HUT64482A

HUT64482A - Apparatus for dissolving solid medicaments

Info

Publication number: HUT64482A
Application number: HU9201378A
Authority: HU
Inventors: Bengt Goeran Berglund
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1989-10-26
Filing date: 1990-10-26
Publication date: 1994-01-28
Also published as: NO921551D0; HU9201378D0; NO176235B; EP0591147A1; FI921842A0; CA2067208A1; AU6632690A; NO176235C; JPH05501820A; WO1991006330A1; US5395323A; NO921551L; FI921842L; AU639728B2; FI921842A7; SE8903563D0

Description

Készülék szilárd gyógyszerkészítmények oldására

AKTIEBOLAGET ASTRA, SÖDERTALJE, SVÉDORSZÁG

A bejelentés napja: 1990. október 26.

Elsőbbsége: 1989. október 26. (8903563-8) SVÉDORSZÁG

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/SE90/00698

A nemzetközi közzététel száma: WO 91/06330

A találmány készüléket és eljárást biztosít szilárd hatóanyagoknak parenterálisan beadandó folyadékáramba történő keverésére, elsősorban olyan hatóanyagok esetében, melyek oldat formájában nem stabilak. A készüléknek — mely az infúziós szerelék részeként alkalmazható — van egy első kamrája, illetve keverési tere (15), melyen keresztül a folyadék meghatározott irányba áramlik, és amelyben a folyadék keveredik a gyógyszerkészítménnyel, oldatot képezve ezáltal, s ezen keverési teret egy általában vízszintes irányú, a folyadékáramlással párhuzamos elhelyezkedésű válaszfal (szűrő, 4) egy felső részre, valamint egy második rekeszre/kamrára (12) osztja, mely általában függőlegesen helyezkedik el az említett válaszfal felett, és az utóbbin lévő lyukak folyadékösszeköttetést biztosítanak a keverési térrel; ezen második kamra felső végén zárt és gázra áthatolhatatlan, és egy olyan teret zár be, melyben a gyógyszerkészítmény feloldódik a lyukakon keresztül beáramló folyadékban, végül ez a második kamra tartalmaz egy tárolási teret is, ahol a fel nem oldott, szilárd gyógyszerkészítmény kamrában rekedt (5) helyezkedik el, a gázzal körülvéve.

!/

56.072/ΒΕ

64482

K 7 >* „. /C Β.<3». & ... !

BBdape··' Nm«7.~¹·

H-1061 153^664

Telefon· |53-³ >

KÖZZÉTÉTELI

PÉLDÁNY

Készülék szilárd gyógyszerkészítmények oldására

AKTIEBOLAGET ASTRA, SÖDERTALJE, SVÉDORSZÁG

Feltaláló: BERGLUND Bengt Göran, GÖTEBORG, SVÉDORSZÁG

A bejelentés napja: 1990. október 26.

Elsőbbsége: 1989. október 26. (8903563-8) SVÉDORSZÁG

A nemzetközi bejelentési számai: PCT/SE90/00698

A nemzetközi közzétételi számá: WO 91/06330

A találmány tárgya olyan készülék és eljárás, melynek segítségével biztosítható valamely szilárd hatóanyagnak a parenterálisan beadandó folyadékáramba új rendszer szerint történő kioldása.

A találmány célja készülék biztosítása olyan hatóanyagoknak a parenterálisan beadandó folyadékáramba juttatására, amelyek oldat formájában nem stabilak.

Már korábban is ismeretesek voltak bizonyos olyan készülékek, melyek biztosították szilárd hatóanyagok parenterálisan bejuttatandó folyadékba történő kioldását. Példaként említhetjük • · · az alábbi szabadalmi leírásokat, melyek a fent említett típusú készülékeket ismertetnek: EP 0059694 számú (Hássle), EP 0077604 számú európai (Éli Lilly), US 4,534,758 számú amerikai egyesült államokbeli (Éli Lilly), EP 0100296 számú európai (Ciba Geigy), EP 85850141.4 számú európai (Hássle), WO 86/03416 számú (Baxter Travenol) és WO 86/03417 számú (Baxter Travenol) PCT leírások. Valamennyi fent említett típusú készülék esetében jellemző, hogy a hatóanyag teljesen körül van véve a folyadékkal, akár gyógyszerkészítményről van szó, (például sima tabletta, bevont tabletta vagy matrix-tabletta a szóban forgó készítmény), akár egy membrán mögött elhelyezkedő porról. Az utóbbi esetben — amikor tehát por formájú hatóanyagot alkalmazunk — a membrán mögötti kamrában egy levegő-elvezetö szűrő található, miáltal lehetővé válik a kamrában rekedt levegő távozása, és ily módon a por formájú hatóanyagot teljesen körülveheti a folyadék.

Az US 3 390 695 és US 3 474 817 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások olyan készülékeket ismertetnek, melyek segítségével biztosítható szilárd gyógyszerkészítmények nem-parenterálisan adagolandó folyadékba történő bejuttatása.

A találmány tárgya olyan készülék, melynek segítségével valamely, szilárd formában lévő gyógyszerkészítmény belekeverhető egy olyan, parenterális adagolásra alkalmas folyadékba, mely keresztüláramlík egy, a betegnek történő, parenterális folyadékadagolásra alkalmas rendszeren, az említett készülék tartalmaz egy belső kamrát — melyben a keverési tér helyezkedik el —, amelyen keresztül a folyadék egy meghatározott irányba áramlik, és amelyben összekeveredik a gyógyszerkészítménnyel, folyékony oldatot alkotva ily módon, és a találmány szerinti készülék azzal jellemezhető, hogy a keverési tér a készülék felső részére korlátozódik — egy, a keverési térben elhelyezkedő, az áramlás irányá val párhuzamos, általában vízszintes válaszfal határolja — ; a második kamra általában függőlegesen helyezkedik el a válaszfal felett, és folyadékösszeköttetésben áll a keverési térrel a válaszfalon található lyukak révén; ez a második kamra zárt és gázra átjárhatatlan a felső végén; ezen kamra jelenti a gyógyszerkészítménynek a lyukakon keresztül beáramló folyadékban történő kioldódás! terét, és ez a második kamra tartalmaz továbbá egy tárolási teret is, ahol a fel nem oldott szilárd gyógyszerkészítmény helyezkedik el a kamrában rekedt gázzal körülvéve.

A találmányunk egyik kiviteli alakja szerinti készülék egy függőlegesen elhelyezkedő tartályból áll, mely levegőre átjárhatatlan, alsó vége kivitelével, melyet egy tartórész (szűrő vagy membrán) fed. A hatóanyag ezen a tartórészen helyezkedik el tabletta vagy por formájú készítményként. A folyadék a tartórész alá folyik, és egy erő (például a gravitáció vagy egy rugó ereje) hatására a hatóanyag kapcsolatba kerül a folyadékkal. A tartály falának átjárhatatlansága következtében nem juthat ki levegő belőle, és ily módon a tartályba egyáltalán nem lép be folyadék, vagy csak egy igen csekély mennyiség.

A találmányt a továbbiakban — annak példaképpeni kiviteli alakjai kapcsán — ábráink segítségével ismertetjük részletesebben, melyek közül:

az 1. ábra - a találmány szerinti készülék metszetének vázlatos rajza;

• · · a 2. ábra - a találmány egyik kiviteli alakjának megfelelő készülék képét szemlélteti, ahol a készülék részben átlátszóként van feltüntetve, hogy láthatóvá váljanak belső részei;

a 3. ábra - a 2. ábrán bemutatott készülék A-A vonal menti metszeti képe;

a 4. ábra - a 2. ábrán látható készülékhez hasonló másik készülék metszetét mutatja be, az A-A vonal mentén;

az 5. ábra - az oldódási sebesség diagramját mutatja be a pórusnagyság függvényében egy találmány szerinti készülék esetében;

a 6. ábra - a találmány szerinti készüléket tartalmazó infúziós szerelék képét szemléltati, amelyen a találmány szerinti készüléket zárt helyzetben ábrázoljuk; és a 7. ábra - a 6. ábrán bemutatott infúziós szerelék képét szemlélteti, ahol a találmány szerinti készüléket nyitott helyzetben láthatjuk;

a 8. ábra - a találmány egy további kiviteli alakja szerinti készülék metszetét mutatja be.

Az 1. ábrán látható kiviteli alak esetében valamely, parenterális adagolásra alkalmas folyadék lép be a készülékbe a 3 be meneti csatornán keresztül, és jut el a 15 első kamrába vagy keverési térbe. Egy 5 gyógyszerkészítményt (például tablettát) he lyezünk a 12 második rekeszbe vagy kamrába, mely a 2 tartályban található, és a 15 keverési tértől egy 4 szűrő választja el. A gyógyszerkészítménynek csak az alsó része kerül kapcsolatba a folyadékkal. A hatóanyag alulról oldódik ki, és összekeveredik az infúziós folyadékkal. Miután a hatóanyag oldata a 8 kimeneti csatornán keresztül elhagyta a készüléket, végül bekerül a beteg vénájába. A gyógyszerkészítmény fennmaradó része száraz, és folyamatosan hullik a kamra alsó részébe, és ily módon mindig új száraz hatóanyag kerül kapcsolatba a folyadékkal, oldódás céljából. Ebben a készülékben nem távolítjuk el a levegőt a 12 második rekeszből, illetve kamrából. A gyógyszerkészítményt körülvevő levegő jelenléte arra utal, hogy lehetőség nyílik olyan hatóanyagok adagolására, melyek kevéssé stabilak parenterálisan adagolható oldatokban.

A 2. és 3. ábra a találmány egy további kiviteli alakját szemlélteti. A 2. ábrán látható kiviteli alak olyan hatóanyagtartályként használható, mely a 6. ábrán bemutatott 17 összekötő részhez csatlakoztatható, és a 17 összekötő rész egy 18 infúziós tasak és egy 19 infúziós szerelék között helyezkedik el. A fent említett összekötő részt és a hatóanyag-tartályt a WO 88/00476 számon közzétett PCT bejelentés ismerteti. A hatóanyag-tartály nyitott (működési) helyzete függőleges, amint azt a 7. ábra szemlélteti.

A megfelelő, parenterális adagolásra alkalmas folyadék a 2 tartály 1 bemeneti hüvelyén keresztül jut be, majd a folyadékot a 3 bemeneti csatorna közvetíti a 15 keverési térbe. A 12 második (hatóanyag-) rekeszben/kamrában lévő 5 gyógyszerkészítmény folyadékösszeköttetésbe kerül a 4 szűrön keresztül a folyadékkal. A gyógyszerkészítmény helyén tartása céljából egy 7 rugót és egy vezérlő kupakot is használunk. Miközben a gyógyszerkészítmény folyamatosan oldódik, és a 8 kimeneti csatornán és a 9 kimeneti hüvelyen keresztül távozik, a 6 vezérlő kupak lefelé mozog, és a 10 skála segítségével lemérhető helyzete megmutatja a már feloldódott hatóanyag mennyiségét. A találmánynak tehát a korábban említett készülékekhez képest még az a további előnye is van, hogy a találmány szerint lehetőséget nyújt arra, hogy vizuálisan érzékelhetővé tegyük, hogy a dózis milyen hányada került már beadásra a betegnek.

Amennyiben a szilárd vegyület dózisa igen magas (<1 g) , a kamrába bejutó folyadék mennyisége egyáltalán nem elhanyagolható. A tartály belsejében lévő kamra levegőt és szilárd hatóanyagot tartalmaz. Amikor a szilárd hatóanyag feloldódik és eltávozik, valami mással kell helyettesíteni, és ez a helyettesítő anyag természetesen a folyadék. Ily módon tehát emelkedik a kamrában a folyadék szintje. Ennek elkerülése céljából a készüléket egy redős falú fújtatóval lehet ellátni, mely a 12 második kamrát és a 13 rugós kamrát határoló 6 vezérlő kupak és 4 szűrő közé van beforrasztva, amint azt a 4. ábrán bemutatott, további kiviteli alak esetében láthatjuk. Ily módon tehát, amikor a tabletta alulról oldódni kezd, magassága kisebbé válik, és ilyenkor a rugó összenyomja a 11 redős falú fújtatőt, miáltal csökken a kamra térfogata, és a készülék ezáltal kompenzálja az onnan kikerült vegyület térfogatát. Ezután levegő kerül be a 13 rugós kamrába, a 16 szűrőn és a 14 levegőjáraton/csatornán keresztül. Ily módon nem emelkedik a folyadék szintje, és a megmaradt szilárd vegyület száraz lesz.

• «

A találmány 8. ábrán bemutatott kiviteli alakja hasonlít a WO 86/03416 közzétételi számú PCT bejelentés 16. és 17. ábráján látható patronhoz, és a fenti ábrák leírása az irodalmi hivatkozások között található. A 8. ábrán látható 20 patron tervezése oly módon történt, hogy illeszkedjék ahhoz a foglalathoz, amelyhez hasonló a WO 86/03416 közzétételi számú PCT bejelentés 16.ábráján látható parenterális folyadékadagoló rendszerben található. E rendszer tartalmaz egy 21 hüvelyt, mely azt a 22 kettős lumenű tűt borítja, mely oly módon van kialakítva, hogy átlyukassza, illetve más módon hatoljon keresztül a foglalaton, egy átlyukasztható, illetve más módon áthatolhatóvá tehető egy újra zárható bemeneti nyíláson keresztül, tartalmaz továbbá egy 23 felső részt is, mely lényegében az 1. ábrán vázlatosan bemutatott készüléknek felel meg. A folyadék a tűn elhelyezkedő 24 bemeneti nyíláson keresztül jut be a készülékbe, és keresztüláramlik a tű egyik lumenén, majd azt a 3' bemeneti csatornán/járaton keresztül hagyja el. A 3' bemeneti csatorna/járat hasonlít a 3 bemeneti csatornához/járathoz, azzal a különbséggel, hogy az előbbi egymással derékszöget bezáró, két részből áll, és hogy a 15 első/keverési kamrába egy periférikus elhelyezkedésű 3'' bemeneti nyíláson keresztül jut be. A 2 tartály, a 4 szűrő, az 5 gyógyszerkészítmény és a 12 második kamra/rekesz oly módon működik, ahogy azt az 1. ábra szemlélteti, míg a 8' kimeneti csatorna/járat hasonlít a 8 kimeneti csatornához/járathoz, azzal a különbséggel, hogy az előbbi egymással derékszöget bezáró két részre van felosztva, és a 15 keverésí/első kamrát egy periférikus elhelyezkedésű 8'' alsó kimeneti nyíláson keresztül hagyja el. A folyadék a találmány szerinti készülékből a tű második lumenén át távozik a disztális 25 kimeneti nyíláson keresztül.

A találmány szerinti készülék esetében az oldódás sebessége a tartóaljzat (és a tabletta) területének nagyságától függ. Minél nagyobb ez a terület, annál nagyobb az oldódás sebessége. Az oldódási sebesség azonban módosítható is oly módon, hogy az aktív hatóanyagot egy nem-aktív, vízben oldódó anyaggal (például polietilénglikollal) keverjük össze, és ily módon érünk el alacsonyabb oldódási sebességet. Az oldódási sebesség ezen kívül a tartóaljzat pórusnagyságának is függvénye. Minél kisebbek a pórusok, annál alacsonyabb az oldódási sebesség.

1. példa:

750 mg ampicillin-nátriumot tablettává préseltünk, egy egyetlen bélyeget tartalmazó sajtolóberendezés (prés) segítségével. A tabletták átmérője 8 mm, magasságuk pedig 13,9 mm volt. A tablettát ezt követően az 1.ábrán látható, találmányunk szerinti készülékbe helyeztük. A tartóaljzaton elhelyezett szűrő pórusnagysága 350 μτη, a tartály átmérője 12 mm, magassága pedig 15 mm volt. Normál (fiziológiás) sóoldatot áramoltattunk keresztül az aljzat szűrőjén 200 ml/órás áramlási sebességgel, és megmértük az ampicillin-nátrium mennyiségét a kiáramló folyadékban, folyamatos UV-meghatározás segítségével. Az 1.táblázat a leadási sebességet és a kumulált leadott mennyiséget mutatja be. Abban az esetben, amikor 375 mg ampicillin-nátrium oldására került sor, és távozott el a rendszerből, a tabletta magassága 7 mm-re csökkent, és amikor a teljes anyagmennyiség feloldódott és eltávozott, természetesen t

.:λ ·.? ^:··· ·..* ^:\·

- 9 nem maradt a rendszerben látható mennyiségű tabletta. Nyilvánvaló tehát, hogy a készítmény használhatósági tartama könnyen változtatható oly módon, hogy egyszerűen módosítjuk a tabletta magasságát. Minél magasabban helyezkedik el a tabletta, annál hoszszabb ez az időtartam, miközben azonban állandó marad a leadás

sebessége. Ennek az az oka, hogy a két készítmény alsó felületé-
nek területe azonos Idő	nagyságú.
1. táblázat Leadási sebesséa	Kumulált leadott
		mennviséa
perc	mg/perc	%
0	0	0
5	16, 3	10,3
10	15, 7	18,9
15	14,8	31,0
20	15,5	40,9
25	14,7	51,2
30	15,7	61,3
35	17, 1	72,4
40	14,9	83,5
50	2,3	99,5
55	0,1	99,9
60	0	100

A pórusnagyság jelentőségének vizsgálata céljából a fent említett kísérletet végeztük el, 1, 2, 3,0, illetve 5,0 ^m-es •*•4« 4 • 4 ··«· *»·' ;*

- 10 pőrusnagyságú szűrőmembránokkal. Megmértük az egyensúlyi állapotra jellemző (stacionárius) oldódási sebességet. Amint azt az

5.ábrán láthatjuk, az oldódási sebesség a pórusnagyság függvénye. Kis (<50 /zm-es) pórusméretek esetén a folyadékdiffúzió jön létre a membránon keresztül. Nagyobb (>50 /zm) pórusnagyságok esetében főként folyadékáramlás jön létre a membránon keresztül.

A nagyobb pórusnagyságok főként abban az esetben hasznosak, amikor a gyógyszerkészítményt tabletta formájában alkalmazzuk, és az oldódási sebesség a tabletta keménységének (és felületének) függvénye. Ennek következtében a kisebb pórusnagyságok abban az esetben hasznosak, amikor a gyógyszerkészítményt por formájában alkalmazzuk. A kisebb pórusméretek biztosítják a pornak a tartályban való tartását, és az oldódási sebesség a pórusnagyság függvényében alakul.

2. példa:

mg omeprazol-nátriumot tablettává préseltünk, egyetlen bélyeget tartalmazó sajtológép (prés) segítségéval. A tabletták átmérője 8 mm, magasságuk pedig 1 mm volt. A tablettákat ezután az 1.ábrán látható készülékbe helyeztük. A tartóaljzaton elhelyezett szűrő pórusnagysága 120 μια, a tartály átmérője 9 mm, magassága pedig 10 mm volt. A normál (fiziológiás) sóoldatból álló folyadékot átáramoltattuk az aljzaton elhelyezett szűrőn, 200 ml/órás áramlási sebességgel, és folyamatos UV-meghatározás segítségével megmértük a omeprazol-nátrium mennyiségét a kiáramló folyadékban. A 2.táblázat leadási sebességet és a kumulált leadott mennyiséget mutatja be. Ily módon olyan hatóanyagleadási profilt nyerünk, mely 20-30 perces időtartam alatt, parenterálisan adagolandó hatóanyagok esetében alkalmazható előnyös módon.

2. táblázat

Idő Leadási sebesség Kumulált leadott mennyiség perc mg/perc %

0	0	0
1	4,1	6,4
2	4,1	15,8
4	3,9	33,4
6	3,6	49,9
8	3,3	65,1
10	2,9	78,7
12	2,1	89,4
14	0,9	96,0
16	0,4	98,4
18	0,1	99,3
20	0,04	99, 7

Claims

Szabadalmi igénypontok

Készülék szilárd gyógyszerkészítménynek olyan, parenterálisan adagolható folyadékba való belekeverésére, mely a betegnek történő parenterális folyadékadást biztosító infúziós szereléken áramlik keresztül, mely készüléknek van egy első kamrája, illetve keverési tere (15), melyen keresztül a folyadék meghatározott irányba áramlik, és amelyben a folyadék keveredik a gyógyszerkészítménnyel, folyékony oldatot képezve ezáltal, azzal jellemezve, hogy a készülékben lévő keverési teret egy általában vízszintes irányú, a keverési térben lezajló folyadékáramlással párhuzamosan elhelyezkedő választal/szűrő (4) egy felső részre, valamint egy második rekeszre/kamrára (12) osztja, mely általában függőlegesen helyezkedik el az említett válaszfal felett, és a választalon/szűrőn lévő lyukak révén folyadékösszeköttetésben áll a keverési térrel, és ezen második kamra zárt és gázra áthatolhatatlan a felső végén, és egy olyan teret foglal magában, melyben a gyógyszerkészítmény feloldódik a lyukakon keresztül bejutó folyadékban, és ezen második kamra tartalmaz továbbá egy tárolási teret is, ahol a fel nem oldott, szilárd gyógyszerkészítmény (5) helyezkedik el, a kamrában rekedt gázzal körülvéve.

A meghatalmazott