NO171312B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-substituerte 1-alkylamino-2-propanoler - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-substituerte 1-alkylamino-2-propanoler Download PDFInfo
- Publication number
- NO171312B NO171312B NO885081A NO885081A NO171312B NO 171312 B NO171312 B NO 171312B NO 885081 A NO885081 A NO 885081A NO 885081 A NO885081 A NO 885081A NO 171312 B NO171312 B NO 171312B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- preparation
- addition salt
- acid addition
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 8
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- HCUOEKSZWPGJIM-YBRHCDHNSA-N (e,2e)-2-hydroxyimino-6-methoxy-4-methyl-5-nitrohex-3-enamide Chemical group COCC([N+]([O-])=O)\C(C)=C\C(=N/O)\C(N)=O HCUOEKSZWPGJIM-YBRHCDHNSA-N 0.000 claims description 2
- 101100037762 Caenorhabditis elegans rnh-2 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 5
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 abstract description 11
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 abstract description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 18
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 14
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- ZSAGIFFJUVSAIV-JXAWBTAJSA-N (nz)-n-[1-naphthalen-1-yloxy-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ylidene]hydroxylamine Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(/CNC(C)C)=N\O)=CC=CC2=C1 ZSAGIFFJUVSAIV-JXAWBTAJSA-N 0.000 description 12
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 11
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N carteolol Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960001222 carteolol Drugs 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 9
- -1 oxime hydrochloride Chemical class 0.000 description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 5
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 4
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 4
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 229960002892 adrenalone Drugs 0.000 description 3
- PZMVOUYYNKPMSI-UHFFFAOYSA-N adrenalone Chemical compound CNCC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 PZMVOUYYNKPMSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 3
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 3
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000001384 anti-glaucoma Effects 0.000 description 2
- 239000000030 antiglaucoma agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- XENVCRGQTABGKY-ZHACJKMWSA-N chlorohydrin Chemical compound CC#CC#CC#CC#C\C=C\C(Cl)CO XENVCRGQTABGKY-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- AKRQHOWXVSDJEF-UHFFFAOYSA-N heptane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCCS(O)(=O)=O AKRQHOWXVSDJEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- LBOPECYONBDFEM-LREBCSMRSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;4-[1-hydroxy-2-(propan-2-ylamino)ethyl]benzene-1,2-diol Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 LBOPECYONBDFEM-LREBCSMRSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N (S)-timolol maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVVJOJMCXYDDEW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-naphthalen-1-yloxypropan-2-ol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(CCl)O)=CC=CC2=C1 ZVVJOJMCXYDDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHJQQFQOCSJWIH-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-naphthalen-1-yloxypropan-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(=O)CCl)=CC=CC2=C1 HHJQQFQOCSJWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWUDRHXDXCGWQN-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-yloxy-3-(propan-2-ylamino)propan-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(=O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 BWUDRHXDXCGWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- BYCWTLNAPPAPAN-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chloro-2-hydroxypropoxy)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(CCl)O BYCWTLNAPPAPAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOXGLLQTNQBDKL-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyquinolin-2(1H)-one Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C=CC=C2O XOXGLLQTNQBDKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- JOATXPAWOHTVSZ-UHFFFAOYSA-N Celiprolol Chemical compound CCN(CC)C(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)(C)C)C(C(C)=O)=C1 JOATXPAWOHTVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N Methylglyoxal Chemical compound CC(=O)C=O AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005835 Pfitzner-Moffat oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 1
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 229950004443 bunolol Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229960002320 celiprolol Drugs 0.000 description 1
- 229950003205 cetamolol Drugs 0.000 description 1
- UWCBNAVPISMFJZ-UHFFFAOYSA-N cetamolol Chemical compound CNC(=O)COC1=CC=CC=C1OCC(O)CNC(C)(C)C UWCBNAVPISMFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002704 metipranolol Drugs 0.000 description 1
- BLWNYSZZZWQCKO-UHFFFAOYSA-N metipranolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)[NH2+]CC(O)COC1=CC(C)=C(OC(C)=O)C(C)=C1C BLWNYSZZZWQCKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;ethanol Chemical compound CCO.CN(C)C=O QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTUVEBHTDHILPT-UHFFFAOYSA-N n-(1-chloro-3-naphthalen-1-yloxypropan-2-ylidene)hydroxylamine Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(CCl)=NO)=CC=CC2=C1 OTUVEBHTDHILPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSAGIFFJUVSAIV-UHFFFAOYSA-N n-[1-naphthalen-1-yloxy-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ylidene]hydroxylamine Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(CNC(C)C)=NO)=CC=CC2=C1 ZSAGIFFJUVSAIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006318 tert-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960005221 timolol maleate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/32—Oximes
- C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C251/36—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C251/38—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Abstract
Forbindelse ned B-adrenergiske blokkeringsegenskaper, ned, formelen. Y er =eller en derivatisert ketogruppe, som hver kan hydrolyseres eller enzymatisk omdannes til en ketogruppe,. R er alkyl med 1-12 karbonatomer eller aralkyl med-karbonatomer, og. Ar er 3-residuet av en l-alkylamino-2-propanol med en cyklisk substituent i 3-stillingen, idet den substituerte propanol har-adrener-giske blokkeringsegenskaper, eller. et syreaddisjonssalt derav med en farmasøytisk tilfredsstillende syre.Dessuten farmasaytiske preparater som inneholder ovennevnte forbindelser og fremgangsmåter for behandling.
Description
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Oppfinnelsens område
Den foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved f reinstill ing av nye 3-substituerte l-alkylamino-2-propanol-derivater med )3-adrenergiske blokkeringsegenskaper.
Teknikkens stand
/?-adrenergiske blokkere ble første gang angitt å være egnet for terapeutisk behandling av glaukom i 1967 [Phillips et al, Brit. J. Ophthal., 1967, 51, 222]. I 1978 ble timolol godkjent for markedsanvendelse, og siden denne tid er legemidlet blitt meget populært hos øyeleger som et effektiv antiglaukom-middel.
I det siste er det imidlertid blitt beskrevet et stort antall alvorlige kardiovaskulære, respiratoriske, CNS- og okulære bivirkninger som er sekundære til topisk okulær timolol-administrering [Ahmad, The Lancet, 1979, 2, 1028; Buskirk, Opthalmology, 1980, 87, 447; Mishra et al, J. Anaesth., 1983,
55, 897; og Linkewich et al, Am. J. Hosp. Pharm., 1981, 38, 699]. På det nåværende tidspunkt er ikke timolol lenger den eneste /3-blokker som anvendes for behandling av glaukom. Befa-nolol, carteolol og metipranolol ble nylig innført, og en rekke andre nyere /3-adrenergiske antagonister (f.eks. L-bunolol, betaxolol, celiprolol, cetamolol o.s.v.) er for tiden under undersøkelse som antiglaukom-midler.
Det ble ønskelig å utforme et antiglaukom-legemiddel som kunne tilføres til øyekamrene på en vedvarende og regulert måte med minimal systemisk absorpsjon og/eller uten noen systemiske bivirkninger.
Det er tidligere funnet at etter topisk påføring på øyet, kan estere av adrenalon, men ikke adrenalon selv, omdannes via en reduksjons-hydrolyse-sekvens for avgivelse av adrenalin (epinefrin) på iris-ciliar-legemet, det ønskede virkningssted [Bodor et al, Exp. Eye. Res., 1984, 38, 621]. Det ble utført undersøkelse for å få konstatert om hvorvidt lipofile ketoner også kunne reduseres i iris-ciliar-legemet.
Det ble satt opp en hypotese at keton-forløpere for blokkere som også er /?-hydroksylaminer såsom adrenalin, deretter eventuelt kunne omdannes til de aktive /3-blokkere i iris-ciliar-legemet ved en reduktiv prosess. Imidlertid var forskjellige forsøk på å syntetisere ketonene tilsvarende en rekke /3-blokkere (d.v.s. propranolol, timolol, carteolol o.s.v.), mislykket på grunn av kjemisk ustabilitet hos disse /?-amino-keton-estere.
Det er et formål ved den foreliggende oppfinnelse å til-veiebringe nye hydrolytisk følsomme forløpere for ketonfor-løperne for de /3-adrenergisk blokkerende /3-hydroksylaminer som lett omdannes til de aktive /3-blokkere i iris-ciliar-legemet ved kombinerte hydrolytiske og reduktive prosesser.
Disse og andre formål oppfylles ved den foreliggende oppfinnelse som tilveiebringer en analogifremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med den generelle formel
hvori Ri er H eller alkyl med 1 til 8 karbonatomer; R er alkyl med 1 til 12 karbonatomer eller fenylalkyl med 7 til 20 karbonatomer, idet fenylalkylgruppen eventuelt har metoksysubstituenter på fenyldelen derav; og Ar er
hvor R2 og R3 er hydrogen, laverealkyl, laverealkenyl, cyklo-alkyl, cykloalkylalkoksyalkyl, lavere alkoksy, laverealkenyloksy, laverealkoksyalkyl, halogen eller cyano, eller et syreaddisjonssalt derav med en farmasøytisk akseptabel syre,
karakterisert ved
a) oksydasjon av en forbindelse med formelen
hvor Ar og R er som definert ovenfor, under dannelse av den
tilsvarende forbindelse med formelen
etterfulgt av derivatisering av ketogruppen deri til en =NOR1-gruppe hvori Rx er som ovenfor definert; eller
b) omsetning av en forbindelse med formelen
hvor Ar og Rx er definert ovenfor, med et amin med formelen
RNH2 hvor R er definert ovenfor; og,
om ønsket, overføring av den oppnådde forbindelse ifølge a) eller b) i et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt ved tilsetning av den tilsvarende syre.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan formuleres til farmasøytiske preparater i enhets-doseringsform omfattende en /3-adrenergisk-blokkerings-effektiv mengde av én av de ovenfor beskrevne forbindelser eller salter og en farmasøytisk tilfredsstillende bærer for disse.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan anvendes i en fremgangsmåte for behandling av et menneske eller dyr som trenger det, omfattende at man til mennesket eller dyret administrerer en /3-adrenergisk-blokkerings-effektiv mengde av én av de ovenfor beskrevne forbindelser eller salter.
Den foreliggende oppfinnelse er bygget på den oppdagelse at den hydrolytisk følsomme, labile oksimtype grupper på forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ville gjøre mulig avgivelse til, og hydrolyse og reduksjon av, derivatet på iris-ciliar-virkningsstedet til den aktive /3-adrenergisk-blokkerende aminoalkohol.
Således er oksimgruppen = NOR, en substituent som lett hydrolyseres eller enzymatisk omdannes til en hydroksylgruppe på det påtenkte virkningssted, fortrinnsvis på hornhinne- eller iris-ciliar-legemet etter administrering av moderforbindelsen til det menneske eller dyr som gjennomgår behandling.
Det er videre foretrukket å anvende slike forbindelser ifølge ovennevnte formel hvor R er en sterisk hindret gruppe såsom de sekundære eller tertiære alkyler, f.eks. isopropyl, t-butyl o.s.v.
Hvilken som helst farmasøytisk tilfredsstillende syre kan anvendes for dannelse av syreaddisjonssaltene ifølge oppfinnelsen, f.eks. HC1, H2S04, H3POA, maleinsyre, ravsyre, metansulfon-syre, citronsyre o.s.v.
De foretrukkede forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse er forbindelser med formlene i Tabell A.
Det følgende total-reaksjonsskjerna kan anvendes for fremstilling av produktene ifølge oppfinnelsen:
Den konvensjonelle omsetting av Ar-OH og epiklorhydrin med en liten mengde morfolin som katalysator gir en blanding av klorhydrin 1 og epoksyd 2, idet sistnevnte omdannes til 1 ved behandling med konsentrert HCl. Oksydasjon av 1 ved Pfitzner-Moffat-fremgangsmåten [Pfitzner et al, 1965, J. Am. Chem. Soc., 87, 5661 og 5670] gir keton 3. Etterfølgende omsetting av 3 med hydroksylamin-HCl gir oksimet 4, som er en blanding av Z- og E-isomerene. Vanligvis er forholdet ca. 1:2, som bestemt ved NMR [Silverstein, "Spectrometric identification of organic compounds", 1974, 3. utgave: G. Clayton Bassler og Terence C. Morril, New York, Wiley].
Hovedproduktet, 4 (E-), kan isoleres ved omkrystallisering fra benzen. Behandling av 4 med isopropylamin i THF gir oksimet 5 hovedsakelig som den rene E-isomer, som kan omdannes til HCl-saltet 6. Alternativt vil oksydasjon av den racemiske /3-blokker
med DCC/(C0C1)2 ved -20 til -78° resultere i ketonet
som kan omdannes til 6
uten isolering ved tilsetting av H2NOH HCl.
Oppfinnelsen er illustrert ved de følgende ikke-begrensende eksempler hvor smeltepunktene ble bestemt med et Fisher-Johns-smeltepunktapparat og er ukorrigert. 90-MHz-spektrene ble tatt opp på et NMR-spektrometer av typen Varian EM390. Tynnsjikts-kromatografi ble utført på 0,25 mm silikagel-glassplater av typen Merck 60 F-254.
EKSEMPEL 1
Syntesen av propanolon-oksimet (6a) er et typisk eksempel. 1-( Isopropvlamino)- 3- ( 1- naftyloksy)- 2- propanonoksim- HCl- propano-lonoksim h<y>droklorid ( 6a)
3- Klor- l-( 1- naftyloksy)- 2- propanol ( la)
En blanding av 1-naftol (20 g, 0,14 mol), epiklorhydrin (51,3 g, 0,55 mol) og morfolin (0,7 ml) ble oppvarmet ved 100-120°C i 7,5 timer. Overskudd av epiklorhydrin og morfolin ble fjernet under redusert trykk, residuet ble oppløst i kloroform og ristet med 10 ml konsentrert HCl under omdannelse av (2a) til klorhydrinet (la). Den organiske fase ble fraskilt og vasket med vann, deretter med fortynnet NaHC03 og til slutt med vann. Den ble tørket over vannfritt MgS04 og konsentrert, idet man fikk 29,8 g (98%) av råproduktet. Dette ble anvendt i det neste trinn (oksydasjon) uten rensing.
Rensing av en prøve av råproduktet (la) ble utført ved kolonnekromatografi (silikagel: Aldrich 100-200 mesh, 60 Å x 4W, elueringsmiddel CHC13) . NMR (CDC13) S 8,15 (m, 1H) , S 7,75 (m, 1H), S 7,5-7,2 (m, 4H), 5 6,7 (d, d, J=7 Hz, J=l Hz, 1H), S 4,35-3,50 (m, 5H), S 2,9 (d, J=6 Hz, 1H).
3- Klor— 1-( 1- naftyloksy)- 2- propanon f3a)
Til en oppløsning av 1,3-dicykloheksylkarbodiimid (DCC)
(47,1 g), 0,228 mol DMSO (36 ml) og pyridin (3,6 ml) i dietyleter (3 00 ml) ble det tilsatt en oppløsning av (la) (18,0 g, 76 mmol) i dietyleter (36 ml). Til denne oppløsning ble det så dråpevis tilsatt en oppløsning av trifluoreddiksyre (1,8 ml)
i dietyleter under is-vann-avkjøling, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og fikk stå over natten. En oppløs-ning av oksalsyre (18 g) i MeOH ble tilsatt til reaksjonsblandingen i små porsjoner, og omrøringen ble fortsatt i 0,5 timer. Dicykloheksylurea-forbindelsen ble filtrert og vasket med eter. Filtratet ble vasket med en 5% NaHC03-oppløsning og deretter med vann og tørket over vannfritt MgS04. Fra filtratet ble det utvunnet 6,3 g av den ønskede forbindelse. Moderluten ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble omkrystallisert fra 2-propanol, idet man fikk ytterligere 3,3 g. Det totale utbytte var 9,6 g (U=56%). Dette produkt ble anvendt i det neste trinn uten ytterligere rensning. En ren prøve ble oppnådd ved kolonnekromatografi (silikagel: Aldrich 100-200 mesh, 60 Å x 7W, elueringsmiddel CHCl3:heksan = 3,1). NMR (CDC13)
S 8,25 (m, 1H), S 7,80 (m, 1H), S 7,65 7,20 (m, 4H), S 6,75 (d, J=7 Hz, 1H), S 4,83 (s, 2H), 8 4,43 (s, 2H).
3- klor- l- ( 1- naftyloksy) - 2- propanonoksim f 4a)
En blanding av (3a) (1,0 g, 4,26 mmol), hydroksylamin-hydroklorid (0,36 g, 5,1 mmol) og DMSO (10 ml) ble oppvarmet ved 40-60°C i en halv time. Vann (40 ml) ble innført, og oppløsningen ble ekstrahert med CHC13. Den organiske fase ble vasket med vann flere ganger, tørket over vannfritt magnesium-sulfat og konsentrert under redusert trykk. Råprodukt-utbyttet var 1,1 g (U=100%). Ytterligere rensning ble utført ved kolon-nekromatograf i (silikagel: Aldrich 100-200 mesh, 60 Å x 30W, elueringsmiddel: benzen:AcOEt=4:1). Produktet var en blanding av Z- og E-isomer (E:Z = 2:1). Denne isomerblanding kunne anvendes i neste trinn. NMR (CDC13 + DMSO-d6 (1 dråpe) 6* 10,85 (s, 0,33 H, -NOH fra Z-isomer), S 10,75 (s, 0,67H, -NOH fra E-isomer), S 8,4-8,1 (m, 1H), S 7,9-7,65 (m, 1H), S 7,6-7,2 (m, 4H), S 6,95-6,7 (m, 1H), S 5,2 (s, 1,33 H, 0CH2 fra E-isomer), S 4,9 (s, 0,67 H, 0CH2 fra Z-isomer), S 4,45 (s, 0,67 H, -CH2C1 fra Z-isomer), 6" 4,3 (s, 1,33 H, -CH2C1 fra E-isomer).
E-isomeren ble isolert fra råproduktet ved omkrystallisering fra benzen, smp. 162-163° C.
1-( Isopropylamino)- 3-( 1- naftvloksy)- 2- propanonoksim.
Propranolon- oksim ( 5a)
En blanding av (4a) (2,5 g, 10 mmol), isopropylamin (6,0 g, 8,7 ml, 100 mmol) og THF (50 ml) ble oppvarmet ved 50°C i 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Til residuet ble det tilsatt fortynnet NaHC03, og oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat. Etter at det organiske ekstrakt var blitt ristet med fortynnet HCl-oppløsning, ble den fraskilte vandige fase gjort basisk med fortynnet HCl-oppløsning, ekstrahert med AcOEt, tørket over vannfritt MgSOA og konsentrert under redusert trykk. Råprodukt-utbyttet var 2,6 g (U=95%). Råproduktet ble renset fra et blandet løsningsmiddel av isopropyleter og heksan. Det rene utbytte var 0,98 g (U=36%).
Smp. 131,5-132,5°C. Dette produkt var bare Z-isomeren. NMR (CDC13) S 8,30-8,20 (m, 1H, én H fra naftalen), S 6,90-6,80 (m, 1H, én H fra naftalen), 6 5,16 (2, 2H, -0CH2-) , 3,70 (s, 2H, - CH2N-), S 3,05-2,70 (m, 1H, N-CH<), 6* 1,10.
, 1-( Isopropylamino)- 2-( 1- naftyloksy)- 2- propanonoksim- hvdroklorid, Propranolonoksim- hvdroklorid ( 6a)
Til dietyleter mettet med HCl-gass ble det tilsatt en opp-løsning av propranolonoksim (5a) (0,30 g) i dietyleter. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time. De utfelte hvite krystaller ble filtrert og tørket i vakuum over natten. Utbyttet var 0,32 g (U=94%). Dette produkt var hovedsakelig ren Z-isomer. NMR (DMS0-d6) S 12,00 (s, 1H, -NOH), S 8,30-8,15 (m, 1H, fra naftalen), S 7,95-7,80 (m, 1H, fra naftalen), S 7,65-7,30 (m, 4H, en del fra naftalen), S 7,05-6,95) (m, 1H, én H fra naftalen), S 5,15 (s, 2H, -0CH2) , S 3,96 (s, 2H, -CH2N) , S 3,55-3,20 (m, 2H, NCH, -NH) , S 1,27 (d, J=6 Hz, 6H, -(CH3)2).
Anal. (C16H20O2N2HCl) C,H,N.
EKSEMPEL 2
1- ( t- Butvlamino)- 3- f( 4- morfolino- 1. 2. 5- tiadiazol- 3- yl) oksv]-2- propanonoksim- oksalat, timolonoksim- oksalat. ( 6b)
3- Klor-l- r( 4- morfolino- 1, 2, 5- tiadiazol- 3- yl) oksvl- 2- propanol ( lb ) ble syntetisert ifølge fremgangsmåten som er oppgitt for (la). Utbytte 83%; råproduktforbindelsen ble anvendt i neste trinn. NMR (CDC13) S 4,5 (d, J=5 Hz, 2H), S 4,2 (pentett, J=5 Hz, 1H), S 3,8 - 5 3,65 (m, 6H), S 3,55-3,40 (m, 4H). C-OH-toppen kunne ikke identifiseres.
3- Klor- l- r( 4- morfolino- 1, 2. 5- tiadiazol- 3- vl) oksy]- 2- propanon
(3b)
ble syntetisert ifølge fremgangsmåten som er oppgitt for (3a). Utbytte: 65%. Råproduktet ble anvendt i neste trinn. Rensning av råproduktet (omkrystallisering fra 2-propanol) ga den rene prøve. NMR (CDC13) S 5, 22 (s, 2H), S 4,13 (s, 2H), S 3,75 (m, 4H, S 3,50 (m, 4H).
3- Klor- l- r( 4- morfolino- 1, 2, 5- tiadiazol- 3- yl) oksy]- 2- propanonoksim ( 4b)
I en 500 ml rundbunnet kolbe ble det anbrakt (3b) (13,6 g,
49 mmol) og hydroksylamin-hydroklorid (5,1 g, 73,4 mmol), i et etanol-DMF-blandet løsningsmiddel (266 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann (2 1) og ble ekstrahert med eter. Det organiske
ekstrakt ble vasket godt med vann, tørket over vannfritt MgSO<, og ble konsentrert i vakuum ved 30°C. Råprodukt-utbyttet var 11,8 g (U=83%). Produktet var en blanding av Z- og E-isomerer (E : Z = 1,1 : 1,0). Denne råprodukt-blanding kan anvendes i neste trinn. NMR (CDC13) 5 9,30 (bred s, 0,5 H, -NOH fra Z-isomer), S 9,10 (bred s, 0,5 H -NOH fra E-isomer), S 5,35 (s, 1H, 0-CH2 fra E-isomer), S 5,10 (s, 1H, Z-isomer), S 4,30 (s, 1H, -CH2N fra Z-isomer), S 4, 17 (s, 1H, -CH2-N fra E-isomer), S 4,8-4,7 (m, 4H) S 3,6-3,4 (m, 4H).
1- ( tert.- Butylamino- 3- f( 4- morfolino- l. 2. 5- tiadiazol- 3- vl) oksvl-2- propanonoksim, timolonoksim f5b)
I en 250 ml rundbunnet kolbe utstyrt med en dråpetrakt ble det anbrakt (4b) (9,8 g, 33,5 mmol) i THF (147 ml). Oppløsnin-gen ble avkjølt i et isbad, og en oppløsning av tert.-butylamin (12,2 g, 168 mmol) i THF (20 ml) ble tilsatt gjennom dråpetrak-ten i løpet av 10 minutter, idet reaksjonstemperaturen ble holdt på -5 til 0°C (pH 6-7) . Omrøringen ble fortsatt i 1 time ved samme temperatur. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk ved 25°C. Til residuet ble det tilsatt fortynnet HCl (2,8 ml kons. HCl), og det ble ekstrahert med etylacetat. Til den fraskilte vandige fase ble det tilsatt en fortynnet NaHC03-oppløsning (NaHC03 3,1 g) ved -5°C (pH * 6-7). Den ble ekstrahert med eter under fjerning av noen forurensninger. Små mengder NaHC03 (0,1-0,3 g) ble tilsatt til den vandige fase for å gjøre den lett basisk, og blandingen ble ekstrahert med eter. Denne fremgangsmåte ble gjentatt 4 ganger (pH var ca. 8) og ytterligere 3 ganger etter at pH var blitt øket til ca. 9 med fortynnet NaOH-oppløsning. De organiske ekstrakter ble blandet, vasket med vann, tørket over vannfritt MgS04 og konsentrert i vakuum. Utbytte 3,1 g (U=28%). Råproduktet ble findelt med isopropyleter, idet man fikk 2,8 g. Dette ble omkrystallisert fra isopropyleter, under oppnåelse av 1,8 g (U=16%) ren forbin-deise.
1- ( tert.- Butylamino)- 3- r f 4- morfolino- 1, 2, 5- tiadiazol- 3- yl) oksvl - 2- propanonoksim- oksalat, timolonoksim- oksalat ( 6b)
I en 50 ml rundbunnet kolbe ble det anbrakt en oppløsning av oksalsyre (0,20 g, 2,22 mol) i eter (10 ml). Til denne oppløsning ble det tilsatt en oppløsning av (5b) (0,43 g, 1,3 mmol) i eter. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. De hvite ikke-hygroskopiske krystaller ble filtrert og tørket i vakuum. Utbytte 0,53 g (U=97%).
Smp. 165-166° (dek.) NMR (CDC13) S 5,3 (s, 2H), S 3,9-3,7 (m, 4H), S 3,6-3,4 (m, 6H), S 1,1 (s, 9H).
Anal. (C18H2507N5) , C,H,N.
EKSEMPEL 3
5- f 3- ( tert- Butylamino) - 2- ( hvdroksvlimino) - propoksvl - 3 . 4- dihydrokarbostyril- hvdroklorid, karteolonoksim- HCl ( 6c)
5-( 3- Klor- 2- hvdroksvpropoksy)- 3, 4- dihydrokarbostyril ( lc)
I en 250 ml rundbunnet kolbe utstyrt med en tilbakeløps-kondensator ble det anbrakt 5-hydroksykarbostyril (15,0 g, 92 mmol), epiklorhydrin (34,2 g, 0,37 mol), morfolin (1,5 ml) og dioksan (90 ml). Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 16 timer og ble deretter konsentrert i vakuum (20 mm Hg) ved 80-90°C). Til residuet ble det tilsatt 300 ml 2N HCl, omrørt i 15 minutter, og deretter ble 0,8-1,0 1 etylacetat tilsatt og blandingen ble omrørt kraftig i 0,5 time. Den organiske fase ble fraskilt, vasket godt med vann og deretter med fortynnet NaHC03, og ble konsentrert i vakuum.
Utbytte: 19,9 g (85%).
NMR (DMSO-d6) S 10,3 (s, 1H -NH-), S 7,25-6,50 (m, 3H, Ph),
6 4,20-3,60 (m, 5H, 0CH2CHCH2C1) , S 3,00-2,30 (m, 4H,
-CH2CH2CO-) .
5-( 3- Klor- 2- okso) propoksv- 3, 4- dihydrokarbostyril ( 3c) ble syntetisert ifølge fremgangsmåten som er beskrevet for (3a). NMR (DMS0-d6) S 10,10 (s, 1H, -NH-), S 7,20-7,00 (m, 1H, Ph), 5
6,65-6,50 (m, 2H, Ph), S 4,95 (s, 2H, OCH2) , 5 4,70 (s, 2H, CH2C1) , 6 3,0-2,8 (n, 2H, -C-CH2CO-) , <S 2,5-2,3 (m, 2H, -CH2-C-CO-) .
5-[3-Klor-2-( hydroksyimino) propoksyl- 3. 4- dihydrokarbostvril ( 4c) ble syntetisert på liknende måte som ved fremgangsmåten som er oppgitt for (4b). NMR (DMS0-d6) S 11,88 (s, 0,3H), Z- av NOH),
S 11,80 (s, 0,7H, E- av NOH) S 10,08 (s, 1H, -NH-), S 7,30-6,50 (m, 3H, Ph), S 4,93 (s, 1,4H, E- av 0CH2) , S 4,73 (s, 0,6H, Z- av 0CH2) . S 4,38 (s, 2H, Z- og E- av CH2C1) , S 3,00 - S 2,80 (m, 2H, C-CH2-CO-) , S 2,65-2,40 (m, 2H, CH2-C-CO) .
5- f 3- ( tert. - Butylamino) - 2- fhvdroksvlimino) propoksyl - 3 . 4- dihvdro-karbostvril, karteolonoksim ( 5c)
I en 100 ml rundbunnet kolbe utstyrt med en dråpetrakt ble det anbrakt (4c) (2,0 g, 7,45 mmol) og THF (70 ml). Oppløsnin-gen ble avkjølt til 0°C, og en oppløsning av tert.-butylamin (0,82 g, 1,17 ml, 11,2 mmol) i THF ble innført gjennom dråpe-trakten. Blandingen ble omrørt under avkjøling i 2 timer. Til den reaktive blanding ble det tilsatt en oppløsning av oksalsyre (1,48 g, 16,4 mmol) i THF. Utfeiningen ble filtrert, findelt med vann (600-700 ml) ved god omrøring i 15 minutter, og den ble filtrert igjen. Filtratet ble ekstrahert med etylacetat flere ganger. Den vandige fase ble avkjølt til 0°C, gjort basisk med en fortynnet NaHC03-oppløsning (NaHC03 0,81 g) og ble straks ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble inndampet i vakuum (20 mm Hg) ved 30°C. Utbytte: 0,63 g (28%). Omkry stal li sert fra i-propanol var produktet Z-isomer. Smp. 177-180°C (dek.)
NMR (DMSO-d6) S 11,0 ppm (s, 1H), S 10,1 (s, 1H), S 7,3-7,1 (m, 1H) , S 6,7-6,5 (m, 2H), S 4,9 (s, 2H), S 3,3 (s, 3H innen. NH),
S 3,0-2,8 (m, 2H), S 2,6-2,3 (m, 2H), S 1,05 (s, 9H).
5- 3- Ctert.- Butylamino)- 2-( hvdroksylimino) propoksy]- 3, 4-dihydrokarbosty- ril- hydroklorid. karteolonoksim- hydroklorid ( 6c)
Den frie base (5c) ble omdannet til hydrokloridsaltet (6c)
i eter med HCl-gass. Smp. 167-169°C (dek.).
Anal. (C16H2A03N3C1) C,H,N.
EKSEMPEL 4
1- (Isopropylamino)-3-[(4-morfolino-1,2,5-tiadiazol-3-yl)oksy]-2-propanon oksinhydroklorid (6d)
1-( Isopropylamino)- 3- f( 4- morfolino- 1. 2, 5- tiadiazol- 3- yl) oksy) 1-2- <p>ropanonoksim ( 5d)
I en 200 ml rundbunnet kolbe ble det anbrakt 3-klor-l-[3-(4-morfolino-1,2,5-tiadiazyloksy)]-2-propanonoksim (4b) (3,53 g, 12,1 mmol), isopropylamin (3,56 g, 60,3 mmol) og THF (71 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum ved romtemperatur. Residuet ble findelt med isopropyleter, og utfelte krystaller ble filtrert med sug. Krystallene ble oppløst i fortynnet HCl-opp-løsning. Til oppløsningen ble det tilsatt eter og NaHC03 i små porsjoner under kraftige omrøringsbetingelser. Den organiske fase ble vasket med vann og tørket over vannfritt MgS04, og konsentrert i vakuum. Utbytte: 0,42 g (U=ll,6%) fra isopropyleter.
1- ( Isopropylamino)- 3- r( 4- morfolino- l, 2, 5- tiadiazol- 3- yl) oksvl-2-propanonoksim- hydroklorid ( 6d)
Oksimet (4b) (0,25 g) ble oppløst i eter, og eter mettet med HCl ble innført dråpevis i oppløsningen. Blandingen ble omrørt i 10 minutter, filtrert og tørket i vakuum over natten. Utbytte: 89%. Anal. (C12H22N503S Cl) C,H,N.
Elementæranalyser
1 - 1-(Isopropylamino)-3-(1-naftyloksy)-2-propanonoksim-hydroklorid, propranolonoksim-hydroklorid (6a),
<C>16<H>21<0>2N2C1.
Beregn.: C 62,23; H 6,85; N 9,07
Funnet: C 62,32; H 6,89; N 9,05.
2- 1-(t-Butylamino-3-[(4-morfolino-l,2,5-tiadizol-3-yl)oksy]-2-propanonoksim-oksalat, timolonoksim-oksalat (6b),
C15<H>2507N5S <C>13H23<0>3N5S. (C00H)2
Beregn.: C 42,95; H 6,01; N 16,70
Funnet: C 43,00; H 6,04; N 16,67.
3 - 5-[3-(t-Butylamino)-2-(hydroksylimino)propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril-hydroklorid; karteolonoksim-HCl (6c) , C16H2A03N3C1.
Beregn.: C 56,22; H 7,08; N 12,3 0
Funnet: C 56,10; H 7,13; N 12,21. 4 - l-Isopropylamino-3-[4-morfolino-1,2,5-tiadiazol-3-yl)oksy]-2-propanonoksim-hydroklorid (6d),
C12<H>22N503S Cl 1/3 H20.
Beregn.: C 40,27; H 6,38; N 19,57
Funnet: C 40,54; H 6,42; N 19,46
De følgende ikke-begrensende eksempler illustrerer de farmakologiske egenskaper hos forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
EKSEMPEL 5
Effekt, på det intraokulære trykk ( IOP) hos kaniner:
Voksne hann-albino-kaniner av typen New Zealand, som veide 2,5-3,5 kg, ble anvendt. Dyrene ble holdt i individuelle bur med fri tilgang til mat og vann. Intraokulært trykk ble målt under anvendelse av et pneumatonometer av typen Digilab modell 3OR. Pneumatonometer-avlesningene ble kontrollert minst to ganger pr. dag under anvendelse av Digilab-kalibrerings-kont-rollapparatet. Alle målinger ble tatt på ikke-hemmede, ikke-bedøvde kaniner. Én dråpe 0,5% propacain (Ophthetic-Allergan Pharmaceuticals, Inc.) fortynnet 1:2 med saltoppløsning ble dryppet inn i hvert øye straks før IOP-måling. Legemidler ble administrert som 1 eller 2,5% oppløsning i buffer pH 7,4 eller i saltoppløsning i begge øyne hos en gruppe på minst fire kaniner. En annen gruppe på minst tre kaniner tjente som kontroll og fikk administrert bare bæreren. IOP ble notert etter 30 og 60 minutter og deretter 2, 3, 4, 6 og 8 timer etter legemiddel-eller bærer-administreringen. Verdiene er oppgitt som middel-verdier ± standardfeil (S.E.) i forhold til middelverdien. Forandringens signifikans ble bestemt under anvendelse av Student's t-test.
Dyrene ble også observert med hensyn til lokal virkning av legemidlene på øynene, f.eks. irritasjon, økt blodtilstrømming, rødhet, tåreutskillelse o.s.v.
Resultatene er oppført i Tabeller 1-3.
Disse resultatene viser at ketoksim-analogene til både propranolol og timolol oppviser en viss grad av okular hypoten-siv aktivitet. Propranolon-ketoksim (6a) har vist den høyeste aktivitet ved begge de utprøvde konsentrasjonsnivåer, 1 og 2,5%. Denne aktivitet var mye mer uttalt og langvarig enn aktiviteten av propranolol i seg selv administrert i de samme dosenivåer (Tabeller 1 og 2). Dessuten var ketoksimet (6a) fullstendig fritt for den øye-irritasjon som alltid ledsaget propranolol-administrering ved begge doseringsnivåer. Denne irriterende aktivitet kan ha bidratt til den reduserte virkning av propranolol på IOP ved 1%-dosenivået, og kan også fullstendig ha maskert dens okular-hypotensive aktivitet ved 2,5%-dosenivået. Timolon-ketoksim (6b) har også vist en signifikant okular-hypotejisiv aktivitet som var hurtigere i begynnelsen og hadde kortere varighet enn selve timolol (lb) (Tabell 3). På den annen side viste de andre ketoksim-forløpere, forløperne for N-isopropylanalogen (6d) til (6b) og (6c) for carteolol, lav aktivitet ved de anvendte dosenivåer, men viste en viss antagonist-aktivitet.
EKSEMPEL 6
Effekt på hiertevirksomheten i hvile og på isoprenalin- innført tachvkardi hos rotter
Hannrotter av typen Sprague-Dawley som veide 150-250 g, ble anvendt. Hvert dyr ble bedøvd med natriumpentobarbital (50 mg/kg), og halsvenen ble drenert med PE50-rørsystem. Denne kanyle ble tredd subkutant rundt halsen og eksternalisert dor-salt. Kanylen ble fylt med heparinoppløsning (1000 fil) og forseglet med en stilett med tykkelse 22. Dyrene ble satt i individuelle bur av rustfritt stål, og de fikk 24 timer til å komme seg etter operasjonen. Mat og vann ble tilført etter behag. På forsøksdagen ble hjertevirksomheten hos hver rotte kontrollert med en plethmograf og dataene registrert på et registreringsapparat av typen Physioscribe II. Det ble benyttet et ekvilibreringstidsrom på 1 time før det ble administrert noen legemidler. Legemidlene ble oppløst i normal saltoppløsning som 0,3% oppløsning og ble administrert intravenøst i en dose på 6 mg/kg. Hjertevirksomheten i hvile ble deretter registrert etter 1, 3, 5, 10 og 15 minutter etter intravenøs injeksjon. Isoprenolin (Isoproterenol-bitartarat) ble deretter administrert subkutant i en dose på 50 jug/kg, og hjertevirksomheten ble registrert ved 3, 5, 10, 15, 20, 30, 45 og-60 minutter etter administrering. En kontrollgruppe på syv dyr fikk administrert saltoppløsning intravenøst og ble behandlet nøyaktig på samme måte som de legemiddel-behandlede grupper.
Signifikansen når det gjaldt forskjellen mellom virkningen av saltoppløsning og legemidlene som skulle undersøkes, på hjertevirksomheten i hvile og på isoprenalin-tachykardi, ble analysert under anvendelse av Student's "t"-test. Verdiene er oppgitt som middel ± S.E. (standardfeil) i forhold til middelverdien. Resultatene er vist på Fig. 1, som viser middel-for-andringen i hjertevirksomheten over tid for ( Q ) propranolol-HC1 (la), ( A ) timololmaleat (lb), ( ) carteolol-HCl (lc),
( o ) propranolonketoksim-HCl (6a), ( V ) timolonketoksim-oksalat (6b), ( 4 ) N-isopropyltimolon-ketoksim-HCl (6d),
) carteolonoksim-HCl (6c) og (- - -) saltoppløsning.
Ved et annet forsøkssett ble virkningen av oral administrering av propranolol-HCl (la) og propranolonoksim-HCl (6a) i doser på 25, 50 og 100 mg/kg på hjertevirksomheten i hvile og isoprenalin-tachykardi hos rotter vurdert. Legemidler ble administrert til grupper på 5 rotter under anvendelse av en mageslange, og hjertevirksomheten ble registrert i 1 time. Deretter ble isoprenalin (50 ( iq/ kg, subkutant) administrert og hjertevirksomheten registrert 3, 5, 10, 15, 20, 30, 45 og 60 minutter etter administrering. En kontrollgruppe på 5 rotter ble behandlet nøyaktig på samme måte etter oral administrering av det passende volum av saltoppløsning.
De hvilende-hjertehastighetsdeler av disse studier viste at mesteparten av de utprøvde ketoksimer oppviser en negativ kronotropisk virkning hos rotter. Igjen har ketoksimene av propranol (6a) og timolol (6b) vist den høyeste aktivitet ved denne test, mens carteolon-ketoksim (6c) og oksimet (6d) var mindre aktive. Man bør også være klar over at i denne test har carteolol (lc) i seg selv vist den laveste aktivitet på hjertevirksomheten hos rotter.
Når den potensielle j8-adrenergiske antagonist-aktivitet av ketoksim-forløperne til propranolol, timolol og carteolol ble vurdert når det gjaldt isoprenalin-tachykardi under anvendelse av moderforbindelsene som selvfølgelige referanse-legemidler som beskrevet ovenfor, resultatene var i overensstemmelse med funnene ved undersøkelsene, påvirkningen på IOP og hjertets virksomhet i hvile. Således var ketoksim-forløperne til propranolol (6a) og timolol (6b) de mest effektive mens (6c) og (6d) var de minst aktive. Se Fig. 1.
Disse resultater angir at minst to av de undersøkte ketoksim-forløpere (6a og 6b) har en antiglaukom-aktivitet som sannsynligvis er forbundet med deres /?-adrenergiske antagonist-egenskaper. Hvorvidt disse egenskaper skyldes en iboende indre aktivitet hos ketoksimene i seg selv eller er resultatet av deres aktive biologiske omdannelse til sine moder-legemidler, var det likevel nødvendig å påvise. For dette formål ble for-delingen in vivo av de forskjellige ketoksimer og deres moder-)3-blokkere i de forskjellige øyevev undersøkt hos kaniner.
EKSEMPEL 7
In vivo- fordeling- metabolisme- undersøkelser
A. I øyevev hos kaniner:
Voksne albino-hannkaniner av typen New Zealand som veide 2,5-3,5 kg, ble anvendt. Standard-doser på 100 jiil 1% oppløsning av legemidlene i saltoppløsning ble administrert topisk til begge øynene på hver kanin. Etter passende tidsintervaller (30, 60 og 120 minutter) ble dyrene avlivet. Man fikk vandig kroppsvæske ved å gjøre en enkelt punktering ved "limbus" under anvendelse av en 25 g x 15,9 mm nål festet til en 1 ml sprøyte. Deretter ble hornhinnen og iris-ciliar-legemet isolert. Vevene ble blandet og homogenisert under anvendelse av en vevs-homoge-nisator av typen Tekmar SDT i iskald perklorsyre (0,05 M) som inneholdt 0,05% natriummetabisulfitt som antioksydant. Prøvene ble deretter homogenisert på nytt i CH3OH under fremstilling av 10% homogenater, overført til mikrofiltre og sentrifugert i 20 minutter ved 10000 omdreininger pr. minutt for utfelling av proteiner. Vandig kroppsvæske ble analysert som den var uten noen ytterligere fortynning. Porsjoner på 5-20 /il av 10% vevs-homogenat-prøvene ble analysert ved HPLC ("høytrykks-væskekro-matografi"). Kvantifisering ble utført under anvendelse av en kalibreringskurve som var oppnådd ved tilsetting av kjente mengder av forbindelsen til vandig kroppsvæske, iris-ciliar-legeme eller hornhinne oppnådd fra en kontrollkanin etter topisk administrering av saltoppløsning.
B. I rotteblod:
En gruppe på syv voksne hannrotter av typen Sprague-Dawley som veide 150-250 g, ble anvendt. Dyrene ble injisert intraju-gulært. med propranolonoksim (6a) med en dose på 6 mg/kg. Etter 1, 3, 5, 20, 40 og 60 minutter ble 1 ml blod uttatt fra halsvenen og straks dryppet i et tarert rør som inneholdt 1 ml iskaldt acetonitril. Rørene ble ristet kraftig, sentrifugert, dekantert og analysert med hensyn til propranolol (la) og propranolonoksim (5a) ved HPLC. Kvantifisering ble utført under anvendelse av en kalibreringskurve oppnådd ved tilsetting av kjente mengder av propranololoksim^HCl (6a) til blod fra en kontrollrotte som var for-behandlet med saltoppløsning.
Resultatene av de okulære vevsforsøk er oppført i Tabeller 4 og 5.
Resultatene av de okulære vevstudier viser at propranolol (la) kunne påvises i målbare konsentrasjoner i de forskjellige øyekamre i de første to timer etter topisk administrering av sin ketoksim-forløper (6a) i sitt effektive okular-hypotensive dosenivå (1%) (Tabell 4). På den annen side kunne ikke propranolol påvises i noen av de utprøvde øyevev to timer etter påfø-ring av den i øyet (Tabell 5), og den var fullstendig forsvunnet fra iris-ciliar-legemet som antas å være stedet for dens okular-hypotensive virkning, én time etter administrering. Disse resultater kan forklare den kortere varighet av propranolol-virkningen på IOP i forhold til virkningen av dens ketoksim-forløper. Dessuten kan disse resultatene også antyde at den okular-hypotensive aktivitet av oksimet mest sannsynlig skyldes dets aktive omdannelse til propranolol in situ i kaniners øyevev. Dette underbygges også ved det funn at etter øye-administrering av de andre ketoksim-forløpere (6b og 6c) for henholdsvis timolol og carteolol ved de anvendte lave dosenivåer, kunne ikke de /3-adrenergiske moder-antagonister finnes i noen av øyekamrene. Dette tyder på at enten forsvinner det dannede keton eller den reduserte form, den aktive /3-blokker, så hurtig at den ikke kan påvises, eller så er ikke ketonene så gode sub-strater for reduktase-enzymet som propranolon-ketoksimet.
Disse undersøkelser viste at den metabolske vei for oksimet i blodet er helt forskjellig fra veien i øyevev. Propranolol ble således ikke påvist i rotteblod etter den intravenøse administrering av oksimet, og i stedet ble en annen mer polar forbindelse påvist. Imidlertid var også denne forbindelse fullstendig forsvunnet 5 minutter etter injeksjon. Oksimet i seg selv viste seg å ha en meget hurtig metabolisme i blod (Fig. 2). Tt i blod var ekvivalent med 7,64 ± 0,55 minutter, og én time etter intravenøs administrering var oksimet fullstendig forsvunnet fra blodet.
Mens disse resultater antyder at propranololen som dannes in situ i iris-ciliar-legemet, er årsaken til den observerte IOP-reduksjon, kan ketoksimet selv ha iboende aktivitet.
Basert på den tidligere observasjon av nødvendigheten for omdannelse av adrenalon til lipofile estere for reduksjon, kunne man vente at det lipofile propranolon lett reduseres, mens de ketoner som stammer fra timolol og carteolol, som er mindre lipofile (heterocyklisk substitusjon av naftalen), ikke reduseres i så stor grad. N-isopropyl-analogen (6d) til timolol ble syntetisert og utprøvd for vurdering av betydningen av N-alkyl-funksjonen. Propranolol inneholder en i-propylgruppe, liksom 6d, men 6d ble likevel funnet inaktiv. Forskjellen i opptreden hos 6a i forhold til 6b-d kan således skyldes forskjellen i Ar-gruppen som ser ut til å bestemme de substrat-egenskapene som er nødvendige for binding til reduktase-enzymet. Denne hypotese underbygges ved de forholdsvise HPLC-reten-sjonstider for de frie baser 5a-5d, som var henholdsvis 12,86, 7,22, 3,10, 6,10 for 5a, 5b, 5c og 5d, hvilket angir at 5a er langt den mest lipofile.
Det følgende eksempel illustrerer den HPLC analytiske metode som ble brukt for å oppnå disse resultater.
EKSEMPEL 8
ANALYTISK FREMGANGSMÅTE
En høytrykks-væskekromatografi-(HPLC)-fremgangsmåte ble utviklet for analyse av /3-blokkere og deres ketoksim-analoger i biologiske væsker. Den kromatografiske analyse ble utført på et system som besto av løsningsmiddel-avgivelsessystemet Beckman modell 112, injektor modell 340 og variabel-bølgelengde LC-spektrofotometer av typen Waters modell 481. En ASI-reversert-fase-chrompack-C18-kolonne, drevet ved omgivelsestemperatur, ble anvendt for alle separasjoner. Den mobile fase som ble anvendt for separasjon av propranolol (la) og propranolonoksim (5a), besto av vann, 1-heptansulfonsyre, 0,1 M eddiksyre, 0,1 M trietanolamin og metanol (90, lg, 100, 799). Med en strømnings-hastighet på 1,5 ml pr. minutt viste de to forbindelser reten-sjonstider på 2,44 og 3,21 minutter for henholdsvis propranolonoksim og propranolol. Den mobile fase som ble anvendt for separasjon av carteolol (lc), carteolonoksim (5c), timolol (lb), timolonoksim (5b) og timolonisopropyloksim (5d) besto av vann, 1-heptansulfonsyre, 0,1 M eddiksyre, tetrahydrofuran, 0,1 M trietanolamin og metanol (430, 2, 40, 30, 100 og 398). Med en strømningshastighet på 1,5 ml pr. minutt var retensjonstidene for disse forbindelser henholdsvis 3,10, 3,54, 6,10, 7,22 og 9,15 minutter for carteolonoksim (5c), carteolol (lc), timolonisopropyloksim (5d), timolonoksim (5b) og timolol (lb).
Resultatene er vist på Fig. 2, som er et diagram over blodnivåer (^g/ml) sammenstilt med tiden for 5a etter administrering av 6a ved et dosenivå på 6 mg/kg til rotter.
Det antas at forbindelsene ifølge oppfinnelsen omdannes til sine moder-/3-blokkere i henhold til det følgende reaksjonsskjema A, som viser omdannelsen av 5a til la. Liknende omdannelse ville følge reaksjonsskjema B.
De hydrolytisk følsomme forløpere ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter effektive kjemiske avleverings-systemer (CDS) for /3-blokkerne og intraokulært-trykk-reduserende midler.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres til dyr som trenger dem, ved at oppløsninger av disse dryppes inn i øyet eller via orale tabletter, kapsler o.s.v., eller på hvilken som helst annen bekvem administrasjonsmåte i doseringer på fra ca. 0,001 til ca. 20 mg pr. kg.
Forbindelsene kan utformes med hvilken som helst konvensjo-nell farmasøytisk tilfredsstillende bærer, såsom slike som anvendes for moder-amino-alkohol-/3-blokkerne.
Claims (6)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med den generelle formel
hvori Rx er H eller alkyl med 1 til 8 karbonatomer; R er alkyl med 1 til 12 karbonatomer eller fenylalkyl med 7 til 2 0 karbonatomer, idet fenylalkylgruppen eventuelt har metoksysubstituenter på fenyldelen derav; og Ar er hvor R2 og R3 er hydrogen, laverealkyl, laverealkenyl, cyklo-alkyl, cykloalkylalkoksyalkyl, lavere alkoksy, laverealkenyloksy, laverealkoksyalkyl, halogen eller cyano, eller et syreaddisjonssalt derav med en farmasøytisk akseptabel syre,karakterisert veda) oksydasjon av en forbindelse med formelen
hvor Ar og R er som definert ovenfor, under dannelse av den tilsvarende forbindelse med formelen
etterfulgt av derivatisering av ketogruppen deri til en =NOR1-gruppe hvori Rx er som ovenfor definert; eller b) omsetning av en forbindelse med formelen
hvor Ar og Rx er definert ovenfor, med et amin med formelen RNH2 hvor R er definert ovenfor; og, om ønsket, overføring av den oppnådde forbindelse ifølge a) eller b) i et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt ved tilsetning av den tilsvarende syre.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel (I) med formelen eller er syreaddisjonssalt derav,karakterisert ved anvendelse av de tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av en forbindelse med formel (I) med formelen eller et syreaddisjonssalt derav,karakterisert ved anvendelse av de tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel (I) med formelen eller et syreaddisjonssalt derav,karakterisert ved anvendelse av de tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av en forbindelse med formel (I) med formelen eller et syreaddisjonssalt derav,karakterisert ved anvendelse av de tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av en forbindelse med formel (I) med formelen eller et syreaddisjonssalt derav,karakterisert ved anvendelse av de tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US2600287A | 1987-03-16 | 1987-03-16 | |
PCT/US1988/000386 WO1988007036A1 (en) | 1987-03-16 | 1988-02-16 | LABILE KETONE DERIVATIVES OF 3-SUBSTITUTED-1-ALKYLAMINO-2-PROPANOLS AND THEIR USE AS beta-ADRENERGIC BLOCKERS |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO885081D0 NO885081D0 (no) | 1988-11-15 |
NO885081L NO885081L (no) | 1989-01-13 |
NO171312B true NO171312B (no) | 1992-11-16 |
NO171312C NO171312C (no) | 1993-02-24 |
Family
ID=21829283
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO885081A NO171312C (no) | 1987-03-16 | 1988-11-15 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-substituerte 1-alkylamino-2-propanoler |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0283147B1 (no) |
JP (2) | JPH01501797A (no) |
KR (1) | KR960008766B1 (no) |
AT (1) | ATE105547T1 (no) |
AU (1) | AU609788B2 (no) |
CA (1) | CA1335286C (no) |
DE (2) | DE3889486T4 (no) |
DK (1) | DK626588A (no) |
ES (1) | ES2051831T3 (no) |
FI (1) | FI94337C (no) |
IE (1) | IE62828B1 (no) |
NO (1) | NO171312C (no) |
WO (1) | WO1988007036A1 (no) |
ZA (1) | ZA881226B (no) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1988007036A1 (en) * | 1987-03-16 | 1988-09-22 | University Of Florida | LABILE KETONE DERIVATIVES OF 3-SUBSTITUTED-1-ALKYLAMINO-2-PROPANOLS AND THEIR USE AS beta-ADRENERGIC BLOCKERS |
US5177064A (en) * | 1990-07-13 | 1993-01-05 | University Of Florida | Targeted drug delivery via phosphonate derivatives |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3619370A (en) * | 1969-04-21 | 1971-11-09 | Frosst & Co Charles E | Microbial reduction of thiadiazoles |
DE2645710C2 (de) * | 1976-10-09 | 1985-06-27 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Phenoxy-amino-propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitung |
JPS563862A (en) * | 1979-06-26 | 1981-01-16 | Nippon Denso Co | Refrigeration device |
IL65541A0 (en) * | 1981-05-06 | 1982-07-30 | Haessle Ab | Alkylamino-2-propanols,process for their preparation and pharmaceutical preparations containing same |
US4521414A (en) * | 1981-06-18 | 1985-06-04 | The Texas A&M University System | Ophthalmic compositions and their use for treating elevated intraocular pressure and glaucoma |
DE3270905D1 (en) * | 1981-12-17 | 1986-06-05 | Haessle Ab | Para-substituted 3-phenoxy-1-carbonylaminoalkylamino-propan-2-ols having beta receptor blocking properties |
US4616022A (en) * | 1984-08-17 | 1986-10-07 | Warner-Lambert Company | Procaterol stabilization |
WO1988007036A1 (en) * | 1987-03-16 | 1988-09-22 | University Of Florida | LABILE KETONE DERIVATIVES OF 3-SUBSTITUTED-1-ALKYLAMINO-2-PROPANOLS AND THEIR USE AS beta-ADRENERGIC BLOCKERS |
-
1988
- 1988-02-16 WO PCT/US1988/000386 patent/WO1988007036A1/en active IP Right Grant
- 1988-02-16 JP JP63501931A patent/JPH01501797A/ja active Granted
- 1988-02-16 AU AU13459/88A patent/AU609788B2/en not_active Expired
- 1988-02-22 IE IE47588A patent/IE62828B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-22 ZA ZA881226A patent/ZA881226B/xx unknown
- 1988-02-25 ES ES88301615T patent/ES2051831T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-25 DE DE3889486T patent/DE3889486T4/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-25 AT AT8888301615T patent/ATE105547T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-25 EP EP88301615A patent/EP0283147B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-25 DE DE3889486A patent/DE3889486D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-26 CA CA000560031A patent/CA1335286C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-10 DK DK626588A patent/DK626588A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-11-15 FI FI885271A patent/FI94337C/fi active IP Right Grant
- 1988-11-15 NO NO885081A patent/NO171312C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-12-16 KR KR1019880701483A patent/KR960008766B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-10-19 JP JP4306006A patent/JPH06122624A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IE880475L (en) | 1988-09-16 |
DE3889486T2 (de) | 1994-09-01 |
KR960008766B1 (ko) | 1996-07-03 |
JPH06122624A (ja) | 1994-05-06 |
FI885271A0 (fi) | 1988-11-15 |
NO171312C (no) | 1993-02-24 |
JPH0518820B2 (no) | 1993-03-15 |
ZA881226B (en) | 1988-08-17 |
EP0283147A1 (en) | 1988-09-21 |
FI94337B (fi) | 1995-05-15 |
NO885081D0 (no) | 1988-11-15 |
JPH01501797A (ja) | 1989-06-22 |
ES2051831T3 (es) | 1994-07-01 |
AU1345988A (en) | 1988-10-10 |
IE62828B1 (en) | 1995-03-08 |
DK626588A (da) | 1988-12-08 |
EP0283147B1 (en) | 1994-05-11 |
DE3889486D1 (de) | 1994-06-16 |
DK626588D0 (da) | 1988-11-10 |
CA1335286C (en) | 1995-04-18 |
ATE105547T1 (de) | 1994-05-15 |
FI885271A (fi) | 1988-11-15 |
WO1988007036A1 (en) | 1988-09-22 |
DE3889486T4 (de) | 1994-12-01 |
KR890700573A (ko) | 1989-04-25 |
FI94337C (fi) | 1995-08-25 |
AU609788B2 (en) | 1991-05-09 |
NO885081L (no) | 1989-01-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Bodor et al. | Improved delivery through biological membranes. 26. Design, synthesis, and pharmacological activity of a novel chemical delivery system for. beta.-adrenergic blocking agents | |
SI9210305A (en) | Indole derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them | |
JPS60255769A (ja) | 新規なアミノテトラリン誘導体 | |
UA58589C2 (uk) | Тієнілазолілалкоксіетанаміни, спосіб їх одержання, проміжні продукти для їх одержання та фармацевтична композиція | |
JPS6253504B2 (no) | ||
EP0030861A2 (en) | Isoquinoline acetic acids and pharmaceutical compositions thereof | |
KR870001072B1 (ko) | 옥타하이드로티아졸로[4,5-g] 퀴놀린의 제조방법 | |
FR2659323A1 (fr) | Derives de 4-(aminomethyl) piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
US5017618A (en) | Labile derivatives of ketone analogs of 3-substituted-1-alkylamino-2-propanols and their use as beta-adrenergic blockers | |
EP0179855B1 (en) | Dopamine agonists | |
NO180195B (no) | Analogifremgangsmåte ved fremstilling av heksahydroazepinderivater | |
US4128666A (en) | 4 AND 5-Halo substituted 2-indanamine compounds | |
US4131686A (en) | Novel benzylalcohol derivatives and processes for preparing the same | |
NO171312B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-substituerte 1-alkylamino-2-propanoler | |
EP0063084B1 (fr) | Dérivés de phénéthanolamine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
CH619453A5 (no) | ||
FR2643634A1 (fr) | Nouveaux derives benzoxazolinoniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
US20040209875A1 (en) | Nonsteroidal antiinflammatory agents | |
NO309649B1 (no) | <alfa>-(substituerte alkylfenyl)-4-(hydroxydifenylmethyl)-1- piperidinbutanolderivater og deres anvendelse til fremstilling av antihistaminer, anti-allergimidler og bronchodilatorer | |
US4555513A (en) | 1,2 Dihydro- and 1,2,3,4-tetrahydro quinolylacetic acids and analgesic use thereof | |
US5262422A (en) | Octahydrobenzo[g]quinoline | |
CH641801A5 (fr) | Octahydro-2h-pyrrolo(3,4-g)quinoleines. | |
JPS584026B2 (ja) | ピラジンユウドウタイ オヨビ セイホウ | |
CA1077040A (en) | Pharmaceutically active decahydroquinoline derivatives | |
NZ223665A (en) | Heterocyclic-substituted, labile keto derivatives of 3 substituted-1-alkylamino-2-propanols; medicaments and methods of treatment |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |