NO171533B - Fremgangsmaate for fremstilling av et harpiksholdig preparat for avgivelse av et bioaktivt materiale med kontrollerthastighet - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av et harpiksholdig preparat i stand til å avgi et bioaktivt stoff med kontrollert hastighet, og mer spesielt angår den et harpikspreparat omfattende en harpiks hvori det er innarbeidet en organisk syre med biologisk aktivitet ved hjelp av en metallesterbinding i endedelen av minst en sidekjede derav, og i stand til å avgi under milde betingelser et bioaktivt stoff med kontrollert hastighet i lengre tid.

I dag blir forskjellige bioåktive stoffer benyttet i Jord-bruk, medisin og på andre felter og fordi de vanligvis benyttes i større mengder på grunn av deres dårlige migrering mot målet, kort retensjonstid og lett spredning i luft på grunn av deres karakteristiske egenskaper som hydrofili, hydrofobi, flyktighet og lignende, er det alltid en fare for sikkerheten i forbindelse med slike stoffer, for eksempel Jordforurensning når det gjelder Jordbrukskjemikalier.

Det har derfor vært gjort forsøk på å fremstille en høy-polymer som bærer for et bioaktivt stoff hvorfra dette kan avgis med kontrollert hastighet for derved å oppnå den ønskede virkning av lang varighet og tid, og derved over-flødiggjøre den brukbare, overdrevne frigjøring av aktivstoff samtidig, se for eksempel JP-Kokai 143326/82.

I disse forsøk var imidlertid det å bære bioaktivt stoff på en høypolymer bundet til en kovalent binding og derfor, for frigjøring av slike stoffer, var hydrolyse under høy temperatur og sterkt sure eller basiske betingelser alltid vært nødvendig, på samme måte som lang reaksjonstid. Fordi hydrolysehastigheten er meget lav under milde betingelser som i Jord, sjøvann og lignende, og den ønskede lave avgivelse ved kontrollert hastighet snaut kan oppnås med disse produkter, har de aldri vært bragt til praktisk bruk opp til i dag.

En gjenstand for oppfinnelsen er derfor å tilveiebringe en harpiks som bærer, med et bioaktivt stoff, hvorfra stoffet gradvis avgis under kontrollert hastighet ved hydrolyse under milde betingelser.

Ifølge oppfinnelsen kan de nevnte gjenstander oppnås ved fremstilling av et harpiksholdig preparat omfattende en harpiks med både hovedkjede og sidekjeder, der minst en sidekjede i endedelen bærer en organisk syredel med biologisk aktivitet via en metallesterbinding.

I henhold til dette angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av et harpiksholdig preparat for avgivelse av bioaktivt materiale med kontrollert hastighet, der det harpiksholdige preparat omfatter en harpiks med både hoved- og sidekjeder hvorved minst en sidekjede på endedelen derav bærer minst en gruppe represen-tert ved formelen:

en aromatisk rest;

M er et metall hvis valens er 2 eller høyere;

p er et helt tall 1 eller 2;

m er et helt tall 1 eller mer;

n er 0 eller et helt tall på 1 eller mer, forutsatt at m+n+1 er lik metallvalensen;

Ri er en hydrokarbonrest med 1 til 10 karbonatomer;

I?2er en rest av en organisk syre med biologisk aktivitet som, via en

er forbundet med metallet M; og

R3er hydrogen eller en hydrokarbonrest med 1 til 10 karbonatomer og denne fremgangsmåte karakteriseres ved at en blanding av

a) et metalloksyd, et metallhydroksyd, et metallsulfid eller et metallklorid, b) en monovalent organisk syre med biologisk aktivitet eller et alkalimetallsalt derav, og c) en polymeriserbar organisk syre eller et alkalimetallsalt derav, der ekvivalentforholdet (a):(b):(c) er lik 1:0,3-3:0,8-2, oppvarmes under omrøring ved en temperatur under dekompo-neringstemperaturen for a) for å oppnå en polymeriserbar monomer som er en metallester av c) og b), og den således oppnådde monomer polymeriseres med en andre polymeriserbar monomer, eller en blanding av d) en harpiks som på en sidekjede har en organisk syre eller dens alkalimetallsalt, e) et metalloksyd, et metallhydroksyd, et metallsulfid eller et metallklorid, og

f) en bioaktlv monovalent organisk syre,

i et ekvivalentforhold (d):(e):(f) lik 1:1,0-1,2:1,0-1,5,

oppvarmes under omrøring ved en temperatur under dekompo-neringstemperaturen for e).

Når en lavtkokende monovalent organisk syre velges og den involverte reaksjon ledsages av dehydratisering, er det en risiko for at en mengde av den monovalente organiske syre destilleres ut av systemet med det blandede vann og at uønskede metallesterbindinger dannes mellom harpiksmole-kylene. Under slike omstendigheter er det derfor foretrukket å bruke en større mengde av den monovalente organiske syre og å forhindre utilbørlig økning i viskositeten eller geldan-nelse i reaksjonsblandingen.

Når det gjelder den polymeriserbare organiske syre c) som skal benyttes ved den overfor angitte metode skal nevnes metakryl-, akryl-, p-styrensulfon-, 2-metyl-2-akrylamid-propansulfon-, fosfoksypropylmetakryl-, 3-klor-2-fosfoksypropylmetakryl-, fosfoksyetylitakon-, maleinsyre og anhydrid derav, monoalkylitakonat (for eksempel metyl, etyl, butyl, 2-etylheksyl og lignende); halvestere av syreanhydrider med HO-bærende polymeriserbare monomerer som for eksempel rav-, malein- eller ftalsyreanhydrid eller lignende med 2-hydroksy-etyl(met)akrylat.

De benyttes hver enkeltvis eller i kombinasjon på to eller flere.

Som bioaktivt stoff b) kan en hvilken som helst av de alifatiske, aromatiske, alicykllske eller heterocykliske syrer som er kjent som jordbrukskjemikalier, avstøtende midler, baktericider, antibakterielle midler, fungicider, parfymer, antiseptika og lignende, med hell benyttes. Eksempler på slike stoffer b) er som følger:

syre: alicykllske karboksylsyrer som kaolmogrinsyre, hydro-karpusinsyre og lignende; aromatiske karboksylsyrer som salicyl-, kresol-, nafto-, p-oksy-benzo-, benzo-, mandel-, dibromsalicyl-, kanel-, kaprokloron- eller nitrobenzosyre, 2,4-diklor-fenoksyeddiksyre, 2,4,5-triklor-fenoksyeddiksyre, nitronaftalenkarboksylsyre, og lignende; lakton-serien av karboksylsyrer som pulvinsyre og lignende; uracilderivater som uracil-4-karboksylsyre, 5-fluoro-uracil-4-karboksylsyre, uracil-5-karboksylsyre og lignende; Et alkoholisk hydroksylholdig bioaktivt materiale kan behandles med et syreanhydrid (for eksempel rav-, malein-, ftal- eller tetrahydroftalsyreanhydrid) for å gi et halvesterprodukt som kan benyttes som -0-CO-holdig syre. Eksempler på slike alkoholiske hydroksylholdige bioaktive stoffer er kanel- eller benzylalkohol, maltol, linalool, dimetylbenzylkarbinol, rhodinol og lignende;

syre: ditiokarbamater som dimetylditiokarbamat og lignende;

syre: svovelholdige aromatiske forbindelser som l-naftol-4-sulfon-, p-fenylbenzensulfon-, p<->naftalensulfon-, kinolinsulfonsyre og lignende;

syrer: trietylpyrofosfat, dimetylaminofosfat og andre organo-fosforforbindelser;

5) -S-holdig syre:

gruppe. syre: Tiokarboksylsyrer;

7) -O-holdig syre:

Fenoler som fenol, kresol, xylenol, thymol, carvakrol, eugenol, fenyl fenol, benzyl fenol, guaiacol, pterstllben, (dl)nitrofenol, nltrokresol, metylsalicylat, benzylsall-cylat, (mono-, di-, tri-, tetra- eller penta-)klorfenol, klorkresol, kloroksylenol, klorthymol, p-klor-O-cykloheksylfenol, p-klor-O-cyklopentylfenol, p-klor-O-n-heksylfenol, p-klor-O-benzylfenol, p-klor-O-benzyl-m-kresol og lignende; og p-naftol, 8-hydroksy-kinolin og lignende.

Disse er typiske eksempler på den anvendbare organiske syre og oppfinnelsen skal ikke begrenses til kun de eksemplifi-serte deltagere. Ifølge oppfinnelsen kan en hvilken som helst av de organiske syrer brukes på tilfredsstillende måte forutsatt at den oppviser biologisk aktivitet, for eksempel i en konvensjonell antibakteriell aktivitetsprøve (for eksempel papirplatemetoden).

Som metallkilde kan et hvilket som helst av metallene med valens 2 eller mer brukes med hell inkludert Ca, Mg, Zn, Cu, Ba, Te, Pb, Fe, Co, Ni, Bi, Si, Ti, Mn, Ål og Sn. Imidlertid blir ifølge oppfinnelsen metallionene dannet ved hydrolyse av harpiksen og slike ioner kan gi en ytterligere funksjon, avhengig av metallet. Det er derfor foretrukket å benytte en egnet metallkilde avhengig av egenskapene til metallionene og de tilsiktede mål for den resulterende harpiks. Som metallkilde som vil gi en harpiks med en sammenligningsvis lav hydrolysehastighet skal nevnes kalsium, magnesium og aluminium.

Eksempler på metaller som gir bioaktive metallloner er Cu, Zn, Te, Ba, Pb og Mn og eksempler på metaller som gir ioner uten bioaktivitet er Si og Ti.

Metaller som Cu, Fe, Co, Ni og Mn er kjent som farvegivende metaller.

Vanligvis benyttes de i form av oksyder, hydroksyder eller klorider, imidlertid kan andre halogenider, sulfider og karbonater også benyttes efter ønske.

Som polymeriserbar monomer som skal omsettes med metall-esteren av den polymeriserbare organiske syre og den monovalente bioaktive organiske syre, kan en hvilken som helst av de kjente kopolymeriserbare monomerer benyttes med hell. Eksempler på slike monomerer er metyl(met)akrylat, etyl(met)akrylat, propyl(met)akrylat, butyl(met)akrylat, oktyl(met)akrylat, 2-etylheksyl(met)akrylat, styren, vinyltoluen, vinylpyridin, vinylpyrrolidon, vinylacetat, akrylonitril, metakrylonitril, dimetylitakonat, dibutyl-itakonat, di-2-etylheksylitakonat, dimetylmaleat, di-(2-etylheksyl)maleat, etylen, propylen, vinylklorid og lignende. Hvis ønskelig kan man benytte hydroksylholdige monomerer som for eksempel 2-hydroksyetyl(met)akrylat, 2-hydroksypropyl-(met)akrylat og lignende.

Eksemplene på harpiksene d) og g) som på sidekjeden har en organisk syre, er syreholdige vinylharpikser, polyester-harpikser, oljemodifiserte alkydharpikser, fettsyremodifi-serte alkydharpikser, epoksyharpikser og lignende.

I den foreliggende harpiks som, i endedelen av minst en sidekjede, har en monovalent, bioaktiv organisk sur metallester behøver hver organisk syre i sidekjedene ikke å delta i en slik metallesterbinding og enkelte av syrene kan efter-lates intakt, i fri syre form hvis ønskelig.

Oppfinnelsen skal forklares i større detalj i de følgende eksempler. Hvis ikke annet er angitt er alle deler og prosentandeler på vektbasis.

SYNTESE AV HARPIKSOPPLØSNING:

Synteseeksempel 1

Til en firehalskolbe utstyrt med røreverk, tilbakeløpskonden-sator og dryppetrakt, ble det tilsatt 120 deler xylen og 30 deler N-butanol og blandingen ble holdt ved 110 til 120°C.

Til denne ble det dråpevis og med konstant hastighet satt en blanding av 60 deler etylakrylat, 25 deler 2-etylheksyl-akrylat, 15 deler akrylsyre og 2 deler azobisisobutyronitril i løpet av 3 timer og blandingen ble holdt ved 110 til 120°C i 2 timer for derved å oppnå en harpiksoppløsning A med et faststoffinnhold på 39, 8% og en viskositet på 2,2 P.

Synteseeksempel 2

Til en tilsvarende reaksjonsbeholder som benyttet i Eksempel 1 ble det satt 75 deler xylen og 75 deler n-butanol og blandingen ble holdt ved 110°C. Til dette ble det dråpevis tilsatt en blanding av 50 deler n-butylmetakrylat, 45 deler metylmetakrylat, 5 deler metakrylsyre og 2 deler benzoylperoksyd i løpet av 3 timer hvorefter den kombinerte blanding ble holdt ved 110°C i 2 timer.

Den således oppnådde blanding hadde et faststoffinnhold på 39,856 og en viskositet på 0,8 P. Dertil ble det satt 46 deler av en 5 vekt-# oppløsning av natriumhydroksyd i metanol for å oppnå en harpiksoppløsning B.

Synteseeksempel 3

Til en firehalskolbe utstyrt med røreverk, tilbakeløpskonden-sator og dryppetrakt ble det satt 70 deler xylen og 30 deler metylisobutylketon og blandingen ble holdt ved 115 til 120'C.

Dertil ble det dråpevis, under konstant hastighet, tilsatt en blanding av 40 deler 2-etylheksylmetakrylat, 55 deler metylmetakrylat, 5 deler metakrylsyre og 2,2 deler azobisisobutyronitril i løpet av 3 timer og den kombinerte blanding ble holdt ved samme temperatur i 2 timer. Den således oppnådde harpiksoppløsning C hadde et faststoffinnhold på 49,8# og en viskositet på 3,6 P.

Eksempel 1

Til en reaksjonsbeholder som benyttet i Eksempel 2 ble det satt 100 deler toluen, 172 deler bariumhydroksyd, 86 deler metakrylsyre og 167 nitrobenzosyre og blandingen ble omsatt under luftbobling og under fjerning av dannet vann, ved 120°C i 3 timer. Efter fjerning av ikke-oppløste stoffer ble det oppnådd en grønnfarvet toluenoppløsning. Vinylgruppen og bariumkarboksylat ble bekreftet ved IR-undersøkelse av faststoffet.

Til en tilsvarende reaksjonsbeholder som benyttet i synteseeksempel 1 ble det ført 100 deler av toluenoppløsningen og 150 deler xylen og blandingen ble oppvarmet til 100'C. For dette formål ble det dråpevis tilsatt en blanding av 150 deler metylmetakrylat og 2 deler azobisisobutyronitril i løpet av 3 timer og den kombinerte blanding ble holdt ved samme temperatur i 2 timer. Den således oppnådde harpiks-oppløsning hadde et faststoff innhold på 55,9 vekt-SÉ og en viskositet ved 25°C på 2,3 P.

Harpiksoppløsningen ble så behandlet med metanol for å felle ut inneholdt harpiks og derved ble det oppnådd en renset harpiks R-l. Bariuminnholdet i harpiksen ble analysert ved fluorescent røntgen og ble funnet å være 2,5 vekt-Sé. Ved UV-spektrofotometri ble nærværet av nitrobenzosyre i harpiksen bekreftet.

Eksempel 2

Til en firehalskolbe utstyrt med røreverk, tilbakeløpskonden-sator og dekantør ble det satt 100 deler av harpiksoppløsning A, 11,5 deler salicylsyre og 7,5 deler jern(III)hydroksyd og blandingen ble oppvarmet til 120°C og derefter holdt ved samme temperatur mens man fjernet det dannede vann (totalt dehydratisering 2,8 deler H20), i 2 timer. Efter filtrering ble den inneholdte harpiks felt ut med whitespirit for å oppnå den rensede harpiks. Ved bruk av den tilsvarende analysemetode ble jerninnholdet bestemt til 3,9 vekt-#. Nærværet av salicylsyre ble bekreftet ved UV-absorpsjon og nærværet av 2 aromatiske substituenter ved IR-analyse av harpiksen. Harpiksen kalles R-2 nedenfor.

Eksempel 3

Til en tilsvarende reaksjonsbeholder som benyttet i Eksempel 2 ble det satt 150 deler harpiksoppløsning A, 17,3 deler salicylsyre og 30,2 deler blyhydroksyd og det hele ble oppvarmet til 120° C og holdt ved denne temperatur i 2 timer mens man fjernet det dannede vann (total dehydratisering 4,2 deler H2O).

Harpiksoppløsningen ble så reprecipitert og renset som i Eksempel 2 og blyinnholdet i harpiksen ble analysert som i Eksempel 1. Det ble bekreftet at blyinnholdet var 6,8 vekt-#. Nærværet av salicylsyren i harpiksen ble bekreftet ved UV-absorpsjon av syren og nærværet av to aromatiske substituenter ved IR-undersøkelse. Den oppnådde harpiks ble kalt R-3.

Eksempel 4

Til en reaksjonsbeholder tilsvarende den i Eksempel 2 ble det satt 100 deler harpiksoppløsning A, 14,4 deler 5-kinolinkarboksylsyre og 7,7 deler nikkelhydroksyd og blandingen ble oppvarmet til 120"C og holdt ved denne temperatur i 2 timer mens man fjernet dannet vann (total dehydratisering 2,7 deler H20).

Harpiksoppløsningen ble så filtrert og behandlet på samme måte som angitt i Eksempel 2. Nikkel innholdet ble analysert som i Eksempel 1 og bestemt til 3,5 vekt-56. Harpiksen ble kalt R4.

Eksempel 5

Til en f irehalskolbe utstyrt med røreverk og tilbakeløpskon-densator ble det satt 100 deler harpiksoppløsning B, 3,7 deler natriumsalicylat 6,2 deler kvikksølv(I)klorid og blandingene omsatt ved 120°C i 2 timer. Den således oppnådde harpiksoppløsning ble filtrert og behandlet på samme måte som angitt i Eksempel 2. Kvikksølvinnholdet i harpiksen var 3,6 vekt-#. Harpiksen ble kalt R-5.

Eksempel 6

Til en tilsvarende reaksjonsbeholder som benyttet i Eksempel 5 ble det satt 150 deler av harpiksoppløsning B, 4,0 deler natriummonokloracetat og 4,5 deler nikkelklorid og blandingen ble oppvarmet til 120°C i 2 timer. Den således oppnådde reaksjonsoppløsning ble filtrert og behandlet på samme måte som angitt i Eksempel 2 for å oppnå harpiksen R-6 med nikkel Innholdet 1,0 vekt-Sé.

Eksempel 7

Til en reaksjonsbeholder som beskrevet i Eksempel 5 ble det satt 100 deler harpiksoppløsning B, 6,5 deler natriumtrietyl-pyrofosfat og 3,0 deler nikkelklorid og det hele ble filtrert og behandlet på samme måte som angitt i Eksempel 2.

Nikkel innholdet i harpiksen var 0,9 vekt-Sé. Harpiksen ble kalt R-7.

Eksempel 8

Til en reaksjonsbeholder som benyttet i Eksempel 2 ble det satt 100 deler harpiksoppløsning A, 18,1 deler nitronaftalenkarboksylsyre og 6,5 deler alumlniumhydroksyd og blandingen ble oppvarmet til 120°C og holdt ved denne temperatur i 2 timer mens man fjernet det dannede vann (dehydratisering 2,6 deler H2O). Harpiksoppløsningen ble filtrert og behandlet på samme måte som angitt i Eksempel 2. Aluminiuminnholdet i harpiksen var 1,8 vekt-#. Harpiksen ble kalt R-8.

Eksempel 9

Til en reaksjonsbeholder som i synteseeksempel 1 ble det satt 100 deler toluen, 89 deler manganhydroksyd, 86 deler metakrylsyre og 221 deler 2,4-diklorfenoksyeddiksyre og blandingen ble omsatt under gjennombobling av luft og fjerning av dannet vann ved 120°C i 3 timer.

Derefter ble uoppløste stoffer filtrert av for å oppnå en grønnfarvet toluenoppløsning.

Fra IR-analysen ble vinylgruppen og MN-karboksylatet i faststoffet i toluenoppløsningen bekreftet.

Til en reaksjonsbeholder tilsvarende den som ble benyttet i synteseeksempel 1 ble det satt 100 deler toluenoppløsning og 200 deler xylen og blandingen oppvarmet til 100°C. Dertil ble det satt 150 deler metylmetakrylat, og 2 deler azobisisobutyronitril ble det dråpevis tilsatt i løpet av 3 timer og den kombinerte blanding holdt ved denne temperatur i 2 timer. Den således oppnådde harpiksoppløsning ble filtrert og behandlet på samme måte som angitt i Eksempel 2. Mangan-innholdet i harpiksen var 1,5 vekt-56. Harpiksen ble kalt R-9.

Eksempel 10

Til en reaksjonsbeholder som i Eksempel 1 ble det satt 100 deler harpiksoppløsning A, 16,1 deler benzensulfonsyreklorid og 14,3 deler bariumhydroksyd og det hele ble oppvarmet til 120°C og holdt ved denne temperatur mens man fjernet dannet vann 1 2 timer (dehydratisering 2,5 deler H2O). Harpiks-oppløsningen ble så filtrert og behandlet på samme måte som angitt i Eksempel 2. Bariuminnholdet i harpiksen ble analysert som 1 Eksempel 1 og bestemt til 7,9 vekt-#. Denne harpiks ble kalt R-10.

Eksempel 11

Til en reaksjonsbeholder som i synteseeksempel 1 ble det satt 100 deler toluen, 90 deler jernhydroksyd, 86 deler metakrylsyre og 152 deler dimetylaminofosfat og blandingen ble omsatt ved 120°C i 3 timer under gjennombobling av luft og fjerning av dannet vann.

Uoppløste stoffer ble filtrert av for å oppnå en grønnfarvet toluenoppløsning. Ved IR-analyse ble vinylgruppen og jern-karboksylatet i faststoffet i toluenoppløsningen bekreftet.

Til den tilsvarende reaksjonsbeholder som benyttet i synteseeksempel 1 ble det satt 100 deler av toluenoppløsningen og 150 deler xylen og blandingen ble oppvarmet til 100°C. Dertil ble det dråpevis satt 150 deler metylmetakrylat og 2 deler azobisisobutyronitril i løpet av 3 timer og den kombinerte blanding ble holdt ved 100°C i 2 timer. Således oppnådd harpiksoppløsning ble filtrert og behandlet på samme måte som angitt i Eksempel 2. Jerninnholdet i harpiksen ble analysert som i Eksempel 1 og bekreftet til 2,9 vekt-Sé. Harpiksen ble kalt R-ll.

Eksempel 12

Til en firehalskolbe med røreverk og tilbakeløpskondensator ble det satt 100 deler harpiksoppløsning B, 4,0 deler natriumdietylditiokarbamat og 3,0 deler nikkelklorid og blandingen ble omsatt ved 120°C i 2 timer. Den således oppnådde harpiksoppløsning ble filtrert og behandlet som i Eksempel 2. Nikkel innholdet i harpiksen ble analysert som i Eksempel 1 og bekreftet til 0,9 vekt-#. Harpiksen ble kalt R-12.

Eksemplene 13 til 25

Ved bruk av prosedyren i eksemplene 2 eller 5 og ved å følge angivelsene som vist i Tabell 1, ble forskjellige harpikser R-13 til R-25 fremstilt. Metall innholdet i disse harpikser er vist i Tabell 1.

Eksempel 26

Til en reaksjonsbeholder utstyrt med røreverk og vakuum-destillator ble det satt 25 deler harpiksoppløsning C, 2,5 deler penicillin V og 5 deler bariumhydroksyd og det hele ble oppvarmet til 90°C og holdt der mens man fjernet dannet vann i 40 minutter. Den således oppnådde harpiksoppløsning ble filtrert og behandlet på samme måte som i Eksempel 1. Bariuminnholdet i harpiksen var 18,2 vekt-#. Harpiksen ble kalt R-26.

Eksemplene 27 til 30

Ved bruk av samme prosedyre som i Eksempel 26 og ved å følge angivelsene som i Tabell 1 ble harpiksene R-27 til R-30 fremstilt. Metallinnholdet i disse harpikser er vist i Tabell 1.

Sammenligningseksempel 1

Til en reaksjonsbeholder som benyttet i Eksempel 2 ble det satt 100 deler harpiksoppløsning A, 6,2 deler titandioksyd og 70 deler stearinsyre og blandingen ble oppvarmet til 120°C og omsatt ved denne temperatur under fjerning av dannet vann i 2 timer. Harpiksoppløsningen ble varmfUtrert, ekstrahert med varm N-heksan og renset ved repreclpitering for å oppnå en sammenllgnlngsharplks A. Titaninnholdet 1 harpiksen var 4,8 vekt-#.

Sammenligningseksempel 2

Til en tilsvarende reaksjonsbeholder som benyttet i synteseeksempel A ble det satt 120 deler xylen og 30 deler N-butanol og blandingen ble holdt ved 110 til 120"C. Dertil ble det dråpevis satt en blanding av 40 deler metylmetakrylat, 30 deler 2-etylheksylmetakrylat, 30 deler glycidyl-metakrylat og 2,3 deler benzoylperoksyd 1 3 timer og den kombinerte blanding ble holdt ved denne temperatur i 2 timer. Derefter ble 32 deler 5-kinolinkarboksylsyre og 0,8 deler trietylamin tilsatt og den kombinerte blanding omsatt ved 120-125°C. Forestringsreaksjonen ble fulgt ved mengden ikke-omsatt 5-kinolinkarboksylsyre som forble i reaksjons-systemet ved alkalisk titrering og reaksjonen ble stanset på det trinn der reaksjonsgraden var 85$ eller mer. Harpiksoppløsningen ble tilsatt etanol for å felle ut inneholdt harpiks og således renset harpiks ble kalt sammen-ligningsharpiks B.

Hver harpiks som ble oppnådd i Eksempel 1 - 30 og sammenligningseksemplene 1 og 2 ble oppløst i tetrahydrofuran for derved å gi 20 vekt-# harpiksoppløsning som ble benyttet som prøveoppløsning ved de følgende prøver.

Prøve på kontrollert avgivelse av bioaktivt stoff Prøveoppløsningen ble påført på en 40 mm x 70 mm glassplate og tørket for derved å gi 500 mg total harpiks. Den således preparerte glassplate ble dyppet i 500 ml natriumfosfat-buffer pH 7,2 og kontrollavgivningsgraden for den inneholdte aktive substans ved 40°C ble undersøkt. Det vil si at en liten mengde bufferoppløsning ble fjernet fra tid til annen og underkastet væskekromatografi. Aktiv substanskontroll-avgivningsgraden ble bestemt ved å sammenligne intensitetsforholdet for den aktive substans i opptaksbufferoppløsningen og intensitetsforholdet for den indre standardforbindelse (glycerol) som på forhånd var satt til bufferen i en konsentrasjon av 150 mg/500 ml og ved å bruke følgende ligning:

Aktiv substanskontroll-avgivelseshastighet

Resultatene er vist i Tabell 2.

Samtidig ble avgitte mengder av metallioner/dag bestemt ved å ta målinger av metallinnholdet i 100 ml bufferoppløsning ved bruk av atomabsorpsjonsspektroskopi.

Kontrollert bioaktivitetsavglvelsesprøve

Bioaktivt stoff detekterende platekultur medium (Kyokuto-sha, 2% vandig oppløsning), ble sterilisert ved 120°C i 30 min. og blandet med buljong hvorpå Bacillus sp. , Vibrio sp. eller Salmonella sp. tidligere var inokulert og dyrket, i et vektforhold på 5:1, og en agar plankultur ble fremstilt på denne måte. En papirplate med en diameter på ca. 7 mm (Toyo filterpapir nr. 53) ble dyppet i en prøveoppløsning og tørket. Denne papirskive ble så anbragt på den plane kultur og mediet ble dyrket ved 30°C i 1 uke. Fra diameteren av bakterievekst inhiberingssirkelen bestemte man den antibakterielle virkning av det prøvede stoff.

Derefter ble papirstykket vasket med renset og varmesterlli-sert vann og tørket. Ved bruk av det vaskede papir ble den ovenfor nevnte antibakterielle aktivitetsprøve gjentatt med friskt dyrkingsmedium.

Den samme prosedyre ble gjentatt.

Prøveresultatene med Bacillus sp. er vist i Tabell 3.

I en annen serie prøver med Vibrio sp. og Salmonella sp. ble tilsvarende prøveresultater til de med Bacillus sp. oppnådd, det vil si klare inhiberingssirkler med harpiksene fra eksemplene 1-30 men ingen inhiberingssirkler med harpiksene fra sammenligningseksemplene 1 og 2 efter to ukers gjentatte prøver.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et harpiksholdig preparat for avgivelse av bioaktivt materiale med kontrollert hastighet, der det harpiksholdige preparat omfatter en harpiks med både hoved- og sidekjeder hvorved minst en sidekjede på endedelen derav bærer minst en gruppe represen-tert ved formelen:

en aromatisk rest; M er et metall hvis valens er 2 eller høyere; p er et helt tall 1 eller 2; m er et helt tall 1 eller mer; n er 0 eller et helt tall på 1 eller mer, forutsatt at m+n+1 er lik metallvalensen; Ri er en hydrokarbonrest med 1 til 10 karbonatomer; R2er en rest av en organisk syre med biologisk aktivitet som, via en

er forbundet med metallet M; og R3er hydrogen eller en hydrokarbonrest med 1 til 10 karbonatomer, karakterisert vedat en blanding av a) et metalloksyd, et metallhydroksyd, et metallsulfid eller et metallklorid, b) en monovalent organisk syre med biologisk aktivitet eller et alkalimetallsalt derav, og c) en polymeriserbar organisk syre eller et alkalimetallsalt derav, der ekvivalentforholdet (a):(b):(c) er lik 1:0,3-3:0,8-2, oppvarmes under omrøring ved en temperatur under dekompo-neringstemperaturen for a) for å oppnå en polymeriserbar monomer som er en metallester av c) og b), og den således oppnådde monomer polymeriseres med en andre polymeriserbar monomer, eller en blanding av d) en harpiks som på en sidekjede har en organisk syre eller dens alkalimetallsalt, e) et metalloksyd, et metallhydroksyd, et metallsulfid eller et metallklorid, og f) en bioaktiv monovalent organisk syre, i et ekvivalentforhold (d):(e):(f) lik 1:1,0-1,2:1,0-1,5, oppvarmes under omrøring ved en temperatur under dekompo-neringstemperaturen for e).