NO168895B - Polymert produkt, samt fremgangsmaate for fremstilling derav. - Google Patents
Polymert produkt, samt fremgangsmaate for fremstilling derav. Download PDFInfo
- Publication number
- NO168895B NO168895B NO874042A NO874042A NO168895B NO 168895 B NO168895 B NO 168895B NO 874042 A NO874042 A NO 874042A NO 874042 A NO874042 A NO 874042A NO 168895 B NO168895 B NO 168895B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenyl
- pyrroline
- denotes
- general formula
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 150000004064 1-pyrrolines Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003236 pyrrolines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- -1 amine salts Chemical class 0.000 description 44
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YAKIWKFTMMHEFI-UHFFFAOYSA-N triethyloxidanium;trifluoroborane Chemical compound FB(F)F.CC[O+](CC)CC YAKIWKFTMMHEFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 5
- YDVYLFOSWUPISL-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1CC(=O)NC1 YDVYLFOSWUPISL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 4
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VKOTZGDXJOAVTN-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-dichlorophenyl)-5-ethoxy-3,4-dihydro-2h-pyrrole Chemical compound C1C(OCC)=NCC1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl VKOTZGDXJOAVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZLFNYGNSUPVJZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-amine Chemical compound NC1=NCC(C1)C1=CC=C(C=C1)OC HZLFNYGNSUPVJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YFYOQDRJFPFZEO-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-3,4-dihydro-2h-pyrrol-5-amine Chemical compound C1C(N)=NCC1C1=CC=CC=C1 YFYOQDRJFPFZEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Natural products C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000000911 decarboxylating effect Effects 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N methylmalonic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(O)=O ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- PEPYBEJQAIGLRE-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trimethoxy-5-(2-nitroethenyl)benzene Chemical compound COC1=CC(C=C[N+]([O-])=O)=CC(OC)=C1OC PEPYBEJQAIGLRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXNHQIKJDIOBEC-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-(2-nitroethenyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C=CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl VXNHQIKJDIOBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQUZDWGHDLUEHX-UHFFFAOYSA-N 4-(2,6-dichlorophenyl)-2-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1NC(=O)C(C(=O)O)C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl GQUZDWGHDLUEHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPQMJMSXNZDYGC-UHFFFAOYSA-N 4-(2,6-dichlorophenyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C1CC(=O)NC1 OPQMJMSXNZDYGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIFLAUNZZLYOKX-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2CC(=O)NC2)=C1 DIFLAUNZZLYOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNUVHEZFPHRJSB-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1C(C(O)=O)C(=O)NC1 RNUVHEZFPHRJSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNRKFSJWVCILHE-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1CC(=O)NC1 JNRKFSJWVCILHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHWGWQQVNONIPZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-aminophenyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1CC(=O)NC1 KHWGWQQVNONIPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVRPDYOZYMCTAK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1CC(=O)NC1 OVRPDYOZYMCTAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFSONBFTQBLUGR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-nitrophenyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1CC(=O)NC1 DFSONBFTQBLUGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOJZEMQCQRPLQQ-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpyrrolidin-2-one Chemical compound C1NC(=O)CC1C1=CC=CC=C1 HOJZEMQCQRPLQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N [(2r)-1-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1B(O)O FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- CTXZRKMBDXWODS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2,6-dichlorophenyl)-2-oxopyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound C1NC(=O)C(C(=O)OC)C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl CTXZRKMBDXWODS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYJMYDMKPSZMSB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxy-4-(2-nitroethenyl)benzene Chemical compound COC1=CC=C(C=C[N+]([O-])=O)C=C1OC SYJMYDMKPSZMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMIYKWPEFRFTPY-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C=O DMIYKWPEFRFTPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- WIRUZQNBHNAMAB-UHFFFAOYSA-N benzene;cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1.C1=CC=CC=C1 WIRUZQNBHNAMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000002508 compound effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- IMWUREPEYPRYOR-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2-thione Chemical compound S=C1CCCN1 IMWUREPEYPRYOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Manufacture Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
Description
Fremgangsmåte og fremstilling av nye terapeutisk aktive 1-pyrrolinderivater.
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstil-
ling av terapeutisk virksomme 1-pyrrolinderivater med den generelle formel
hvor R og R<1> er like eller forskjellige og betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe inneholdende 1-5 karbonatomer, X betegner et halogenatom, en alkyl- eller alkoksygruppe inneholdende 1-5 karbon-
atomer eller en hydroksyl-, nitro- eller aminogruppe, og n er 0
eller et helt tall fra,1 til 3, samt deres addisjonssaltér med syrer.
I.henhold til oppfinnelsen kan de nye derivater fremstilles Ted at man omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvori R og R1 har den ovenfor angitte betydning, med et pyrrolinderivat med den generelle formel
hvori X1 har samme betydning som X, men kan ikke bety en aminogruppe, n har ovenfor nevnte betydning, Y betegner et oksygén-eller svovelatom og R"1" betegner en alkylgruppe inneholdende 1-3 karbonatomer.
Reaksjonen utføres ved oppvarming ved en temperatur mellom 50 og 150°C eventuelt i nærvær av et organisk oppløsnings-middel som en alkohol (etanol) eller et amid (dimetylformamid).
Ibrbindelsene med formel (II) kan anvendes enten i form av en base eller i form av salter (ammoniumsalter, aminsalter).
Pyrrolinderivatene med den generelle formel (III), hvori Y betegner et svovelatom kan fåes ved omsetning av en reaktiv ester med den generelle formel: hvori R1 defineres som forut og Z betegner en rest av en reaktiv ester som et halogenatom eller en rest av en svovel- eller sulfon-syreester med et derivat av pyrrolidin med den generelle formel:
hvori X"<*>" og n har samme bety-dning som ovenfor.
Reaksjonen gjennomføres ved å tilsette den reaktive ester med den generelle formel (IV) til en oppløsning eller en suspensjon av pyrrolidintion med den generelle formel (V) i et organisk oppløsningsmiddel som dioksan eller metylenklorid ved en temperatur mellom 10 og 50°C.
Pyrrolidinderivatene med den generelle formel (V) kan fåes ved omsetning av fosforpentasulfid (^2^5^ med e^ sub" stituert pyrrolidinon med den generelle formel:'
Reaksjonen utføres ved oppvarming i et organisk opp-løsning smidde 1 som pyridin ved oppløsningsmidlets koketemperatur.
Pyrrolidinderivatet med den generelle formel (III) hvori Y betegner et oksygenatom kan fåes ved omsetning av trietyloksoniumborfluorid /—(C„H„), 0 + BP,. 7 hvor Rn betegner et etyl-
— d b j 4— l
radikal eller ved omsetning med en reaktiv ester med den generelle formel (IV), med et pyrrolidinderivat med den generelle formel (VI).
Reaksjonen utføres vanligvis ved en temperatur mellom 10 og 50°C i et organisk oppløsningsmiddel som dioksan eller metylenklorid.
Fremgangsmåteproduktene kan også fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (II) med et kompleks med den generelle formel
hvori X"'" og n har samme betydning som tidligere, og T betegner
-0P0C12, -0C0C1 eller -0S0C1.
Reaksjonen utføres ved en temperatur mellom 20 og 80°C eventuelt i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel som etanol.
Forbindelsene med den generelle formel (VII) fåes ved omsetning av fosforoksyklorid, fosgen eller tionylklorid med en pyrrolidinonforbindelse med den generelle formel (VI).
Reaksjonen utføres ved en temperatur mellom 20 og 50°C
i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel som kloroform eller benzen.
Fremgangsmåteprodukter i hvilke X betegner en eller flere amino-grupper fremstilles gjennom reduksjon av tilsvarende forbindelser med formel (i), hvor X betegner en eller flere nitrogrupper. Det foretrekkes å utføre en reduksjon med hydrogen i nærvær av en katalysator som Adams platina.
De nye forbindelser med den generelle formel (I) kan eventuelt renses ved hjelp av fysikalske metoder (som destillasjon, krystallisasjon, kromatografi) eller kjemiske metoder (som dannelse av salter, krystallisasjon av disse og deretter spaltning i alkalisk miljø).
Ved disse operasjoner er saltets anion indifferent,
idet eneste vilkår er at saltet er veldefinert og lett krystalli-serbart.
De nye produkter ifølge oppfinnelsen kan overføres
til addisjonssalter med syrer.
Addisjonssaltene kan fåes ved omsetning av de nye forbindelser med syrer i egnet oppløsningsmiddel. Som organisk opp-løsningsmiddel anvender man eksempelvis alkoholer, eter, ketoner eller klorerte oppløsningsmidler. Det dannede salt faller ut etter eventuell konsentrering av oppløsningen og separeres ved filtrering eller dekantering.
1- pyrroliner substituert med en aminogruppe i 2-stilling, er omtalt som fungicider i de britiske patenter nr. 913.932, 913.936 og 913.937. Disse 1-pyrroliner kan inneholde en fenylsubstituent i 5-stilling, men ikke i 4-stilling, hvor imot forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, inneholder en fenylsubstituent i 4-stilling, men ikke i 5-stilling.
De nye produkter med den generelle formel (I) har interessante farmakodynamiske egenskaper. De er aktive på det sentrale nervesystem, spesielt som antidepresjonsmiddel. De har dessuten en hypertensiv virkning. Alle disse produkter har gitt meget interessante resultater ved forsøk på dyr i orale doser på
0,1-20 mg/kg dyr og ved doser på 0,05-5 mg/kg på intravenøs måte.
Som spesielt aktive kan fremheves: 2- amino-4-( h-metoksyfenyl)-1-pyrrolin
2-amino-4-fenyl-l-pyrrolin,
2-amino-4-(4-aminofenyl)-1-pyrrolin.
Som legemidler kan man anvende de nye produkter med
den generelle formel (I) enten i form av baser eller i form av
farmasøytisk godtagbare addisjonssalter, dvs. ikke toksiske ved anvendelsesdosene.
Som eksempel på farmasøytisk godtagbare addisjonssalter kan nevnes salter av uorganiske syrer (som klorhydrater, sulfater, nitrater, fosfater) eller av organiske syrer (som acetater, propionater, succinater, benzoater, fumarater, maleater, teo-fyllinacetater, salicylater, fenolftalinater, metylenbis-3-oksinaftoater) eller substitusjonsderivater av disse syrer.
Følgende eksempler viser hvorledes fremgangsmåten kan utføres i praksis.
Eksempel 1.
Man oppvarmer til 100°C i tre timer en oppløsning av
2 g 2-metyltio-4-fenyl-l-pyrrolin i 80 ml 3-n ammoniakalsk etanol. Man avkjøler til værelsetemperatur og fordamper deretter oppløs-ningsmidlet under nedsatt trykk (20 mm Hg). Det delvis krystalli-serte brune residuum oppløses i 60 ml benzen og man behandler den . dannede oppløsning med 0,4 g avfargningskull. Man avdamper oppløs-ningsmidlet under nedsatt trykk (20 mm Hg). Man får et beige krystal-linsk residuum som suspenderes i 10 ml isopropyleter. Man luft-tørker dette og vasker det suksessivt med to ganger 5 ml isopropyleter og deretter 10 ml eter. Etter tørkning får man 0,71 g 2-amino-4-fenyl-l-pyrrolin, som smelter ved ll4-115°C. Klorhydratet fremstilt i blandingen etanol/eter smelter ved l85°C.
2-metyltio-4-fenyl-l-pyrrolin anvendt som utgangsmateriale er fremstilt på følgende måte: Man koker i 10 min. en oppløsning av 96,7 g 4-fenyl-2-pyrrolidon (fremstilt ifølge CE. Koelsch og C.H. Stratton, J.Am.Chem. Soc. 66, 1883 (1944)) og 66,4 g fosforpentasulfid i
390 ml pyridin. Man avkjøler den dannede brungrå oppløsning til værelsetemperatur og heller den i 4 liter vann. Man omrører i en time, lufttørker utfellingen og vasker den i vann. Etter tørkning får man 117 g urent produkt, som man oppløser i en kokende blanding av 1750 ml benzen og 1170 ml cykloheksan. Man behandler med 15 g avfargningskull, avkjøler og lufttørker de gule bleke krystallene, som man vasker med tre ganger 50 ml av blandingen benzen-cykloheksan.
Etter tørkning får man 49,3 g 4-fenyl-pyrrolidin-2-tion, som smelter ved 111°C.
Ved konsentrasjon av moderlutene isolerer man en annen sats, som veier 17,4 g og smelter ved 113°C.
14,6 g av dette produkt suspenderes i 14,6 ral dioksan. Man tilsetter dråpevis 7,8 g dimetylsulfat således at man holder temperaturen mellom 30 og 40°C. Man avkjøler den dannede oppløsning ved hjelp av isvann og tilsetter 145 ml vann. Man filtrerer en gul utfelling og tilsetter til filtratet avkjølt til 5°C en oppløsning av 5,46 g pottaske i 27,3 ml vann. Man ekstraherer den ovenpå-flytende olje med to ganger 75 ml isopropyleter og metter med kaliumkarbonat vannsjiktet, som ekstraheres på nytt med 75 ml isopropyleter. Man forener de organiske ekstrakter og tørker dem over natriumsulfat. Man avdamper oppløsningsmidlet under nedsatt trykk (20 mm Hg) og destillerer deretter den gjenværende olje under 0,5 mm Hg. Man får således 11,15 g 2-metyltio-4-fenyl-l-pyrrolin, som koker ved 111°C.
Eksempel 2.
Man oppvarmer til 100°C i to timer en oppløsning av
5 g 2-etoksy-4-fenyl-lnpyrrolin i 120 ml 2,5~n ammoniakalsk etanol. Man avkjøler til værelsetemperatur og behandler deretter den gul-aktige oppløsning med 0,3 g avfargningskull. Man avdamper oppløs-ningsmidlet under nedsatt trykk (20 mm Hg). Det praktisk talt ufargede krystallinske residuum veier 551 g. Man omkrystalliserer det i 12 ml etylacetat. Etter tørkning får man 1,56 g 2-amino-4-fenyl-l-pyrrolin, som smelter ved 117°C.
2-etoksy-4-fenyl-l-pyrrolin som ble anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt på følgende måte:
Til en oppløsning av 79,2 g 4-fenyl-pyrrolidin-2-
on i 650 ml metylenklorid settes i løpet av 30 min. en oppløsning av 93j4 g trietyloksoniumborfluorid i 200 ml metylenklorid. Mediets temperatur stiger fra 22°C til 29°C. Den dannede blekgule oppløsning overføres til værelsetemperatur og efter 15 timer avkjøler man med isvann og tilsetter dråpevis 158 g av en 50/&-ig vannoppløsning av kaliumkarbonat. Man filtrerer utfellingen og vasker den med 250 ml metylenklorid. Man tørker filtratet over vannfritt kaliumkarbonat og avdamper deretter oppløsningsmidlet under 30 mm Hg.
Man destillerer den gjenværende olje under 1,5 mm Hg og får 71»9 g 2-etoksy-4-fenyl-l-pyrrolin, som koker mellom 108 og 111°C.
Trietyloksoniumborfluoridet ble fremstilt ifølge
H. Meerweinm.fi. (J. prakt. Chem. 147, 257 (1937)).
Eksempel 3«
Man oppvarmer til 100°C i to timer en oppløsning av
10 g 2-etoksy-4-fenyl-l-pyrrolin i 175 ml av en 4-n etanolisk opp-løsning av metylamin.
Ved å arbeide som i eksempel 2 får man 5,65 g 2-metylamino-4-fenyl-l-pyrrolin, som smelter ved 102°C. Klorhydratet fremstillet i blandingen etanol-eter smelter ved 186 C.
Eksempel 4.
Man oppvarmer til 100°C i to timer en oppløsning av 25,0 g 2-etoksy-4-(4-metoksy-fenyl)-l-pyrrolin i 295 ml 3,9-n ammoniakalsk etanol.
Man avkjøler til værelsetemperatur og avdamper deretter oppløsningsmidlet under nedsatt trykk (20 mm Hg). Det praktisk talt ufargede krystallinske residuum veier 29,0 g. Man omkrystalliserer det i 280 ml acetonitril. Etter tørkning får man 16,5 g 2-amino-4-(4-metoksy-fenyl)-l-pyrrolin, som smelter ved 175°C.
2-etoksy-4-(4-metoksy-fenyl)-l-pyrrolin, som ble anvendt som utgangsmateriale kan fremstilles på følgende måte: Idet det gåes ut fra 40,0 g 4-(4-metoksy-fenyl)-pyrrolidin-2-on og 48,3 g trietyloksoniumborfluorid i oppløsning i metylenklorid får man 39,6 g 2-etoksy-4-(4-metoksy-fenyl)-l-pyrrolin i form av en ufarget olje, som koker mellom 121 og 126°C under redusert trykk (0,6 mm Hg).
4-(4-metoksy-fenyl)-pyrrolidin-2-on ble fremstilt ifølge V.V. Perekalin og M.M. Zobacheva (J.Gen.Cenr..U.S.S.R. 2_9, 2865 (1959)).
Eksempel 5»
Man oppvarmer til 100°C i to timer en oppløsning av 20,0 g 2-etoksy-4-(3,4-dimetoksy-fenyl)-1-pyrrolin i 400 ml 2,5~n ammoniakalsk etanol. Man avkjøler til værelsetemperatur og avdamper deretter oppløsningsmidlet under nedsatt trykk (20 mm Hg). Man får 21,7 g av et rosafarget fast produkt, som smelter ved 155-l60°C.
Man omkrystalliserer det i 86 ml acetonitril. Etter tørkning får
man 10,0 g ufargede krystaller av 2-amino-4-(3,4-dimetoksyfenyl)-1-pyrrolin, som smelter ved l65°C. Klorhydratet fremstilt i blandingen etanol/eter smelter mellom 252 og 254°C.
2-etoksy-4-(3,4-dimetoksy-fenyl)-l-pyrrolin som ble anvendt som utgangsmateriale, kan fremstilles på følgende måte: Man får 40,6 g 2-etoksy-4-(3,4-dimetoksy-fenyl)-l-pyrrolin (kpQ2 = 124-l4l°C) ved omsetning av 43,3 g trietyloksoniumborfluorid med 50,4 g 4-(3,4-dimetoksy-fenyl)-pyrrolidin-2-on i
metylenklorid.
Man får 60,4 g 4-(3,4-dimetoksy-fenyl)-pyrrolidin-2- on (smp. 123-124°C) ved å dekarboksylere ved 200°C 79,4 g 3- karboksy-4-(3,4-dimetoksy-fenyl)-pyrrolidin-2-on.
Man får 92,5 g 3~karboksy-4-(3,4-dimetoksy-fenyl)-pyrrolidin-2-on (smp. l40°C under spaltning) ved med vannholdig pottaske å forsåpe 103,2 g 3-metoksykarbonyl-4-(3,4-dimetoksy-fenyl)-pyrrolidin-2-on.
Man får 55,6 g 3-metoksykarbonyl-4-(3,4-dimetoksy-fenyl)-pyrrolidin-2-on (smp. 156-158°C) ved 50°C under et trykk på 20 bar i nærvær av 20,0 Raney-nikkel hydrere en metanolisk oppløs-ning av 104,5 g 2-metoksykarbonyl-3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-4-nitro-metylbutyrat,
Man får 27,9 g 2-metoksykarbonyl-3"(3,4-dimetoksy-fenyl)-4-nitro-metylbutyrat (smp. 107-109°C) ved å kondensere 13,2 g metylmalonat med 20,9 g l-nitro-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-eten i metanol i nærvær av 5,4 g natriummetylat.
1- nitro-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-eten ble fremstilt ifølge C.B. Gairaud og G.R. Lappin (J. Org. Chem. 18, 2 (1953)). Eksempel 6.
Man oppvarmer til 100°C i to timer en oppløsning av 15,0 g 2-etoksy-4-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)-l-pyrrolin i 300 ml 2,5-n ammoniakalsk etanol. Man avkjøler og avdamper oppløsnings-midlet under nedsatt trykk og får et fast residuum som veier 15,0 g, som man omkrystalliserer i 30 ml acetonitril. Således fåes 2-amino-4- (3,4,5-trimetoksy-fenyl)-l-pyrrolin, som veier 6,7 g og smelter ved 192-194°C. Klorhydratet fremstilt i blandingen etanol/eter smelter ved 228-230°C.
2- etoksy-4-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)-1-pyrrolin som
ble anvendt som utgangsmateriale kan fremstilles på følgende måte: Man får 39,4 g 2-etoksy-4-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)-1- pyrrolin (kokepunkt 0,4 = 148-150°C) ved omsetning av 36,9 g trietyloksoniumborfluorid med 48,9 g 4-(3,4,5~trimetoksyfenyl)-pyrrolidin-2-on i metylenklorid.
Man får 49,6 g 4-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)-pyrrolidin-2- on (smp. 135-136°C) ved at ved l85°C dekarboksylere 80,5 g 3- karboksy-4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-pyrrolidin-2-on.
Man får 81,4 g 3-karboksy-4-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)-pyrrolidin-2-on (smp. 157-177°C under spaltning) ved med vannholdig pottaske å forsåpe 90,2 g 3_metoksykarbonyl-4-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)-pyrrolidin-2-on.
Man får 91}2 g 3-metoksykarbonyl-4-(3s4,5-trimetoksy-fenyl)-pyrrolidin-2-on (smp. 128-130°C, deretter 166-170°C) ved at ved 50°C under et trykk på 20 bar i nærvær av Raney-nikkel hydrerer en metanolisk oppløsning av 130,0 g 2-metoksykarbonyl-3-(3>4,5-trimetoksy-fenyl)-4-nitro-metylbutyrat.
Man får 130,3 g 2-metoksy-karbonyl-3-(3,4jS-trimetoksy-fenylJ-^-nitro-metylbutyrat (smp. 120-123°C) ved å kondensere 55, 5 g metylmalonat med 100,5 g l-nitro-2-(3j4,5-trimetoksy-fenyl)-eten i metanol i nærvær av 2,27 g natriummetylat.
1- nitro-2-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)-eten fremstilles ifølge K.H. Slotta og G. Szyszka (J. Prakt. Chem. 137, 344 (1933)).
Eksempel 7•
Man oppvarmer til 110°C i 7 min. en blanding av 6,3 g 2-etoksy-4-(2,6-diklor-fenyl)-l-pyrrolin og 3»7 g ammoniumacetat i suspensjon i 6,3 ml dimetylformamid. Man avkjøler til værelsetemperatur og løser opp den dannede gulorange-fargede oppløsning i 6,3 ml vann. Man filtrerer fra en liten mengde uoppløselig materiale og gjør deretter filtratet alkalisk ved tilsetning av 5 ml 40$-ig natronlut. Man sugfiltrerer deretter avfellingen og vasker den med tre ganger totalt 15 ml vann. Etter tørkning får man 4,84 g 2-amino-4-(2,6-diklor-fenyl)-l-pyrrolin, som smelter mellom 156 og 158°C. Man overfører dette urene produkt i suspensjon i 24,2 ml vann og tilsetter deretter 2,4 ml iseddik og separerer en liten mengde uopp-løselig materiale ved filtrering. Man gjør filtratet alkalisk ved tilsetning av 4,06 ml 40#-ig natronlut og sugfiltrerer utfellingen deretter og vasker den tre ganger med totalt 15 milliliter vann. Etter tørkning får man 4,52 g renset base som smelter ved 155-156°C, som man omkrystalliserer i 47,8 ml acetonitril. Man får således 4,09 g 2-amino-4-(2,6-diklor-fenyl)-l-pyrrolin, som smelter ved 164-165°C. Klorhydratet fremstilt i blandingen etanol/eter smelter ved 235°C
2- etoksy-4-(2,6-diklor-fenyl)-l-pyrrolin, som ble anvendt som utgangsmateriale, kan fremstilles på følgende måte: Man får 23,9 g 2-etoksy-4-(2,6-diklor-fenyl)-l-pyrrolin (kokepunkt 0,5 = 119-122°C) ved omsetning av 26,4 g trietyl-oksoniumborf luorid med 31,3 g 4-(2,6-diklorfenyl)-pyrrolidin-2-on
i metylenklorid.
Man får 40,7 g 4-(2,6-diklorfenyl)-pyrrolidin-2-on (smp. = 166-168°C) gjennom ved 190°C å dekarboksylere 68,3 g 3- karboksy-4-(2,6-diklor-fenyl)-pyrrolidin-2-on.
Man får 68,3 g 3~karboksy-4-(2,6-diklor-fenyl)-pyrrolidin-2-on (smp. 180-190°C under spaltning) ved med vannholdig pottaske å forsåpe 67,5 g 3-metoksykarbonyl-4-(2,6-diklorfenyl)-pyrrolidin—2-on.
Man får 67,5 g 3-metoksykarbonyl-4-(2,6-diklorfenyl)-pyrrolidin-2-on (smp. = 176-178°C) ved at ved 50°C under et trykk på 20 bar å hydrere en metanolisk oppløsning av 100,0 g 2-metoksy-karbonyl-3-(2,6-diklor-fenyl)-4-nitro-metylbutyrat.
Man får 216,0 g 2-metoksykarbonyl-3-(2,6-diklorfenyl)-4- nitro-metylbutyrat (smp. 90°C) ved å kondensere 93,7 g metylmalonat med 154,8 g l-nitro-2-(2,6-diklorfenyl)-eten i metanol i nærvær av 3,8 g natriummetylat.
Man får 156,0 g l-nitro-2-(2,6-diklor-fenyl)-eten (smp. 63-64°C) ved at i kokende eddiksyre i nærvær av 66,5 g ammoniumacetat å kondensere 175,0 g 2,6-diklorbenzaldehyd og 188,0 g nitrometan.
Eksempel 8.
Man oppvarmer til 90°C i 6 min. en blanding av 18,6 g 2-etoksy-4-(4-nitrofenyl)-1-pyrrolin og 24,6 g ammoniumacetat. Den dannede faste masse avkjøles til værelsetemperatur. Man oppløser den i 240 ml vann og adskiller deretter ved filtrering en liten mengde uoppløselig materiale. Man gjør filtratet alkalisk ved tilsetning av 40 ml 40$-ig natronlut. Man sugefiltrerer krystallene
og vasker den deretter tre ganger med tilsammen 60 ml vann. Etter tørkning får man 14,7 g 2-amino-4-(4-nitro-fenyl)-1-pyrrolin i form av et beigefarget fast stoff, som smelter under spaltning mellom 148 og 150°C. Klorhydratet fremstilt i blandingen etanol/eter smelter ved 263-264°C.
2-etoksy-4-(4-nitro-fenyl)-l-pyrrolin, som ble anvendt som utgangsmateriale kan fremstilles på følgende måte: Man får 36.,9 g 2-etoksy-4-(4-nitro-fenyl)-1-pyrrolin (smp. 125-126°C) ved omsetning av 26,8 g trietyloksoniumborfluorid med 29,1 g 4-(4-nitrofenyl)-pyrrolidin-2-on i metylenklorid.
Man får 29,1 g 4-(4-nitro-fenyl)-pyrrolidin-2-on
(smp. 175°C) ved nitrering av 40,0 g 4-fenyl-pyrrolidin—2-on i
konsentrert svovelsyre ved 5-10°C med hjelp av en blanding av 17,4 g salpetersyre (d = 1,49) og 17,4 g svovelsyre (d = 1,83). Eksempel 9.
I hydrogenatmosfære (P = 1 bar) omrøres en oppløsning av l4,65 g 2-amino-4-(4-nitro-fenyl)-l-pyrrolin som ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 8, i 732 ml metanol, som tilsattes
23,8 ml 6,3-n klorhydrogensur etanol og 143 g Adams platina, som på forhånd er redusert. Hydrogenabsorpsjonen opphører etter
lj times omrøring. Man filtrerer katalysatoren og vasker den deretter med etanol. Man avdamper oppløsningsmidlet under nedsatt trykk (30 mm Hg). Det oljeaktige residuum oppløses i 108 ml kokende etanol. Man setter den i isskap i tre timer og sugefiltrerer deretter fra de ufargede krystaller og vasker dem to ganger med tilsammen 20 ml etanol. Man får således 13,8 g av diklorhydratet av 2-amino-4-(4-aminofenyl)-l-pyrrolin, som smelter idet det spaltes bortimot 223-225°C. Man oppløser 14,7 g av dette produkt i 147 ml kokende etanol og behandler deretter den dannede oppløsning med 0,7 g avfargningskull. Til filtratet settes l60 ml eter. Man holder det i isskap i tre timer og sugfiltrerer deretter krystallene og vasker dem tre ganger med tilsammen 45 ml av en blanding av etanol/eter 1:1. Etter tørkning får man 13,2 g av diklorhydratet av 2-amino-4-(4-amino-fenyl)-l-pyrrolin, som smelter under spaltning bortimot 213-215°C. Dette produkt solvatiseres av omkring 6% etanol. Eksempel 10.
Til en oppløsning av 3,82 g 4-(4-metoksy-fenyl)-pyrrolidin-2-on i 23 ml kloroform setter man i løpet av en time en oppløsning av 3,96 g fosgen i 10 ml kloroform. Temper.aturen stiger fra 20°C til 24°C. Man omrører den dannede oppløsning ved værelsetemperatur i 16 timer. Man avdamper oppløsningsmidlet ved 25°C under nedsatt trykk (20 mm Hg). Til det rosafargede, siruplignende konsentrat setter man 25 ml 3,2-n ammoniakalsk etanol. Det dannes en rikelig utfelling, mens temperaturen stiger til 55°C. Man koker i k\ time og avkjøler deretter til værelsetemperatur. Man filtrerer fra ammoniumkloridutfellingen og vasker den deretter med 10 ml etanol. Man inndamper filtratet til tørrhet ved 50°C under nedsatt trykk (30 ml Hg). Man løser opp det hvitaktige deig-aktige residuum med 10 ml vann og filtrerer deretter fra en liten mengde uoppløselig materiale (begynnelsesprodukt). Man setter til filtratet 2 ml 40#-ig natronlut. Man ekstraherer to ganger den oljeaktige utfelling med tilsammen 80 ml kloroform. Man forener de organiske ekstrakter og vasker dem deretter med 15 ml vann og tørker dem over kaliumkarbonat. Man avdamper oppløsningsmidlet under nedsatt trykk (30 mm Hg). Man løser opp residuet i 20 ml kokende acetonitril. Man filtrerer den varme oppløsning. Ved avkjøling får man ufargede nåler, som man sugefiltrerer og vasker tre ganger med totalt 6 ml acetonitril. Etter tørkning får man 1,1 g 2-amino-4-(4-metoksy-fenyl)-1-pyrrolin, som smelter ved 175-176°C. Eksempel 11.
Til en suspensjon av 5,73 g av 4-(4-metoksy-fenyl)-pyrrolidin-2-on i 23 ml benzen tilsetter man i løpet av 25 min. en oppløsning av 4,60 g fosforoksyklorid i 25 ml benzen. Temperaturen holdes omkring 22°C. Man fortsetter omrøringen. Etter 35 min. er oppløsningen komplett, mens temperaturen går opp til 26°C. Man om-rører ytterligere ved værelsetemperatur i 4 timer. Man avdamper oppløsningsmidlet ved 30°C under nedsatt trykk (30 mm Hg). Til det orangefargede siruplignende residuum setter man i løpet av 2 min. 50 ml 3,2-n ammoniakalsk etanol. Det dannes en rikelig hvit utfelling, mens temperaturen går opp til 55°C. Man lar temperaturen synke til værelsetemperatur i løpet av 16 timer og deretter koker man i 5 timer. Man avdamper oppløsningsmidlet ved 40°C under redusert trykk (30 mm Hg). Man oppløser residuet i 50 ml vann og ekstraherer deretter det uoppløselige materiale med 20 ml metylenklorid. Man gjør den vannholdige oppløsning alkalisk ved tilsetning av 20 ml 40#-ig natronlut. Man ekstraherer den oljeaktige utfelling tre ganger med tilsammen 100 ml metylenklorid. Man forener de organiske ekstrakter og vasker dem deretter med 20 ml vann og tørker dem over kaliumkarbonat. Man avdamper oppløsningsmidlet under nedsatt trykk (30 mm Hg). Man oppløser det hvitaktige, oljeaktige residuum i 6,4 ml kokende acetonitril. Ved avkjøling får man ufargede nåler som man sugefiltrerer og vasker tre ganger med totalt 2 ml acetonitril. Etter tørkning får man 0,5 g 2-amino-4-(4-metoksy-fenyl)-l-pyrrolin, som smelter ved 174-175°C.
Eksempel 12.
Man oppvarmer til 100°C i to timer en oppløsning av
10 g 2-etoksy-4-fenyl-l-pyrrolin og 31,5 g dimetylamin i 175 ml etanol. Etter å ha avkjølt til værelsetemperatur og deretter av-dampet oppløsningsmidlet under nedsatt trykk (30 mm Hg) får man urent 2-dimetylamino-4-fenyl-l-pyrrolin i form av en lettbevegelig
gulorange-farget olje. Det sure fumarat (1,5 mol fumarsyre pr.
mol base) fremstilt i etanol smelter ved 158°C.
Eksempel 13»
Man oppvarmer til 110°C i 15 min. en oppløsning av 11,5 g 2-etoksy-4-(4-klor-fenyl)-l-pyrrolin og 7,9 g ammoniumacetat i 11,5 ml dimetylformamid. Den dannede rosafargede oppløsning avkjøles til værelsetemperatur. Man tilsetter 23 ml vann og gjør deretter alkalisk ved tilsetning av 10,3 ml 10-n natronlut. De dannede ufargede krystaller sugefiltreres og vaskes deretter tre ganger med totalt 15 ml vann. Etter tørkning får man 10 g 2-amino-4-(4-klpr-fenyl)-1-pyrrolin, som smelter ved 130°C. Klorhydratet fremstilt i blandingen etanol/eter smelter ved 250°C.
2-etoksy-4-(4-klor-fenyl)-l-pyrrolin som ble anvendt som utgangsmateriale, kan fremstilles på følgende måte: Man får 25,3 g 2-etoksy-4-(4-klor-fenyl)-l-pyrrolin (kokepunktQ ^ = 108-112°C) ved omsetning av 26,6 g trietyloksoniumborfluorid med 27,4 g 4-(4-klorfenyl)-pyrrolidin-2-on i metylenklorid .
Man får 27,4 g 4-(4-klor-fenyl)-pyrrolidin-2-on
(smp. = 118°C) ved diazotering av 34 g 4-(4-amino-fenyl)-pyrrolidin-2-on ved hjelp av 14,6 g natriumnitrit i klorhydrogensyre og deretter ved omsetning av kobberklorid med den dannede diazonium-kloridoppløsning.
Man får 14,7 g 4-(4-amino-fenyl)-pyrrolidin-2-on
(smp. = l48-150°C) ved at under et trykk på_ 1 bar med normal-temperatur og i nærvær av Adams platina hydrerer 22,6 g 4-(4-nitro-fenyl)-pyrrolidin-2-on, som fremstilt som angitt i eksempel 8.
De nye forbindelsers antidepressive virkning er bestemt ved forbindelsenes virkning mot den depresjon som er fremkalt ved hjelp av tetrabenazin hos rotte (M. Giurgea m.fl. Med. exp. 9.
(1963) 249).
Tetrabenazin som ble administrert subkutant på rotte
i dosen 10 mg/kg, gir i løpet av 15 minutter etter injeksjonen en tilstand av ro med intens utmatning og ptosis.
De forbindelser som skal undersøkes, administreres subkutant 1 time før tetrabenazin. Dyrene plaseres isolert i begeret og iakttas 30 min. - 1 time - 1^ time og 2 min. etter injeksjonen av tetrabenazin. Man observerer for hvert dyr tilstanden hos øyelokket: stengt eller åpent (i det minste til halvparten). Åpning
av øyelokket regnes som antitetrabenazinvirkning for en forbindelse.
Man anvender 8 rotter pr. dose og J>- h doser pr. forbindelse. DA.-,,
bu
for en forbindelse er den dose som ved maksimum av sin effekt undertrykker ptosis hos 50% av dyrene behandlet med tetrabenazin.
De oppnådde resultater er følgende:
Giftigheten av de i eksemplene fremstilte forbindelse
er bestemt på mus. DL^q er den dose i mg/kg som ved oral admini-
strering på mus fremkaller døden for 50% av dyrene. De oppnådde resultater er følgende:
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme 1-pyrrolinderivater med den generelle formelhvor R og R<1> er like eller forskjellige og betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe inneholdende 1-5 karbonatomer, X betegner et halogenatom, en alkyl- eller alkoksygruppe inneholdende 1-5 karbonatomer eller en hydroksyl-, nitro- eller aminogruppe, og n er 0 eller et helt tall fra 1 til 3, samt deres addisjonssalter med syrer,karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel hvor R og R1 har den ovenfor angitte betydning, enten med et pyrrolinderivat med den generelle formel hvor X^" har samme betydning som X, men kan ikke bety en aminogruppe, n har ovennevnte betydning, Y betegner et oksygen- eller svovelatom og R^ betegner en alkylgruppe inneholdende 1-3 karbonatomer, eller med et kompleks med den generelle formel hvor X^ og n har den ovenfor angitte betydning, og T betegner -0P0C12, -0C0C1 eller -0S0C1, hvoretter man eventuelt, hvis X<1 >betegner en nitrogruppe, reduserer den dannede forbindelse for dannelse av en forbindelse der X betegner en aminogruppe, og at man deretter eventuelt overfører en fremstilt base til et syre-addisjonssalt ved omsetning med en syre.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO874042A NO168895C (no) | 1981-10-06 | 1987-09-25 | Polymert produkt, samt fremgangsmaate for fremstilling derav. |
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8130116 | 1981-10-06 | ||
GB8130115 | 1981-10-06 | ||
GB8130114 | 1981-10-06 | ||
NO823327A NO160085C (no) | 1981-10-06 | 1982-10-04 | Fremgangsmaate for fremstilling av polymert materiale. |
NO874042A NO168895C (no) | 1981-10-06 | 1987-09-25 | Polymert produkt, samt fremgangsmaate for fremstilling derav. |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO874042L NO874042L (no) | 1983-04-07 |
NO874042D0 NO874042D0 (no) | 1987-09-25 |
NO168895B true NO168895B (no) | 1992-01-06 |
NO168895C NO168895C (no) | 1992-04-15 |
Family
ID=27516441
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO874042A NO168895C (no) | 1981-10-06 | 1987-09-25 | Polymert produkt, samt fremgangsmaate for fremstilling derav. |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
NO (1) | NO168895C (no) |
-
1987
- 1987-09-25 NO NO874042A patent/NO168895C/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO168895C (no) | 1992-04-15 |
NO874042L (no) | 1983-04-07 |
NO874042D0 (no) | 1987-09-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU198030B (en) | Process for production of derivatives of benzotiasole and benzotiophen and medical preparatives containing these compounds as active substance | |
IE55156B1 (en) | Pharmacologically active pyrazolo(4,3-c)pyridines | |
NO154883B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepiner. | |
NO162615B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,3,4,5-tetrahydrobenz (c,d) indoler. | |
PL78370B1 (no) | ||
DE2230592A1 (de) | Heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate | |
US4086353A (en) | Certain azolinylamino (azolidinylimino) indazoles | |
US4140785A (en) | N-(benzothienopyrazol)amide antirhinoviral agents | |
US4104390A (en) | Thieno [2,3-c] and [3,2-c] pyridines | |
HU182884B (en) | Process for preparing 4-phenyl-1,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutically acceptable salts and optical antipodes thereof further pharmaceutical compositions containing these compounds as active substances | |
NO150882B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye 1,4-benzoksazin-derivater | |
NO158739B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-piperazinopyrimidinderivater. | |
NO140821B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrido-pyrimidin-derivater | |
Zinnes et al. | 1, 2-Benzothiazines. 6. 3-Carbamoyl-4-hydroxy-2H-1, 2-benzothiazine 1, 1-dioxides as antiinflammatory agents | |
CA2004911A1 (en) | 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole derivatives | |
US4183932A (en) | Fused quinazolinones and preparation thereof | |
DK156066B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxaloamino- eller hydroxyacetylaminobenzopyranderivater eller salte deraf med baser | |
US3966731A (en) | 2-Fluoromethyl-3-o-tolyl-6-amino-4(3H)-quinazolinone | |
US4482559A (en) | 4-Phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c]pyridines, compositions and use | |
US4309348A (en) | Tricyclic indole derivatives | |
NO168895B (no) | Polymert produkt, samt fremgangsmaate for fremstilling derav. | |
DK158944B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser | |
NO327549B1 (no) | Benzo[G]kinolinderivater for behandling av glaukom og myopi | |
US4420476A (en) | Benzofuro[3,2-c]pyrazol-3-amine derivatives | |
NO782404L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av oksadiazolderivater |