JPH05501820A - 新規溶解システム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規溶解システム 本発明は、固体化合物を非経口液体流に溶解するための新規システムに関する。

本発明の目的は、溶液中で不安定な薬剤を前記液体流に投与するための装置を得 ることにある。

固体化合物を非経口液に溶解するための装置は従来よす知うレテイル。すなわち 、ＥＰ　００５９６９４（ｌａｓｓｉｅ）、ＥＰ００７７６０４（Ｅｌｉ　Ｌｉ １ｔｙ）、ＵＳ　４，５３４，７５８（Ｅｌｆ　Ｌｉ１ｌｙ）、ＥＰ０１００２ ９６（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ）、ＥＰ　８５８５０１４１．４（ｌａｓｓｉｅ） および１０８６１０３４１６（Ｂａｘｔｅｒ　Ｔｒａｖｅｎｏｌ）およびＷｏ　 ８６１０３４１７（Ｂａｘｔｅｒ　Ｔｒａｖｅｎｏｌ）はすべてかかる装置を記 載している。

前述のすべての装置において、薬剤は薬剤フオーミュレーション（例えば普通の 錠剤、被覆錠剤またはマトリックス錠剤）としであるいは膜の背後の粉末として 液体により完全に包囲される。粉末の場合、膜の背後にあるチェンバーには通気 フィルターが設けられ、それによって捕捉された空気が逃げられるようにしてあ り、そして粉末は次いで液体によって完全に包囲される。

固体化合物を非経口液に放出するための装置は　ＵＳ３３９０６９５およびＵＳ 　３４７４８１７に記載されている。

本発明の開示 本発明は、液体を患者に非経口投与するためのセ・ットを通して流れる非経口的 に許容し得る液体に固体給源（Ｓｏｌｉｄ　５ｕｐｐｌｙ）からの医薬を混入さ せるための装置であって、そこを通して液体が規定された流動方向に流れかつそ の中で液体が液体溶液中の医薬と混合する混合空間を規定する第一隔室を含み、 該混合スペースはその上部において混合スペース内の流動方向に並行な一般的に 水平な隔壁により制限されているという特徴を有し、そして該隔壁の上方に一般 的に垂直に延びかつ該隔壁中の多孔部（パーフォレーション）を介して混合空間 と液体連絡する第二隔室を含み、該第二隔室は上端が密閉されかつ非気体透過性 でありがっ該多孔部を通して入室する液体に医薬を溶解するための空間を規定し 、そして該第二隔室はさらに未溶解固体医薬が捕捉気体により包囲された状態に 保持される貯蔵空間を含んでなる前記装置を提供する。

本発明の一態様によれば、本装置は支持体（スクリーンまたは膜）により被覆さ れる下端を除いて空気を通さない垂直に置かれた容器よりなる。薬剤は支持体の 上に置かれ、そして錠剤または粉末として調剤することができる。液体はその支 持体の下を流過させ、そして（例えば重力またはバネなどの）力により化合物は 液体と接触するようになる。容器壁が非透過性であるために、空気は容器から逃 げられず従って液体は溶液に全（入らないか掻く少量しか入らない。

さらに本発明を添付図面を参酌して説明する。

第１図は本発明装置の概略断面図である。

第２図は本発明の一態様による装置図であってその内部部品を示すために一部透 明にしである。

第３図は直線Ａ−Ａに沿った第２図の装置の断面図である。

第４図は直線Ａ−Ａに沿った第２図のもう一つの装置の断面図である。

第５図は本発明装置における、溶解速度を孔径の関数として示した図である。

第６図は本発明装置を取り込んだ注入セットの図であり、ここでは本発明装置は 閉止位置で示されている。

第７図は第６図の注入セットの図であるが、ここでは本発明装置は開放位置で示 されている。

第８図は本発明のさらなる態様による装置の断面図である。

第１図に示された態様において非経口使用に適した液体は導入通路３に入りそし て第一隔室または混合空間１５に輸送される。（例えば錠剤などの）薬剤フォー ミュレーション５は容器２により規定されそしてスクリーン４により混合空間か ら分離されている第二隔室またはチェンバー１２内に１かれる。薬剤フォーミュ レーションの下部のみ液体と接触することとなる。薬剤は下から溶解しそして注 入液体と混合されることとなる。導出通路８を通して装置を出た後、薬剤溶液は 最後に患者の静脈中に入る。残部の薬剤フォーミュレーションは乾燥していて、 チェンバーの下部に連続的に沈みそのため新しい乾燥した薬剤が溶解のための液 体と接触するようになる。この装置では空気はチェンバー１２から除去されない 。薬剤調製物を包囲する空気の存在は、溶液中での安定性が低い薬剤を非経口ル ートで投与できることを意味している。

本発明のもう一つの態様を第２および３図に示す。第２図に示された態様は、注 入袋１８と注入セット１９の間に置かれる第６図に示されたコネクター１７に接 続するための薬剤容器として機能させるためのものである。前述のコネクターお よび薬剤容器はＷＯ８８１００４７６に記載されている。薬剤容器の開放（動作 ）位置は第７図に示されているように垂直である。

適切な非経口液体は容器２の導入ソケット１を通して入る。液体は導入通路３か ら混合空間１５に輸送される。

化合物隔室１２内の薬剤フォーミュレーション５はスクリーン４を通して流体と 液体連絡することになる。薬剤フォーミュレーションを適正位置に保つためにバ ネ７と案内キャップ６が用いられる。薬剤フォーミュレーシ３ンが連続的に溶解 しそして導出通路８および導出ソケット９を通して運び去られるに伴って、案内 キャップが下方に移動しそして目盛り１０上の案内キャップの位置が薬剤溶解量 を示すことになる。従って、従来より記載されている装置と比較した場合のもう 一つの長所として、本発明によりどの位の用量が患者に投与されたかを肉視でき るようになる点が挙げられる。

固体化合物が極めて大用量（＞１９）よりなる場合にはチェンバーに入る液体容 量は無視し得ない。容器内側のチェンバーは空気と固体化合物を含む。固体化合 物が溶解され運び去られた場合、それは何か他のもので置き換えられなければな らないが、これは勿論液体ということになる。すなわち、液体の水準がチェンバ ー内で上昇することになる。これを避けるために第４図に示されたもう一つの態 様における如く、隔室Ｉ２をバネ隔室Ｉ３から限定する案内キャップ６とスクリ ーン４の間にシールされた蛇腹式の壁（ｂｏｌｌｏｖｓ　ｆｏｌｄｅｄ　ｗａｌ ｌ）を装置に設けてもよい。すなわち、錠剤は下から溶解するにつれて短くなり 、そしてバネが蛇腹式の壁１１を圧して中の隔室容積を減じ、そして装置の消失 化合物針の容積が補われる。

空気をフィルター１６と空気通路１４を通してバネ隔室１３に入れる必要がある 。液体の水準は上昇することなくそして残る固体化合物は乾燥している。

第８図において、装置はＷＯ８６１０３４１６の第１６および１７図に示された カートリッジに類した設計となっているところ、それらの図の記載を言及により 本明細書の一部として含める。第８図においてカートリッジ２０は、１０８６１ ０３４１６　の第１６図に示されているような非経口液体投与システムにおける 貯蔵容器にきちっと（ｉｎ−１ｉｎｅ）装着されるように設計される。それは貯 蔵容器にその上の貫通可能なあるいは他の方法でシール解除・再シール可能な入 口部位（ｅｎｔｒａｎｃｅ　５ｉｔｕｓ）を介して貯蔵容器に貫通させるのにま たはその他の方法で入り込ませるのに適した二重管腔針２２をカバーするスリー ブ２１と、本質的に第１図に概略的に示されている装置を含む上部２３とよりな っている。液体は針内の導入口２４を介して装置に入りそして針内の一方の管腔 を流れそこを出て導入通路３′に入るが、これは導入通路３に類似するが相互に 直角をなす２セクシヨンに分割され、かつその中の周辺底（ｐｅｒｉｐｈｅｒａ ｌ　ｂｏｔｔｏｍ）導入口３′から混合空間１５に入る点は異なる。容器２、ス クリーン４、薬剤フォーミュレーンヨン５およびチェンバー１２は第１図に示さ れるように機能し、−刃厚出通路８′は導出通路８に類似するが、相互に直角を なす２セクシヨンに分割されかつその中の周辺底厚出口８′を通して混合空間１ ５から出る点は異なる。液体は針の第二管腔を介して末端（ｄｉｓｔａｌ）導出 口２５から装置を出る。

本発明の装置において、溶解速度は支持体（および錠剤）の面積に依存する。面 積が大きい稈溶解速度は大きくなる。しかしながら、活性物質を非活性水溶性物 質（例えばポリエチレングリコール）と混合することにより溶解速度を変える、 すなわち溶解速度を小さくすることができる。溶解速度は支持体の孔径にも依存 する。孔径が小さい程溶解速度は小さくなる。

実施例１ ７５０肩りのアンピシリンナトリウムを単一ポンチプレスで錠剤に圧縮した。錠 剤の直径は８■としそして高さは１３、９＋＋＋＊とした。その錠剤を第１図に よる装置に置いた。

支持体スクリーンの孔径は３５０Ｉ、容器の直径は１２禦■そして高さは１５調 諺とした。通常の食塩水よりなる液体を２００冒１／時の流速で支持体スクリー ンを流過させ、そして流出液中のアンピシリンナトリウムの量をＵＶ検出により 連続的に測定した。放出速度および累積放出量を第１表に示す。３７５１１９の アンピシリンナトリウムが溶解され運び去られると錠剤の高さは７■まで低下し 、そしてすべての物質が溶解され運び去られると、当然ながら残留錠剤は認めら れなかった。錠剤の高さを単に変えるだけでフォーミュレーションの持続時間を 変えることが簡単であることは明白である。錠剤の高さが高い程持続時間が長く なるが、放出速度は同じということになる。これは二つのフォーミュレーション の底面積が同じだから２０　１５、５　４０．９ ４０　１４、９　８３．５ ４５　１３、５　９３．７ ５０　２、３　９９．５ ５５　０．１　、　９９．９ ６０　０’１００ 孔径の重要性を調べるために、前述の実験をそれぞれ１．２．３０および５０μ 講の孔径を有するフィルター膜を用いて行った。定常状態の溶解速度を測定した 。第５図にみられるように、溶解速度は孔径に依存する。孔径が小さい（〈５０ μ厘）と膜を通しての液体循環はほとんど無く主として液体拡散となる。孔径が それより大きい（〉５０１ＩＩＩ）と主として液体循環となる。

薬剤フォーミュレーションが錠剤である場合は、大きい方の孔径が主として有用 であり、そして溶解速度は錠剤の硬度（・および面積）に依存する。小さい方の 孔径は粉末を容器内に保持しそして溶解速度は孔径に依存する。

実施例２ ４６鳳９のオメブラゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）ナトリウムを単一ポンチプ レスで錠剤に圧縮した。錠剤の直径は８１鳳そして高さは１翼禦とした。それら 錠剤を第１図による装置に入れた。支持体スクリーンの孔径は１２０Ｉ厘、容器 の直径は９■、そして高さはｌＱｍ、ｍとした。通常の食塩水よりなる液体を２ ００Ｍ１／時の流速で支持体スクリーンを流過させ、そして流出液中のオンペラ ゾールナトリウムの量をＵＶ検出により連続的に測定した。放出速度および累積 放出量を第２表に示す。これは薬剤が２０〜３０分間の時間にわたって非経口投 与するのに適したプロフィールを示す。

第２表 ６３．６　４９．９ １４　０．９　９６．０ １６０．４　９８．４ １８　０、１　９９．３ ２０　０．０４　９９．７ ＦＩ３．１ アンピシリンナトリウムの定常状態での溶解速度と孔径の関係国際調査報告 国際調査報告 ＰＣＴ／ＳＥ　９０１００６９８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 液体を患者に非経口投与するためのセットを通して流れる非経口的に許容し得る 液体に固体給源からの医薬を混入させるための装置であって、そこを通して液体 が規定された流動方向に流れかつその中で液体が液体溶液中の医薬と混合する混 合空間（１５）を規定する第一隔室を含み、該混合スペースがその上部において 混合スペース内の流動方向に並行な一般的に水平な隔壁（４）により制限されて いるという特徴を有し、そして該隔壁の上方に一般的に垂直に延びかつ該隔壁中 の多孔部を介して混合空間と液体連絡する第二隔室（１２）を含み、該第二隔室 は上端が密閉されかつ非気体透過性でありかつ該多孔部を通して入室する液体に 医薬を溶解するための空間を規定し、そして該第二隔室はさらに未溶解固体医薬 （５）が捕捉気体により包囲された状態に保持される貯蔵空間を含んでなる前記 装置。