крови |
| US7429378B2 (en) * | 2003-05-13 | 2008-09-30 | Depuy Spine, Inc. | Transdiscal administration of high affinity anti-MMP inhibitors |
| US8273347B2 (en) | 2003-05-13 | 2012-09-25 | Depuy Spine, Inc. | Autologous treatment of degenerated disc with cells |
| US7344716B2 (en) * | 2003-05-13 | 2008-03-18 | Depuy Spine, Inc. | Transdiscal administration of specific inhibitors of pro-inflammatory cytokines |
| US7553827B2 (en) * | 2003-08-13 | 2009-06-30 | Depuy Spine, Inc. | Transdiscal administration of cycline compounds |
| US20040229878A1 (en) * | 2003-05-13 | 2004-11-18 | Depuy Spine, Inc. | Transdiscal administration of specific inhibitors of P38 kinase |
| US8361467B2 (en) * | 2003-07-30 | 2013-01-29 | Depuy Spine, Inc. | Trans-capsular administration of high specificity cytokine inhibitors into orthopedic joints |
| US8895540B2 (en) * | 2003-11-26 | 2014-11-25 | DePuy Synthes Products, LLC | Local intraosseous administration of bone forming agents and anti-resorptive agents, and devices therefor |
| EP1747006B1 (en) * | 2004-01-20 | 2009-07-01 | Panacea Biotec Ltd. | Compostions comprising glycosaminoglycan and nonsteroidal anti-inflammatory drug |
| WO2005077013A2 (en) | 2004-02-06 | 2005-08-25 | Georgia Tech Research Corporation | Surface directed cellular attachment |
| US7910124B2 (en) * | 2004-02-06 | 2011-03-22 | Georgia Tech Research Corporation | Load bearing biocompatible device |
| US7956180B2 (en) * | 2004-05-27 | 2011-06-07 | Novozymes A/S | Dried and agglomerated hyaluronic acid product |
| DK1753810T3 (da) * | 2004-05-27 | 2013-11-18 | Novozymes Biopharma Dk As | Tørret og agglomereret hyaluronsyreprodukt |
| US20050278025A1 (en) * | 2004-06-10 | 2005-12-15 | Salumedica Llc | Meniscus prosthesis |
| US20060122150A1 (en) * | 2004-09-30 | 2006-06-08 | Argentieri Dennis C | Pharmaceutical composition and method for treating a joint-capsule arthropathy |
| EP2671508B1 (en) | 2005-04-28 | 2020-09-16 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
| CA2616607C (en) | 2005-07-27 | 2015-06-02 | Alchemia Oncology Pty Limited | Therapeutic protocols using hyaluronan |
| US7323184B2 (en) * | 2005-08-22 | 2008-01-29 | Healagenics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of wounds and the reduction of scar formation |
| JP5627181B2 (ja) * | 2005-09-07 | 2014-11-19 | アルケミア オンコロジー ピーティーワイ リミテッド | ヒアルロナンおよび治療用抗体を含む治療用組成物ならびに治療方法 |
| US8598144B1 (en) | 2005-11-10 | 2013-12-03 | Reyn Pharma, Llc | Method of administering hyaluronan formulation for the amelioration of osteoarthritis |
| US9492381B1 (en) | 2005-11-10 | 2016-11-15 | Reyn Pharma, Llc | Method of administering hyaluronan formulation for preventing and ameliorating osteoarthritis |
| AU2007295894B2 (en) * | 2006-09-13 | 2013-10-17 | Enhance Skin Products, Inc. | Cosmetic composition for the treatment of skin and methods thereof |
| CA2663377A1 (en) | 2006-09-18 | 2008-03-27 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates |
| FR2918276B1 (fr) * | 2007-07-02 | 2010-01-22 | Anteis Sa | "utilisation d'un gel de polysaccharide(s)naturel(s)pour la preparation d'une formulation injectable de traitement des degenerescences articulaires" |
| FR2918476B1 (fr) * | 2007-07-02 | 2012-08-03 | Experts Enlargement Quality Exeq | Controle de conformite de donnees. |
| US8986696B2 (en) * | 2007-12-21 | 2015-03-24 | Depuy Mitek, Inc. | Trans-capsular administration of p38 map kinase inhibitors into orthopedic joints |
| US20090162351A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-06-25 | Depuy Spine, Inc. | Transdiscal administration of inhibitors of p38 MAP kinase |
| US8178511B1 (en) * | 2008-07-02 | 2012-05-15 | Smith James D | Method of administering hyaluronan formulation for the amelioration of osteopenia |
| HUE059078T2 (hu) | 2009-02-20 | 2022-10-28 | Enhanx Biopharm Inc | Glutation-alapú hatóanyagszállító rendszer |
| JP2012526144A (ja) | 2009-05-06 | 2012-10-25 | ラボラトリー スキン ケア インコーポレイテッド | 活性物質−リン酸カルシウム粒子複合体を含む経皮送達組成物およびその使用方法 |
| FR2945949B1 (fr) * | 2009-05-26 | 2011-05-13 | Anteis Sa | Hydrogel injectable permettant une supplementation en glycerol dans la peau sur le long terme. |
| IL206739A (en) | 2010-06-30 | 2016-06-30 | David Segal | An injectable drug containing silitol as an active substance |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
| TWI382841B (zh) * | 2010-10-29 | 2013-01-21 | Univ China Medical | 用於抑制發炎之醫藥組合物 |
| CA3048443C (en) | 2011-05-26 | 2021-01-05 | Cartiva, Inc. | Tapered joint implant and related tools |
| LT2543357T (lt) * | 2011-07-07 | 2018-06-11 | Holy Stone Healthcare Co.,Ltd. | Kompozicija, skirta panaudoti su uždegimu susijusių susirgimų gydymui arba prevencijai |
| EP3636226A1 (en) | 2015-03-31 | 2020-04-15 | Cartiva, Inc. | Carpometacarpal (cmc) implants |
| WO2016161025A1 (en) | 2015-03-31 | 2016-10-06 | Cartiva, Inc. | Hydrogel implants with porous materials and methods |
| EP3282961A4 (en) | 2015-04-14 | 2018-12-05 | Cartiva, Inc. | Tooling for creating tapered opening in tissue and related methods |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4808576A (en) * | 1986-04-28 | 1989-02-28 | Mobay Corporation | Remote administration of hyaluronic acid to mammals |
| JP2511829B2 (ja) * | 1987-03-19 | 1996-07-03 | アースロファーム ピーティーワイ．リミティッド | 抗炎症作用のある化合物および組成物 |
-
1990
- 1990-12-06 US US07623318 patent/US5095037B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-08 DE DE90123628T patent/DE69003229T2/de not_active Revoked
- 1990-12-08 EP EP90123628A patent/EP0433817B1/en not_active Revoked
- 1990-12-08 ES ES90123628T patent/ES2059965T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-10 CA CA002031880A patent/CA2031880C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-18 FI FI906249A patent/FI906249A/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-12-20 NO NO905514A patent/NO177525C/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI906249A (fi) | 1991-06-22 |
| CA2031880A1 (en) | 1991-06-22 |
| US5095037B1 (en) | 1995-12-19 |
| DE69003229D1 (de) | 1993-10-14 |
| EP0433817A1 (en) | 1991-06-26 |
| DE69003229T2 (de) | 1994-04-14 |
| NO905514L (no) | 1991-06-24 |
| FI906249A0 (fi) | 1990-12-18 |
| NO905514D0 (no) | 1990-12-20 |
| NO177525C (no) | 2000-09-07 |
| EP0433817B1 (en) | 1993-09-08 |
| US5095037A (en) | 1992-03-10 |
| CA2031880C (en) | 1999-09-21 |
| ES2059965T3 (es) | 1994-11-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO177525B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et kombinert anti-inflammatorisk preparat | |
| AU753124B2 (en) | Dextran formulations and method for treatment of inflammatory joint disorders | |
| US6083933A (en) | Treatment of cystitis-like symptoms with chondroitin sulfate following administration of a challenge solution | |
| US8575130B2 (en) | Mixture of hyaluronic acid for treating and preventing inflammatory bowel disease | |
| US20070054878A1 (en) | Use of hyaluronic acid derivatives for inhibiting inflammatory arthritis | |
| US20050271748A1 (en) | Compositions for treating hyperemia | |
| IE54467B1 (en) | Anti-inflammatory ophthalmic solution and process for preparing the same | |
| JP2013014586A (ja) | 安定化された多糖の処方のための組成物及び方法 | |
| JPS62178514A (ja) | 眼局所投与用眼圧降下剤 | |
| JPH05213757A (ja) | 水性液剤 | |
| DE10161149B4 (de) | Verwendung von Heparin-haltigem Ophthalmikum | |
| JP5636225B2 (ja) | 炎症性腸疾患（ｉｂｄ）の治療及び予防に使用するための医薬組成物 | |
| PT1532986E (pt) | Composição farmacêutica para o tratamento de rinite | |
| PT1166788E (pt) | Medicamentos para doenças das articulações | |
| Patel et al. | Postoperative neuroleptic malignant syndrome. A case report | |
| JP4290231B2 (ja) | 角膜障害症治癒促進剤 | |
| US20070032451A1 (en) | Blood soluble drag reducing hyaluronic acid | |
| DE69518706T2 (de) | Verwendung von Diphenylethanderivaten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Glaukom | |
| Brown et al. | Chronic renal failure associated with topical application of paraphenylenediamine. | |
| JP2788340B2 (ja) | 炎症治療剤 | |
| US9029347B2 (en) | Method and mixture for treating and preventing inflammatory bowel disease | |
| JPH0330571B2 (no) | ||
| JPH04247036A (ja) | 縮瞳をおこすことなく眼圧を下げる治療方法 | |
| US20070173479A1 (en) | Methods Using Sulodexide for the Treatment of Bladder Disease | |
| JP2008120835A (ja) | 角膜障害症治癒促進剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |