NO174963B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 8-fluorantracyklinglucosider - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 8-fluorantracyklinglucosider Download PDF

Info

Publication number
NO174963B
NO174963B NO911798A NO911798A NO174963B NO 174963 B NO174963 B NO 174963B NO 911798 A NO911798 A NO 911798A NO 911798 A NO911798 A NO 911798A NO 174963 B NO174963 B NO 174963B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
group
indicated above
compound
mixture
Prior art date
Application number
NO911798A
Other languages
English (en)
Other versions
NO911798D0 (no
NO911798L (no
NO174963C (no
Inventor
Fabio Animati
Paolo Lombardi
Federico Arcamone
Original Assignee
Menarini Farma Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Menarini Farma Ind filed Critical Menarini Farma Ind
Publication of NO911798D0 publication Critical patent/NO911798D0/no
Publication of NO911798L publication Critical patent/NO911798L/no
Publication of NO174963B publication Critical patent/NO174963B/no
Publication of NO174963C publication Critical patent/NO174963C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/244—Anthraquinone radicals, e.g. sennosides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstiling av terapeutisk aktive 8-fluorantracyklinglucosider.
Daunorubicin (daunomycin), 4-demetoksydaunorubicin (hyda-rubicin) og deres derivater omfattende en hydroksylert sidekjede (doksorubiciner) er glukosider kjent for å ha antitumorale egenskaper, og fremstillingen og bruken er allerede beskrevet (F. Arcamone, "Doxorubicin Anticancer Antibiotics", "Medicinal Chemistry Series", vol. 17, Academic Press, 1981).
Det er nu overraskende funnet at man ved å erstatte et H-atom med et F-atom i Cg-posisjon i den ikke-glukosidiske del av molekylet kan øke aktiviteten og selektiviteten for disse forbindelser, noe som gjør at de meget uventet har en overlegen, evne sammenlignet med kjente antracykliner, spesielt når det er tumorceller som er motstandsdyktige mot kjente forbindelser.
Foreliggende oppfinnelse angår som antydet ovenfor en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 8-fluorantracyklinglucosider med den generelle formel (I):
der
R = H, OH;
Rx = H, 0CH3;
NHg antyder at aminosubstituenten kan være i aksial konfigurasjon (naturlig konfigurasjon) eller
ekvatorial konfigurasjon ( epi-konf iguras.ion);
og deres farmasøytisk akseptable salter.
Et av de foretrukne salter ifølge oppfinnelsen er hydro-kloridet av forbindelsene med formel (I).
Mer spesielt angår foreliggende oppfinnelse følgende forbindelser: 4-demetoksy-8-fluor-3'-deamino-4'-deoksy-4'-aminodaunorubicin (R = Ri = H);
4-demetoksy-8-f luor-3 '-deamino-4 '-deoksy-4 '- epi-aminodaunorubicin (R = Ri = E);
8-fluor-3'-deamino-4'-deoksy-4'- epi-aminodaunorubicin (R = E, Ri = 0CE3);
8-fluor-3'-deamino-4'-deoksy-4'-aminodaunorubicin (R = H,
Ri = OCE3);
8-fluor-3'-deamino-4'-deoksy-4'-aminocarminomicin (R = E,
Ri = OE);
8-fluor-3'-deamino-4'-deoksy-4'- epi-aminocarminomicin (R = E, Ri = OE);
4-demetoksy-8-fluor-3'-deamino-4'-deoksy-4'-aminodoksorubicin (R = OE, Ri = E); og dens estere på C14<; >4 -demet ok sy-8-f luor -3 ' - deamino-4 ' -deoksy-4 ' - epi-aminodokso-rubicin (R = OE, Ri = E); og dens estere på C14; 8-fluor-3'-deamino-4'-deoksy-4'-aminodoksorubicin (R = E,
Ri = OCE3), og dens estere på C14;
8-f luor-3 '-deamino-4 '-deoksy-4 '-ep_i-aminodoksorubicin (R = E, Ri = OCE3), og dens estere på C14.
Forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytiske akseptable salter kan fremstilles ved:
a) å oksydere en epoksyalkohol med formel (V):
der
R^ er som angitt ovenfor, til det tilsvarende epoksyketon med formel (VI):
b) å omsette epoksyketoner (VI) med en nucleofil fluordanner for å oppnå det tilsvarende fluorhydroksyketon med formel
(VII):
c) å omdanne fluorhydroksyketoner (VII) til det tilsvarende 8-fluorantracyklinon med formel (II): ved bromering og solvolyse, . eventuelt under beskyttelse av ketogruppen, d) å omsette metyl-2,3,6-trideoksy-a-L-glycero-heksoksy-pyranosid-4-ulose med formel (VIII):
med hydroksylamin eller et syreaddlsjonssalt derav for å danne en blanding av syn- og ant i- oksimer med formel
(IX):
e) å redusere blandingen, efter beskyttelse av den dannede aminogruppe, med en trifluoracetylgruppe og å separere de 4-N-trifluoracetylerte epimerer med formel (Xa) og (Xe): eller å beskytte den ovenfor nevnte aminogruppe med en allyloksykarbonylgruppe og derefter å separere de 4-N-allyloksykarbonylerte epimerer med formelen (Xla) og (Xle): f) å omsette forbindelsen med formel (VIII): med et reduksjonsmiddel i nærvær av ammoniumsalter, å beskytte den således dannede aminogruppe med trifluor-acetyl eller med en allyloksykarbonylgruppe og å separere epimerene med formel (Xa) og (Xe) henholdsvis (Xla) og (Xle), g) å omdanne hver epimer (Xa) og (Xe) til det tilsvarende 1-hydroksyderivat med formel (Xlla) og (Xlle): eller å omdanne epimerene (Xla) og (Xle) til de tilsvarende 1-hydroksyderivater med formel (Xllla) eller (XHIe):
h) å omdanne 1-hydroksyderivatet med formel (XHa), (Xlle), (Xllla) eller (Xllle) til de tilsvarende forbindelser med
formelen (Illa) og (Ille)
hvori X er klor eller en p-nitrobenzoyloksygruppe og R2 er en trifluoracetamid- eller allyloksykarboksyamidgruppe, i) å kondensere 8-fluorantracyklinon med formel (II), oppnådd i trinn c), med en forbindelse med formel (Illa) eller (Ille), oppnådd i trinn h), for å oppnå det N-beskyttede glycosid med formel (IV) der R^ og R2 er som angitt ovenfor og ( /-o ) antyder at substituenten R2 kan være i aksial eller i equatorial konf igurasj on; 1) å fjerne den beskyttende trifluoracetylgruppe ved mild alkalisk hydrolyse og eventuelt allyloksykarbonylgruppen ved innvirkning av organiske nikkel- eller palladium-komplekser for å oppnå 8-fluorantracyklinglucosider med formel (II) der R = H og R^ er som angitt ovenfor;
m) eventuelt å omdanne glucosidet med formel (I) der R = H og Ri er som angitt ovenfor, til et farmasøytisk akseptabelt salt derav;
n) å bromere glucosidet med formel (I) som oppnås fra trinn m, eller et av de farmasøytisk akseptable salter derav, og å hydrolysere den resulterende tilsvarende 14-Br-derivat for å oppnå det tilsvarende glucosid med formel (I) der R = OH og R' er som angitt ovenfor, og
o) eventuelt å omdanne glycosidet med formel (I) der R = OH
og R-l er som angitt ovenfor, til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I henhold til oppfinnelsen er den foretrukne avspaltbare gruppe X for forbindelsene med formel (III) et halogen som brom eller klor, fortrinnsvis klor, eller en p-nitrobenzoyloksygruppe. En aminobeskyttet Rg-gruppe er fortrinnsvis et trifluoracetatamid eller et allyloksykarboksyamid.
Reaksjonsbetingelsene for kondensasjonsreaksjonen mellom en forbindelse med formel (II) og en med formel (Illa) eller (Ille) for å oppnå en forbindelse med formel (IV) kan variere i henhold til typen substitusjon av forbindelsene med formlene (Illa) eller (Ille).
Glukosideringsreaksjonen gjennomføres i et inert organisk oppløsningsmiddel i nærvær av et kondensasjonsmiddel. Hydrokarbonoppløsningsmidler som benzen eller toluen, etere som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, klorerte oppløsningsmidler som kloroform, metylenklorid eller dikloretan, eller deres blandinger, kan benyttes. Metylenklorid er det foretrukne oppløsningsmiddel. Kondenserings-midler kan være salter som sølvtriflat, sølvperklorat, kvikksølvoksyd og bromidblandinger, trimetylsilyltriflat; Lewis-syrer som borhalogenider, tinn- eller titantetraklorid; eller sure ionebytteharpikser som Amberliter.
Reaksjonstemperaturen kan variere fra —40 til +40°C, fortrinnsvis fra —20 til +20°C, og reaksjonen kan vare fra 15 minutter til 3 timer.
Et dehydratiseringsmiddel som en aktivert molekylsikt er fortrinnsvis til stede i reaksjonsblandingen.
I løpet av reaksjonen eller ved dens slutt kan en organisk base som pyridin, kollidin, N,N-dimetylaminopyridin, trietylamin eller en protonsvamp tilsettes til reaksjonsblandingen .
I henhold til oppfinnelsen er betingelsene for å fjerne den aminobeskyttende gruppe i forbindelsen med formel (IV) der R^ og Rg er som angitt ovenfor, for å oppnå en forbindelse med formel (I) der R = H og R^ er som angitt ovenfor, varierende fra en konsekvens av substitusjonsmekanismen for forbindelsen med formel (IV).
Når den aminobeskyttende gruppe er trifluoracetamid, blir deprotoniseringsreaksjonen gjennomført i et polart oppløs-ningsmiddel som vann, metanol, etanol, pyridin, dimetylformamid eller deres blandinger i nærvær av en støkiometrisk eller mer enn støkiometrisk mengde av en uorganisk base som NaOH, KOH, LiOH, Ba(0H)3 eller deres karbonater. Reaksjonstemperaturen kan variere fra 0 til 50°C og reaksjonen kan vare fra 3 timer til 3 dager.
Når den aminobeskyttende grupper et allylkarboksyamin, blir deprotoniseringsreaksjonen gjennomført i et inert oppløs-ningsmiddel i nærvær av et metallkompleks som (tetrakis-trifenylfosfin)palladium, som for eksempel beskrevet i "Tetrahedron Letters", 30, 3773 (1989), eller (tetra-karbonyl)nikkel som for eksempel beskrevet i "J. Org. Chem.", 38, 3233 (1973).
Hvis nødvendig kan en forbindelse med formel (I) der R er hydrogen og R^ er som angitt ovenfor, omdannes til en forbindelse med formel (I) der R er OH og R^ er som angitt ovenfor, ved bromering i C^-posisjon fulgt av hydrolyse av 14-bromderivatet som oppnås på denne måte. Bromeringen og den efterfølgende hydrolyse er beskrevet i US-A-4.122.076. Bromeringen av en forbindelse med formel (I) der R er H og R^ er som angitt ovenfor, gjennomføres med brom i kloroform for å oppnå det tilsvarende 14-bromderivat hvorfra, efter hydrolyse ved omgivelsestemperatur i 48 timer med en vandig natriumformatoppløsning, det oppnås en forbindelse med formel (I) som fri base der R er OH og R^ er som angitt ovenfor, og som ved behandling med saltsyre i metylalkohol isoleres som hydroklorid.
Foreliggende oppfinnelse angår også 8-fluorantracyklinoner med den generelle formel (II). Disse forbindelser kan fremstilles ved en prosess som er illustrert i reaksjons-skjerna (A).
Det første trinn i prosessen omfatter oksydering av en epoksyalkohol med den generelle formel (V) der R^ er som angitt ovenfor, for derved å oppnå et epoksyd med den generelle formel (VI) der R^ er som angitt ovenfor. Epoksy-alkoholen (VI) kan fremstilles som beskrevet i GB-A-2 125 030. Oksydasjonsreaksjonen kan gjennomføres ved metoder generelt kjent i teknikken. Metoder omfattende bruken av dimetylsulfoksyd, for eksempel Moffat-oksydasjon eller lignende, eller bruken av pyridin-kromkomplekser som pyridiniumklorokromater, er foretrukket.
Det andre trinn i prosessen i skjema A omfatter omsetning av epoksyketonet (VI) med en nukleofil fluordanner for derved å oppnå den 8-fluorerte forbindelse med den generelle formel (VII) er Rj er som angitt ovenfor.
Den nukleofile fluordanner kan for eksempel være pyridin-flussyrekomplekset og en foretrukket metode for å implemen-tere dette trinn er å gjennomføre en oppløsning eller suspensjon av forbindelsen med formel (VI) med midlet med omgivelsestemperatur, i løpet av natten. Det siste reaksjons-trinn omfatter omdanning av fluorhydroketonet med formel (VII) til forbindelsen med formel (II). Dette kan skje ved kjente metoder som bromering og solvolyse, hvis nødvendig under beskyttelse av ketogruppen ["Can. J. Chem.", 49, 2712
(1973); "J. Am. Chem. Soc", 98, 1969 (1976); "J. Am. Chem. Soc", 98, <967 (1976)].
I trinn d) kan metyl-2,3,6-trideoksy-a-L-glycero-heksoksy-pyranosid-4-ulosen (VIII) behandles med hydroksylamin-hydroklorid i trietylamin for derved å gi syn- og anti-oksimene (IX).
I trinn e) kan oksimene (IX) reduseres med boran i tetrahydrofuran eller bis-dimetoksyetoksynatriumaluminiumhydrid (Vitride) i tetrahydrofuran, toluen eller dioksan. Reaksjonstemperaturen kan være mellom —20 og +20°C og reaksjonstiden mellom 3 og 12 timer. Den reduserte blanding kan omsettes med trifluoreddiksyreanhydrid i karbontetraklorid eller dietyleter ved omgivelsestemperatur, fortrinnsvis i nærvær av en uorganisk base som trietylamin eller pyridin, for derved å oppnå en blanding av N-trifluoracetylerte derivater hvorfra de tilsvarende produkter med formel (Xa) og (Xe) oppnås separat ved kromatografisk separering. Hvis foretrukket kan den reduserte blanding omsettes med allylklorkarbonat i tetrahydrofuran i nærvær av en organisk base som pyridin, trietylamin eller lignende, ved en temperatur mellom -20 og +20° C i 3 til 12 timer, for å oppnå en blanding av N-allyl-oksykarbonylater hvorfra de tilsvarende produkter med formel (Xla) og (Xle) oppnås ved kromatografisk separering.
Alternativt kan i trinn f) reduksjonen av ulosen med formel (VIII) gjennomføres med natriumcyanoborhydrid og ammoniumacetat eller ammoniumklorid i tetrahydrofuran, dietyleter, metanol eller etanol, ved en temperatur mellom —20 og +20°C. Den reduserte blanding kan behandles som beskrevet i trinn
e).
I trinn g) kan omdanningen av hver epimer (Xa) og (Xe) til de
tilsvarende 1-hydroksyderivater (Xlla) og (Xlle), eller hvis foretrukket, omdanning av hver epimer (Xla) og (Xle) til de tilsvarende hydroksyderivater (Xllla) og (Xllle), gjennom-føres ved oppvarming i nærvær av en syre. Oppvarmingen kan skje til en temperatur mellom 70 og 100°C i et tidsrom mellom 30 minutter og 3 timer, ved bruk av en vandig oppløsning av eddik-, trifluoreddik- eller saltsyre. Konsentrasjonen for den vandige sure oppløsning kan være mellom 5 og 30$.
I trinn h) kan hver 1-hydroksyepimer med formel (Xlla), (Xlle), (Xllla) og (Xllle) først behandles over natten ved 0°C med trifluoreddiksyreanhydrid og så oppløses i dietyleter og omsettes over natten med gassformig saltsyre for å oppnå hver individuelle epimer med formel (Ila) og (Ile) hvori X er klor og Rg som angitt ovenfor.
Hvis foretrukket, kan i trinn h) hver av 1-hydroksyepimerene med formlene (Xlla), (Xlle), (Xllla) og (Xllle) oppløses i pyridin eller dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd i nærvær av en organisk base og behandles med p-nitrobenzoylklorid ved en temperatur mellom —20 og +20°C i 1 til 6 timer for å oppnå hver individuelle epimer med formel (Illa) og (Ille) der X er N-nitrobenzoyloksy og R2 er som angitt ovenfor. Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen er effektive ved terapeutisk behandlingsmetoder på mennesker eller dyr. Spesielt er forbindelsene brukbare som antitumorale midler, ved administrering av terapeutisk effektive mengder av forbindelsen til pasienten som behandles.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen uten å begrense den.
EKSEMPEL 1
9- acetyl- 9 . 8- ( 8H )- epoksv- 7 , 10- dihydro- 6 . ll- dihydroksv- 5 . 12-naftacen- dion (VI, R^ = H) 9 - (1 ' -hydroksyetyl ) - 9 , 8 - ( 8H ) - epoksy-7 ,10-dihydro-6 ,11-dihydroksy-5,12-naftacen-dion (VI, R^ = H) fremstilt som beskrevet i GB-A-2 125 030 (1,9 g, 5,6 mmol ), oppløst i metylenklorid (150 ml), ble ved omgivelsestemperatur og under omrøring satt til en suspensjon av pyridiniumklorkromat (1,8 g, 8,5 mmol). Reaksjonsblandingen ble holdt under omrøring over natten, fortynnet ved tilsetning av metylenklorid og vasket med 2 x 100 ml vann. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat, filtrert og fordampet under vakuum, og man oppnådde en rest som ble krystallisert fra etylacetat. Man oppnådde 1,78 g tilsvarende 90% av forbindelsen som hadde et smeltepunkt på 219-221"C.
IR (nujol, cm-<1>): 1713
NMR (CDC13, å): 2,17 (s, 3H), 3,01 (dd, J=20Hz, 1H),
3,4-4,2 (m, 4H), 7,80 (m, 2H), 8,30 (m, 2H),
13,39 (s, 1H), 13,42 (s, 1H).
Ved å gå frem på samme måte fremstilte man også: 4-metoksy-9-acetyl-9,8-(8H)-epoksy-7,10-dihydro-6,ll-dihydroksy-5,12-naftacen-dion (VI, R^ = 0CH3) og 9-acetyl-9,8(8H)-epoksy-7,10-dihydro-4,6,ll-trihydroksy-5,12-naf tacen-dion (VI, R^ = 0H).
EKSEMPEL 2
9- acetyl- 8 ( 8H )- fluor- 7 , 10- dihydro- 6 , 9 , ll- trihydroksy- 5 . 12-naf tacen- dion (VII, Ri = OE)
En blanding av 9-acetyl-9,8(8E)-epoksy-7,10-dihydro-6,11-dihydroksy-5,12-naftacen-dion (0,6 g, 1,7 mmol), fremstilt som i eksempel 1, og flussyre/pyridin (70 %- ig oppløsning, 21 ml) ble omrørt 24 timer i en nitrogenstrøm ved omgivelsestemperatur. Re ak s o on sb land i ngen ble så helt i is og vann og omrørt i 30 minutter. Det oppnådde precipitat ble filtrert, vasket med vann til nøytral reaksjon og tørket ved 40°C under vakuum. Efter krystallisering ble det oppnådd 0,380 g tilsvarende 60$ og med et smeltepunkt på 248-250°C.
NMR (CDC13, S): 2,50 (d, 3E, Jhf=2,6Ez), 3,0-3,4 (m, 4E),
4,25 (s, 1E), 4,78 (ddd, 1H, Jhf=48,4Ez),
7,80 (m, 2E), 8,30 (m, 2E), 13,00 (s, 1E) ,
13,05 (s, 1E).
Ved å arbeide på samme måte ble det fremstilt: 4-metoksy-9-acetyl-8(8E)-fluor-7,10-dihydro-6,9,11-trihydroksy-5,12-naftacen-dion (VII, R} = 0CE3) og 9-acetyl-8(8E)-fluor-7,10-dihydro-4,6,9,11-tetrahydroksy-5,12-naftacen-dion (VII, R1 = OE).
EKSEMPEL 3
9- acetvl- 8( 8Bl- fluor- 10- hydro- 6. 7( 7E). 9. 11- tetrahvdroksy-5 , 12- naf tacen- dion (II, Ri = E)
En blanding av 9-acetyl-8(8E)-fluor-7,10-dihydro-6,9,11-trihydroksy-5,12-naftacen-dion (0,1 g, 0,26 mmol), fremstilt som i eksempel 2, og brom (0,4 mmol) i karbontetraklorid (30 ml) ble bestrålt i en time med en 500 W høyf jellssol. Reaksjonsblandingen ble vasket med en mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning og så med vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og fordampet under vakuum og man oppnådde en rest som ble renset ved flashkromatografi. Man oppnådde 0,028 g tilsvarende 30$.
NMR (CDCI3, S): 2,54 (d, 3H, Jhf=2,2Hz),
3,18 (dd, 1H, J=18Hz), 3,30 (dd, 1H, J=18Hz),
3,65 (d, 1H, Jhf=3Hz), 4,60 (bs, 1H),
4,98 (dd, 1H, Jhf=46,2Hz), 5,18 (bd, 1H, Jhf=13Hz), 7,80-7,90 (m, 2E), 8,20-8,43 (m, 2H), 13,29 (s, 1H), 13,53 (s, 1H).
Ved å gå frem på samme måte oppnådde man følgende forbindelser : 4-metoksy-9-acetyl-8(8H)-fluor-10-hydro-6,7(7H),9,ll-tetrahydroksy-5,12-naftacen-dion (II, Ri = OCH3) og 9-acetyl-8(8H )-f luor-10-hydro-4 ,6 ,7(7H) ,9 ,11-pentahydroksy-5,12-naftacen-dion (II, Rj = 0H)
EKSEMPEL 4
Metyl- 2. 3. 4. 6- tetradeoksy- 4- trifluoracetamido- a- L- treo-heksoksypyranosid (Xa) og metyl- 2, 3. 4, 6- tetradeoksy- 4-trifluoracetamido- q- L- erytro- heksoksypyranosid (Xe )
En blanding av 2,5 g metyl-2,3,6-trideoksy-a-L-glycero-heksoksypyranosid-4-ulose (VIII), 2,4 g hydroksylamin-hydroklorid og 3,33 ml metanol ble holdt under tilbakeløp i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet under vakuum og den resulterende oljeaktige rest ble tatt opp i 150 ml vann og ekstrahert med 3 x 200 ml metylenklorid.
Ekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og fordampet under vakuum og man oppnådde en rest som ble renset ved flashkromatografi og man oppnådde efter eluering med 6:4 heksan:dietyleter, 2,42 g av en syn/anti-blanding av oksimene (IX) i viskøs flytende form. Den viskøse væske (0,830 g, 5,21 mmol) ble oppløst i 15 ml toluen og 24,5 mol bis-metoksy-etoksynatriumaluminiumhydrid ble dråpevis ved -40°C satt til denne oppløsning under en nitrogenstrøm. Reaksjonsblandingen ble holdt omrørt ved -40°C i % time og ved omgivelsestemperatur i 4 timer, hvorefter vann (0,5 ml), vandig natrium-hydroksydoppløsning (0,5 ml) og vann (1,5 ml) ble tilsatt. De to faser ble separert, den organiske fase ble tørket over natriumsulfitt, filtrert gjennom celitt og fordampet under vakuum hvorved man oppnådde en uren forbindelse som ble suspendert i karbontetraklorid. Trietylamin (2,27 ml, 16,3 mmol) og trifluoreddiksyreanhydrid (1,15 ml, 6,24 mmol) i karbontetraklorid (10 ml) ble dråpevis i denne rekkefølge satt til suspensjonen ved 0°C under omrøring. Efter 3 timers ytterligere omrøring ved 0"C ble reaksjonsblandingen fortynnet med metylenklorid og vasket med vann, med en 10 %-ig vandig natriumbisulfatoppløsning og med 8% vandig natriumbikarbonatoppløsning. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat, filtrert og fordampet under vakuum og man oppnådde et urent produkt som ble renset ved flashkromatografi. Eluering med 15:1 metylen:dietyleter ga forbindelsen (Xa) i et utbytte på 0,480 g tilsvarende 38$.
NMR (CDC13, S): 1,10 (d, 3H, J=8Hz), 1,5-2,0 (m, 4H),
3.31 (s, 3H), 3,8-4,3 (m, 2H), 4,6-4,8 (m, 1H),
6,8 (s, 1H).
Eluering med 10:1 metylen:dietyleter ga forbindelsen (Xe) i et utbytte på 0,480 g tilsvarende 38%.
NMR (CDC13, S): 1,15 (d, 3H, J=8Hz), 1,7-1,9 (m, 4H),
3.32 (s, 3H), 3,6-3,8 (m, 2H), 4,6-4,7 (m, 1E),
6,8 (s, 1H).
EKSEMPEL 5
Metyl- 2 . 3. 4 . 6 - tet radeoksy- 4- trif luoracetamido- a- L- treoheks-oksypyranosid (Xa) og metyl- 2. 3, 4. 6- tetradeoksy- 4- trifluoracetamido- q- L- erytro- heksoksypyranosid (Xe)
En blanding av metyl-2,3,6-trideoksy-q<->L-treo-heksoksy-pyranosid-4-ulose (VIII) (2 g, 13,8 mmol), ammoniumacetat (10,7 g, 139 mmol) og natriumcyanoborhydrid (2,84 g, 45 mmol) i metanol (480 ml) ble holdt under omrøring ved omgivelsestemperatur i 48 timer og så behandlet med 240 ml av en 5 %-ig vandig eddiksyreoppløsning. Efter 10 minutter ytterligere omrøring ble den resulterende oppløsning vasket med 400 ml kloroform. Den vandige fase ble separert, justert til pH 8 ved tilsetning av natriumbikarbonat og ekstrahert 7 ganger med 300 ml kloroform.
Ekstraktene ble tørket over natriumsulfitt, filtrert og fordampet under vakuum og man oppnådde et urent produkt som efter behandling med 5,8 ml trifluoreddiksyreanhydrid som beskrevet i eksempel 4, muliggjorde oppnåelse av to forbindelser (Xa) i en mengde av 0,28 g og (Xe) i en mengde av 1,5 g.
EKSEMPEL 6
Metyl- 2 . 3 . 4 , 6- tetradeoksv- 4- al 1 yloksykarboksyamid- a- L-treoheksoksypyranosid (Xla) og metyl- 2. 3. 4. 6- tetradeoksy- 4-allyloksykarboksyamid- a- L- erytro- heksoksypyranosid (Xla)
Den reduserte blanding (0,58 g, 4 mmol) oppnådd som beskrevet i eksempel 4, og oppløst i 6 ml tetrahydrofuran, ble behandlet ved 0°C med pyridin (0,55 ml) og allylklorkarbonat (0,82 g, 6,8 mmol), oppløst i 2 ml tetrahydrofuran, i denne rekkefølge.
Reaksjonsblandingen ble omrørt i 6 timer ved omgivelsestemperatur hvorefter vann ble tilsatt og blandingen ekstrahert med 5 x 10 ml metylenklorid. Ekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og fordampet under vakuum og man oppnådde en rest som ble renset ved flashkromatografi. Eluering med 9:1 petroleter:aceton ga suksessivt tittel-forbindelsene (Xla) i et utbytte av 0,366 g, tilsvarende 40%.
NMR (200 MEz, CDC13, S): 1,08 (d, J=65Hz, 3H),
1,2-2,1 (m, 4H), 3,31 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 1H) ,
3,63 (d, 1H, J=10,73),
4,02 (td, 1E, Jh=6,5Ez, Jh=l,6Ez),
4,54 (d, 2E, J=5,6Hz), 5,18 (dd, 1E), 5,27 (dd, 1E), 5,9 (m, 1E);
og tittelforbindelsen (Xle) i et utbytte av 0,395 g tilsvarende 43%.
NMR (200 MHz, CDC13, S): 1,08 (d, J=6,5Hz, 3H),
1,4-1,9 (m, 4E), 3,31 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 1E),
3,52 (qd, 1E, <J>H_Me=6,5Ez, JH_H=9,9Ez),
4,46(d, 1E, J=10,7Ez), 4,54 (d, 2E, J=5,6Hz),
4,63 (d, 1E, J<lEz), 5,18 (dd, 1E), 5,27 (dd, 1E),
5,9 (m, 1E).
EKSEMPEL 7 2. 3. 4 . 6- tetradeoksy- 4- trifluoracetamido- a- L- erytro- heksoksy-pyranosvl- p- nitrobenzoat (Ille, R2 = NECOCF3,
X = p-N02-C6E4-C00)
En blanding av 150 mg metyl-2,3,4,6-tetradeoksy-4-trifluoracetamido-oc-L-erytro-heksoksypyranosid (Xe), fremstilt som beskrevet i eksempel 5, og 15 ml av en 20 %-ig vandig eddiksyreoppløsning ble oppvarmet til 80°C i 3 timer.
Reaksjonsblandingen ble fordampet under vakuum og man oppnådde 2,3,4,6-tetradeoksy-4-trifluoracetamido—L-erytro-heksoksy-pyranosid (Xlle) i form av et hvitt faststoff som ble oppløst i 2,5 ml pyridin og behandlet ved 0°C med 177 mg p-nitrobenzoylklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved 0°C, vann ble tilsatt og reaksjonsblandingen ekstrahert med 5 x 3 ml kloroform. Ekstraktene ble vasket med 3N svovelsyre, vann og en 8 %-ig vandig natriumbikarbonat-oppløsning. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat, filtrert og fordampet under vakuum og man oppnådde forbindelse (Ille) i et utbytte på 200 mg tilsvarende 85%, i form av en viskøs, gul væske.
NMR (60 MEZ, CDCI3, S): 1,23 (d, J=6Ez, 3E),
1,9-2,2 (m, 4E), 3,6-4,0 (m, 2E), 6,0 (s, 1E),
6,35 (m, 1E), 8,2 (s, 4E).
EKSEMPEL 8
2, 3. 4, 6- tetradeoksy-- 4- trif luoracetamido- cx- L- treo- heksoksy-pyranosyl- p- nitrobenzoat (Illa, R2 = NHCOCF3,
X = p-N02-C6H4-C00)
Ved å gå ut fra metyl-2,3,4,6-tetradeoksy-4-trifluoracetamido-a-L-treo-heksoksypyranosld (Xa), fremstilt som beskrevet i eksempel 4, ble forbindelsen fremstilt ved den prosedyre som er beskrevet i eksempel 7.
TLC på silikagelplater (Merck F254) ved bruk av heksan:etylacetat i forholdet 3:1 ga Rf = 0,43.
EKSEMPEL 9
2 . 3 . 4 , 6- tetradeoksy- 4- al 1 y 1 oksykarboksyamido- cx- L- treo-heksoksy- pyranosyl- p- nitrobenzoat (Illa, R2= NHC00CH2CH=CH2, X = p-N02-C6H4-C00)
En blanding av 200 mg metyl-2,3,4,6-tetradeoksy-4-allyloksykarboksyamid-a-L-treo-heksoksypyranosid (Xla), fremstilt som beskrevet i eksempel 6, og 20 ml av 20 %- ig vandig eddiksyre-oppløsning, ble oppvarmet til 80 °C i 2 timer. Reaksj ons-blandingen ble fordampet under vakuum og man oppnådde 2,3,4,6-tetradeoksy-4-al1y1oksykarb oksami do-a-L-treo-heksoksypyranose (Xllla) i form av en viskøs væske som ble oppløst i 4 ml pyridin og behandlet med 120 mg p-nitrobenzoylklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved 0°C, vann ble tilsatt og blandingen ekstrahert med 5 x 4 ml kloroform. Ekstraktene ble vasket med 3N svovelsyre, vann og en 8 %- ig vandig natriumbikarbonatoppløsning. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og fordampet under vakuum og man oppnådde forbindelse (Illa) i et utbytte på 260 mg tilsvarende 81%.
TLC på silikagelplater (Merck F254) ved bruk av diklor-metan:aceton i forholdet 95:5 ga Rf = 0,40.
EKSEMPEL 10
2, 3, 4. 6- tetradeoksy- 4- allyloksykarboksyamido- a- L- erytro-heksoksy- pyranosyl- p- nitrobenzoat (Illa, R2 = NHC00CH2CH=CH2, X = p-N02-C6B4-C00)
Ved å gå ut fra metyl-2,3,4,6-tetradeoksy-4-allyloksykarboksyamido-a-L-erytro-heksoksypyranosld (Xle), fremstilt som beskrevet i eksempel 6, ble forbindelsen oppnådd ved prosedyren ifølge eksempel 9.
TLC på silikagelplater (Merck F254) ved bruk av heksanretyl-acetat i forholdet 95:5 ga Rf = 0,31.
EKSEMPEL 11
2. 3, 4. 6- tetradeoksy- 4- trif luoracetamido- ot- L- erytro- heksoksy-pyranosylklorid (Ille, R2 = NHCOCF3, X = Cl)
En oppløsning av 210 mg 2,3,4,6-tetradeoksy-4-trifluoracetamido-a-L-erytro-heksoksy-pyranosyl-p-nitrobenzoat (Ille, R2 = NHCOCF3, X = p-N02-C6H4-COO), fremstilt ifølge eksempel 7, i 5 ml vannfri metylendiklorid, ble ved 0°C mettet med vannfri saltsyre. Efter henstand over natten ved 0°C ble den utfelte p-nitrobenzosyre filtrert av og oppløsningen fordampet under vakuum og man oppnådde forbindelsen, benyttet for koblingsreaksjonen uten ytterligere rensing.
EKSEMPEL 12
2, 3. 4. 6- tetradeoksy- 4- trif luo race tam ido- a- L- t reo- heksoksy-pyranosvlklorid (Illa, R2 = NHCOCF3, X = Cl)
Ved å gå ut fra 2,3,4,6-tetradeoksy-4-trifluoracetamido-L-treo-heksoksy-pyranosyl-p-nitrobenzoat (Illa, R2 = NHCOCF3, X = p-N02-C£,E4-C00), fremstilt som beskrevet i eksempel 8, ble forbindelsen fremstilt ved å følge prosedyren i eksempel 11.
EKSEMPEL 13
2. 3. 4. 6- tetradeoksy- 4- allyloksykarboksvamido- L- treo- heksoksy-pyranosvlklorid (Illa, R2 = NBC00CH2CH=CE2, X = Cl)
En oppløsning av 270 mg 2 ,3,4,6-tetradeoksy-4-allyloksykarboksyamido-L-treo-heksoksypyranosyl-p-nitrobenzoat (Illa, R2 = NHCOOCH2CH=CH2, X = p-N02-C6H4-COO), fremstilt ifølge eksempel 9, i 6 ml vannfri metylenkdiklorid, ble mettet med vannfri saltsyre. Efter henstand over natten ved 0°C ble den precipiterte p-nitrobenzosyre filtrert av og oppløsningen fordampet under vakuum og man oppnådde forbindelsen som ble benyttet ved koblingsreaksjonen uten ytterligere rensing.
EKSEMPEL 14 2 . 3. 4 , 6- tetradeoksy- 4- al 1 yl oks ykarboksyamido- L- erytro-heksoksv- pyranosvlklorid (Ille, R2 = NHC00CH2CH=CH2, X = Cl) Ved å gå ut fra 2,3,4,6-tetradeoksy-4-allyloksykarboksyamido-L-erytro-heksoksypyranosyl-p-nitrobenzoat (Ille, R2 = NHC00CH2CH=CH2, X = p-N02-C6E4-COO), fremstilt ifølge eksempel 10, ble forbindelsen oppnådd ved den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 13.
EKSEMPEL 15
4- dernetoksy- 8- f luor- 3 ' - deamino- 4 '- deoksy- 4 ' - epi- aminodauno-rubicinhydroklorid (I, R = H, R} = E)
En blanding av 120 mg 9-acetyl-8(8E)-fluor-10-hydro-6,7(7E),9,ll-tetrahydroksy-5,12-naftacendion (II, R^ = E), fremstilt som beskrevet i eksempel 3, 240 mg 2,3,4,6-tetradeoksy-4-tri f luor acetamido-a-L-erytro-héksopyranosyl-p-nitrobenzoat (Ille, R2 = NEC0CF3, X = p-N02-C£,E4-C00), fremstilt som beskrevet i eksempel 7, i 60 ml tørr metylendiklorid og 20 ml dietyleter og i nærvær av 4Å molekylsikter ble ved 0°C behandlet med 0,225 ml trimetylsilyltriflat.
Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter ved 0°C og bråkjølt med 266 mg 1,8-bis-(dimetylamino)-naftalin, efter omrøring i 10 minutter. Blandingen ble filtrert for å fjerne det resulterende hvite precipitat og filtratet fordampet under vakuum hvorved man oppnådde en rest som ble renset ved flashkromatografi.
Eluering med metylen:aceton 95:5 ga 4-demetoksy-8-fluor-3'-deamino-4'-deoksy-4'-epi-trifluoracetamidodaunorubicin (IV, Ri = H, R2 = NHCOCF3) (108 mg, utbytte 60%).
H-NMR (00 MHz, CDCI3, S): 1,15 (d, J=8Hz, 3E),
1,7-1,9 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 3,19 (d, J=19Hz, 1H), 3,33 (dd, JH_F=3,6, J=19Ez, 1H), 3,6-3,8 (m, 2H),
3,98 (s, 1E), 4,91 (dd, JH_F=50Hz, 1H),
5,17 (dd, JH_F=12Hz, 1H), 5,26 (m, 1H), 6,21 (bd, 1H), 7,86 (m, 2H), 8,4 (m, 2H), 13,35 (s, 1E),
13,36 (s, 1E).
En suspensjon av 78 mg av N-trifluoracetylderivatet i 15,6 ml 0,2M bariumhydroksyd ble omrørt i 2 timer under nitrogen ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med karbondioksyd og så ekstrahert med kloroform, de kombinerte ekstrakter ble tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert til et lite volum. Eydrogenklorid og dietyleter ble tilsatt og man oppnådde tittelforbindelsen (I, R = E, R^ = E)
(56 mg, utbytte 80%).
TLC på silikagelplater (Merck F254) ved bruk av kloroform: metanol: vann i forholdet 65:30:10 ga Rf = 0,45.
Ved å arbeide på analog måte kan den følgende forbindelser fremstilles: 3-demetoksy-8-fluor-3'-deamino-4'-deoksy-4'-aminodauno-rubicinhydroklorid (I, R = E, R^ = E).
TLC på silikagelplater (Merck F254) ved bruk av kloroform:metanol:vann i forholdet 65:30:10 ga Rf = 0,47.
E-NMR for det tilsvarende trifluoracetamido-derivat er gitt nedenfor:
H-NMR (200 MHz, CDC13, inter alia 5):
3,17 (d, J=19Hz, 1H, H-10 ax),
3,31 (dd, JH_F=3,6, J=19Hz, 1E, H-10 e),
3,8-4,3 (m, 2H, H-4 ' , H-5' ) ,
4,89 (dd, JH_F=50Hz, 1H, H-8),
5,25 (dd, JH_F=12 Hz, 1H, H-7), 5,46 (m, 1H, H-l<»>).
8-fluor- 3'- deamino-4 '-deoksy-4 ' -epi-aminodaunorubicin-hydroklorid (I, R = H, R1 = 0CH3).
TLC på silikagelplater (Merck F254) ved bruk av kloroform: metanol: vann i forholdet 65:30:10 ga Rf = 0,41.
H-NMR for det tilsvarende trifluoracetamido-derivat er gitt nedenfor:
H-NMR (200 MHz, CDCI3, inter alia S):
3,17 (d, J=19Hz, H-10 ax),
3,5 (dd, JH_F=3,6, J=19Hz, 1H, H-10 e),
4,10 (s, 3H, OCH3).
8-fluor-3 ' -deamino-4'-deoksy-4'-aminodaunorubicinhydroklorid (I, R = H, Rx = OCH3).
TLC på silikagelplater (Merck F254) ved bruk av kloroform : metanol : vann i forholdet 65:30:10 ga Rf = 0,42.
H-NMR for det tilsvarende trifluoracetamido-derivat er gitt nedenfor:
H-NMR (200 MHz, CDC13, inter alia S):
3,15 (d, J=19Hz, 1H, H-10 ax),
3,49 (dd, JH_F=3,6, J=19Hz, 1H, H-10 e),
4,08 (s, 3H, OCH3).
EKSEMPEL 16
4 - derne t ok sy- 8- f luor- 3 '- deamino- 4'- deoksy- 4' - aminorubicin-hydroklorid (I,R=H, R1=H)
En blanding av 200 mg 9-acetyl-8(8H)-fluor-10-hydro-6,7(7H).9,ll-tetrahydroksy-5,12-naftacendion (II, R-^ = H) fremstilt som beskrevet i eksempel 3, 157 mg 2,3,4,6-tet rade ok sy-4 - al lyloksykarboksyamido-L-treo-heksopyranosyl-klorid (Illa, R = NHC00CH2-CH=CH2, X = Cl), fremstilt som i eksempel 13 i 60 ml tørr metylendiklorid og i nærvær av 4Å molekylsikter ble ved 0°C behandlet med en oppløsning av 134 mg sølvtrifluormetansulfonat i 10 ml dietyleter. Efter 45 minutter ble blandingen filtrert for å fjerne det resulterende hvite precipitat og den filtrert oppløsning ble behandlet med en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat. Det organiske sjikt ble separert fra og fordampet under vakuum og man oppnådde en rest som ble renset ved kolonnekromatografi.
Eluering med metylendiklorid:aceton i forholdet 95:5 ga 4-derne tok sy-8-fluor-3'-deamino-4'-deoksy-4'-allyloksykarboksyamido (IV, R]^ = H, R2 = NHC00CH2CH=CH2) (160 mg, utbytte 53%).
H-NMR (200 MHz, CDC13, S): 1,08 (d, J=6,5Hz, 3H),
1,2-2,1 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 3,18 (dd, J = 19Hz, 1H), 3,31 (dd, JH_F=3,6Hz, J=19Hz, 1H), 3,63 (bd, 1H), 3,38-3,52 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,54 (d, 2H),
4,89 (dd, JH_F=50Hz, 1H), 5,15 (dd, JH_F=12Hz, 1H), 5,21-5,27 (m, 3H), 5,9 (m, 1H).
En blanding av 102 mg av N-allyloksykarbonylderivatet, 4,4 mg av tetrakis(trifenylfosfin)palladium, 4,4 mg trifenylfosfin og 44,5 mg 2-etylheksansyre i 15 ml vannfri metylenklorid ble omrørt ved 25°C i 21 timer. Metylenklorid ble tilsatt, den organiske fase ble vasket med en 8 %-ig vandig natrium-bikarbonatoppløsning, tørket over vannfri natriumsulfat og fordampet under vakuum. Resten ble tatt opp med vandig saltsyre (pH 3) og så ekstrahert med metylenklorid hvorefter de kombinerte ekstrakter ble tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert til et lite volum. Hydrogenklorid og dietyleter ble tilsatt for å oppnå tittelforbindelsen (I, R = H, Ej - H) (76 mg, utbytte 81%).
TLC på silikagelplater (Merck F254) ved bruk av kloroform :metanol : vann i forholdet 65:30:10 ga Rf = 0,48.
Ved å arbeide på analog måte kan følgende forbindelser fremstilles: 4-demetoksy-8-f luor-3 ' -deamino-4 '-deoksy-4 '-epi-aminodauno-rubicinhydroklorid (I, R = E, R^ = E).
E-NMR for det tilsvarende allyloksykarboksyamido-derivat er gitt nedenfor:
E-NMR (200 MEz, CDCI3, inter alia å):
3,19 (d, J=19Ez, 1E, E-10 ax),
3,33 (dd, JE_F=3,6, J=19Ez, 1E, E-10 e),
4,91 (dd, JE_F=50Ez, 1E, E-8),
5,14 (dd, JH_F=12Ez, 1E, E-7),
5,18-5,27 (m, 3E, E-I' + -CE=CE2)•
8-fluor-3 ' - deamino-4 ' - deoksy-4 ' - epi-aminodaunorubicin-hydroklorid (I, R = H, R]_ = 0CE3).
E-NMR for det tilsvarende allyloksykarboksyamido-derivat er gitt nedenfor:
E-NMR (200 MEz, CDCI3, inter alia 5):
3,19 (d, J=19Ez, 1E, H-10 ax),
3,48 (dd, JE_F=3,6Ez, J=19Ez, 1E, E-10 e),
4,10 (s, 3E, OCE3).
8-fluor-3 ' -deamino-4'-deoksy-4'-aminodaunorubicinhydroklorid (I, R - H, % = 0CH3).
H-NMR for det tilsvarende allylkarboksyamido-derivat er gitt nedenfor:
H-NMR (200 MHz, CDCI3, inter alia S):
3,17 (d, J=19Hz, 1H, H-10 ax),
3,52 (dd, JH_F=3,6, J=19Hz, 1H, H-10 e),
4,08 (s, 3H, OCH3).
EKSEMPEL 17
4- demetoksy- 8- fluor- 3' - deamino- 4 ' - deoksv- 4 ' - epi- aminodokso-rubicinhvdroklorid (I, R = OH, R]_ = H)
I henhold til den prosedyre som er beskrevet i US-A-4 122 076 ble en oppløsning av 4-demetoksy-8-fluor-3'-deamino-4'-deoksy-4'-epi-aminodaunorubicinhydroklorid (IV, R^ = H, R2 = NH2) fremstilt ifølge eksempel XVII i 2,5 ml vannfri metanol og 5 ml dioksan, behandlet under omrøring med en oppløsning av 490 mg brom i 5 ml metylendiklorid for derved å oppnå det urene 14-brom-4-demetoksy-8-fluor-3'-deamino-4'-deoksy-4'-epi-daunorubicin som ble precipitert ved tilsetning av dietyleter. Råproduktet ble oppløst i en blanding av 5 ml aceton og 1 ml vann og behandlet med 150 mg natriumformat. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 36 timer, vann ble tilsatt og ekstrahert med metylenklorid. Den vandige fase ble tilsatt med 3 ml 8 %-ig vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med metylendiklorid. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over vannfri natriumsulfat, konsentrert under vakuum til et lite volum og behandlet med metanolisk HC1, pH 3,5, og dietyleter, for derved å gi tittelforbindelsen (I.R^ = H, R = OH) (77 mg, utbytte 75%).
TLC på silikagelplater (Merck F254) ved bruk av kloroform:metanol:vann i forholdet 65:30:10 ga Rf = 0,31.
Ved å arbeide på analog måte og ved å gå ut fra de tilsvarende daunorubicinderivater (I, R = H, R^ = H eller OCH3), kan de følgende forbindelser fremstilles: 4 - derne t ok sy-8-f luor-3 '-deamino-4 ' - deoksy-4 ' -aminodokso-rubicinhydroklorid (I, R = OH, R1 = H).
TLC på silikagelplater (Merck F254) ved bruk av kloroform:metanol:vann i forholdet 65:30:10 ga Rf = 0,34.
8-fluor-3'-deamino-4'-deoksy-4'-aminodoksorubicinhydroklorid
(I, R = OH, R± = OCH3).
TLC på silikagelplater (Merck F254) ved bruk av kloroform: metanol: vann i forholdet 65:30:10 ga Rf = 0,29.
8-fluor-3 ' - deamino-4 ' - deoksy-4 ' - ep i -aminodoksorubi cin-hydroklorid (I, R = OH, Rx = 0CH3)
TLC på silikagelplater (Merck F254) ved bruk av kloroform :metanol : vann i forholdet 65:30:10 ga Rf = 0,27.
For å fremstille et farmasøytisk preparat, egnet for terapeutisk anvendelse, kan en egnet mengde av den aktive bestanddel for eksempel oppløses i to ganger destillert vann for injeksjon til en konsentrasjon på 1-10 mg/ml. Oppløs-ningen som oppnås på denne måte kan så lyofiliseres efter tilsetning av en egnet bærer som mannitol eller laktose, med eller uten egnede konserveringsmidler, og så fylles i sterile ampuller for efterfølgende bruk.

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 8-fluorantracyklinglykosider med formel (I): der R = H, OH; Ri = H, 0CH3; ~ NH2 antyder at aminosubstituenten kan være i aksial konfigurasjon (naturlig konfigurasjon) eller ekvatorial konfigurasjon (ep_i-konf iguras j on ); og deres farmasøytisk akseptable salter, karakterisert ved at den omfatter: a) å oksydere en epoksyalkohol med formel (V): der Ri er som angitt ovenfor, til det tilsvarende epoksyketon med formel (VI): b) å omsette epoksyketoner (VI) med en nucleofil fluordanner for å oppnå det tilsvarende fluorhydroksyketon med formel (VII): c) å omdanne fluorhydroksyketoner (VII) til det tilsvarende 8-fluorantracyklinon med formel (II): ved bromering og solvolyse, eventuelt under beskyttelse av ketogruppen, d) å omsette metyl-2,3,6-trideoksy-a-L-glycero-heksoksy-pyranosid-4-ulose med formel (VIII): med hydroksylamin eller et syreaddisjonssalt derav for å danne en blanding av syn- og ant i- oksimer med formel (IX): e) å redusere blandingen, efter beskyttelse av den dannede aminogruppe, med en trifluoracetylgruppe og å separere de 4-N-trifluoracetylerte epimerer med formel (Xa) og (Xe): eller å beskytte den ovenfor nevnte aminogruppe med en allyloksykarbonylgruppe og derefter å separere de 4-N-allyloksykarbonylerte epimerer med formelen (Xla) og (Xle): f) å omsette forbindelsen med formel (VIII): med et reduksjonsmiddel i nærvær av ammoniumsalter, å beskytte den således dannede aminogruppe med trifluor-acetyl eller med en allyloksykarbonylgruppe og å separere epimerene med formel (Xa) og (Xe) henholdsvis (Xla) og (Xle), g) å omdanne hver epimer (Xa) og (Xe) til det tilsvarende 1-hydroksyderivat med formel (Xlla) og (Xlle): eller å omdanne epimerene (Xla) og (Xle) til de tilsvarende 1-hydroksyderivater med formel (Xllla) eller (Xllle): h) å omdanne 1-hydroksyderivatet med formel (Xlla), (Xlle), (Xllla) eller (Xllle) til de tilsvarende forbindelser med formelen (Illa) og (Ille) v hvori X er klor eller en p-nitrobenzoyloksygruppe og R2 er en trifluoracetamid- eller allyloksykarboksyamidgruppe, i) å kondensere 8-fluorantracyklinon med formel (II), oppnådd i trinn c), med en forbindelse med formel (Illa) eller (Ille), oppnådd i trinn h), for å oppnå det N-beskyttede glycdsid med formel (IV) der Ri og R2 er som angitt ovenfor og ( r\ j ) antyder at substituenten R2 kan være i aksial eller i equatorial konf igurasj on;
1) å fjerne den beskyttende trifluoracetylgruppe ved mild alkalisk hydrolyse og eventuelt allyloksykarbonylgruppen ved innvirkning av organiske nikkel- eller palladium-komplekser for å oppnå 8-fluorantracyklinglucosider med formel (II) der R = H og Ej er som angitt ovenfor; m) eventuelt å omdanne glucosidet med formel (I) der R = H og Ri er som angitt ovenfor, til et farmasøytisk akseptabelt salt derav; n) å bromere glucosidet med formel (I) som oppnås fra trinn m, eller et av de farmasøytisk akseptable salter derav, og å hydrolysere den resulterende tilsvarende 14-Br-derivat for å oppnå det tilsvarende glucosid med formel (I) der R = OH og R' er som angitt ovenfor, og o) eventuelt å omdanne glycosidet med formel (I) der R = OH og R-L er som angitt ovenfor, til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse, karakterisert ved den generelle formel (II): der Ri er som angitt i krav 1.
3. Forbindelse, karakterisert ved den generelle formel (VI): der Ri er som angitt i krav 1.
4 . Forbindelse. karakterisert ved den generelle formel (VII): n der R2 er som angitt i krav 1.
NO911798A 1990-05-14 1991-05-08 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 8-fluorantracyklinglucosider NO174963C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT20300A IT1241927B (it) 1990-05-14 1990-05-14 3'-deamino-4'-deossi-4'-amino-8-fluoroantra- cicline processi per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO911798D0 NO911798D0 (no) 1991-05-08
NO911798L NO911798L (no) 1991-11-15
NO174963B true NO174963B (no) 1994-05-02
NO174963C NO174963C (no) 1994-08-10

Family

ID=11165542

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO911798A NO174963C (no) 1990-05-14 1991-05-08 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 8-fluorantracyklinglucosider

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5807835A (no)
EP (1) EP0457215B1 (no)
JP (1) JPH04226972A (no)
KR (1) KR910020025A (no)
CN (1) CN1031192C (no)
AT (1) ATE133177T1 (no)
AU (1) AU638574B2 (no)
BR (1) BR9101973A (no)
CA (1) CA2042463A1 (no)
CS (1) CS135891A3 (no)
DE (1) DE69116423T2 (no)
DK (1) DK0457215T3 (no)
ES (1) ES2084724T3 (no)
FI (1) FI912269A (no)
GR (1) GR3018716T3 (no)
HU (1) HU209458B (no)
IE (1) IE911634A1 (no)
IL (1) IL98117A0 (no)
IT (1) IT1241927B (no)
MA (1) MA22153A1 (no)
MX (1) MX25747A (no)
NO (1) NO174963C (no)
PL (1) PL290236A1 (no)
PT (1) PT97663B (no)
RO (1) RO108792B1 (no)
RU (1) RU2095365C1 (no)
TN (1) TNSN91036A1 (no)
TW (1) TW228524B (no)
YU (1) YU83691A (no)
ZA (1) ZA913644B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1262565B (it) * 1993-09-30 1996-07-04 Menarini Farma Ind Disaccaridi di antracicline, loro processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
IT1271689B (it) * 1994-08-04 1997-06-04 Menarini Farma Ind 8-fluoro-antracicline, loro processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
US8357785B2 (en) * 2008-01-08 2013-01-22 Solux Corporation Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins
CN104098628B (zh) * 2014-07-31 2017-07-18 大连大学 一类n‑三氟乙酰柔红霉素的硒代衍生物，其制备方法及应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4663445A (en) * 1985-03-20 1987-05-05 The Ohio State Research Foundation 1-fluoro, 4-fluoro, and 1,4-difluoro-2'-halo anthracycline antibiotics
GB8803076D0 (en) * 1988-02-10 1988-03-09 Erba Carlo Spa 3'-deamino-4'-deoxy-4'-amino anthracyclines
GB8902709D0 (en) * 1989-02-07 1989-03-30 Erba Carlo Spa New 4'-epi-4'-amino anthracyclines

Also Published As

Publication number Publication date
CN1056500A (zh) 1991-11-27
MX25747A (es) 1994-03-31
IE911634A1 (en) 1991-11-20
CA2042463A1 (en) 1991-11-15
NO911798D0 (no) 1991-05-08
DK0457215T3 (da) 1996-06-10
KR910020025A (ko) 1991-12-19
FI912269A (fi) 1991-11-15
HUT57227A (en) 1991-11-28
DE69116423D1 (de) 1996-02-29
PT97663B (pt) 1998-09-30
US5807835A (en) 1998-09-15
PL290236A1 (en) 1992-07-27
FI912269A0 (fi) 1991-05-10
MA22153A1 (fr) 1991-12-31
TW228524B (no) 1994-08-21
AU638574B2 (en) 1993-07-01
IL98117A0 (en) 1992-06-21
RO108792B1 (ro) 1994-08-30
DE69116423T2 (de) 1996-06-27
ZA913644B (en) 1992-02-26
ES2084724T3 (es) 1996-05-16
CN1031192C (zh) 1996-03-06
IT9020300A1 (it) 1991-11-14
IT9020300A0 (it) 1990-05-14
ATE133177T1 (de) 1996-02-15
YU83691A (sh) 1994-01-20
TNSN91036A1 (fr) 1992-10-25
GR3018716T3 (en) 1996-04-30
PT97663A (pt) 1992-03-31
EP0457215A1 (en) 1991-11-21
BR9101973A (pt) 1991-12-24
NO911798L (no) 1991-11-15
JPH04226972A (ja) 1992-08-17
CS135891A3 (en) 1992-02-19
NO174963C (no) 1994-08-10
EP0457215B1 (en) 1996-01-17
HU209458B (en) 1994-06-28
AU7649391A (en) 1991-11-14
IT1241927B (it) 1994-02-01
RU2095365C1 (ru) 1997-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2651414B2 (ja) ４−デメントキシ−４−アミノ−アントラサイクリン類
EP0328400B1 (en) 3&#39;-deamino-4&#39;-deoxy-4&#39;-amino anthracyclines
WO2007076345A2 (en) Synthesis of epirubicin from 13-dihydrodaunorubicine
EP0819132B1 (en) A process for the preparation of anthracycline antibiotics
US4366149A (en) Antitumor anthracycline glycosides, their preparation, intermediates therefor, and compositions and use thereof
SU993822A3 (ru) Способ получени гликозидов антрациклина
NO174963B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 8-fluorantracyklinglucosider
CA1202966A (en) Aminoglycosides and use thereof
US4839346A (en) Antitumor anthracycline glycosides, intermediates thereof, and composition and use thereof
JP2516769B2 (ja) 新規なアントラサイクリン
KR940004075B1 (ko) 신규 안트라사이클린 유도체 및 항종양제 및 이들의 제조법
JPH0660191B2 (ja) 新規アントラサイクリングリコシド類，それらの製造方法及びそれらを含む抗腫瘍剤
SU867315A3 (ru) Способ получени хлоргидратов замещенных антрациклинов
EP0381989B1 (en) New 4&#39;-epi-4&#39;-amino anthracyclines
IE43088B1 (en) Cardenolide glycosides and methods of making the same
HUT76339A (en) 8-fluoro-anthracyclines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR100341166B1 (ko) 안트라사이클린디사카라이드,이의제조방법및이를함유하는약학조성물
KR920000620B1 (ko) 신규 안트라사이클린 글리코사이드 유도체
JPH0641175A (ja) グルコピラノース誘導体の塩およびその中間体
JPS6025438B2 (ja) メルカプトプソイド二糖類およびその誘導体
GB1572998A (en) 3&#39;-epi-6&#39;-hdroxy-dauno-mycin and -adriamycin
JPH01132585A (ja) Ｄｃ−５２誘導体