NO168895B

NO168895B - POLYMED PRODUCT AND PROCEDURES FOR PRODUCING THEREOF.

Info

Publication number: NO168895B
Application number: NO874042A
Authority: NO
Inventors: Ian Malcolm Shirley; Denis George Harold Ballard; Andrew Courtis
Original assignee: Ici Plc
Priority date: 1981-10-06
Filing date: 1987-09-25
Publication date: 1992-01-06
Also published as: NO874042L; NO168895C; NO874042D0

Description

Fremgangsmåte og fremstilling av nye terapeutisk aktive 1-pyrrolinderivater. Process and preparation of new therapeutically active 1-pyrroline derivatives.

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstil- The invention relates to a method for producing

ling av terapeutisk virksomme 1-pyrrolinderivater med den generelle formel ling of therapeutically active 1-pyrroline derivatives with the general formula

hvor R og R<1> er like eller forskjellige og betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe inneholdende 1-5 karbonatomer, X betegner et halogenatom, en alkyl- eller alkoksygruppe inneholdende 1-5 karbon- where R and R<1> are the same or different and denote a hydrogen atom or an alkyl group containing 1-5 carbon atoms, X denotes a halogen atom, an alkyl or alkoxy group containing 1-5 carbon atoms

atomer eller en hydroksyl-, nitro- eller aminogruppe, og n er 0 atoms or a hydroxyl, nitro or amino group, and n is 0

eller et helt tall fra,1 til 3, samt deres addisjonssaltér med syrer. or an integer from 1 to 3, as well as their addition salts with acids.

I.henhold til oppfinnelsen kan de nye derivater fremstilles Ted at man omsetter en forbindelse med den generelle formel According to the invention, the new derivatives can be prepared by reacting a compound with the general formula

hvori R og R1 har den ovenfor angitte betydning, med et pyrrolinderivat med den generelle formel wherein R and R 1 have the above meaning, with a pyrroline derivative of the general formula

hvori X1 har samme betydning som X, men kan ikke bety en aminogruppe, n har ovenfor nevnte betydning, Y betegner et oksygén-eller svovelatom og R"1" betegner en alkylgruppe inneholdende 1-3 karbonatomer. in which X1 has the same meaning as X, but cannot mean an amino group, n has the meaning mentioned above, Y denotes an oxygen or sulfur atom and R"1" denotes an alkyl group containing 1-3 carbon atoms.

Reaksjonen utføres ved oppvarming ved en temperatur mellom 50 og 150°C eventuelt i nærvær av et organisk oppløsnings-middel som en alkohol (etanol) eller et amid (dimetylformamid). The reaction is carried out by heating at a temperature between 50 and 150°C, possibly in the presence of an organic solvent such as an alcohol (ethanol) or an amide (dimethylformamide).

Ibrbindelsene med formel (II) kan anvendes enten i form av en base eller i form av salter (ammoniumsalter, aminsalter). The compounds of formula (II) can be used either in the form of a base or in the form of salts (ammonium salts, amine salts).

Pyrrolinderivatene med den generelle formel (III), hvori Y betegner et svovelatom kan fåes ved omsetning av en reaktiv ester med den generelle formel: hvori R1 defineres som forut og Z betegner en rest av en reaktiv ester som et halogenatom eller en rest av en svovel- eller sulfon-syreester med et derivat av pyrrolidin med den generelle formel: The pyrroline derivatives of the general formula (III), in which Y denotes a sulfur atom can be obtained by reacting a reactive ester of the general formula: in which R 1 is defined as before and Z denotes a residue of a reactive ester such as a halogen atom or a residue of a sulfur - or sulfonic acid ester with a derivative of pyrrolidine with the general formula:

hvori X"<*>" og n har samme bety-dning som ovenfor. in which X"<*>" and n have the same meaning as above.

Reaksjonen gjennomføres ved å tilsette den reaktive ester med den generelle formel (IV) til en oppløsning eller en suspensjon av pyrrolidintion med den generelle formel (V) i et organisk oppløsningsmiddel som dioksan eller metylenklorid ved en temperatur mellom 10 og 50°C. The reaction is carried out by adding the reactive ester with the general formula (IV) to a solution or a suspension of pyrrolidine thione with the general formula (V) in an organic solvent such as dioxane or methylene chloride at a temperature between 10 and 50°C.

Pyrrolidinderivatene med den generelle formel (V) kan fåes ved omsetning av fosforpentasulfid (^2^5^ med e^ sub" stituert pyrrolidinon med den generelle formel:' The pyrrolidine derivatives with the general formula (V) can be obtained by reaction of phosphorus pentasulphide (^2^5^ with e^ substituted pyrrolidinone with the general formula:'

Reaksjonen utføres ved oppvarming i et organisk opp-løsning smidde 1 som pyridin ved oppløsningsmidlets koketemperatur. The reaction is carried out by heating in an organic solution forged 1 such as pyridine at the solvent's boiling temperature.

Pyrrolidinderivatet med den generelle formel (III) hvori Y betegner et oksygenatom kan fåes ved omsetning av trietyloksoniumborfluorid /—(C„H„), 0 + BP,. 7 hvor Rn betegner et etyl- The pyrrolidine derivative of the general formula (III) in which Y denotes an oxygen atom can be obtained by reacting triethyloxonium boron fluoride /—(C„H„), 0 + BP,. 7 where Rn denotes an ethyl

— d b j 4— l — d b j 4— l

radikal eller ved omsetning med en reaktiv ester med den generelle formel (IV), med et pyrrolidinderivat med den generelle formel (VI). radical or by reaction with a reactive ester of the general formula (IV), with a pyrrolidine derivative of the general formula (VI).

Reaksjonen utføres vanligvis ved en temperatur mellom 10 og 50°C i et organisk oppløsningsmiddel som dioksan eller metylenklorid. The reaction is usually carried out at a temperature between 10 and 50°C in an organic solvent such as dioxane or methylene chloride.

Fremgangsmåteproduktene kan også fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (II) med et kompleks med den generelle formel The process products can also be prepared by reacting a compound of formula (II) with a complex of the general formula

hvori X"'" og n har samme betydning som tidligere, og T betegner in which X"'" and n have the same meaning as before, and T denotes

-0P0C12, -0C0C1 eller -0S0C1. -0P0C12, -0C0C1 or -0S0C1.

Reaksjonen utføres ved en temperatur mellom 20 og 80°C eventuelt i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel som etanol. The reaction is carried out at a temperature between 20 and 80°C, possibly in the presence of an organic solvent such as ethanol.

Forbindelsene med den generelle formel (VII) fåes ved omsetning av fosforoksyklorid, fosgen eller tionylklorid med en pyrrolidinonforbindelse med den generelle formel (VI). The compounds with the general formula (VII) are obtained by reacting phosphorus oxychloride, phosgene or thionyl chloride with a pyrrolidinone compound of the general formula (VI).

Reaksjonen utføres ved en temperatur mellom 20 og 50°C The reaction is carried out at a temperature between 20 and 50°C

i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel som kloroform eller benzen. in the presence of an organic solvent such as chloroform or benzene.

Fremgangsmåteprodukter i hvilke X betegner en eller flere amino-grupper fremstilles gjennom reduksjon av tilsvarende forbindelser med formel (i), hvor X betegner en eller flere nitrogrupper. Det foretrekkes å utføre en reduksjon med hydrogen i nærvær av en katalysator som Adams platina. Process products in which X denotes one or more amino groups are prepared through reduction of corresponding compounds of formula (i), where X denotes one or more nitro groups. It is preferred to carry out a reduction with hydrogen in the presence of a catalyst such as Adam's platinum.

De nye forbindelser med den generelle formel (I) kan eventuelt renses ved hjelp av fysikalske metoder (som destillasjon, krystallisasjon, kromatografi) eller kjemiske metoder (som dannelse av salter, krystallisasjon av disse og deretter spaltning i alkalisk miljø). The new compounds with the general formula (I) can optionally be purified using physical methods (such as distillation, crystallization, chromatography) or chemical methods (such as formation of salts, crystallization of these and then cleavage in an alkaline environment).

Ved disse operasjoner er saltets anion indifferent, In these operations, the anion of the salt is indifferent,

idet eneste vilkår er at saltet er veldefinert og lett krystalli-serbart. the only condition being that the salt is well-defined and easily crystallizable.

De nye produkter ifølge oppfinnelsen kan overføres The new products according to the invention can be transferred

til addisjonssalter med syrer. to addition salts with acids.

Addisjonssaltene kan fåes ved omsetning av de nye forbindelser med syrer i egnet oppløsningsmiddel. Som organisk opp-løsningsmiddel anvender man eksempelvis alkoholer, eter, ketoner eller klorerte oppløsningsmidler. Det dannede salt faller ut etter eventuell konsentrering av oppløsningen og separeres ved filtrering eller dekantering. The addition salts can be obtained by reacting the new compounds with acids in a suitable solvent. For example, alcohols, ethers, ketones or chlorinated solvents are used as organic solvents. The formed salt precipitates after possible concentration of the solution and is separated by filtration or decantation.

1- pyrroliner substituert med en aminogruppe i 2-stilling, er omtalt som fungicider i de britiske patenter nr. 913.932, 913.936 og 913.937. Disse 1-pyrroliner kan inneholde en fenylsubstituent i 5-stilling, men ikke i 4-stilling, hvor imot forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, inneholder en fenylsubstituent i 4-stilling, men ikke i 5-stilling. 1-pyrrolines substituted with an amino group in the 2-position are referred to as fungicides in British patents nos. 913,932, 913,936 and 913,937. These 1-pyrrolines can contain a phenyl substituent in the 5-position, but not in the 4-position, whereas the compounds produced according to the present invention contain a phenyl substituent in the 4-position, but not in the 5-position.

De nye produkter med den generelle formel (I) har interessante farmakodynamiske egenskaper. De er aktive på det sentrale nervesystem, spesielt som antidepresjonsmiddel. De har dessuten en hypertensiv virkning. Alle disse produkter har gitt meget interessante resultater ved forsøk på dyr i orale doser på The new products with the general formula (I) have interesting pharmacodynamic properties. They are active on the central nervous system, especially as an antidepressant. They also have a hypertensive effect. All these products have given very interesting results when tested on animals in oral doses

0,1-20 mg/kg dyr og ved doser på 0,05-5 mg/kg på intravenøs måte. 0.1-20 mg/kg animal and at doses of 0.05-5 mg/kg intravenously.

Som spesielt aktive kan fremheves: 2- amino-4-( h-metoksyfenyl)-1-pyrrolin Particularly active can be highlighted: 2-amino-4-(h-methoxyphenyl)-1-pyrroline

2-amino-4-fenyl-l-pyrrolin, 2-amino-4-phenyl-l-pyrroline,

2-amino-4-(4-aminofenyl)-1-pyrrolin. 2-amino-4-(4-aminophenyl)-1-pyrroline.

Som legemidler kan man anvende de nye produkter med The new products can also be used as medicines

den generelle formel (I) enten i form av baser eller i form av the general formula (I) either in the form of bases or in the form of

farmasøytisk godtagbare addisjonssalter, dvs. ikke toksiske ved anvendelsesdosene. pharmaceutically acceptable addition salts, i.e. not toxic at the doses used.

Som eksempel på farmasøytisk godtagbare addisjonssalter kan nevnes salter av uorganiske syrer (som klorhydrater, sulfater, nitrater, fosfater) eller av organiske syrer (som acetater, propionater, succinater, benzoater, fumarater, maleater, teo-fyllinacetater, salicylater, fenolftalinater, metylenbis-3-oksinaftoater) eller substitusjonsderivater av disse syrer. Examples of pharmaceutically acceptable addition salts include salts of inorganic acids (such as hydrochlorides, sulphates, nitrates, phosphates) or of organic acids (such as acetates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maleates, theophylline acetates, salicylates, phenolphthalinates, methylene bis- 3-oxynaphthoates) or substitution derivatives of these acids.

Følgende eksempler viser hvorledes fremgangsmåten kan utføres i praksis. The following examples show how the method can be carried out in practice.

Eksempel 1. Example 1.

Man oppvarmer til 100°C i tre timer en oppløsning av A solution of is heated to 100°C for three hours

2 g 2-metyltio-4-fenyl-l-pyrrolin i 80 ml 3-n ammoniakalsk etanol. Man avkjøler til værelsetemperatur og fordamper deretter oppløs-ningsmidlet under nedsatt trykk (20 mm Hg). Det delvis krystalli-serte brune residuum oppløses i 60 ml benzen og man behandler den . dannede oppløsning med 0,4 g avfargningskull. Man avdamper oppløs-ningsmidlet under nedsatt trykk (20 mm Hg). Man får et beige krystal-linsk residuum som suspenderes i 10 ml isopropyleter. Man luft-tørker dette og vasker det suksessivt med to ganger 5 ml isopropyleter og deretter 10 ml eter. Etter tørkning får man 0,71 g 2-amino-4-fenyl-l-pyrrolin, som smelter ved ll4-115°C. Klorhydratet fremstilt i blandingen etanol/eter smelter ved l85°C. 2-metyltio-4-fenyl-l-pyrrolin anvendt som utgangsmateriale er fremstilt på følgende måte: Man koker i 10 min. en oppløsning av 96,7 g 4-fenyl-2-pyrrolidon (fremstilt ifølge CE. Koelsch og C.H. Stratton, J.Am.Chem. Soc. 66, 1883 (1944)) og 66,4 g fosforpentasulfid i 2 g of 2-methylthio-4-phenyl-l-pyrroline in 80 ml of 3-n ammoniacal ethanol. Cool to room temperature and then evaporate the solvent under reduced pressure (20 mm Hg). The partially crystallized brown residue is dissolved in 60 ml of benzene and treated. formed solution with 0.4 g of decolorizing charcoal. The solvent is evaporated under reduced pressure (20 mm Hg). A beige crystalline residue is obtained which is suspended in 10 ml of isopropyl ether. This is air-dried and washed successively with twice 5 ml of isopropyl ether and then 10 ml of ether. After drying, 0.71 g of 2-amino-4-phenyl-1-pyrroline is obtained, which melts at 114-115°C. The hydrochloride produced in the ethanol/ether mixture melts at 185°C. 2-methylthio-4-phenyl-l-pyrroline used as starting material is prepared in the following way: Boil for 10 min. a solution of 96.7 g of 4-phenyl-2-pyrrolidone (prepared according to C.E. Koelsch and C.H. Stratton, J.Am.Chem. Soc. 66, 1883 (1944)) and 66.4 g of phosphorus pentasulfide in

390 ml pyridin. Man avkjøler den dannede brungrå oppløsning til værelsetemperatur og heller den i 4 liter vann. Man omrører i en time, lufttørker utfellingen og vasker den i vann. Etter tørkning får man 117 g urent produkt, som man oppløser i en kokende blanding av 1750 ml benzen og 1170 ml cykloheksan. Man behandler med 15 g avfargningskull, avkjøler og lufttørker de gule bleke krystallene, som man vasker med tre ganger 50 ml av blandingen benzen-cykloheksan. 390 ml of pyridine. The resulting brownish-grey solution is cooled to room temperature and poured into 4 liters of water. One stirs for one hour, air dries the precipitate and washes it in water. After drying, 117 g of impure product is obtained, which is dissolved in a boiling mixture of 1750 ml of benzene and 1170 ml of cyclohexane. The pale yellow crystals are treated with 15 g of decolorizing charcoal, cooled and air-dried, which are washed three times with 50 ml of the benzene-cyclohexane mixture.

Etter tørkning får man 49,3 g 4-fenyl-pyrrolidin-2-tion, som smelter ved 111°C. After drying, 49.3 g of 4-phenyl-pyrrolidine-2-thione is obtained, which melts at 111°C.

Ved konsentrasjon av moderlutene isolerer man en annen sats, som veier 17,4 g og smelter ved 113°C. By concentrating the mother liquors, another batch is isolated, which weighs 17.4 g and melts at 113°C.

14,6 g av dette produkt suspenderes i 14,6 ral dioksan. Man tilsetter dråpevis 7,8 g dimetylsulfat således at man holder temperaturen mellom 30 og 40°C. Man avkjøler den dannede oppløsning ved hjelp av isvann og tilsetter 145 ml vann. Man filtrerer en gul utfelling og tilsetter til filtratet avkjølt til 5°C en oppløsning av 5,46 g pottaske i 27,3 ml vann. Man ekstraherer den ovenpå-flytende olje med to ganger 75 ml isopropyleter og metter med kaliumkarbonat vannsjiktet, som ekstraheres på nytt med 75 ml isopropyleter. Man forener de organiske ekstrakter og tørker dem over natriumsulfat. Man avdamper oppløsningsmidlet under nedsatt trykk (20 mm Hg) og destillerer deretter den gjenværende olje under 0,5 mm Hg. Man får således 11,15 g 2-metyltio-4-fenyl-l-pyrrolin, som koker ved 111°C. 14.6 g of this product is suspended in 14.6 ral of dioxane. 7.8 g of dimethylsulphate is added drop by drop so that the temperature is kept between 30 and 40°C. The resulting solution is cooled with ice water and 145 ml of water is added. A yellow precipitate is filtered and a solution of 5.46 g of pot ash in 27.3 ml of water is added to the filtrate cooled to 5°C. The oil floating on top is extracted twice with 75 ml of isopropyl ether and the aqueous layer is saturated with potassium carbonate, which is extracted again with 75 ml of isopropyl ether. The organic extracts are combined and dried over sodium sulphate. The solvent is evaporated under reduced pressure (20 mm Hg) and the remaining oil is then distilled below 0.5 mm Hg. 11.15 g of 2-methylthio-4-phenyl-1-pyrroline is thus obtained, which boils at 111°C.

Eksempel 2. Example 2.

Man oppvarmer til 100°C i to timer en oppløsning av A solution of is heated to 100°C for two hours

5 g 2-etoksy-4-fenyl-lnpyrrolin i 120 ml 2,5~n ammoniakalsk etanol. Man avkjøler til værelsetemperatur og behandler deretter den gul-aktige oppløsning med 0,3 g avfargningskull. Man avdamper oppløs-ningsmidlet under nedsatt trykk (20 mm Hg). Det praktisk talt ufargede krystallinske residuum veier 551 g. Man omkrystalliserer det i 12 ml etylacetat. Etter tørkning får man 1,56 g 2-amino-4-fenyl-l-pyrrolin, som smelter ved 117°C. 5 g of 2-ethoxy-4-phenyl-lnpyrroline in 120 ml of 2.5-n ammoniacal ethanol. Cool to room temperature and then treat the yellowish solution with 0.3 g of decolorizing charcoal. The solvent is evaporated under reduced pressure (20 mm Hg). The practically colorless crystalline residue weighs 551 g. It is recrystallized in 12 ml of ethyl acetate. After drying, 1.56 g of 2-amino-4-phenyl-1-pyrroline is obtained, which melts at 117°C.

2-etoksy-4-fenyl-l-pyrrolin som ble anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt på følgende måte: 2-Ethoxy-4-phenyl-1-pyrroline which was used as starting material was prepared in the following way:

Til en oppløsning av 79,2 g 4-fenyl-pyrrolidin-2- To a solution of 79.2 g of 4-phenyl-pyrrolidine-2-

on i 650 ml metylenklorid settes i løpet av 30 min. en oppløsning av 93j4 g trietyloksoniumborfluorid i 200 ml metylenklorid. Mediets temperatur stiger fra 22°C til 29°C. Den dannede blekgule oppløsning overføres til værelsetemperatur og efter 15 timer avkjøler man med isvann og tilsetter dråpevis 158 g av en 50/&-ig vannoppløsning av kaliumkarbonat. Man filtrerer utfellingen og vasker den med 250 ml metylenklorid. Man tørker filtratet over vannfritt kaliumkarbonat og avdamper deretter oppløsningsmidlet under 30 mm Hg. on in 650 ml of methylene chloride is placed over the course of 30 min. a solution of 93j4 g of triethyloxonium boron fluoride in 200 ml of methylene chloride. The temperature of the medium rises from 22°C to 29°C. The pale yellow solution formed is transferred to room temperature and after 15 hours it is cooled with ice water and 158 g of a 50% aqueous solution of potassium carbonate is added dropwise. The precipitate is filtered and washed with 250 ml of methylene chloride. The filtrate is dried over anhydrous potassium carbonate and the solvent is then evaporated below 30 mm Hg.

Man destillerer den gjenværende olje under 1,5 mm Hg og får 71»9 g 2-etoksy-4-fenyl-l-pyrrolin, som koker mellom 108 og 111°C. The remaining oil is distilled below 1.5 mm Hg and 71.9 g of 2-ethoxy-4-phenyl-1-pyrroline is obtained, which boils between 108 and 111°C.

Trietyloksoniumborfluoridet ble fremstilt ifølge The triethyloxonium boron fluoride was prepared according to

H. Meerweinm.fi. (J. prakt. Chem. 147, 257 (1937)). H. Meerweinm.fi. (J. Pract. Chem. 147, 257 (1937)).

Eksempel 3«Example 3«

10 g 2-etoksy-4-fenyl-l-pyrrolin i 175 ml av en 4-n etanolisk opp-løsning av metylamin. 10 g of 2-ethoxy-4-phenyl-1-pyrroline in 175 ml of a 4-n ethanolic solution of methylamine.

Ved å arbeide som i eksempel 2 får man 5,65 g 2-metylamino-4-fenyl-l-pyrrolin, som smelter ved 102°C. Klorhydratet fremstillet i blandingen etanol-eter smelter ved 186 C. By working as in example 2, 5.65 g of 2-methylamino-4-phenyl-1-pyrroline is obtained, which melts at 102°C. The hydrochloride produced in the ethanol-ether mixture melts at 186 C.

Eksempel 4. Example 4.

Man oppvarmer til 100°C i to timer en oppløsning av 25,0 g 2-etoksy-4-(4-metoksy-fenyl)-l-pyrrolin i 295 ml 3,9-n ammoniakalsk etanol. A solution of 25.0 g of 2-ethoxy-4-(4-methoxy-phenyl)-1-pyrroline in 295 ml of 3,9-n ammoniacal ethanol is heated to 100°C for two hours.

Man avkjøler til værelsetemperatur og avdamper deretter oppløsningsmidlet under nedsatt trykk (20 mm Hg). Det praktisk talt ufargede krystallinske residuum veier 29,0 g. Man omkrystalliserer det i 280 ml acetonitril. Etter tørkning får man 16,5 g 2-amino-4-(4-metoksy-fenyl)-l-pyrrolin, som smelter ved 175°C. Cool to room temperature and then evaporate the solvent under reduced pressure (20 mm Hg). The practically colorless crystalline residue weighs 29.0 g. It is recrystallized in 280 ml of acetonitrile. After drying, 16.5 g of 2-amino-4-(4-methoxy-phenyl)-1-pyrroline is obtained, which melts at 175°C.

2-etoksy-4-(4-metoksy-fenyl)-l-pyrrolin, som ble anvendt som utgangsmateriale kan fremstilles på følgende måte: Idet det gåes ut fra 40,0 g 4-(4-metoksy-fenyl)-pyrrolidin-2-on og 48,3 g trietyloksoniumborfluorid i oppløsning i metylenklorid får man 39,6 g 2-etoksy-4-(4-metoksy-fenyl)-l-pyrrolin i form av en ufarget olje, som koker mellom 121 og 126°C under redusert trykk (0,6 mm Hg). 2-ethoxy-4-(4-methoxy-phenyl)-1-pyrroline, which was used as starting material, can be prepared in the following way: Starting from 40.0 g of 4-(4-methoxy-phenyl)-pyrrolidine- 2-one and 48.3 g of triethyloxonium boron fluoride in solution in methylene chloride gives 39.6 g of 2-ethoxy-4-(4-methoxy-phenyl)-l-pyrroline in the form of a colorless oil, which boils between 121 and 126° C under reduced pressure (0.6 mm Hg).

4-(4-metoksy-fenyl)-pyrrolidin-2-on ble fremstilt ifølge V.V. Perekalin og M.M. Zobacheva (J.Gen.Cenr..U.S.S.R. 2_9, 2865 (1959)). 4-(4-Methoxy-phenyl)-pyrrolidin-2-one was prepared according to V.V. Perekalin and M.M. Zobacheva (J.Gen.Cenr..U.S.S.R. 2_9, 2865 (1959)).

Eksempel 5»Example 5»

Man oppvarmer til 100°C i to timer en oppløsning av 20,0 g 2-etoksy-4-(3,4-dimetoksy-fenyl)-1-pyrrolin i 400 ml 2,5~n ammoniakalsk etanol. Man avkjøler til værelsetemperatur og avdamper deretter oppløsningsmidlet under nedsatt trykk (20 mm Hg). Man får 21,7 g av et rosafarget fast produkt, som smelter ved 155-l60°C. A solution of 20.0 g of 2-ethoxy-4-(3,4-dimethoxy-phenyl)-1-pyrroline in 400 ml of 2.5 N ammoniacal ethanol is heated to 100°C for two hours. Cool to room temperature and then evaporate the solvent under reduced pressure (20 mm Hg). 21.7 g of a pink solid product is obtained, which melts at 155-160°C.

Man omkrystalliserer det i 86 ml acetonitril. Etter tørkning får It is recrystallized in 86 ml of acetonitrile. After drying get

man 10,0 g ufargede krystaller av 2-amino-4-(3,4-dimetoksyfenyl)-1-pyrrolin, som smelter ved l65°C. Klorhydratet fremstilt i blandingen etanol/eter smelter mellom 252 og 254°C. 10.0 g of colorless crystals of 2-amino-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-pyrroline, which melt at 165°C. The hydrochloride produced in the ethanol/ether mixture melts between 252 and 254°C.

2-etoksy-4-(3,4-dimetoksy-fenyl)-l-pyrrolin som ble anvendt som utgangsmateriale, kan fremstilles på følgende måte: Man får 40,6 g 2-etoksy-4-(3,4-dimetoksy-fenyl)-l-pyrrolin (kpQ2 = 124-l4l°C) ved omsetning av 43,3 g trietyloksoniumborfluorid med 50,4 g 4-(3,4-dimetoksy-fenyl)-pyrrolidin-2-on i 2-ethoxy-4-(3,4-dimethoxy-phenyl)-l-pyrroline, which was used as starting material, can be prepared in the following way: 40.6 g of 2-ethoxy-4-(3,4-dimethoxy- phenyl)-1-pyrroline (kpQ2 = 124-141°C) by reacting 43.3 g of triethyloxonium boron fluoride with 50.4 g of 4-(3,4-dimethoxy-phenyl)-pyrrolidin-2-one in

metylenklorid. methylene chloride.

Man får 60,4 g 4-(3,4-dimetoksy-fenyl)-pyrrolidin-2- on (smp. 123-124°C) ved å dekarboksylere ved 200°C 79,4 g 3- karboksy-4-(3,4-dimetoksy-fenyl)-pyrrolidin-2-on. 60.4 g of 4-(3,4-dimethoxy-phenyl)-pyrrolidin-2-one (m.p. 123-124°C) are obtained by decarboxylating at 200°C 79.4 g of 3-carboxy-4-( 3,4-dimethoxy-phenyl)-pyrrolidin-2-one.

Man får 92,5 g 3~karboksy-4-(3,4-dimetoksy-fenyl)-pyrrolidin-2-on (smp. l40°C under spaltning) ved med vannholdig pottaske å forsåpe 103,2 g 3-metoksykarbonyl-4-(3,4-dimetoksy-fenyl)-pyrrolidin-2-on. 92.5 g of 3-carboxy-4-(3,4-dimethoxy-phenyl)-pyrrolidin-2-one (m.p. 140°C during decomposition) is obtained by saponifying 103.2 g of 3-methoxycarbonyl- 4-(3,4-dimethoxy-phenyl)-pyrrolidin-2-one.

Man får 55,6 g 3-metoksykarbonyl-4-(3,4-dimetoksy-fenyl)-pyrrolidin-2-on (smp. 156-158°C) ved 50°C under et trykk på 20 bar i nærvær av 20,0 Raney-nikkel hydrere en metanolisk oppløs-ning av 104,5 g 2-metoksykarbonyl-3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-4-nitro-metylbutyrat, 55.6 g of 3-methoxycarbonyl-4-(3,4-dimethoxy-phenyl)-pyrrolidin-2-one (m.p. 156-158°C) are obtained at 50°C under a pressure of 20 bar in the presence of 20 .0 Raney nickel hydrate a methanolic solution of 104.5 g of 2-methoxycarbonyl-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-4-nitro-methylbutyrate,

Man får 27,9 g 2-metoksykarbonyl-3"(3,4-dimetoksy-fenyl)-4-nitro-metylbutyrat (smp. 107-109°C) ved å kondensere 13,2 g metylmalonat med 20,9 g l-nitro-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-eten i metanol i nærvær av 5,4 g natriummetylat. 27.9 g of 2-methoxycarbonyl-3"(3,4-dimethoxy-phenyl)-4-nitromethylbutyrate (m.p. 107-109°C) are obtained by condensing 13.2 g of methyl malonate with 20.9 g l -nitro-2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethene in methanol in the presence of 5.4 g of sodium methylate.

1- nitro-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-eten ble fremstilt ifølge C.B. Gairaud og G.R. Lappin (J. Org. Chem. 18, 2 (1953)). Eksempel 6. 1-nitro-2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethene was prepared according to C.B. Gairaud and G.R. Lappin (J. Org. Chem. 18, 2 (1953)). Example 6.

Man oppvarmer til 100°C i to timer en oppløsning av 15,0 g 2-etoksy-4-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)-l-pyrrolin i 300 ml 2,5-n ammoniakalsk etanol. Man avkjøler og avdamper oppløsnings-midlet under nedsatt trykk og får et fast residuum som veier 15,0 g, som man omkrystalliserer i 30 ml acetonitril. Således fåes 2-amino-4- (3,4,5-trimetoksy-fenyl)-l-pyrrolin, som veier 6,7 g og smelter ved 192-194°C. Klorhydratet fremstilt i blandingen etanol/eter smelter ved 228-230°C. A solution of 15.0 g of 2-ethoxy-4-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-1-pyrroline in 300 ml of 2,5-n ammoniacal ethanol is heated to 100°C for two hours. The solvent is cooled and evaporated under reduced pressure and a solid residue weighing 15.0 g is obtained, which is recrystallized in 30 ml of acetonitrile. Thus 2-amino-4-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-1-pyrroline is obtained, which weighs 6.7 g and melts at 192-194°C. The hydrochloride produced in the ethanol/ether mixture melts at 228-230°C.

2- etoksy-4-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)-1-pyrrolin som 2-ethoxy-4-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-1-pyrroline as

ble anvendt som utgangsmateriale kan fremstilles på følgende måte: Man får 39,4 g 2-etoksy-4-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)-1- pyrrolin (kokepunkt 0,4 = 148-150°C) ved omsetning av 36,9 g trietyloksoniumborfluorid med 48,9 g 4-(3,4,5~trimetoksyfenyl)-pyrrolidin-2-on i metylenklorid. was used as starting material can be prepared in the following way: 39.4 g of 2-ethoxy-4-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-1-pyrroline is obtained (boiling point 0.4 = 148-150°C) at reaction of 36.9 g of triethyloxonium boron fluoride with 48.9 g of 4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-pyrrolidin-2-one in methylene chloride.

Man får 49,6 g 4-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)-pyrrolidin-2- on (smp. 135-136°C) ved at ved l85°C dekarboksylere 80,5 g 3- karboksy-4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-pyrrolidin-2-on. 49.6 g of 4-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-pyrrolidin-2-one (m.p. 135-136°C) are obtained by decarboxylating 80.5 g of 3-carboxy-4 at 185°C -(3,4,5-trimethoxyphenyl)-pyrrolidin-2-one.

Man får 81,4 g 3-karboksy-4-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)-pyrrolidin-2-on (smp. 157-177°C under spaltning) ved med vannholdig pottaske å forsåpe 90,2 g 3_metoksykarbonyl-4-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)-pyrrolidin-2-on. 81.4 g of 3-carboxy-4-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-pyrrolidin-2-one (m.p. 157-177°C during decomposition) is obtained by saponifying 90.2 g with aqueous pot ash 3_methoxycarbonyl-4-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-pyrrolidin-2-one.

Man får 91}2 g 3-metoksykarbonyl-4-(3s4,5-trimetoksy-fenyl)-pyrrolidin-2-on (smp. 128-130°C, deretter 166-170°C) ved at ved 50°C under et trykk på 20 bar i nærvær av Raney-nikkel hydrerer en metanolisk oppløsning av 130,0 g 2-metoksykarbonyl-3-(3>4,5-trimetoksy-fenyl)-4-nitro-metylbutyrat. One obtains 91}2 g of 3-methoxycarbonyl-4-(3s4,5-trimethoxy-phenyl)-pyrrolidin-2-one (m.p. 128-130°C, then 166-170°C) by at 50°C under a pressure of 20 bar in the presence of Raney nickel hydrates a methanolic solution of 130.0 g of 2-methoxycarbonyl-3-(3>4,5-trimethoxy-phenyl)-4-nitro-methylbutyrate.

Man får 130,3 g 2-metoksy-karbonyl-3-(3,4jS-trimetoksy-fenylJ-^-nitro-metylbutyrat (smp. 120-123°C) ved å kondensere 55, 5 g metylmalonat med 100,5 g l-nitro-2-(3j4,5-trimetoksy-fenyl)-eten i metanol i nærvær av 2,27 g natriummetylat. 130.3 g of 2-methoxy-carbonyl-3-(3,4'S-trimethoxy-phenyl)-^-nitro-methylbutyrate (m.p. 120-123°C) are obtained by condensing 55.5 g of methyl malonate with 100.5 g 1-nitro-2-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-ethene in methanol in the presence of 2.27 g of sodium methylate.

1- nitro-2-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)-eten fremstilles ifølge K.H. Slotta og G. Szyszka (J. Prakt. Chem. 137, 344 (1933)). 1-nitro-2-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-ethene is prepared according to K.H. Slotta and G. Szyszka (J. Prakt. Chem. 137, 344 (1933)).

Eksempel 7• Example 7•

Man oppvarmer til 110°C i 7 min. en blanding av 6,3 g 2-etoksy-4-(2,6-diklor-fenyl)-l-pyrrolin og 3»7 g ammoniumacetat i suspensjon i 6,3 ml dimetylformamid. Man avkjøler til værelsetemperatur og løser opp den dannede gulorange-fargede oppløsning i 6,3 ml vann. Man filtrerer fra en liten mengde uoppløselig materiale og gjør deretter filtratet alkalisk ved tilsetning av 5 ml 40$-ig natronlut. Man sugfiltrerer deretter avfellingen og vasker den med tre ganger totalt 15 ml vann. Etter tørkning får man 4,84 g 2-amino-4-(2,6-diklor-fenyl)-l-pyrrolin, som smelter mellom 156 og 158°C. Man overfører dette urene produkt i suspensjon i 24,2 ml vann og tilsetter deretter 2,4 ml iseddik og separerer en liten mengde uopp-løselig materiale ved filtrering. Man gjør filtratet alkalisk ved tilsetning av 4,06 ml 40#-ig natronlut og sugfiltrerer utfellingen deretter og vasker den tre ganger med totalt 15 milliliter vann. Etter tørkning får man 4,52 g renset base som smelter ved 155-156°C, som man omkrystalliserer i 47,8 ml acetonitril. Man får således 4,09 g 2-amino-4-(2,6-diklor-fenyl)-l-pyrrolin, som smelter ved 164-165°C. Klorhydratet fremstilt i blandingen etanol/eter smelter ved 235°C It is heated to 110°C for 7 min. a mixture of 6.3 g of 2-ethoxy-4-(2,6-dichloro-phenyl)-1-pyrroline and 3.7 g of ammonium acetate in suspension in 6.3 ml of dimethylformamide. Cool to room temperature and dissolve the yellow-orange colored solution formed in 6.3 ml of water. One filters from a small amount of insoluble material and then makes the filtrate alkaline by adding 5 ml of 40% caustic soda. The residue is then suction filtered and washed three times with a total of 15 ml of water. After drying, 4.84 g of 2-amino-4-(2,6-dichloro-phenyl)-1-pyrroline is obtained, which melts between 156 and 158°C. One transfers this impure product in suspension in 24.2 ml of water and then adds 2.4 ml of glacial acetic acid and separates a small amount of insoluble material by filtration. The filtrate is made alkaline by adding 4.06 ml of 40% caustic soda and then suction filters the precipitate and washes it three times with a total of 15 milliliters of water. After drying, 4.52 g of purified base is obtained which melts at 155-156°C, which is recrystallized in 47.8 ml of acetonitrile. 4.09 g of 2-amino-4-(2,6-dichloro-phenyl)-1-pyrroline is thus obtained, which melts at 164-165°C. The hydrochloride produced in the ethanol/ether mixture melts at 235°C

2- etoksy-4-(2,6-diklor-fenyl)-l-pyrrolin, som ble anvendt som utgangsmateriale, kan fremstilles på følgende måte: Man får 23,9 g 2-etoksy-4-(2,6-diklor-fenyl)-l-pyrrolin (kokepunkt 0,5 = 119-122°C) ved omsetning av 26,4 g trietyl-oksoniumborf luorid med 31,3 g 4-(2,6-diklorfenyl)-pyrrolidin-2-on 2-ethoxy-4-(2,6-dichloro-phenyl)-l-pyrroline, which was used as starting material, can be prepared in the following way: 23.9 g of 2-ethoxy-4-(2,6-dichloro -phenyl)-l-pyrroline (boiling point 0.5 = 119-122°C) by reacting 26.4 g of triethyl-oxonium boron fluoride with 31.3 g of 4-(2,6-dichlorophenyl)-pyrrolidin-2-one

i metylenklorid. in methylene chloride.

Man får 40,7 g 4-(2,6-diklorfenyl)-pyrrolidin-2-on (smp. = 166-168°C) gjennom ved 190°C å dekarboksylere 68,3 g 3- karboksy-4-(2,6-diklor-fenyl)-pyrrolidin-2-on. 40.7 g of 4-(2,6-dichlorophenyl)-pyrrolidin-2-one (m.p. = 166-168°C) are obtained by decarboxylating 68.3 g of 3-carboxy-4-(2 ,6-dichloro-phenyl)-pyrrolidin-2-one.

Man får 68,3 g 3~karboksy-4-(2,6-diklor-fenyl)-pyrrolidin-2-on (smp. 180-190°C under spaltning) ved med vannholdig pottaske å forsåpe 67,5 g 3-metoksykarbonyl-4-(2,6-diklorfenyl)-pyrrolidin—2-on. 68.3 g of 3-carboxy-4-(2,6-dichloro-phenyl)-pyrrolidin-2-one (m.p. 180-190°C during decomposition) is obtained by saponifying 67.5 g of 3- methoxycarbonyl-4-(2,6-dichlorophenyl)-pyrrolidin-2-one.

Man får 67,5 g 3-metoksykarbonyl-4-(2,6-diklorfenyl)-pyrrolidin-2-on (smp. = 176-178°C) ved at ved 50°C under et trykk på 20 bar å hydrere en metanolisk oppløsning av 100,0 g 2-metoksy-karbonyl-3-(2,6-diklor-fenyl)-4-nitro-metylbutyrat. 67.5 g of 3-methoxycarbonyl-4-(2,6-dichlorophenyl)-pyrrolidin-2-one (m.p. = 176-178°C) are obtained by, at 50°C under a pressure of 20 bar, hydrogenating a methanolic solution of 100.0 g of 2-methoxycarbonyl-3-(2,6-dichloro-phenyl)-4-nitro-methylbutyrate.

Man får 216,0 g 2-metoksykarbonyl-3-(2,6-diklorfenyl)-4- nitro-metylbutyrat (smp. 90°C) ved å kondensere 93,7 g metylmalonat med 154,8 g l-nitro-2-(2,6-diklorfenyl)-eten i metanol i nærvær av 3,8 g natriummetylat. 216.0 g of 2-methoxycarbonyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-4-nitromethylbutyrate (m.p. 90°C) are obtained by condensing 93.7 g of methyl malonate with 154.8 g of 1-nitro-2 -(2,6-dichlorophenyl)-ethene in methanol in the presence of 3.8 g of sodium methylate.

Man får 156,0 g l-nitro-2-(2,6-diklor-fenyl)-eten (smp. 63-64°C) ved at i kokende eddiksyre i nærvær av 66,5 g ammoniumacetat å kondensere 175,0 g 2,6-diklorbenzaldehyd og 188,0 g nitrometan. 156.0 g of 1-nitro-2-(2,6-dichloro-phenyl)-ethene (m.p. 63-64°C) are obtained by condensing 175.0 in boiling acetic acid in the presence of 66.5 g of ammonium acetate g of 2,6-dichlorobenzaldehyde and 188.0 g of nitromethane.

Eksempel 8. Example 8.

Man oppvarmer til 90°C i 6 min. en blanding av 18,6 g 2-etoksy-4-(4-nitrofenyl)-1-pyrrolin og 24,6 g ammoniumacetat. Den dannede faste masse avkjøles til værelsetemperatur. Man oppløser den i 240 ml vann og adskiller deretter ved filtrering en liten mengde uoppløselig materiale. Man gjør filtratet alkalisk ved tilsetning av 40 ml 40$-ig natronlut. Man sugefiltrerer krystallene It is heated to 90°C for 6 min. a mixture of 18.6 g of 2-ethoxy-4-(4-nitrophenyl)-1-pyrroline and 24.6 g of ammonium acetate. The formed solid mass is cooled to room temperature. It is dissolved in 240 ml of water and a small amount of insoluble material is then separated by filtration. The filtrate is made alkaline by adding 40 ml of 40% caustic soda. The crystals are suction filtered

og vasker den deretter tre ganger med tilsammen 60 ml vann. Etter tørkning får man 14,7 g 2-amino-4-(4-nitro-fenyl)-1-pyrrolin i form av et beigefarget fast stoff, som smelter under spaltning mellom 148 og 150°C. Klorhydratet fremstilt i blandingen etanol/eter smelter ved 263-264°C. and then wash it three times with a total of 60 ml of water. After drying, 14.7 g of 2-amino-4-(4-nitro-phenyl)-1-pyrroline are obtained in the form of a beige-coloured solid, which melts during cleavage between 148 and 150°C. The hydrochloride produced in the ethanol/ether mixture melts at 263-264°C.

2-etoksy-4-(4-nitro-fenyl)-l-pyrrolin, som ble anvendt som utgangsmateriale kan fremstilles på følgende måte: Man får 36.,9 g 2-etoksy-4-(4-nitro-fenyl)-1-pyrrolin (smp. 125-126°C) ved omsetning av 26,8 g trietyloksoniumborfluorid med 29,1 g 4-(4-nitrofenyl)-pyrrolidin-2-on i metylenklorid. 2-ethoxy-4-(4-nitro-phenyl)-l-pyrroline, which was used as starting material, can be prepared in the following way: 36.9 g of 2-ethoxy-4-(4-nitro-phenyl)- 1-pyrroline (m.p. 125-126°C) by reacting 26.8 g of triethyloxonium boron fluoride with 29.1 g of 4-(4-nitrophenyl)-pyrrolidin-2-one in methylene chloride.

Man får 29,1 g 4-(4-nitro-fenyl)-pyrrolidin-2-on 29.1 g of 4-(4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-2-one is obtained

(smp. 175°C) ved nitrering av 40,0 g 4-fenyl-pyrrolidin—2-on i (m.p. 175°C) by nitration of 40.0 g of 4-phenyl-pyrrolidin-2-one in

konsentrert svovelsyre ved 5-10°C med hjelp av en blanding av 17,4 g salpetersyre (d = 1,49) og 17,4 g svovelsyre (d = 1,83). Eksempel 9. concentrated sulfuric acid at 5-10°C using a mixture of 17.4 g nitric acid (d = 1.49) and 17.4 g sulfuric acid (d = 1.83). Example 9.

I hydrogenatmosfære (P = 1 bar) omrøres en oppløsning av l4,65 g 2-amino-4-(4-nitro-fenyl)-l-pyrrolin som ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 8, i 732 ml metanol, som tilsattes In a hydrogen atmosphere (P = 1 bar), a solution of 14.65 g of 2-amino-4-(4-nitro-phenyl)-1-pyrroline, which was prepared according to the method in example 8, is stirred in 732 ml of methanol, which is added

23,8 ml 6,3-n klorhydrogensur etanol og 143 g Adams platina, som på forhånd er redusert. Hydrogenabsorpsjonen opphører etter 23.8 ml of 6,3-n hydrochloric acid ethanol and 143 g of Adam's platinum, which has been previously reduced. Hydrogen absorption ceases after

lj times omrøring. Man filtrerer katalysatoren og vasker den deretter med etanol. Man avdamper oppløsningsmidlet under nedsatt trykk (30 mm Hg). Det oljeaktige residuum oppløses i 108 ml kokende etanol. Man setter den i isskap i tre timer og sugefiltrerer deretter fra de ufargede krystaller og vasker dem to ganger med tilsammen 20 ml etanol. Man får således 13,8 g av diklorhydratet av 2-amino-4-(4-aminofenyl)-l-pyrrolin, som smelter idet det spaltes bortimot 223-225°C. Man oppløser 14,7 g av dette produkt i 147 ml kokende etanol og behandler deretter den dannede oppløsning med 0,7 g avfargningskull. Til filtratet settes l60 ml eter. Man holder det i isskap i tre timer og sugfiltrerer deretter krystallene og vasker dem tre ganger med tilsammen 45 ml av en blanding av etanol/eter 1:1. Etter tørkning får man 13,2 g av diklorhydratet av 2-amino-4-(4-amino-fenyl)-l-pyrrolin, som smelter under spaltning bortimot 213-215°C. Dette produkt solvatiseres av omkring 6% etanol. Eksempel 10. Stirring for 1 hour. The catalyst is filtered and then washed with ethanol. The solvent is evaporated under reduced pressure (30 mm Hg). The oily residue is dissolved in 108 ml of boiling ethanol. It is placed in an icebox for three hours and then suction filtered from the colorless crystals and washed twice with a total of 20 ml of ethanol. 13.8 g of the dihydrochloride of 2-amino-4-(4-aminophenyl)-1-pyrroline is thus obtained, which melts as it decomposes at around 223-225°C. 14.7 g of this product is dissolved in 147 ml of boiling ethanol and the resulting solution is then treated with 0.7 g of decolorizing charcoal. 160 ml of ether is added to the filtrate. It is kept in an icebox for three hours and the crystals are then suction filtered and washed three times with a total of 45 ml of a mixture of ethanol/ether 1:1. After drying, 13.2 g of the dihydrochloride of 2-amino-4-(4-amino-phenyl)-l-pyrroline is obtained, which melts during cleavage at around 213-215°C. This product is solvated by about 6% ethanol. Example 10.

Til en oppløsning av 3,82 g 4-(4-metoksy-fenyl)-pyrrolidin-2-on i 23 ml kloroform setter man i løpet av en time en oppløsning av 3,96 g fosgen i 10 ml kloroform. Temper.aturen stiger fra 20°C til 24°C. Man omrører den dannede oppløsning ved værelsetemperatur i 16 timer. Man avdamper oppløsningsmidlet ved 25°C under nedsatt trykk (20 mm Hg). Til det rosafargede, siruplignende konsentrat setter man 25 ml 3,2-n ammoniakalsk etanol. Det dannes en rikelig utfelling, mens temperaturen stiger til 55°C. Man koker i k\ time og avkjøler deretter til værelsetemperatur. Man filtrerer fra ammoniumkloridutfellingen og vasker den deretter med 10 ml etanol. Man inndamper filtratet til tørrhet ved 50°C under nedsatt trykk (30 ml Hg). Man løser opp det hvitaktige deig-aktige residuum med 10 ml vann og filtrerer deretter fra en liten mengde uoppløselig materiale (begynnelsesprodukt). Man setter til filtratet 2 ml 40#-ig natronlut. Man ekstraherer to ganger den oljeaktige utfelling med tilsammen 80 ml kloroform. Man forener de organiske ekstrakter og vasker dem deretter med 15 ml vann og tørker dem over kaliumkarbonat. Man avdamper oppløsningsmidlet under nedsatt trykk (30 mm Hg). Man løser opp residuet i 20 ml kokende acetonitril. Man filtrerer den varme oppløsning. Ved avkjøling får man ufargede nåler, som man sugefiltrerer og vasker tre ganger med totalt 6 ml acetonitril. Etter tørkning får man 1,1 g 2-amino-4-(4-metoksy-fenyl)-1-pyrrolin, som smelter ved 175-176°C. Eksempel 11. To a solution of 3.82 g of 4-(4-methoxy-phenyl)-pyrrolidin-2-one in 23 ml of chloroform, a solution of 3.96 g of phosgene in 10 ml of chloroform is added over the course of one hour. The temperature rises from 20°C to 24°C. The resulting solution is stirred at room temperature for 16 hours. The solvent is evaporated at 25°C under reduced pressure (20 mm Hg). 25 ml of 3,2-n ammoniacal ethanol is added to the pink-coloured, syrup-like concentrate. An abundant precipitate forms, while the temperature rises to 55°C. Boil for k\ hours and then cool to room temperature. The ammonium chloride precipitate is filtered off and then washed with 10 ml of ethanol. The filtrate is evaporated to dryness at 50°C under reduced pressure (30 ml Hg). The whitish pasty residue is dissolved with 10 ml of water and then filtered from a small amount of insoluble material (initial product). 2 ml of 40% caustic soda is added to the filtrate. The oily precipitate is extracted twice with a total of 80 ml of chloroform. The organic extracts are combined and then washed with 15 ml of water and dried over potassium carbonate. The solvent is evaporated under reduced pressure (30 mm Hg). The residue is dissolved in 20 ml of boiling acetonitrile. The hot solution is filtered. On cooling, colorless needles are obtained, which are suction filtered and washed three times with a total of 6 ml of acetonitrile. After drying, 1.1 g of 2-amino-4-(4-methoxy-phenyl)-1-pyrroline is obtained, which melts at 175-176°C. Example 11.

Til en suspensjon av 5,73 g av 4-(4-metoksy-fenyl)-pyrrolidin-2-on i 23 ml benzen tilsetter man i løpet av 25 min. en oppløsning av 4,60 g fosforoksyklorid i 25 ml benzen. Temperaturen holdes omkring 22°C. Man fortsetter omrøringen. Etter 35 min. er oppløsningen komplett, mens temperaturen går opp til 26°C. Man om-rører ytterligere ved værelsetemperatur i 4 timer. Man avdamper oppløsningsmidlet ved 30°C under nedsatt trykk (30 mm Hg). Til det orangefargede siruplignende residuum setter man i løpet av 2 min. 50 ml 3,2-n ammoniakalsk etanol. Det dannes en rikelig hvit utfelling, mens temperaturen går opp til 55°C. Man lar temperaturen synke til værelsetemperatur i løpet av 16 timer og deretter koker man i 5 timer. Man avdamper oppløsningsmidlet ved 40°C under redusert trykk (30 mm Hg). Man oppløser residuet i 50 ml vann og ekstraherer deretter det uoppløselige materiale med 20 ml metylenklorid. Man gjør den vannholdige oppløsning alkalisk ved tilsetning av 20 ml 40#-ig natronlut. Man ekstraherer den oljeaktige utfelling tre ganger med tilsammen 100 ml metylenklorid. Man forener de organiske ekstrakter og vasker dem deretter med 20 ml vann og tørker dem over kaliumkarbonat. Man avdamper oppløsningsmidlet under nedsatt trykk (30 mm Hg). Man oppløser det hvitaktige, oljeaktige residuum i 6,4 ml kokende acetonitril. Ved avkjøling får man ufargede nåler som man sugefiltrerer og vasker tre ganger med totalt 2 ml acetonitril. Etter tørkning får man 0,5 g 2-amino-4-(4-metoksy-fenyl)-l-pyrrolin, som smelter ved 174-175°C. To a suspension of 5.73 g of 4-(4-methoxy-phenyl)-pyrrolidin-2-one in 23 ml of benzene is added over the course of 25 min. a solution of 4.60 g of phosphorus oxychloride in 25 ml of benzene. The temperature is kept around 22°C. Stirring is continued. After 35 min. the solution is complete, while the temperature rises to 26°C. Stirring is continued at room temperature for 4 hours. The solvent is evaporated at 30°C under reduced pressure (30 mm Hg). To the orange-coloured syrup-like residue, add within 2 minutes. 50 ml of 3,2-n ammoniacal ethanol. An abundant white precipitate is formed, while the temperature rises to 55°C. The temperature is allowed to drop to room temperature over 16 hours and then boiled for 5 hours. The solvent is evaporated at 40°C under reduced pressure (30 mm Hg). The residue is dissolved in 50 ml of water and the insoluble material is then extracted with 20 ml of methylene chloride. The aqueous solution is made alkaline by adding 20 ml of 40% caustic soda. The oily precipitate is extracted three times with a total of 100 ml of methylene chloride. The organic extracts are combined and then washed with 20 ml of water and dried over potassium carbonate. The solvent is evaporated under reduced pressure (30 mm Hg). The whitish, oily residue is dissolved in 6.4 ml of boiling acetonitrile. Upon cooling, colorless needles are obtained which are suction filtered and washed three times with a total of 2 ml of acetonitrile. After drying, 0.5 g of 2-amino-4-(4-methoxy-phenyl)-1-pyrroline is obtained, which melts at 174-175°C.

Eksempel 12. Example 12.

10 g 2-etoksy-4-fenyl-l-pyrrolin og 31,5 g dimetylamin i 175 ml etanol. Etter å ha avkjølt til værelsetemperatur og deretter av-dampet oppløsningsmidlet under nedsatt trykk (30 mm Hg) får man urent 2-dimetylamino-4-fenyl-l-pyrrolin i form av en lettbevegelig 10 g of 2-ethoxy-4-phenyl-l-pyrroline and 31.5 g of dimethylamine in 175 ml of ethanol. After cooling to room temperature and then evaporating the solvent under reduced pressure (30 mm Hg), impure 2-dimethylamino-4-phenyl-l-pyrroline is obtained in the form of an easily mobile

gulorange-farget olje. Det sure fumarat (1,5 mol fumarsyre pr. yellow-orange colored oil. The acidic fumarate (1.5 mol of fumaric acid per

mol base) fremstilt i etanol smelter ved 158°C. mol base) prepared in ethanol melts at 158°C.

Eksempel 13»Example 13»

Man oppvarmer til 110°C i 15 min. en oppløsning av 11,5 g 2-etoksy-4-(4-klor-fenyl)-l-pyrrolin og 7,9 g ammoniumacetat i 11,5 ml dimetylformamid. Den dannede rosafargede oppløsning avkjøles til værelsetemperatur. Man tilsetter 23 ml vann og gjør deretter alkalisk ved tilsetning av 10,3 ml 10-n natronlut. De dannede ufargede krystaller sugefiltreres og vaskes deretter tre ganger med totalt 15 ml vann. Etter tørkning får man 10 g 2-amino-4-(4-klpr-fenyl)-1-pyrrolin, som smelter ved 130°C. Klorhydratet fremstilt i blandingen etanol/eter smelter ved 250°C. It is heated to 110°C for 15 min. a solution of 11.5 g of 2-ethoxy-4-(4-chloro-phenyl)-1-pyrroline and 7.9 g of ammonium acetate in 11.5 ml of dimethylformamide. The pink solution formed is cooled to room temperature. 23 ml of water is added and then made alkaline by adding 10.3 ml of 10-n caustic soda. The colorless crystals formed are suction filtered and then washed three times with a total of 15 ml of water. After drying, 10 g of 2-amino-4-(4-chlorophenyl)-1-pyrroline is obtained, which melts at 130°C. The hydrochloride produced in the ethanol/ether mixture melts at 250°C.

2-etoksy-4-(4-klor-fenyl)-l-pyrrolin som ble anvendt som utgangsmateriale, kan fremstilles på følgende måte: Man får 25,3 g 2-etoksy-4-(4-klor-fenyl)-l-pyrrolin (kokepunktQ ^ = 108-112°C) ved omsetning av 26,6 g trietyloksoniumborfluorid med 27,4 g 4-(4-klorfenyl)-pyrrolidin-2-on i metylenklorid . 2-ethoxy-4-(4-chloro-phenyl)-1-pyrroline, which was used as starting material, can be prepared in the following way: 25.3 g of 2-ethoxy-4-(4-chloro-phenyl)-1 are obtained -pyrroline (boiling point Q = 108-112°C) by reacting 26.6 g of triethyloxonium boron fluoride with 27.4 g of 4-(4-chlorophenyl)-pyrrolidin-2-one in methylene chloride.

Man får 27,4 g 4-(4-klor-fenyl)-pyrrolidin-2-on 27.4 g of 4-(4-chloro-phenyl)-pyrrolidin-2-one are obtained

(smp. = 118°C) ved diazotering av 34 g 4-(4-amino-fenyl)-pyrrolidin-2-on ved hjelp av 14,6 g natriumnitrit i klorhydrogensyre og deretter ved omsetning av kobberklorid med den dannede diazonium-kloridoppløsning. (m.p. = 118°C) by diazotizing 34 g of 4-(4-amino-phenyl)-pyrrolidin-2-one with the aid of 14.6 g of sodium nitrite in hydrochloric acid and then by reacting copper chloride with the resulting diazonium chloride solution .

Man får 14,7 g 4-(4-amino-fenyl)-pyrrolidin-2-on 14.7 g of 4-(4-amino-phenyl)-pyrrolidin-2-one is obtained

(smp. = l48-150°C) ved at under et trykk på_ 1 bar med normal-temperatur og i nærvær av Adams platina hydrerer 22,6 g 4-(4-nitro-fenyl)-pyrrolidin-2-on, som fremstilt som angitt i eksempel 8. (m.p. = 148-150°C) in that, under a pressure of 1 bar at normal temperature and in the presence of Adam's platinum, 22.6 g of 4-(4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-2-one hydrates, which prepared as indicated in Example 8.

De nye forbindelsers antidepressive virkning er bestemt ved forbindelsenes virkning mot den depresjon som er fremkalt ved hjelp av tetrabenazin hos rotte (M. Giurgea m.fl. Med. exp. 9. The antidepressant effect of the new compounds is determined by the compound's effect against the depression induced by tetrabenazine in rats (M. Giurgea et al. Med. exp. 9.

(1963) 249). (1963) 249).

Tetrabenazin som ble administrert subkutant på rotte Tetrabenazine administered subcutaneously to the rat

i dosen 10 mg/kg, gir i løpet av 15 minutter etter injeksjonen en tilstand av ro med intens utmatning og ptosis. in the dose of 10 mg/kg, within 15 minutes after the injection produces a state of calm with intense exhaustion and ptosis.

De forbindelser som skal undersøkes, administreres subkutant 1 time før tetrabenazin. Dyrene plaseres isolert i begeret og iakttas 30 min. - 1 time - 1^ time og 2 min. etter injeksjonen av tetrabenazin. Man observerer for hvert dyr tilstanden hos øyelokket: stengt eller åpent (i det minste til halvparten). Åpning The compounds to be investigated are administered subcutaneously 1 hour before tetrabenazine. The animals are placed in isolation in the beaker and observed for 30 min. - 1 hour - 1^ hour and 2 min. after the injection of tetrabenazine. The condition of the eyelid is observed for each animal: closed or open (at least half). Opening

av øyelokket regnes som antitetrabenazinvirkning for en forbindelse. of the eyelid is considered antitetrabenazine activity for a compound.

Man anvender 8 rotter pr. dose og J>- h doser pr. forbindelse. DA.-,, 8 rats are used per dose and J>- h doses per connection. THEN.-,,

bu boo

for en forbindelse er den dose som ved maksimum av sin effekt undertrykker ptosis hos 50% av dyrene behandlet med tetrabenazin. for a compound is the dose that at its maximum effect suppresses ptosis in 50% of animals treated with tetrabenazine.

De oppnådde resultater er følgende: The results obtained are the following:

Giftigheten av de i eksemplene fremstilte forbindelse The toxicity of the compound produced in the examples

er bestemt på mus. DL^q er den dose i mg/kg som ved oral admini- is determined for mice. DL^q is the dose in mg/kg that with oral administration

strering på mus fremkaller døden for 50% av dyrene. De oppnådde resultater er følgende: stress on mice causes death for 50% of the animals. The results obtained are the following:

Claims

Process for the preparation of therapeutically effective 1-pyrroline derivatives with the general formula

where R and R<1> are the same or different and denote a hydrogen atom or an alkyl group containing 1-5 carbon atoms, X denotes a halogen atom, an alkyl or alkoxy group containing 1-5 carbon atoms or a hydroxyl, nitro or amino group, and n is 0 or an integer from 1 to 3, as well as their addition salts with acids, characterized by reacting a compound with the general formula where R and R1 have the above meaning, either with a pyrroline derivative of the general formula where X^" has the same meaning as X, but cannot mean an amino group, n has the above meaning, Y denotes an oxygen or sulfur atom and R^ denotes an alkyl group containing 1-3 carbon atoms, or with a complex of the general formula where X^ and n have the meaning given above, and T denotes -0POC12, -0C0C1 or -0S0C1, after which, optionally, if X<1 >denotes a nitro group, the compound formed is reduced to form a compound where X denotes an amino group , and that one subsequently optionally transfers a prepared base to an acid addition salt by reaction with an acid.