NO176235B - Anordning for blanding av et farmasöytikum i en væske - Google Patents

Abstract

Anordning for blanding av et farmasøytikum fra en fast tilførsel i en parenteralt akseptabel væske som strømmer gjennom et sett for parenteral administrasjon av væsken til en pasient, hvor anordningen omfatter et første kammer som avgrenser et blanderom gjennom hvilket strømmer i en definert strømningsretning og i hvilket væsken blandes med nevnte farmasøytikum i væskeoppløsning. Anordningen er kjennetegnet ved at blanderommet (15) er begrenset i en øvre del derav, av en generelt horisontal skillevegg (4) som er parallell med strømningsretningen i blanderommet, og et annet kammer (12) som rager generelt vertikalt over nevnte skillevegg og er i væskekommunikasjon med blanderommet via perforeringer i nevnte skillevegg, hvor det andre kammeret er lukket og gassugjennomtrengelig i sin øvre ende og avgrenser et rom for oppløsning av nevnte farmasøytikum i væske som gjennomtrenger perforeringene, og hvor det andre kammeret videre omfatter et lagringsrom hvor uoppløst fast farmasøytikum (5) holdes omgitt av innestengt gass.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en anordning for blanding av et farmasøytikum fra en fast tilførsel i en parenteral akseptabel væske hvilket representerer et nytt system for oppløsning av en fast forbindelse i en parenteral væskestrøm.

Et formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe en anordning for administrasjon av et legemiddel som er ustabilt i oppløsning til nevnte parenterale væskestrøm.

Anordninger for oppløsning av en fast forbindelse til en parenteral væske er kjent innen teknikken. Således beskriver EP 0059694 (Håssle), EP 0077604 (Eli Lilly), US 4.534.758 (Eli Lilly), US 4.474.574 (Wolfe et al), US 4.740.200 (Theeuws) EP 0100296 (Ciba-Geigy), EP 85850141.4 (Håssle) og WO 86/03416 (Baxter Travenol) og V/0 86/03417 (Baxter Travenol) alle slike anordninger. I alle av de ovennevnte anordninger så er legemidlet fullstendig omgitt av væsken, enten som en legemiddelformulering (f.eks. en enkel tablett, en belagt tablett eller en matrisetablett) eller som et pulver bak en membran. I tilfelle for pulveret så er kammeret bak membranen utstyrt med et luftventilasjonsfilter og lar således den innestengte luften unnslippe og pulveret er da fullstendig omgitt av væske.

Anordninger for frigjøring av en fast forbindelse i en ikke-parenteral væske er beskrevet i US 3.390.695 og US 3.474.817.

Oppfinnelsen tilveiebringer en anordning for innblanding av et farmasøytikum fra en fast tilførsel i en parenteral akseptabel væske som strømmer gjennom et sett for parenteral administrasjon av væsken til en pasient, hvor anordningen omfatter et første kammer som avgrenser et blanderom gjennom hvilket væsken strømmer i en definert strømningsretning og i hvilket væsken blandes med nevnte farmasøytikum i flytende oppløsning, og anordningen er kjennetegnet ved at nevnte blanderom er begrenset i en øvre del derav ved hjelp av en generelt horisontal skillevegg som er parallell med strøm-ningsretningen i blanderommet, og et annet kammer som rager generelt vertikalt over nevnte skillevegg og er i væskefor-bindelse med blanderommet via perforeringer i skilleveggen, hvor det andre kammeret er lukket og gassugjennomtrengelig i dets øvre ende og avgrenser et rom for oppløsning av nevnte farmasøytikum i væske som trenger gjennom perforeringene, og hvor det andre rommet ytterligere omfatter et lagringsrom der uoppløst fast farmasøytikum holdes omgitt av innestengt gass.

Ifølge en utførelse av oppfinnelsen består anordningen av en vertikalt orientert beholder som er ugjennomtrengelig over luft med unntakelse av dens nedre ende som er dekket av en understøttelse (sikt eller membran). Legemidlet hviler på understøttelsen og kan formuleres enten som en tablett eller som et pulver. Væsken får strømme forbi under understøttelsen og en kraft (f.eks. tyngdekraften eller en fjær) bringer forbindelsen i kontakt med væsken. På grunn av beholder-veggenes impermeabilitet, så kan ingen luft unnslippe fra beholderen og således kommer ingen eller et meget lite volum av væske inn i beholderen.

Oppfinnelsen beskrives ytterligere under henvisning til de medfølgende tegninger, hvor: Figur 1 er et skjematisk snitt gjennom en anordning ifølge

foreliggende oppfinnelse,

Figur 2 er et riss av en anordning ifølge en utførelse av foreliggende oppfinnelse hvor anordningen er vist delvis transparent for å vise dens indre deler, Figur 3 er et snitt gjennom anordningen på fig. 2 langs

linjen A-A,

Figur 4 er et snitt gjennom en annen anordning ifølge fig. 2

langs linjen A-A,

Figur 5 er et diagram som viser oppløsningshastigheten som en funksjon av porestørrelse i en anordning ifølge oppfinnelsen, Figur 6 er et riss av et infusjonssett som innbefatter foreliggende anordning, hvor anordningen ifølge oppfinnelsen er vist i en lukket stilling, og Figur 7 er et riss av infusjonssettet på fig. 6 hvor anordningen ifølge oppfinnelsen er vist i en åpen stilling, og Figur 8 er et snitt gjennom en anordning ifølge en ytterligere utførelse av foreliggende oppfinnelse.

I utførelsen vist på fig. 1 kommer en egnet væske for parenteral bruk inn gjennom en innløpskanal 3 og transporteres til et første kammer eller blanderom 15. En legemiddelformulering 5 (f.eks. en tablett) anbringes i et annet rom eller kammer 12 som defineres av en beholder 2 og er adskilt fra blanderommet med en sikt 4. Bare den nedre delen av legemiddelformuleringen vil være i kontakt med væsken. Legemidlet vil bli oppløst nedenifra og blandet med infu-sjonsvæsken. Etter å ha forlatt anordningen gjennom utløps-kanalen 8 så vil legemiddeloppløsningen til slutt komme inn i venen til en pasient. Den resterende del av legemiddelformuleringen er tørr og faller kontinuerlig til den nedre delen av kammeret og bringer således et tørt legemiddel i kontakt med væsken for oppløsning. I denne anordningen skal luften ikke fjernes fra kammeret 12. Tilstedeværelsen av luft som omgir legemiddelpreparatet betyr at det er mulig å admini-strere legemidler som har dårlig stabilitet i oppløsning ad parenteral vei.

En annen utførelse av oppfinnelsen er vist på fig. 2 og 3. Utførelsen vist på fig. 2 er ment å virke som en legemiddelbeholder som skal forbindes med en koblingsdel 17 vist på fig. 6, hvor koplingsdelen er anordnet mellom en infusjons-pose 18 og et infusjonssett 19. Den ovennevnte koblingsdel og legemiddelbeholder er beskrevet i WO 88/00476. Den åpne (arbeids-) stillingen til legemiddelbeholderen er vertikal som vist på fig. 7.

En egnet parenteral væske føres inn gjennom innløpsstussen 1 i beholderen 2. Væsken transporteres gjennom innløpskanalen 3 til blanderommet 15. Legemiddelformuleringen 5 i kammeret 12 for forbindelsen vil være i væskekommunikasjon med fluidet gjennom en sikt 4. For å holde legemiddelformuleringen i stilling, anvendes en fjær 7 og styredeksel 6. Etterhvert som legemiddelformuleringen kontinuerlig oppløses og transporteres bort gjennom utløpskanalen 8 og utløpsstussen 9, vil styredekslet bevege seg nedover og stillingen til styredekslet på skalaen 10 vil vise mengden av oppløst legemiddel. En annen fordel sammenlignet med de tidligere nevnte anordninger er således at oppfinnelsen gjør det mulig på visuell måte å se hvor meget av dosen som har blitt admini-strert til pasienten.

Dersom den faste forbindelsen består av en meget stor dose

(> 1 g) så kan volumet av væske som kommer inn i kammeret ikke være ubetydelig. Kammeret inne i beholderen inneholder luft og den faste forbindelsen. Når den faste forbindelsen er oppløst og transportert bort, så må den erstattes med noe annet og dette vil naturlig være væsken. Væskenivået vil således stige i kammeret. For å unngå dette kan anordningen utstyres med en foldet belgvegg som er forseglet mellom styredekslet 6 og sikten 4 som begrenser kammeret 12 fra et fjærkammer 13, som i ytterligere en annen utførelse vist på fig. 4. Når tabletten således oppløses nedenifra, så blir den kortere og fjæren presser den foldede belgeveggen 11 hvorved volumet til kammeret deri reduseres, og anordningen kompen-seres for volumet av den tapte forbindelsen. Luft må føres til fjærkammeret 13 gjennom et filter 16 og en luftkanal 14.

Væskenivået vil ikke stige og den gjenværende faste forbindelsen er tørr.

På fig. 8 er anordningen konstruert i likhet med patronen vist på fig. 16 og 17 i WO 86/03416. På fig. 8 er patronen 20 konstruert slik at den passer på en tilkoplet mottager i et parenteralt væskeadministrasjonssystem som vist på fig. 16 i WO 86/03416. Det omfatter en hylse 21 som dekker en dobbelt-lumennål 22 som er tilpasset for perforering av eller på annen måte innføring i mottageren via et perforerbart inngangssted derpå eller via et inngangssted derpå som på annen måte kan åpnes og forsegles, og en øvre del 23 inneholdende i det vesentlige den anordning som skjematisk er vist på fig. 1. Væsken innføres i anordningen via en innløpsåpning 24 i nålen og strømmer gjennom en lumen i nålen for så å komme ut av den samme og gå inn i en innløpskanal 3', som er lik innløpskanalen 3 med unntagelse for at den er oppdelt i to seksjoner som er beliggende i rett vinkel i forhold til hverandre, og for at den kommer inn i blanderommet 15 fra en perifer bunninnløpsåpning 3" deri. Beholderen 2, sikten 4, legemiddelformuleringen 5 og kammeret 12 funksjonerer som vist i forbindelse med fig- 1, mens utløpskanalen 8' er lik utløpskanalen 8 med unntagelse for at den er oppdelt i to seksjoner som er beliggende i rett vinkel i forhold til hverandre, og for at den forlater blanderommet 15 gjennom en perifer bunnutløpsåpning 8" deri. Væsken kommer ut av anordningen via den andre lumen i nålen via en distal utløpsåpning 25.

I foreliggende anordning er oppløsningshastigheten avhengig av arealet av understøttelsen (og tabletten). Jo større arealet er, desto høyere er oppløsningshastigheten. Det er imidlertid mulig å modifisere oppløsningshastigheten ved å blande den aktive substansen med en ikke-aktiv vannoppløselig substans (f.eks. polyetylenglykol) og således oppnå en lavere oppløsningshastighet. Oppløsningshastigheten er også avhengig av understøttelsens porestørrelse. Jo mindre porestørrelsen er, desto lavere er oppløsningshastigheten.

Eksempel 1

750 mg ampicillinnatrium ble presset til en tablett i en enkelt-utstansingspresse. Tablettenes diameter var 8 mm og høyden 13,9 mm. Tabletten ble plassert i en anordning ifølge fig. 1. Understøttelsessiktens porestørrelse var 350 pm, og diameteren til beholderen var 12 mm og høyden 15 mm. En væske bestående av normal saltoppløsning fikk strømme forbi understøttelsessikten med en strømningshastighet på 200 ml/time og mengden av ampicillinnatrium i utløpet ble målt kontinuerlig ved UV-deteksjon. Frigjøringshastigheten av den oppsamlede frigjorte mengde er vist i tabell 1. Da 375 mg ampicillinnatrium hadde blitt oppløst og transportert bort, hadde tabletthøyden blitt redusert til 7 mm og da all substansen hadde blitt oppløst og transportert bort, så var det naturlig nok ingen synlig tablett tilbake. Det er åpenbart lett å endre varigheten av formuleringen ved på enkel måte å modifisere tablettens høyde. Jo høyere tabletten er, desto lenger er varigheten, men frigjøringshastig-heten vil være den samme. Dette er fordi bunnarealene til de to formuleringene er de samme.

For å undersøke betydningen av porestørrelsen ble det ovenfor omtalte forsøk utført med filtermembraner med porestørrelser på 1,2, 3,0 og 5,0 pm, respektivt. Oppløsningshastigheten ved stabil tilstand ble målt. Som det fremgår fra fig. 5, så er oppløsningshastigheten avhengig av porestørrelsen. Ved små porestørrelser (< 50 pm) er det liten sirkulasjon og hovedsakelig diffusjon av væske gjennom membranen. Ved større porestørrelser (> 50 pm) er det hovedsakelig væskesirkulasjon gjennom membranen.

De større porestørrelsene er for det meste nyttige når legemiddelformuleringen er en tablett og oppløsningshastig-heten er avhengig av tablettens hardhet (og arealet). Følgelig er de mindre porestørrelsene nyttige når legemiddelformuleringen er et pulver. Den mindre porestørrelsen bibeholder pulveret i beholderen og oppløsningshastigheten er avhengig av porestørrelsen.

Eksempel 2

46 mg omeprazolnatrium "ble presset til en tablett i en enkelt-utstansingspresse. Tablettenes diameter var 8 mm og høyden 1 mm. Tablettene ble plassert i en anordning ifølge fig. 1. Bærersiktens porestørrelse var 120 pm, diameteren til beholderen var 9 mm og høyden 10 mm. En væske bestående av normal saltoppløsning fikk strømme forbi bærersikten med en strømningshastighet på 200 ml/time og mengden av omeprazolnatrium i utløpet ble målt kontinuerlig ved UV-deteksjon. Frigjøringshastigheten og kumulert frigjort mengde er vist i tabell 2. Denne viser en profil som er egnet for at et legemiddel skal administreres parenteralt over en tidsperiode på 20-30 minutter.

Claims (1)

1. Anordning for blanding av et farmasøytikum fra en fast tilførsel i en parenteral akseptabel væske som strømmer gjennom et sett for parenteral administrasjon av væsken til en pasient, hvor anordningen omfatter et første kammer som avgrenser et blanderom (15) gjennom hvilket væsken strømmer i en definert strømningsretning og i hvilken væsken blandes med nevnte farmasøytikum i væskeoppløsning, karakterisert ved at blanderommet er begrenset i en øvre del derav av en generelt horisontal skillevegg (4) som er parallell med strømningsretningen i blanderommet, og et annet kammer (12) som rager generelt vertikalt over nevnte skillevegg og er i væskekommunikasjon med blanderommet via perforeringer i skilleveggen, hvor det andre kammeret er lukket og gassugjennomtrengelig i sin øvre ende og avgrenser et rom for oppløsning av nevnte farmasøytikum i væske som gjennomtrenger perforeringene, og hvor det andre kammeret videre omfatter et lagringsrom hvor uoppløst fast farmasøyti-kum (5) holdes omgitt av innestengt gass.