CN112741811A - 一种新型中枢神经系统药物的连续可控给药系统 - Google Patents

Abstract

本发明涉及新颖的和不易被理解的制剂剂型，用于对中枢神经系统药物（如癫痫病）的给药系统。本发明还涉及包含中枢神经系统药物和药物载体的药物组合物。进一步本发明还涉及用于可用于治疗癫痫的药物制剂的制备，属于制药技术领域。公开了用于递送中枢神经系统药物的剂型，该剂型包括用于保持剂型和中枢神经系统药物的完整性的层压壁。

Description

一种新型中枢神经系统药物的连续可控给药系统

技术领域

本发明涉及新颖的和不易被理解的制剂剂型，用于对中枢神经系统药物（如癫痫病）的给药系统。本发明还涉及包含中枢神经系统药物和药物载体的药物组合物。进一步本发明还涉及用于可用于治疗癫痫的药物制剂的制备，属于制药技术领域。

背景技术

癫痫症是一组中枢神经系统疾病的统称，常见的是反复出现突然、短暂发作的运动、痉挛、感觉、自主神经或精神起源的异常现象。癫痫发作几乎总是与脑部异常和过度放电有关，这可以通过脑电图记录。

癫痫病困扰着全世界数百万人，这种疾病在儿童中比成人更为常见。在药物治疗中，根据患者的癫痫发作类型对患者进行分类是有用的。通常公认的癫痫发作的分类包括部分发作，包括局灶性和局部性发作，以及全身发作，包括痉挛性或非惊厥性发作的全身性癫痫发作。部分性发作进一步分为单纯部分性发作、复杂部分性发作和部分性癫痫继发性癫痫。全身性癫痫发作又分为失神发作、非典型失神发作、肌阵挛性癫痫发作、阵挛性发作、强直性发作、强直阵挛性发作和阵挛性发作。这些癫痫病的药物有很多缺点。例如，药物常常难以溶于水和生物体液，这使得难以以已知的剂量在长时间内从制剂中提供和分配药物。这些药物也可以是极易吸湿的，它们可以迅速液化，这一物理化学特性不利于它们在长时间内以一种受控的速率从制剂中递送。还有，许多药物表现出短半衰期，这可能导致血液中中枢神经系统药物物水平的波动。这些性质会干扰药物制剂和药物组合物的制造和药物从其中的释放，这些缺点是癫痫病治疗的严重缺陷。

在本发明之前，现有技术以常规形式给药中枢神经系统药物物，例如标准非速率片或普通剂量胶囊，以重复给药间隔。现有技术的治疗模式导致在给药间隔期间血液中的药物浓度由于药物吸收、分布、代谢和消除，从而导致了药物浓度的降低。这种因给药和不给药的间隔所造成的需要浓度差异，这是常规剂型的主要缺点。

上面的陈述说明了一种剂型的关键需求，它克服了常规剂型的缺点，包括片剂、胶囊剂、酏剂和悬浮液。这些常规剂型会导致血药浓度产生峰值和谷值，并且它们在长期的治疗阶段内不能给药物治疗提供剂量调节。以目前现有制剂技术提供的制剂，每天给药两次或三次，这不利于控制和持续治疗。这种现有的药物给药模式产生了对一种剂型的需求，它可以在整个治疗时间内以可控速率来释放药物，以提供恒定的治疗，从而消除血药浓度峰和谷，并消除对药物多次重复不可控释药给药的需要。

现有技术提供了控制释放的制剂剂型，其在治疗中可以随着时间的推移连续地控制药物以控制速率释放，例如美国专利No.4327725，以及美国专利No.4612008；No.4765989；No.4783337。在这些专利中公开的制剂剂型可以长期提供受控速率的药物递送，以提供恒定的药物治疗，从而消除了多次给药的需要。这些剂型可以为许多药物提供所期望的治疗效果，但有些药物并不容易由制做成制剂和应用。例如，苯妥英钠在胃肠道pH范围为1至8时转化为几乎不溶的苯妥英，在该范围内未受保护药物的释放是不完整的，并且其治疗效果是不可接受的。

根据上述介绍，立即就可以发现，迫切需要一种能够控制释放的制剂剂型，用于中枢神经系统药物物的抗癫痫治疗。需要这种制剂可以在中枢神经系统药物的治疗剂量范围内以可以控制的维持剂量递送中枢神经系统药物并类似地提供扩展的治疗。精通中枢神经系统药物给药领域的技术人员将认识到，这样的制剂可以随着时间的流逝以控制速率的剂量施用中枢神经系统药物，并且这将是癫痫治疗的主要进步。

发明内容

鉴于现有技术，本发明的一个直接目的是提供一种用于治疗癫痫的中枢神经系统药物物的剂型，克服现有技术已知的缺点。

本发明的另一个目的是提供一种剂型，其随着时间的推移以连续的剂量递送中枢神经系统药物。

本发明的另一个目的是提供剂型，用于在长时间段内以治疗剂量的可控速率施用中枢神经系统药物。

本发明的另一个目的是提供制剂剂型，其通过选自渗透，扩散，生物侵蚀或离子交换动力学的方法在胃肠道中递送中枢神经系统药物。

本发明的另一个目的是向患者提供可控制的连续释放剂量的中枢神经系统药物制剂，作为缓释系统的一个功能，可以维持血液中的中枢神经系统药物的水平。

本发明的另一个目的是提供一种中枢神经系统药物连续释放剂型，其可在长时间内提供中枢神经系统药物制剂的缓慢释放。

本发明的另一个目的是提供一种制剂剂型，其基本上减少和/或基本上消除胃肠道环境对胃肠道中抗癫痫剂的递送的有害影响。

本发明的另一个目的是提供施用中枢神经系统药物制剂的剂型的改进，其中所述改进包括以连续释放的递送中枢神经系统药物制剂的剂型以用于可预测的和改善的治疗。

本发明的另一个目的是提供剂型，其向需要抗癫痫治疗的患者口服递送中枢神经系统药物物制剂。

本发明的另一个目的是提供由单一剂型的快速立即释放的药物递送和缓慢释放的延长的中枢神经系统药物物制剂，所述单一剂型包含用于对经历癫痫的患者给药的第一和第二中枢神经系统药物组成。

本发明的另一个目的是提供一种附加癫痫药物治疗的方法，用于癫痫患者服药，从而为癫痫患者提供辅助治疗。

本发明的另一个目的是提供剂型，该剂型通过选自渗透，扩散，生物侵蚀和离子交换的方法在长时间内递送治疗剂量的中枢神经系统药物物制剂，用于受剂型控制的抗癫痫治疗。

本发明的另一个目的是提供一种中枢神经系统药物物的给药方法，该方法是通过将中枢神经系统药物以每单位时间的剂量口服给中枢神经系统药物的患者。

本发明的另一个目的是提供一种在治疗剂量范围内施用中枢神经系统药物物制剂的方法，同时避免中枢神经系统药物制剂的剂量达到毒性范围。

本发明的另一个目的是提供一种治疗组合物，其包含与中枢神经系统药物学上可接受的载体混合的中枢神经系统药物。

本发明的另一个目的是提供一种包含中枢神经系统药物制剂的剂型，该剂型通过药代动力学性质以可程序化和受控的方式递送基本上100％的中枢神经系统药物制剂，从而基本上避免了剂型中固有的药物残留。

本发明的另一个目的是提供一种层压技术，其包括包含中枢神经系统药物物制剂的第一薄片和最初不含中枢神经系统药物制剂的第二薄片。

本发明的另一个目的是提供用于经颊或舌下施用中枢神经系统药物的剂型。

对于本领域的技术人员来说，结合附图和权利要求书，根据随附的详细说明，本发明的其他目的，特征和优点将变得更加明显。

附图说明

图1是设计和定型的剂型的示意图，该剂型用于随着时间的推移以持续释放的速率向需要治疗癫痫病治疗的患者口服用于治疗癫痫病的药物。

图2是图1的剖面图。附图说明图1用于描绘剂型的实施方案，所述剂型包含药物和组合物，所述药物包含指示用于癫痫的治疗的药物，所述组合物包含用于将药物组合物从剂型推出的装置。

图3是图1的图解，用于描绘剂型的实施例，该剂型包括位于剂型壁的内表面和药物组合物之间的内底涂层和用于将药物组合物从剂型推送的组合物。

图4是本发明提供的剂型的视图，该剂型包括速释包衣层，用制剂的外表面来治疗癫痫病的药物。

图5是本发明提供的剂型的开放视图，该剂型包括剂型中的单一组合物，该剂型包含用于治疗癫痫的药物和用于从剂型中递送该单一组合物的装置。

图6A和6B是两种剂型在两个不同时间的中枢神经系统药物释放速率。

图7是在酸性和碱性流体环境中剂型的释放模式。

图8是药物释放曲线，其说明了本发明的递送速率与通道的大小无关。

图9是剂型在体内和体外具有基本相同的释放模式。

图10是一层内包衣以防止内核的开裂图。

具体实施方式

关于附图是本发明提供的制剂剂型的举例说明，不能被理解为仅限于这些例子，在图1中看到剂型的一个例子。在图1中，制剂10由主体构件11构成，主体构件11外部被壁12包围并形成一个内部区域，这个内部区域在图1中看不到。根据图示，10包括至少一个出口13，其将制剂10的外部与制剂10的内部连接。图1中的制剂10图示一个可以在长时间内递送中枢神经系统药物物的控释剂型。本发明说明的该剂型提供的控释性能，可以成功地维持血液或身体组织中的治疗性中枢神经系统药物血药浓度。如图1包含了制成剂型后的一个垂直模型片剂的外形，包括连续释放、延长释放和延迟释放的制剂剂型。这些剂型在整个治疗期间可以提升中枢神经系统药物物在血液水平和靶组织水平至治疗范围且低于引起副作用的范围。延长、延迟和持续时间表示中枢神经系统药物递送时间超过常规递送形式，如非控释片剂和非控释胶囊的时间。

在图2中，制剂10以剖面图所示。在图2中，制剂10包括主体11、包围并形成一个内部室14的壁12。内部隔室14通过出口端口13与制剂10的外部联通。剂型10的壁12全部或至少部分包含可透过外部液体（例如胃肠道中存在的水或生物体液）通过的组合物。壁12是无毒的，它基本上不能透过中枢神经系统药物物15，所述中枢神经系统药物物15以点表示，存在于腔室14中。壁12基本上是惰性的，并且在中枢神经系统药物15的释药期间保持其物理和化学完整性。保持其物理和化学完整性这个术语，其意义为墙12结构不会破坏，也不会在中枢神经系统药物15的释药过程中发生化学变化。在图2中，制剂10的装置27用于为中枢神经系统药物物15提供从胃肠环境下（pH1-8）的保护，从而确保中枢神经系统药物物15能够给癫痫患者提供其全部治疗效果。装置27还作为支撑件支撑壁12，以使壁12能够抵抗胃肠道运动的流体的应力和应变。装置27包括非离子的、无毒的可透水聚合物。在图2中，装置27包围容纳药物15的隔室14的内部区域。在装置27中存在出口通道13，以使药物15从制剂10传递。远离出口通道13的装置27中的开口28是可膨胀层26向出口通道13移动的内部通道，用于从药物剂型10递送药物15。

壁12是由不会对动物、人类或制剂成分产生不利影响的成分组成的。用于形成壁12的成分在一个实施例中选自纤维素酯聚合物、纤维素醚聚合物和纤维素酯醚聚合物中的一种。这些纤维素聚合物具有一定的在脱水葡萄糖单元上的取代度(DS)，从0到3。取代度指的是最初存在于包含由取代基取代的纤维素聚合物的任意氢葡萄糖单元上的羟基的平均数目。代表性的壁12聚合物包含选自以下的成员：纤维素酰化物，纤维素二酰化物，纤维素三酰化物，乙酸纤维素，纤维素二乙酸酯，纤维素三乙酸酯，单，二和三纤维素链烷酸酯，单，二和三纤维素芳酰化剂，单，二和三纤维素的链烯基酸酯，以及单，二和三纤维素的链烯酸酯，示例性的聚合物包括DS最高为1且乙酰基含量最高为21％的乙酸纤维素。 DS为1至2、含21至35％的乙酸纤维素； DS为2至3、含量为35至44.8％的乙酸纤维素等。更具体的纤维素聚合物包括具有1.8的DS和39.2至45％的丙酸纤维素和具有1.8的DS，13至15％的乙酸丁酸纤维素丁酸酯。 占34％至39％的乙酸丁酸纤维素酯，例如三戊酸纤维素，三月桂酸纤维素，三棕榈酸纤维素，三琥珀酸纤维素和三辛酸纤维素； DS为2.2至2.6的纤维素二酰化物，例如二琥珀酸纤维素，二棕榈酸纤维素，二辛酸纤维素，二戊酸纤维素，纤维素的共酯，例如乙酸丁酸纤维素和乙酸丙酸纤维素。

另外的半渗透性聚合物包括乙醛二甲基纤维素乙酸酯、醋酸纤维素乙基氨基甲酸酯、乙酸纤维素甲酯氨基甲酸酯、二醋酸纤维素丙基氨基甲酸酯、乙酸纤维素二乙胺乙酸乙酯、半渗透性聚酰胺；半渗透性聚氨酯；半渗透磺化聚苯乙烯；半渗透性轻度交联的聚苯乙烯； 半透性交联聚苯乙烯磺酸钠； 半渗透性交联聚（乙烯基苄基三甲基氯化铵）； 半渗透性聚合物，其流体渗透率为2.5×10^-8至2.5×10^-4（cm² / hr·atm），表示为整个半渗透性壁上的静压或渗透压差大气压。

隔室14包含有效治疗癫痫的药物15。中枢神经系统药物物15包括从 乙内酰脲类、巴比妥类、脱氧巴比妥类、亚胺类、琥珀酰亚胺类、恶唑烷二酮类和苯二氮卓类组中的一种。用于治疗各种类型癫痫的中枢神经系统药物15包括选自苯妥英、苯妥英钠、苯妥英钾、甲苯妥英、乙苯妥英、苯巴比妥、苯巴比妥钠、苯巴比妥钾、扑米酮、卡马西平、乙琥胺、甲琥胺、苯琥胺、三甲双酮、氯硝西泮，氯拉卓酸，苯乙酰脲，甲乙双酮，去氧苯巴比妥，氯巴占，氟桂利嗪，拉莫三嗪，普罗加比，氨己烯酸，依特比妥，加巴喷丁，奥卡西平，利妥通，噻加宾，硫噻嗪，替罗酮。中枢神经系统药物15的剂量为10纳克（ng）至2000毫克（mg），在30小时时长内给药。中枢神经系统药物15以5、30、50、75、100、130、150、200、250、300、350、400、500、625、700、1000至2000毫克的不同个人剂量。中枢神经系统药物物15通过制剂10的释药范围，包括立即释药至30小时内释药在内。中枢神经系统药物物15可与不同的中枢神经系统药物物15用于癫痫患者的辅助治疗。可从制剂10施用的辅助中枢神经系统药物物15包括苯妥英钠和苯巴比妥、苯妥英钠和卡马西平、苯妥英钠和扑米酮、苯巴比妥和卡马西平、卡马西平和扑米酮、非氨酯和苯妥英、非氨酯和卡马西平、非氨酯和加巴喷丁，苯妥英和加巴喷丁，卡马西平和加巴喷丁。每种辅助中枢神经系统药物15的剂量为10 ng-1000 mg，药物总剂量为10ng-2000 mg。

中枢神经系统药物15以中枢神经系统药物物15组合物16的形式存在于的药物隔室14中。中枢神经系统药物15组合物16包含0.5 %至90 %的中枢神经系统药物15，该药物扩散其中的聚合物介质与中枢神经系统药物15相容，并且有助于以已知剂量从制剂10递送中枢神经系统药物15。扩散介质聚合物17包括选自具有15000至4500000分子量的渗透聚合物、具有175000至225000分子量的聚氧化烯、具有275000至325000分子量的聚氧化烯、以及具有15000至175000分子量的羧基烷基纤维素的组分；代表性成员包括200000分子量的聚乙烯氧化物、300000分子量的聚乙烯氧化物和含有40000至1000000分子量的钠和羧甲基纤维素钾的碱，其由图中的横线17表示。16包括另外0%至20%的渗透促进溶质，也称为渗透剂18，用于中枢神经系统药物15的药物递送的动力。以竖线表示的渗透剂18的包括从硫酸镁、氯化镁、氯化钠、氯化钾、氯化锂、硫酸钾、硫酸钠、甘露醇、山梨醇、肌醇、尿素、蔗糖、葡萄糖、多元醇和渗透剂组。会在半渗透壁内外两侧形成在5至500个大气压。16还包括0.1%至25%的5000至150000分子量的聚乙烯吡咯烷酮作为悬浮和液压剂，以斜线19表示；0%至5%的润滑剂选自硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、油酸钙、油酸和辛酸，以破折号20表示；和0%至10%的表面活性剂21，一般是非离子表面活性剂，以防止粘附到制剂的壁上，如聚乙二醇硬脂酸酯、丙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇山梨醇和聚乙二醇山梨糖醇羊毛脂。层16中所有成分的总重量等于100%，其中wt%表示重量百分比。

隔室14包括可膨胀层26，其与中枢神经系统药物层16协作以从制剂10递送中枢神经系统药物15。可膨胀层26包括30 %至70 %的可膨胀聚合物22，所述可膨胀聚合物层含有3000000～7500000分子量的聚环氧烷，该聚环氧烷与在中枢神经系统药物层16中的聚环氧烷分子量不同，还有250000～3250000分子量的羧甲基纤维素，是与层16中的羧甲基纤维素不同的羧甲基纤维素；5%至50%的渗透剂23；0%至25量%的羟丙基烷基纤维素24，分子量为9000～375000；0%至3%的氧化铁；0 %至5%的润滑剂；以及含有分子量7000至250000的羟基烷基纤维素25的0 %至15 %。聚氧化烯的代表物是聚氧化乙烯；代表羟丙基烷基纤维素的是羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基异丙基纤维素、羟丙基丁基纤维素和羟丙基戊基纤维素；渗透剂的代表包括从无机盐、有机盐、酸、酯、醚、碳水化合物、氧化物、硫酸镁、氯化镁、氯化钠、氯化锂、氯化钾、硫酸钾、硫酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、乳酸钾；甘露醇、尿素、丁二酸镁、三酸、棉子糖、山梨糖醇、蔗糖、果糖和葡萄糖；代表性润滑剂包括选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、油酸镁、油酸钙、油酸、辛酸、棕榈酸镁和乳酸钙；羧基烷基纤维素的代表物包括选自碱羧基烷基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钾和羧乙基纤维素钠的组分。可膨胀层26中所有成分的总重量等于100 %。

图3描述了本发明提供的另一种制剂剂型。附图中制剂10包括外壁12，内部隔室14，内部隔室14包含中枢神经系统药物15，中枢神经系统药物15组合物16，渗透聚合物17，渗透剂18，聚乙烯吡咯烷酮19，润滑剂20和表面活性剂21;包含可膨胀聚合物22，渗透剂23，羟丙基烷基纤维素24和羟烷基纤维素25的可膨胀层26。图3中的制剂10还包括内壁27，该内壁27与外壁12，中枢神经系统药物物组合物16和可膨胀制剂26处于紧密贴合。内壁27位于外壁12与中枢神经系统药物物组合物16和可膨胀推进剂26之间，并且围绕中枢神经系统药物制剂16和可膨胀推进剂26（除出口孔13之外）。双壁12和27具有出乎意料的优点，因为壁12和壁27结合起来可保护吸湿性中枢神经系统药物15免受水和生物体液的有害影响，它们可以保护中枢神经系统药物15被胃肠道pH范围为1到8的环境变为从可溶的转变为不溶的中枢神经系统药物15。壁12和壁27的结合可以实现中枢神经系统药物15的快速释放和缓慢释放。壁12比壁27更薄可以实现中枢神经系统药物15的快速释放。壁12薄使得通过壁12的流体通量增加，从而在隔室14中提供更大的体积，以帮助从制剂10递送中枢神经系统药物15。壁12比壁27更厚可以实现中枢神经系统药物15的缓慢释放因为较厚的壁限制液体进入隔室14。壁27的存在为壁12提供了结构支撑。在为壁12提供支撑时，壁27基本上防止和/或减少了壁12的破裂发生率。壁27与壁12协作保持制剂10的完整性和性能。

如图4所示的制剂剂型10描绘了由发明提供的另一种制备方法。制剂10包括在制剂10的外表面上的外包衣层28。外包衣层28是一种治疗组合物，其包含选自烷基纤维素、甲基纤维素、羟烷基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素和阿拉伯胶组成的组中的成员。外部涂层28任选地包含0至5%的聚乙二醇，或0至5%乙酰化甘油三酯。包衣层28提供中枢神经系统药物物15速释治疗，因为包衣层28在胃肠液的存在下溶解或经历溶解，同时将中枢神经系统药物15递送给中枢神经系统药物15接收患者。包衣层28提供中枢神经系统药物15进入胃肠道立即中枢神经系统药物物15治疗。

在图5显示的是制剂10的剖面图。在图5中的制剂10包括主体11、壁12、壁27、出口13和内部隔室14，与图2和3中所示的制剂不同。其内部隔室14包括单一均质组合物，其包含0.5%至80%的中枢神经系统药物物15；从5%到50%的包含150000～725000分子量的聚氧乙烯；从0%到40%的纤维素29选自羟丙基烷基纤维素；羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基异丙基纤维素、羟丙基丁基纤维素、羟丙基戊基纤维素和羟丙基己基纤维素中的一种，具有9000～240000的分子量；0%～20%的渗透促进溶质30，选自无机盐；有机盐、酸、酯、碳水化合物、氧化物和渗透有效的溶质，在壁12上表现出渗透压力梯度，润滑剂31的重量百分比为0%至3.5%。单芯32中所有成分的总重量等于100 %。

本发明的中枢神经系统药物物15选自乙内酰脲类、巴比妥类、脱氧巴比妥类、亚胺类、琥珀酰亚胺类、恶唑烷二酮类和苯二氮卓类，本发明的目标药物可以从可生物降解剂型、扩散剂型和离子交换剂型中选择的制剂

可生物降解的剂型10包含可生物降解的聚合物基质，其包含1毫克至1200毫克的中枢神经系统药物，其选自苯妥英、苯妥英钠、苯妥英钾、甲苯妥英、乙苯妥英、苯巴比妥、苯巴比妥钠、苯巴比妥钾、扑米酮、卡马西平、乙琥胺、甲琥胺、苯琥胺、三甲双酮、氯硝西泮、氯拉卓酸、苯乙酰脲，甲乙双酮，去氧苯巴比妥，氯巴占，氟桂利嗪，拉莫三嗪，普罗加比，氨己烯酸，依特比妥，加巴喷丁，奥卡西平，利妥通，噻加宾，硫噻嗪，替罗酮，聚合物基质的量为1毫克至1200毫克通过生物侵蚀聚合物基以可控的速率释放药物至药物受体，释放时间控制三十分钟至七天。用于形成包含中枢神经系统药物物的制剂的可生物降解聚合物包括选自聚（酯）、聚（胺）、聚（丙交酯）、聚（乙交酯）、聚（丙交酯-共乙酰胺）、聚（己内酯）、聚（羟基丁酸）、聚（原酸酯）、聚（原碳酸酯）、聚（乙酸）酯；聚（碳水化合物）、聚（肽）、聚（缩醛）和聚（二氢吡喃）。

释放药物受液体流动机制的影响的药物扩散形式包括膜控制扩散，其扩散通过无孔聚合物膜或通过多孔聚合物膜扩散。所述操纵扩散的剂型结构上包括含有中枢神经系统药物物的聚合物基质，该聚合物基质由扩散过程释放，从一个含有中枢神经系统药物物的储存库或仓库那里通过接触聚合物控释膜扩散。用于提供不同剂量剂型的代表性扩散聚合物，其包含1毫克至1200毫克中枢神经系统药物，含有1毫克至1200毫克的聚合物，该聚合物选自聚（烯烃）、聚（乙烯）、聚（碳水化合物）、聚（肽）、聚（橡胶）和聚（有机硅）聚合物。特定聚合物的代表是选自聚（乙烯）、聚（丙烯）、共聚（乙酸乙烯乙酯）、聚（异丁烯）、聚（异丁烯）、聚（乙酸乙烯酯）、交联聚（乙烯醇）、聚（甲基丙烯酸酯）、聚（酰胺）、聚（酯）和聚（有机硅）的成员。

可以将包含中枢神经系统药物15的制剂剂型10制造为离子交换制剂剂型10，其包含将中枢神经系统药物结合到离子交换树脂上后形成的一个水不溶性交联聚合物。在制剂剂型10中，中枢神经系统药物15树脂复合物在胃肠道内的离子环境内以控制的速率释放中枢神经系统药物15。附着在树脂上的中枢神经系统药物15以与胃肠道中带电离子进行交换，其交换速率控制着药物的释放速率。该离子交换剂型10包括含有负电性电荷的阳离子交换树脂和含有正电性电荷的阴离子交换树脂。该阳离子交换树脂包括与磺酸，羧酸和磷酸相同的强酸或弱酸树脂。阴离子交换树脂包括具有季铵盐，仲胺，叔胺，芳族和叔胺脂肪酸酯的强碱和弱碱树脂。

本发明进一步提供的，以及如在以上附图中所见，剂型10可被制造用于通过口服途径施用中枢神经系统药物15。制剂剂型10，外部和内部含有中枢神经系统药物15，可以通过改变尺寸和形状以确定通过舌下或颊途径施用中枢神经系统药物15。舌下和颊途径可用于更快的治疗，并且当需要少量中枢神经系统药物15进行治疗时，可使用它们。颊和舌下给药途径可以绕过中枢神经系统药物15的肝脏首过效应。舌下或颊给药途径可以用于中枢神经系统药物15的第一次给药，后续再进行胃肠道给药。

给药的过程

剂型10，当作为渗透控制释放剂型制造时，包括至少一个通道13。这里所使用词组--控制释放，表示在癫痫释放模式的持续时间和释放曲线上进行控制。达到本发明目的的通道，包括缝隙、口、钻孔、孔隙、多孔元件，通过该多孔元件，中枢神经系统药物物15可以通过中空纤维、毛细管、多孔覆盖物、多孔插入物、微孔构件和多孔组合物被泵送、扩散、迁移或转移。该用语还包括在使用的流体环境中腐蚀或从壁12浸出的化合物，以产生剂型10中的至少一个通道13。适用于形成至少一个通道或多个通道的代表性化合物包括易腐蚀的壁上的聚乙醇酸或聚乳酸成员；凝胶状灯丝；可水溶性聚乙烯醇；可浸出的化合物，例如可除去液体的成孔多糖，酸，盐或氧化物。可以通过浸取诸如山梨糖醇，蔗糖，乳糖，麦芽糖的化合物来形成一个或多个通道，以提供控制释放尺寸的孔隙通道。通道可以具有圆形、三角形、正方形、椭圆形等任何形状，以协助从制剂10控制中枢神经系统药物物15的定量释放。剂型10可以拥有一个或多个通道，通道可以在制剂10的一个或多个隔开的表面。壁12的制造过程，包括空气悬浮过程。该过程包括在空气和成壁材料形成组合物中悬浮和翻滚包括单层或双层芯的压好药物片芯，直到壁被施加到药芯或药物推送室。空气悬浮程序非常适合于独立地形成壁。制剂10也可以在空气悬浮包衣机中成壁材料进行包衣，使用二氯甲烷-甲醇共溶剂，例如80:20的乙醇水或丙酮水助溶剂，还例如，95:5使用2.5至4%的固体。还可以使用使用80:20的二氯甲烷-甲醇助溶剂在空气悬浮包衣机来包覆成形壁12。其他壁成型技术，例如平底锅包衣系统， 其中通过在药物片芯或药物双层组合物上连续喷雾壁材料以提供隔室，同时片芯在旋转的平底锅中翻滚。 最后，将包好衣的隔室在流通空气中于30°C至50°C下干燥一周，以去除制剂10的溶剂。通常，由这些包衣技术形成的壁具有1至30mil（0.0254毫米至0.762毫米）的厚度。

本发明的剂型10是通过标准制造技术制造的。例如，在一个制备方法中，药物和其他单层和双层片芯的组成成分一起混合并压制成了直接面对通道13的单一药物层或双层药物片芯，药物和其它组分可以与干混或通过溶剂混合，并通过球磨、压延、搅拌、滚铣或搅动等常规方法混合成固体或半固体形态，然后压成预定形状。该层具有与该层在剂型中所占区域的内部尺寸相对应的尺寸，并且在双层片的例子中，该层也具有与第二层相对应的尺寸，以形成与其接触的布置。接下来，在双层核心中，推进剂层与药物层接触。推进剂层的制造技术与药物层相同。药物层和推进剂层的分层可以通过常规压片技术制造。最后，将单层或双层隔室形成构件用外壁包衣。用激光、浸取或机械钻穿透外壁接触药物层以形成通道。当所述通道由激光成形时，所述剂型由激光设备自动光学定向，用于在预选表面上形成通道。

在另一个制造方法中，剂型10是通过湿法制粒技术制造的。在湿法制粒技术中，例如，将药物和包含药物片芯或药物层的成分用溶剂如乙醇水98:2（体积：体积）混合作为造粒液体。其他造粒液，如100%改性酒精也可使用。形成药芯或层的成分分别通过20目筛网，然后在混合器中彻底混合。接着，将组成片芯或层的其它成分溶解在一部分造粒液体中，如上述的助溶剂。然后，在搅拌器得搅拌下，将刚制备好的共混物缓慢加入到搅拌器中的药物混合物。加入剩余造粒液体，直到产生湿混合物，然后将湿混合物通过20目筛网，送至烘箱托盘上。混合物在30°C至50°C下干燥18至24小时。然后用20目筛网整粒。接下来，润滑剂通过筛网，例如80目筛网，并添加到干筛过的颗粒混合物中。将颗粒放入搅拌器中并混合1至15分钟。推进剂层也采用相同的湿造粒技术制作。该组合物在HATA®层压机中压制成各自的层。

可用于提供隔室形成组合物片芯或层的另一种制造方法包括在流化床造粒机中独立地为每个芯或层混合粉末成分。将粉末在造粒机中干燥混合后，将造粒流体（例如聚（乙烯基）吡咯烷酮）在水中、或在改性酒精中、或在95:5乙醇/水中、或乙醇和水的混合物中喷洒在粉末上。任选地，所述成分可溶解或悬浮于造粒流体中。然后在造粒机中干燥包覆粉末。该过程在加入粒状流体的同时使其中所有成分颗粒状。颗粒干燥后，将硬脂酸或硬脂酸镁等润滑剂加入造粒机中。然后按下面描述的方式压制每个单独的芯或层的颗粒。

本发明的剂型10可以通过将药物与组合物形成成分混合并将组合物压制成具有与剂型的隔室的内部尺寸相对应的尺寸。在另一种制造方法中，药物和其他药物组合物形成成分和溶剂通过球磨、摇晃、压延、翻滚、搅拌或碾磨等常规方法混合成固体或半固体，然后压成预定形状。接下来，使包含渗透聚合物和任选的渗透剂的组合物层与药物层接触。包含药物的第一层和包含渗透聚合物和任选的渗透剂组合物的第二层的分层可以通过使用常规的压片技术来完成。可以通过使用壁形成材料模压，刷涂，喷涂或浸入已压制的双层形状来施加壁。可以用于施加壁的另一种优选技术是空气悬浮包衣程序。该过程包括使两个接触层在空气流中悬浮和翻滚，直到形成壁的组合物围绕这些层。另一种优选的应用于墙壁的技术是空气悬浮涂布过程。该过程包括在空气流中悬浮和翻转两个接触层直到壁形成组合物包围这些层。

适用于制造壁，单层和双层片芯的示例性溶剂包括对于最终的粘合壁是惰性的无机和有机溶剂。溶剂选自以下范围：水性溶剂，醇，酮，酯，醚，脂族烃，卤代溶剂，脂环族，芳族化合物，杂环溶剂及其几种溶剂的混合物。典型的溶剂包括丙酮，双丙酮，乙醇，甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸正丁酯，甲基异丁酮，甲基丙基酮，正己烷，正庚烷乙二醇单乙醚，乙二醇单乙酸乙酯，二氯甲烷，二氯甲烷，二氯甲烷，四氯化碳，氯仿，硝基乙烷，硝基丙烷，四氯乙烷。

以下实施例仅是对本发明的说明，并且不应认为它们以任何方式限制了本发明的范围，因为根据本公开，这些实施例及其其他等同物对于本领域技术人员而言将变得显而易见， 附图和所附权利要求。

实施例1

制备中枢神经系统药物苯妥英的以如下方法制备：首先通过将苯妥英，聚氧乙烯硬脂酸酯，羧甲基纤维素钠，山梨糖醇和聚乙烯吡咯烷酮掺混成均匀的物质来制备中枢神经系统药物层。 然后，将无水，改性的乙醇加入到新鲜制备的物料中，混合以产生湿物料。 接下来，蒸发乙醇以得到干燥的组合物，然后添加硬脂酸镁，并且将成分再次混合以制备中枢神经系统药物组合物。

接着，通过掺入均一的共混物中制备渗透置换层，置换层的羧甲基纤维素钠具有比药物层中羧甲基纤维素钠更高的分子量，氯化钠、羟丙基甲基纤维素、氧化铁和羟丙基纤维素混合以产生渗透置换组合物。然后，将水加入到组合物中以产生流化床颗粒，随后蒸发水，研磨干混合物，并加入硬脂酸镁。

接着，将中枢神经系统药物物组合物以层压在渗透置换层上，制得双层片芯。接着，在所述芯层上用羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和水对双层片芯内层包衣。通过蒸发除去水得到有内包衣层的双层片芯。然后，在所述双层片芯周围用醋酸纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和助溶剂丙酮和甲醇的壁形成包衣组合物包衣，把片芯包上半透膜壁外包衣。通过蒸发除去助溶剂，并通过壁和内包衣层钻孔以将中枢神经系统药物层与制剂剂型的外部连接。

实施例2

实施例1的制备步骤，可以提供一种制剂剂型，其包括：药物层，包括50 %苯妥英，28.5%90000分子量的羧甲基纤维素钠，9%山梨醇，3%聚乙二醇硬脂酸酯，9 %聚乙烯吡咯烷酮和0.5毫克硬脂酸镁；包含58.75 %300000分子量的羧甲基纤维素钠的渗透置换层， 30%的氯化钠、5% 9200分子量的羟丙基甲基纤维素、5%的羟丙基纤维素，所述羟丙基纤维素包括12300分子量、1%氧化铁和0.25%硬脂酸镁。该药物渗透双分子层核心包括70%的38000分子量的羟丙基纤维素，和30%的含11200分子量的羟丙基甲基纤维素，包括包含乙酰基含量的80%的醋酸纤维素的半透膜，含3350分子量的20%的聚乙二醇。制剂剂型包括一个0.76毫米出口。

实施例3和4

根据本发明制备了两种剂型，其中两种剂型均含有276 mg苯妥英。如图6a所示，一种剂型的释放速率缓慢，在14.7小时内释放90%的苯妥英钠，释放速率为21 mg/h；一种快速释放剂型，在5.7小时内释放90%的苯妥英钠，释放速率为50 mg/h，如图6A所示的制剂有0.101mm厚的半透性壁，图6b所示的快速释放剂型有0.025 mm厚的半透性壁。两种剂型除了半透膜壁的厚度以外，其余部分都是相同的。

实施例5

本发明的剂型可以抵御对胃肠道酸、碱性环境对制剂的破坏。所提供的保护实质上减少了药物从治疗形式转换为另一种治疗无效形式。该剂型基本上消除了药物从活性形式到非活性形式的变化。在图7中，制剂在人工胃液中对苯妥英的保护作用在带黑圆的溶出曲线中被显示，在带白圈的溶出曲线中可以看到对人工肠液影响的保护。

实施例6

在该实施例中，遵循上述实施例的制备方法，以提供用于中枢神经系统药物给药的四种制剂剂型，其中除了出口通道的大小和数量外，这些剂型是相同的。制成剂型，其包含一个直径为1 mm的通道，具有0.6 mm通道的剂型，包含两个直径为0.055 mm的通道的剂型和包含三个0.6 mm通道的剂型。图8示出了对于不同尺寸不同数量的通道，从剂型释放的药物的累积释放量不随环境变化而变化，并且不受在剂型溶出期间接触通道的流体环境的影响。本发明的剂型可防止例如碱金属盐，如苯妥英的钠盐从该剂型中过早释放，以及防止该碱金属盐在胃肠道pH值范围（1至8）内转化为几乎不溶的形式。

实施例7

在该实施例中，遵循上述实施例的制备方法，以提供不同几何形状的剂型，该剂型具有高药物累积释放量。提供的剂型如下：剂型为椭圆形，表面积为4.5cm，壁厚为0.15mm，T90释放速率为14.5小时；立体垂直形状的剂型，表面积为4cm，壁厚为0.15mm和T90释放速率为12.5小时；圆形的剂型，表面积为4.0cm，壁厚为0.15mm，T90释放率为14小时。在递送期结束时，剂型中残留的药物残留量为1.5％，椭圆形的剂型；0.8％，圆形的剂型；0.1％，该剂型包括具有比其横截面大的纵轴的垂直形状，其横截面为垂直方向。结果表明，本发明提供的剂型随着时间的推移释药完全。

实施例8和9

图8显示了来自包含相同结构的剂量的体内和体外药物释放速率，并且相同的药物剂量在长时间内释放量基本相同。在图中，白方格释放曲线描绘了苯妥英钠的体内释放速率，通过测量从实验动物胃肠道中在不同时间间隔释放的剂量。黑色方块表示在蒸馏水浴中测量的相应时间间隔释放的苯妥英钠的剂量。图9显示，本发明实施例的制剂剂型有用来保持剂型壁的完整性的装置，该装置可以在剂型的溶出过程中大幅减少和/或防止壁开裂，该剂型在水浴中通过渗透和水动力泵递送药物的溶出曲线。在图10中，黑色方块溶出曲线是由由没有内包衣层的单一壁剂型，该壁在溶出过程中一小时内出现裂纹，从而导致剂型中渗透压和水动力压力的损失，壁破裂后没有继续溶出。白色方块溶出曲线描绘了有内包衣层支撑的剂型的释放速率，由于壁有内包衣层支撑，使半透壁可以保持其完整性，并且在剂型的整个释药期间保持剂型中的渗透和水动力压力，这导致从剂型递送的药物释放完全。

实施例10

该剂型制备方法如下：首先将几乎不溶于水的白色中枢神经系统药物物卡马西平250mg通过40目筛网，然后用羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和山梨醇也用筛网过筛。配料在搅拌机上混合15分钟，然后转移到制粒锅中。在不断搅拌下，将乙醇添加到连续混合物中，继续混合，直到在制粒锅中生成均匀混合物。然后，混合物通过20目筛网。筛分后的颗粒平铺在托盘上，放入烤箱中，烘干至水分含量小于2%。然后，干燥的颗粒通过20目筛，并转移到搅拌机。接着，硬脂酸镁通过60目筛，加入搅拌机并混合两分钟。

接下来，将羟丙基纤维素加入蒸馏水中并搅拌两小时。然后，通过20目筛将氯化钠过筛，并与具有较高分子量的羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和氧化铁混合，所有成分混合5分钟。将共混物筛入并转移到制粒锅中，将预硬的硬脂酸镁加入到制粒锅中，然后混合七至八分钟。

然后，将550毫克卡马西平组合物和250毫克置换推送组合物转移到具有比横截面轴线更长的纵向轴线的垂直模中，并且以一吨压力压片，将物料压成固体胶囊状的两层片芯。

接着，将羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素以70/30的比例分别混合。然后，在混合容器中，加入蒸馏水，不断搅拌，得到平滑均匀的溶液，溶液的固体含量为6%，这是一种均匀悬浮液，它是片芯包衣的空气悬浮液，用以对片芯进行内层包衣。然后，将醋酸纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇与丙酮和甲醇以80/20（重量/重量）的比例混合，以获得固含量为5%的溶液，用此材料在流化床上有内包衣层的片芯包上外半透层，然后将所述剂型干燥，去除溶剂。接着，通过半透膜壁和底涂层钻出一个30mil（0.76 mm）的出口，以将卡马西平药物层与剂型的外部连接。

实施例11

根据实施例10的制备过程制备如下制剂剂型：一种含中枢神经系统药物层的组合物，其包含250毫克乙妥英、157毫克80000分子量的羧甲基纤维素钠、50毫克聚乙烯吡咯烷酮、50毫克山梨醇、17毫克聚氧乙烯硬脂酸酯和3毫克硬脂酸镁；一种渗透置换层组合物，该组合物含有130毫克300000分子量的羧甲基纤维素钠，67毫克氯化钠，11毫克的11200分子量的羟丙基甲基纤维素，11毫克的28000分子量的羟丙基纤维素，2毫克的三氧化二铁和0.6毫克的硬脂酸镁。该剂型包括21毫克羟丙基纤维素和9毫克羟丙基甲基纤维素组成的内包衣层，和一个包括58.8毫克醋酸纤维素和14.7毫克聚乙二醇的半透膜。由该实施例提供的另外一个制剂剂型的半渗透壁包含44毫克醋酸纤维素和11毫克聚乙二醇。含有较高量醋酸纤维素的剂型为缓释剂型，含有较少量醋酸纤维素的剂型释药较快。

实施例12

上述实例的剂型，其包括从甲苯妥英、苯巴比妥、扑米酮、乙琥胺、甲琥胺、苯琥胺、三甲双酮、氯硝西泮、氯拉卓酸、氯巴占、去甲巴比妥、氨己烯酸、加巴喷丁和替罗酮的药物组中选择的中枢神经系统药物。

实施例13

通过上述实例提供剂型以提供包括药物层的剂型，所述药物层包括45%苯妥英、46.5%的300000分子量的聚环氧乙烷、3%的30000分子量的聚乙烯吡咯烷酮、0.50%硬脂酸钙和5%的聚乙二醇单月桂酸酯；渗透层，其包含58.75%的具有7500000分子量的聚环氧乙烷、30%的氯化钠、5%的具有9200分子量的羟丙基甲基纤维素、1%的氧化铁、0.25%硬脂酸钙和5%的具有30000分子量的羟丙基纤维素。所述药物和渗透层包含内包衣层，所述包衣层包括95%羟乙基纤维素，一种非离子水溶性聚合物和5%的聚乙二醇；以及一种包括85%的具有39.8%乙酰含量的乙酸纤维素和15%聚乙二醇的外半透膜壁。该制剂的平均释放速率为23.745mg/hr，一条1mm的通道，T90为12.9h。该剂型半透膜厚0.15mm。

实施例14

在该实施例中遵循实施例13的制备方法，所有制备过程均如实施例13，不同之处在于该剂型包括0.025mm厚的半透壁，6小时的T90和每小时46.19mg的平均释放速率。

实施例15

一个包含中枢神经系统药物卡马西平作为缓释苯妥英钠从剂型内部释放的辅助疗法的外用速释涂层，包括将卡马西平与选自以下的成员混合：水性粘合剂，水溶性成膜剂聚合物 将选自羟乙基纤维素，羟丙基纤维素和羟甲基纤维素的化合物加入流化床制粒机中，并在空气的流动气流中将这些材料混合。 然后，将造粒液体喷雾到流化粉末上，直到粉末聚结为止。 然后，继续流化过程直至造粒干燥。 将速释涂层压制或通过空气喷雾至半透壁的外表面周围，从而使单一制剂具备速释中枢神经系统药物物包衣和缓释中枢神经系统药物物制剂。

实施例16

遵循实施例15的制备方法，制备单一剂型，其包含中枢神经系统药物与一种可与剂型外表面可释放地接触的中枢神经系统药物的组合以及在剂型内部以延长释放的不同的中枢神经系统药物。中枢神经系统药物组合的实例包括苯妥英和苯巴比妥；苯妥英钠和卡马西平，苯巴比妥和卡马西平，非氨酯和卡马西平，苯巴比妥和扑米酮，卡马西平和扑米酮，卡马西平和氯硝西泮，卡马西平和氯拉卓酸，苯妥英和氯硝西泮，苯妥英和氯拉卓酸，苯妥英和非氨酯，苯妥英和氨己烯酸，苯妥英和加巴喷丁

本发明用于抗癫痫治疗的方法

本发明实施例涉及一种将中枢神经系统药物口服给需要中枢神经系统药物治疗的患者的方法，所述方法包括（a）将包括（1）中枢神经系统药物层（包括中枢神经系统药物治疗方案所需的剂量）的剂型引入患者体内的步骤；（2）一种渗透置换层，其包括用于吸收液体以扩张把中枢神经系统药物物层从剂型中推出；（3）内包衣层，用于保持剂型的结构完整性，并保持中枢神经系统药物物层和渗透置换层周围的渗透压和水动力压力；（4）半透壁；用可渗透液体的半透壁包围内包衣层，其对中枢神经系统药物物的不能渗透；（5）从剂型中释放中枢神经系统药物的通道；（b）以由半透壁的渗透率和跨半透壁的渗透压梯度确定的速率吸收流体通过半透壁，从而导致渗透置换层膨胀； 和（c）在长时间内通过通道向患者递送中枢神经系统药物物。该方法包括进一步将剂型定位在口腔或舌下以用于口腔抗癫痫治疗或舌下抗癫痫治疗。

综上所述，我们将认识到本发明有助于中枢神经系统药物，一种具有实际效用的不易被理解的剂型，可以以及时剂量和在单位时间内随时间释放的已知剂量来施用中枢神经系统药物。虽然已经参照本发明的操作实施例对本发明进行了详细的描述和指出，但是可以在不脱离本发明精神的情况下进行各种改变、修改、替换和省略。因此，本发明意在在随后的权利要求范围内接受这些等价物。

Claims (2)

1.一种新型中枢神经系统药物的连续可控给药系统，其特征在于：所述制剂剂量为10纳克至1000毫克的选自由苯妥英钠，甲苯妥英钠，苯巴比妥，扑米酮，卡马西平，乙琥胺，甲琥胺，苯琥胺，三甲双酮，氯硝西泮，氯拉卓酸，苯乙酰亚胺，甲乙双酮，去氧苯巴比妥，氯巴占，非氨酯，氟桂利嗪，拉莫三嗪，普罗加比，氨己烯酸，依特比妥，加巴喷丁，奥卡西平，雷利托林，曲古比碱， 舒噻嗪等中枢神经系统药物物组成的（A）组中的一种，和从组（A）中选出的另一种剂量为10纳克至1000毫克的药物（B），它为中枢神经系统药物（A）和（B）联合疗法提供辅助作用。

2.根据权利要求1所述新型中枢神经系统药物的连续可控给药系统，其特征在于：所述辅助中枢神经系统药物通过制剂通过渗透，扩散，侵蚀和离子交换等方法中的一种，从制剂经口服后在一段时间内释药给需要辅助治疗的患者。

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