NO171165B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt diosmin-octakis-(hydrogensulfat)-aluminiumkompleks - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt diosmin-octakis-(hydrogensulfat)-aluminiumkompleks Download PDFInfo
- Publication number
- NO171165B NO171165B NO883363A NO883363A NO171165B NO 171165 B NO171165 B NO 171165B NO 883363 A NO883363 A NO 883363A NO 883363 A NO883363 A NO 883363A NO 171165 B NO171165 B NO 171165B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- diosmin
- octakis
- aluminum complex
- complex
- preparing
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- APGUSRKQFBWUPZ-UHFFFAOYSA-K disulfooxyalumanyl hydrogen sulfate Chemical compound [Al+3].OS([O-])(=O)=O.OS([O-])(=O)=O.OS([O-])(=O)=O APGUSRKQFBWUPZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- GZSOSUNBTXMUFQ-YFAPSIMESA-N diosmin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C(OC1=C2)=CC(=O)C1=C(O)C=C2O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)O1 GZSOSUNBTXMUFQ-YFAPSIMESA-N 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GZSOSUNBTXMUFQ-NJGQXECBSA-N 5,7,3'-Trihydroxy-4'-methoxyflavone 7-O-rutinoside Natural products O(C[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](Oc2cc(O)c3C(=O)C=C(c4cc(O)c(OC)cc4)Oc3c2)O1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 GZSOSUNBTXMUFQ-NJGQXECBSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229960004352 diosmin Drugs 0.000 claims description 10
- IGBKNLGEMMEWKD-UHFFFAOYSA-N diosmin Natural products COc1ccc(cc1)C2=C(O)C(=O)c3c(O)cc(OC4OC(COC5OC(C)C(O)C(O)C5O)C(O)C(O)C4O)cc3O2 IGBKNLGEMMEWKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VUYDGVRIQRPHFX-UHFFFAOYSA-N hesperidin Natural products COc1cc(ccc1O)C2CC(=O)c3c(O)cc(OC4OC(COC5OC(O)C(O)C(O)C5O)C(O)C(O)C4O)cc3O2 VUYDGVRIQRPHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 9
- MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A sucralfate Chemical compound O[Al](O)OS(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H]1O[C@@]1(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)O1 MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A 0.000 description 7
- 229960004291 sucralfate Drugs 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NNCOOIBIVIODKO-UHFFFAOYSA-N aluminum;hypochlorous acid Chemical compound [Al].ClO NNCOOIBIVIODKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 2
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N Thermopsosid Natural products O(C)c1c(O)ccc(C=2Oc3c(c(O)cc(O[C@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O4)c3)C(=O)C=2)c1 GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 1
- 150000002212 flavone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical compound CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- CTYRPMDGLDAWRQ-UHFFFAOYSA-N phenyl hydrogen sulfate Chemical class OS(=O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CTYRPMDGLDAWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 230000001180 sulfating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N vitamin p Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/06—Benzopyran radicals
- C07H17/065—Benzo[b]pyrans
- C07H17/07—Benzo[b]pyran-4-ones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av et nytt, terapeutisk aktivt diosmin-octakis-(hydrogensulfat)-aluminium-kompleks med den generelle formel:
hvor R betegner S03A12(0H)5.
Diosmin er et polyhydroxylert flavon med åtte hydroxylgrupper, av hvilke to er fenoliske, mens de øvrige seks befinner seg i sukkerresten. Diosmin er i stand til å undergå diverse reaksjoner, bl.a. forestring.
Diosmin kan gi estere når det behandles med et reak-tivt derivat av organiske og uorganiske syrer i et egnet opp-løsningsmiddel. Spesielt danner diosmin estere med svovelsyre, når det omsettes med et sulfateringsmiddel, idet forestrings-indeksen varierer med reaksjonsbetingelsene, spesielt med mol-forholdet mellom diosmin og sulfateringsmiddel. Under visse betingelser er det mulig å forestre samtlige hydroxylgrupper i molekylet, slik at octasulfatet av diosmin fåes.
Svoveltrioxyd-pyridin-komplekset eller svoveltrioxyd-tri-(methyl eller ethyl)-amin-kompleksene benyttes som sul-fateringsmidler. Det første av disse fåes fra klorsulfonsyre eller fra svoveltrioxyd og pyridin, og det kan fremstilles og renses før det benyttes, eller dannes in situ i reaksjonsbe-holderen. Svoveltrioxyd-pyridin-komplekset danner sulfater med forbindelser som hydrazin, diethylamin, fenol og nafthalen, og det er blitt benyttet for fremstilling av carbohydrat-, ste-rol- og fenolsulfatestere. Også svoveltrioxyd-tri-(methyl eller ethyl)-amin-kompleksene er anvendelige for utførelse av reaksjonen.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles det ovenfor angitte, nye diosmin-octakis-(hydrogensulfat)-aluminium-kompleks ved at diosmin omsettes ved 40-110°C med et sulfateringsmiddel valgt blant svoveltrioxyd-pyridin-kompleks og svoveltrioxyd-tri-(methyl eller ethyl)-amin-komplekser i et oppløsningsmiddel valgt blant pyridin, dimethylformamid og dimethylacetamid, hvoretter det erholdte diosminoctasulfat isoleres som aluminiumsalt.
Fremstillingen av diosmin-octakis-(hydrogensulfat)-aluminiumkomplekset utføres under anvendelse av et overskudd av sulfateringsmidlene. Temperaturen ved hvilken reaksjonen utføres, kan variere mellom de angitte grenser, uten at dette medfører noen vesentlige endringer i resultatet som oppnåes ved fremgangsmåten. Ved lave temperaturer tar det rimeligvis lengre tid å fullføre reaksjonen.
Aluminiumsaltet av diosminoctasulfatet kan fremstilles fra det tilsvarende natriumsalt eller fra det tilsvarende ammoniumsalt ved tilsetning av aluminiumhydroxyklorid i en vandig oppløsning.
Det nye diosminderivat, for hvilket det foreslåtte internasjonale normalnavn (INN) er diosmalfat, er meget inte-ressant i farmakologisk henseende.
Administrert oralt i doser på 200 mg/kg til rotter med gastriske lesjoner frembragt med ren ethanol (etter metoden ifølge A. Robert et al., Gastroenterology, 77, 433-443
(1979) ga produktet en signifikant beskyttelse av den gastriske slimhinne.
I et annet forsøk utført i henhold til metoden ifølge Shay et al (Gastroenterology, 5, 43-61 (1945)) ga diosmin-octakis- (hydrogensulf at ) -aluminiumkomplekset en betydelig grad av beskyttelse av den glandulære og aglandulære region av magesekken i doser på 100 og 200 mg/kg da det ble administrert oralt straks etter ligaturen.
I tillegg til at diosmin-octakis-(hydrogensulfat)-aluminiumkomplekset virker beskyttende på den gastriske slimhinne og oppviser syreforbrukende evne, er det fritt for uøns-kede bivirkninger.
Det nye diosmin-octakis-(hydrogensulfat)-aluminium-kompleks' farmakologiske profil er beslektet med den for sucralfat [Annual Reports in Medicinal Chemistry, 17, 93 1982)], idet aktivitetsnivået er omtrent det samme, skjønt de molare konsentrasjoner i hvilke diosmalfat virker, er lavere enn de molare konsentrasjonene av sucralfat, hvilket indikerer øket
aktivitet.
Imidlertid er de fordeler som oppnås med diosmalfat sammenlignet med sucralfat meget viktige hva bivirkninger angår. Således er det for sucralfats vedkommende blitt påvist en tilbakeholdelse av magetømmingen hos 10% av pasientene, jfr. Guslandi, M., Acta Therapeutica 11, 171 (1985) og Hava, M. og Hurwitz, A., European Journal Pharmacology, 22, 156 (1973). Teoretisk vil et legemiddel som forsinker tømmmingen av magen
hos dyr måtte antas å forårsake bivirkninger hos mennesker med hensyn til til gastrointestinal hypotonia, jfr. Borella, L.E., Seetahle, R.K. og Lippmann, W., Arzneim-Forsch/Drug Res., 29 (I), 5, 783 (1979).
For å undersøke virkningen av den nye forbindelse på tømmingen av magen hos rotter ble det utviklet en metode på grunnlag av Brodie, D.A.'s opprinnelige metode [Brodie, D.A., Gastroenterology 50, 45 (1966)]. Undersøkelsen ble utført som følger: Wistar hannrotter som veiet 150-170 g, ble behandlet oralt med diosmin-octakis-(hydrogensulfat)-aluminiumkompleks (diosmalfat) og sucralfat i en fin vandig suspansjon, i doser på 400, 800 og 1600 mg/kg. Disse doser er fra 2 til 8 ganger større enn de to forbindelsers DE^Q-doser i de forskjellige ulcus-modeller. 16 minutter senere ble 40 stålkuler (diameter 1,58 mm) innført i dyrenes mage, ved bruk av et plastkateter av diameter 2 mm. 90 minutter senere ble dyrene bragt til å sovne inn (). Magen ble ekstrahert, og antall tilstedeværende kuler ble tellet. På grunnlag av tellingene og det totale antall kuler ble det reg-net ut en tømningsprosent. Denne ble benyttet for beregning av den prosentvise inhibering av tømmingen. Wilkoxon-rangeringstesten ble benyttet som en statistisk analyse, anvendt på antallet kuler i magen.
På grunnlag av de ovenstående resultater kan det slåes fast at diosmin-octakis-(hydrogensulfat)-aluminiumkompleks, administrert i høye doser, inhiberer tømmingen av magen hos rotter, men i mindre grad enn sucralfat.
Antall dyr for hvilke tømmingen av magen ble fullstendig inhibert, dvs. for hvilke de 4 0 kuler ble værende i magen, ble notert ved den samme test.
VII: Fullstendig inhibert tømming av magen.
DI_n: Legemiddeldose som fullstendig inhiberer tømmingen av magen hos 50% av de behandlede dyr.
Beregningen ble foretatt i henhold til metoden ifølge Bliss, C.I., Biometrics 9, 176 (1953).
Resultatene viser at diosmin-octakis-(hydrogensulfat)-alu-miniumkompleks (diosmalfat) har en kapasitet med hensyn til å
inhibere tømmingen av magen hos rotter som er 1,74 ganger mindre enn for sucralfat. Dette resultat er et betydningsfullt resultat. Det indikerer at den nye forbindelse ved behandling av mennesker vil kunne medføre færre bivirkninger (mindre forstoppelse) enn sucralfat.
De følgende eksempler illustrerer fremstillingen av diosmin-octakis-(hydrogensulfat)-aluminiumkomplekset.
Eksempel 1
En blanding av 10 g diosmin og 25 g svoveltrioxyd-pyridin-kompleks i 100 ml pyridin oppvarmes ved en temperatur på 60°C i 5 timer under omrøring. Det øvre skikt, bestående av pyridin, fraskilles ved dekantering, og det nedre skikt nøytr-aliseres med konsentrert vandig natriumhydroxyd. Ethylalkohol tilsettes dråpevis, inntil det begynner å dannes en utfeining. Denne avsetning frafiltreres, og ytterligere mengder ethylalkohol settes til væsken. Det nye faste stoff som dannes, frafiltreres, og stoffet vaskes flere ganger med ethylalkohol.
Det tørkes ved romtemperatur i vakuum (16,7 g). Stoffet op-pløses i 200 ml destillert vann, og 130 ml av en 15%-ig op-pløsning av aluminiumhydroxyklorid tilsettes. Det resulterende gule, faste stoff frafiltreres, vaskes flere ganger med vann og tørkes i vakuum ved romtemperatur, hvorved det erholdes 26
g produkt. Smeltepunkt høyere enn 250°C.
IR (3490, 1640 cm"<1>).
C28H64Ali6°79S8' beregnet: Al 18,34 S 10,90
funnet: 18,71 10,81.
Eksempel 2
10 g diosmin og 24 g av svoveltrioxyd-trimethylamin-komplekset oppvarmes i 2 timer i 40 ml dimethylformamid ved 90°C. Blandingen avkjøles til romtemperatur og helles der-etter under omrøring over i 400 ml aceton. Det øvre skikt fraskilles ved dekantering, og det nedre skikt vaskes to gan-ger med aceton. Det oppløses i vann, og 150 ml av en 15%-ig opp-løsning aluminiumhydroxyklorid tilsettes. Det faste stoff som dannes, frafiltreres, vaskes i vann og tørkes. Det erholdes 17 g av produktet beskrevet i eksempel 1.
Claims (1)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt diosmin-octakis-(hydrogensulfat)-aluminiumkompleks med den generelle formel:
hvor R betegner S03A12(0H)5,
karakterisert ved at diosmin omsettes ved 40-110°C med et sulfateringsmiddel valgt blant svoveltrioxyd-pyridin-kompleks og svoveltrioxyd-tri-(methyl eller ethyl)-amin-komplekser i et oppløsningsmiddel valgt blant pyridin, dimethylformamid og dimethylacetamid, hvoretter det erholdte diosminoctasulfat isoleres som aluminiumsalt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES8702270A ES2004465A6 (es) | 1986-05-09 | 1987-07-31 | Procedimiento de preparcion de un nuevo derivado de diosmina |
| EP87500053A EP0302155B1 (en) | 1986-05-09 | 1987-07-31 | Preparation of a new diosmine derivate |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO883363D0 NO883363D0 (no) | 1988-07-29 |
| NO883363L NO883363L (no) | 1989-02-01 |
| NO171165B true NO171165B (no) | 1992-10-26 |
| NO171165C NO171165C (no) | 1993-02-03 |
Family
ID=26112482
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO883363A NO171165C (no) | 1987-07-31 | 1988-07-29 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt diosmin-octakis-(hydrogensulfat)-aluminiumkompleks |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6463590A (no) |
| AR (1) | AR247216A1 (no) |
| AT (1) | AT397504B (no) |
| AU (1) | AU613386B2 (no) |
| CA (1) | CA1318317C (no) |
| FI (1) | FI88924C (no) |
| GR (1) | GR880100499A (no) |
| NO (1) | NO171165C (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3730858B2 (ja) * | 2000-12-01 | 2006-01-05 | 株式会社エヌ・ティ・ティ・ドコモ | メールシステム、サーバ及びメール送受信装置 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR6967M (no) * | 1968-01-22 | 1969-05-19 | ||
| EP0075626A1 (en) * | 1981-09-29 | 1983-04-06 | American Cyanamid Company | Novel rutin nona- and deca(H-)sulfate salts, methods of preparing novel salts, and use of novel salts of complement inhibitors |
-
1988
- 1988-07-19 AT AT0185388A patent/AT397504B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-26 FI FI883508A patent/FI88924C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-07-28 JP JP63189532A patent/JPS6463590A/ja active Granted
- 1988-07-28 GR GR880100499A patent/GR880100499A/el unknown
- 1988-07-28 CA CA000573330A patent/CA1318317C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-29 NO NO883363A patent/NO171165C/no unknown
- 1988-07-29 AU AU20128/88A patent/AU613386B2/en not_active Ceased
- 1988-07-29 AR AR88311551A patent/AR247216A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI88924B (fi) | 1993-04-15 |
| NO883363L (no) | 1989-02-01 |
| FI883508A0 (fi) | 1988-07-26 |
| JPS6463590A (en) | 1989-03-09 |
| GR880100499A (el) | 1989-04-12 |
| CA1318317C (en) | 1993-05-25 |
| AU613386B2 (en) | 1991-08-01 |
| FI883508A (fi) | 1989-02-01 |
| NO171165C (no) | 1993-02-03 |
| AU2012888A (en) | 1989-02-02 |
| FI88924C (fi) | 1993-07-26 |
| NO883363D0 (no) | 1988-07-29 |
| AR247216A1 (es) | 1994-11-30 |
| ATA185388A (de) | 1993-09-15 |
| JPH0555518B2 (no) | 1993-08-17 |
| AT397504B (de) | 1994-04-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU679766B2 (en) | Magnesium omeprazole | |
| CS274420B2 (en) | Method of clock-wise isomer alpha-(4,5,6,7-tetrahydrothieno (3,2-c)-5-pyridyl)-)2-chlorphenyl) methylacetate production | |
| JPH09169723A (ja) | 置換スルホンイミダミド、それらの製造法、薬剤または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する薬剤 | |
| NO129903B (no) | ||
| US5190947A (en) | Codeine salt of a substituted carboxylic acid, its use and pharmaceutical compositions thereof | |
| JPS63500795A (ja) | 新規９―ハロゲンプロスタグランジン及びその製法 | |
| French et al. | Constitution of Planteose1 | |
| EP0422497A2 (en) | Inclusion complexes with silybinin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4312872A (en) | 1-Alka-2,4-dienyl-2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidines as inhibitors of α-glucoside hydrolases | |
| DE2714129A1 (de) | Prostaglandinderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung | |
| AU2003215779A1 (en) | 9-dexo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin a derivatives | |
| US4594443A (en) | Derivatives of 4-phenyl-4-oxo-buten-2-oic acid and therapeutic use thereof | |
| JPS6031833B2 (ja) | 新規な２０，２１↓−ジノルエブルナメニン誘導体、その製造法及び製薬組成物 | |
| NO171165B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt diosmin-octakis-(hydrogensulfat)-aluminiumkompleks | |
| US4894449A (en) | Diosmin octakis (hydrogen sulfate) aluminum complex | |
| US4499019A (en) | N-(1-allyl-2-pyrrolidylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzamide and derivatives thereof and method for treating hot flushes associated with natural or surgical menopause | |
| US6936591B2 (en) | Amorphous 9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A, process for preparing the same, and uses thereof | |
| DE3540952C2 (de) | 2-Piperazino-pteridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| CA1314883C (en) | Enol ethers of 6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-n-(2- pyridyl)-2h-thieno(2,3-e)-1,2-thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide, a process for their preparation and their use | |
| JPS588379B2 (ja) | パラ−イソプチルヒドロアトロバ酸誘導体およびその製法 | |
| US3971798A (en) | Pyridine derivative, processes of preparation and pharmaceutical compositions | |
| JPS61502192A (ja) | 経口活性ヘパリン多重体 | |
| PL125527B1 (en) | Process for preparing n-/1-methyl-2-pyrrolidylmethyl/-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamylbenzamide | |
| US4207339A (en) | Anti-ulcer pharmaceutical composition containing inositol hexasulfate or an alkaline metal salt thereof as active ingredient | |
| US4215143A (en) | Anti-ulcer pharmaceutical composition containing inositol hexasulfate aluminum or sodium aluminum salt as active ingredient |