NO165662B - Fremgangsmaate for fremstilling av en sakkaridnedbrytningsinhiberende sammensetning. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av en sakkaridnedbrytningsinhiberende sammensetning. Download PDFInfo
- Publication number
- NO165662B NO165662B NO860826A NO860826A NO165662B NO 165662 B NO165662 B NO 165662B NO 860826 A NO860826 A NO 860826A NO 860826 A NO860826 A NO 860826A NO 165662 B NO165662 B NO 165662B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- lactic acid
- bacteria
- valiolamine
- cells
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 19
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 16
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 claims description 27
- VDLOJRUTNRJDJO-ZYNSJIGGSA-N (1s,2s,3r,4s,5s)-5-amino-1-(hydroxymethyl)cyclohexane-1,2,3,4-tetrol Chemical compound N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VDLOJRUTNRJDJO-ZYNSJIGGSA-N 0.000 claims description 17
- VDLOJRUTNRJDJO-UHFFFAOYSA-N Valiolamine Natural products NC1CC(O)(CO)C(O)C(O)C1O VDLOJRUTNRJDJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 15
- 241000186016 Bifidobacterium bifidum Species 0.000 claims description 11
- 229940002008 bifidobacterium bifidum Drugs 0.000 claims description 11
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 9
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 claims description 8
- 240000001046 Lactobacillus acidophilus Species 0.000 claims description 6
- 235000013956 Lactobacillus acidophilus Nutrition 0.000 claims description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 6
- 229940039695 lactobacillus acidophilus Drugs 0.000 claims description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 36
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 31
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 31
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 28
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 22
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 20
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 18
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 14
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 11
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 11
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 11
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 10
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 8
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 7
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 7
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 7
- -1 hydroxy, phenoxy, thienyl Chemical group 0.000 description 7
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 6
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 6
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 5
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 4
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 4
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 3
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 3
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 3
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 2
- 241000186000 Bifidobacterium Species 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229930191313 Oligostatin Natural products 0.000 description 2
- 208000019790 abdominal distention Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 2
- 235000018823 dietary intake Nutrition 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- LXBIFEVIBLOUGU-JGWLITMVSA-N duvoglustat Chemical compound OC[C@H]1NC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LXBIFEVIBLOUGU-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- WHRZCXAVMTUTDD-UHFFFAOYSA-N 1h-furo[2,3-d]pyrimidin-2-one Chemical compound N1C(=O)N=C2OC=CC2=C1 WHRZCXAVMTUTDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192475 Amylostatin Natural products 0.000 description 1
- 241000186018 Bifidobacterium adolescentis Species 0.000 description 1
- 241001608472 Bifidobacterium longum Species 0.000 description 1
- 241000186015 Bifidobacterium longum subsp. infantis Species 0.000 description 1
- LXBIFEVIBLOUGU-UHFFFAOYSA-N Deoxymannojirimycin Natural products OCC1NCC(O)C(O)C1O LXBIFEVIBLOUGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000199866 Lactobacillus casei Species 0.000 description 1
- 241000186673 Lactobacillus delbrueckii Species 0.000 description 1
- 241001134654 Lactobacillus leichmannii Species 0.000 description 1
- 241000186869 Lactobacillus salivarius Species 0.000 description 1
- 244000073231 Larrea tridentata Species 0.000 description 1
- 235000006173 Larrea tridentata Nutrition 0.000 description 1
- 201000002451 Overnutrition Diseases 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186167 Trestatin Natural products 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 229960002126 creosote Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- NWWORXYTJRPSMC-QKPAOTATSA-N ethyl 4-[2-[(2r,3r,4r,5s)-3,4,5-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]ethoxy]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OCCN1[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C1 NWWORXYTJRPSMC-QKPAOTATSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000035879 hyperinsulinaemia Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M monosodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M 0.000 description 1
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004223 monosodium glutamate Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 201000009868 osmotic diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 208000028719 osmotic diarrheal disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020823 overnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N ribitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- GSQYAWMREAXBHF-UOYQFSTFSA-N validamine Chemical class N[C@H]1C[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GSQYAWMREAXBHF-UOYQFSTFSA-N 0.000 description 1
- XPHOBMULWMGEBA-VZFHVOOUSA-N valienamine Chemical class N[C@H]1C=C(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XPHOBMULWMGEBA-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000011706 wistar kyoto rat Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/133—Amines having hydroxy groups, e.g. sphingosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
- A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av en sakkaridnedbryningsinhiberende sammensetning.
I de senere år har man sett økende antall overvektige personer og diabetes forårsaket av overernærlng.
Følgende mekanisme har vært foreslått som opphavet til overvekt. Når karbohydrater eller sakkarider i matvarer nedbrytes og absorberes som glukose stiger blodnivået av glukose, dette utløser sekresjon av insulin fra bukspyttkjer-telen. Dette insulinet virker på fettvevcellene, slik at de forårsaker opptak av blodglukose i cellene hvor det omvandles til fett som i sin tur forårsaker hypotrofi av fettcellene, med det resultat at en unormal akkumulering av fett finner sted i legemet, slik at overvekt forårsakes.
På den annen side forårsakes diabetes av følgende mekanisme. Når glukose absorberes 1 legemet vil, dersom insulinsekre-sjonen er utilstrekkelig (diabetes I) eller dersom insulin, _ på tross av en rikelig tilførsel, Ikke kan utøve sin funksjon fullt ut i vevet (diabetes type II), hyperglykemi finner sted og som en følge av dette, vil glukosen i en mengde over terskelnivået utskilles fra nyren inn i urinen slik at diabetes forårsakes.
Derfor vil administrering av et legemiddel som inhiberer nedbrytning av karbohydrater til glukose undertrykke forhøyede glukosenivåer i blodet, slik at selv diabetikere med utilstrekkelig insulinsekresjon ikke utsettes for hyperglykemi. Inhibering av økning av blodglukose fører til en reduksjon i insullnsekresjonen og, følgelig, en reduksjon i syntesen av fett fra glukose, dette tjener til å forhindre eller helbrede fedme. Siden reduksjon av fedme potensierer aktiviteten av insulin bidrar det til forebyggelse og behandling av diabetes på grunn av den nedsatte aktiviteten av insulin. Denne tankerekken la grunnlaget for forskning vedrørende inhibitorer for karbohydratnedbrytende enzymer innbefattende a-glukosidase-inhibitorer og en rekke lege-midler som har slik aktivitet er utviklet.
Når imidlertid et slikt legemiddel administreres til dyr tilbakeholdes store mengder unedbrutte oligosakkarider og disakkarider i intestinalkanalen, og siden de ikke absorberes fra intestinalkanalen, finner det sted en økning av det osmotiske trykket inne i kanalen. Vertslegemet bevirker reduksjon av det osmotiske trykket til et normalt fysiologisk nivå ved å utskille en stor mengde vann inne i intestinalkanalen gjennom veggen, derved induseres osmotisk diaré. Videre benytter bakterier som lever i tarmene de tilbake-holdte oligosakkaridene og disakkaridene som energikilder og nedbryter dem til karbondioksydgass, hydrogengass, metangass, vann osv., hvilket også forårsaker utspiling av buken.
I forbindelse med foreliggende oppfinnelse ble det gjen-nomført et omfattende studium for å utvikle en fremgangsmåte for å inhibere diaré, utspiling av buken og andre negative virkninger som finner sted ved administrering av de ovenfor nevnte a-glukosidase-inhibitorene, og det ble funnet at dette formålet kan oppnås ved å administrere slike a-glukosidase-inhibitorer sammen med ikke-patogene, melkesyreproduserende levende bakterier.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av en sakkaridnedbrytningsinhiberende sammensetning, som er kjennetegnet ved at den innbefatter blanding av N-(1,3-dlhydroksy-2-propyl)valiolamin med 1) Bifidobacterium bifidum og Streptococcus faecalis, eller 2) Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium bifidum og Streptococcus faecalis i forhold på 0,1 til 400 mg av valiolaminet til 10^ til 10-^ bakterieceller, i nærvær av en inertgass eller i vakuum ved lav temperatur, om nødvendig
(i) ved å anvende den trinnvise blandemetoden,
(ii) ved å anvende en vandig bindemiddeloppløsning eller
en egnet eksipiens, og/eller (ili) etterfulgt av L-tørking, frysetørking eller spray-
tørking.
Som nevnt ovenfor forårsakes diaré, bukutspillng og andre negative virkninger ved retensjon av store mengder oligosakkarider og disakkarider i intestinalkanalen, men dersom melkesyreproduserende bakterier som er istand til å utnytte og avhende slike sakkarider og omvandle dem til melkesyre administreres, vil melkesyren som derved produseres raskt absorberes inn i legemet, slik at osmotisk diaré forhindres. Dersom i denne sammenheng homo-melkesyrefermenterende bakterier anvendes vil melkesyre alene dannes uten utvikling av karbondioksydgass, med det resultat at både diaré og bukutspillng kan unngås. På den annen side vil melkesyren som produseres absorberes inn i legemet fra veggen av intestinalkanalen, men i motsetning til absorbsjonen av glukose stimulerer dette Ikke sekresjonen av insulin, slik at det ikke finner sted noen hypotrofi av fettceller og anti-fedmevirkningen av a-glukosidase-inhibitoren forblir intakt.
a-glukosidase-inhibitorene som anvendes ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter vallolamin-derlvatene beskrevet i europeisk patentpublikasjon nr. 56194 og nr. 89812. Disse valiolaminderivatene kan representeres ved følgende generelle formel:
hvori A er en acyklisk hydrokarbongruppe med 1 til 10 karbonatomer som kan ha ett eller flere elementer fra gruppen bestående av hydroksy, fenoksy, tienyl, furyl, pyridyl, cykloheksyl og substituert eller usubstituert fenylgruppe, en
5- til 6- leddet cyklisk hydrokarbongruppe som kan ha ett eller flere elementer fra gruppen bestående av hydroksy, hydroksymetyl, metyl og amino, eller en sakkaridrest.
Med referanse til den generelle formel (I) ovenfor kan A f.eks. være en rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet, alifatisk hydrokarbongruppe med 1 til 10 karbonatomer, og substituenten eller substituentene på den nevnte substituerte fenylgruppen kan f.eks. være lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, fenyl osv. Sakkaridresten betyr en gruppe som kan oppnås ved eliminering av ett hydrogenatom fra et sakkaridmolekyl, og kan f.eks. være en rest avledet fra et monosakkarid eller oligosakkarid.
Nedenfor følger en ufullstendig liste over N-substituerte valiblaminderivater som representeres ved den generelle formelen (I ).
(1) N-fenetylvaliolamin
(2) N-(3-fenylallyl)valiolamin
(3) N-furfurylvaliolamin
(4) N-tenylvaliolamin
(5) N-(3-pyridylmetyl)valiolamin
(6) N-(4-brombenzyl)valiolamin
(7) N-[(R)-3-hydroksyfenetyl]valiolamin
(8) N-[(S)-B-hydroksyfenetyl]valiolamin
(9) N(e-hydroksy-2-metoksyfenetyl)valiolamin
(10) N-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyl)valiolamin
(11) N-(cykloheksylmetyl )valiolamin
(12) N-geranylvaliolamin
(13 ) N-(1,3-dihydroksy-2-propyl )valiolamin
(14) N-(1,3-dihydroksy-1-fenyl-2-propyl)valiolamin
(15) N-[(R )-cx-(hydroksymetyl )benzyl]valiolamin
(16) N-cykloheksylvaliolamin
(17) N-(2-hydroksycykloheksyl)valiolamin
(18) N-[(IR,2R)-2-hydroksycykloheksyl]valiolamin
(19) N-(2-hydroksycyklopentyl)valiolamin
(20) Metyl 4-[( IS , 2$ )-(2,4*. 5(OH )/3 ,5 )-2,3,4 ,5-tetrahydr-oksy-5-(hydroksymetyl)cykloheksyl]amino-4, 6-dideoksy-a-D-glukopyranosid (21) Metyl 4-[(IS,2Sj-(2,4,5(0H)/3,5)-2,3,4,5-tetrahydr-oksy-5- (hydroksymetyl )cykloheksyl] -amino-4-deoksy-a-D-glukopyranosid (22) [(lS,2S)-(2,4,5(0H)/3,5)-2,3,4,5-tetrahydroksy-5-(hydroksymetyl )cykloheksyl][(lR,2S)-(2,6/3,4)-4-amlno-2 , 3-dihydroksy-6- (hydroksymetyl )cykloheksyl] - amin (23) N-[( 1R,2S )-(2 ,4/3 ,5 )-2 , 3 ,4-trihydroksy-5-hydroksymetyl )cykloheksyl]vallolamin (24) N-[ (IR ,2S)-(2 ,6/3,4 )-4-amino-2,3-dihydroksy-6-metyl-cykloheksyl]vallolamin (25) N-[(lR,2S)-(2,6/3,4)-2,3 , 4 -tr ihydroksy-6-metyl-cykloheksyl]valiolamin (26) N-[(lR,2S)-(2,4,6/3)-2,3 , 4 - tr ihydroksy-6-me ty 1 - cykloheksyl]vallolamin (27) 4-0-a-[4-[( (IS ) - (1,2,4,5(OH)/3 ,5 )2,3,4,5-tetrahydr-
oksy-5-(hydroksymetyl)cykloheksyl)amino]-4,6-dldeoksy-D-glukopyranosyl]-D-glukopyranose (28) 1 , 6-anhydro-4-0-a-[4-[((lS)-(l,2,4,5(0H)/3,5)-2,3,4,5-tetrahydroksy-5-(hydroksymetyl)cykloheksyl)amino]-4,6-dideoksy-D-glukopyranosyl]-e-D-glukopyranose.
Blandt derivatene ovenfor er N-(1,3-dihydroksy-2-propyl)-vallolamin, dvs. 1L(IS)-(1(OH), 2,4,5/1,3)-5-[[2-hydroksy-l-(hydrok syrne tyl)etyl]amino]-l-C-(hydroksymetyl)-1,2,3,4-cykloheksantetrol spesielt velegnet for formålene med foreliggende oppfinnelse. Det kan også med fordel anvendes følgende forbindelser ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse: N-substituerte valienamin-derivater beskrevet i europeisk patentpublikasjon nr. 49981, som f.eks. har følgende generelle formel:
[hvori A er en acyklisk hydrokarbongruppe med 1 til 10 karbonatomer som kan ha ett eller flere elementer fra gruppen bestående av hydroksy, fenoksy, tienyl, furyl, pyridyl, cykloheksyl og substituert eller usubstituert fenyl, en 5-til 6-leddet cyklisk hydrokarbongruppe som kan ha ett eller flere elementer av gruppen bestående av hydroksy, hydroksymetyl, metyl og amino, eller en sakkaridrest]; de N-substituerte validamin-derivatene beskrevet i europeisk patentpublikasjon nr. 56194, som f.eks. har følgende generelle formel:
[hvori A er en acyklisk hydrokarbongruppe med 1 til 10 karbonatomer som kan være substituert med ett eller flere elementer fra gruppen bestående av hydroksy, fenoksy, tienyl, furyl, pyridyl, cykloheksyl og substituert eller usubstituert fenyl, en 5- til 6-leddet cyklisk hydrokarbongruppe som kan være substituert med ett eller flere elementer fra gruppen bestående av hydroksy, hydroksymetyl, metyl og amino, eller en sakkaridrest].
Det kan videre anvendes akarbose (BAY g 5421; Naturwissenschaften, bind 64, side 535-537, 1977; japansk patentpublikasjon nr. 54-39474), trestatin (The Journal of Antibiotics, bind 36, side 1157-1175, 1983 og bind. 37, side 182-186, 1984; japansk Kokal Tokkyo Koho nr. 54-163511), adlposlner (The Journal of Antibiotics, bind 35, side 1234-1236, 1982); Denpun Kagaku (J. Jap. Doc. Starch Sei.), bind 26, side 134-144, 1979 og bind 27, side 107-113, 1980; japansk Kokal Tokkyo Koho nr. 54-106402; japansk Kokal Tokkyo Koho nr. 54-106403; japansk Kokai Tokkyo Koho nr. 55-64509; japansk Kokai Tokkyo Koho nr. 56-123986; japansk Kokai Tokkyo Koho nr. 56-125398), amylostatiner (Agriculture and Biological Chemsitry, bind 46, side 1941-1945, 1982; japansk Kokai Tokkyo Koho nr. 50-12391; japansk Kokai Tokkyo Koho nr. 55-71494; japansk Kokai Tokkyo Koho nr. 55-157595), oligostatiner (SF-1130X) japansk Kokai Tokkyo Koho nr. 53-26398; japansk Kokai Tokkyo Koho nr. 56-43294; The Journal of Antibiotics, bind 34, side 1424-1433, 1981), aminosukker-forbindelser (japansk Kokai Tokkyo Koho nr. 54-92909), osv. Forbindelsene ovenfor og andre mikroorganisme-avledede a-glukosidase-inhibitorer er sammenfattet av E. Truscheit in Angewandte Chemie, bind 93, side 738-755, 1981.
Videre kan man også benytte 4-[(IS,6S)-(4,6/5 )-4,5,6-trihydroksy-3-hydroksymetyl-2-cykloheksen-l-yl§amino-4 ,6-dideoksy-a-D-glukopyranosid som oppnås ved metanolyse av akarbose og oligostatiner C (182nd American Chemical Society National Meeting Abstracts of Papers MED I 69, august 1981, New York; The Journal of Antibiotics, bind 34, side 1429-1433, 1981; og japansk Kokai Tokkyo Koho nr. 57-24397), 1-deoksynojirimycin (Naturwissenschaften, bind 66, side 584-585, 1979) og N-substituerte derivater derav, f.eks. BAY m 1099 og BAY o 1248 [The Journal of Clinical Investigations, bind 14 (2-II), side 47, 1984; Diabetologia, bind 27(2), 228A, 346A, 323A, 1984].
De ikke-patogene melkesyreproduserende levende bakteriene som kan benyttes i fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er ikke bare begrenset til melkesyrebakterler i betegnelsens trangeste betydning, men dekker også melkesyrebakterler i bredeste forstand av ordet, så som levende bakterier tilhørende slekten Sporolabacillus og slekten Bifidobacterium som er enteriske bakterier som mangler respirasjonsfunksjon. Bakterier som ikke gir opphav til gasser som kan forårsake utspiling av buken ved vekstprosessen og formeringen kan med fordel benyttes.
Som eksempler på melkesyreproduserende bakterier som kan anvendes ved utførelsen av foreliggende oppfinnelse kan nevnes bakterier av slektene Lactobacillus acidophilus, L. salivarius, L. delbrueckii, L. leichmannii, L. lactls, L. casei, Streptococcus faecalis, S. faecium, S. lactls, osv. Mikroorganismer av slekten Bifidobacterium produsere 2 mol melkesyre og 3 mol eddiksyre fra 2 mol glukose ved fermentering, og Bifidobacterium bifidum, B. infantis, B. adole-scentis, B. longum, osv. kan anvendes. I tørr tilstand er disse mikroorganismene sårbare overfor luft, oksygen, høy temperatur og fuktighet, men mikroorganismene av slekten Streptococcus er generelt stabile og sammenlignet med melkesyreproduserende bakterier av andre slekter er de lette å håndtere.
Det er en fordel å anvende enteriske bakterier hjemmehørende i kroppen så som Streptococus faecalis, Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium bifidum, osv. som melkesyre-produsenter, for disse mikroorganismene vil ikke forstyrre bakteriefloraen i intestinalkanalen.
Ved administrering av en a-glukosidase-inhibitor sammen med en ikke-patogen melkesyreproduserende stamme er dosen av a-glukosidase-inhibitoren 0,05 til 500 mg/voksen person/dose, fortrinnsvis 1,0 til 50 mg/voksen person/dose og denne dosen administreres fortrinnsvis oralt, vanligvis 2 til 4 ganger om dagen mellom 1 time før måltidet og 2 timer etter måltidet. Spesielt når a-glukosidase-inhibitoren er et valiolamin-derivat av generell formel [I] er det effektivt å administrere forbindelsen oralt i doser på 1,0 til 20 mg/voksen person/dose 2 til 4 ganger om dagen, fortrinnsvis ved et egent tidsrom mellom 1 time før måltidet og 2 timer etter måltidet.
På den annen side, når det gjelder de levende ikke-patogene melkesyrebakteriene som benyttes sammen med de nevnte inhibitorene, er det effektiv å innta et preparat inneholdende 10^ til IO<*2> levende celler/voksen person/dose, fortrinnsvis IO<5> til 10<10> levende celler/voksen person/dose, vanligvis 2 til 4 ganger om dagen, fortrinnsvis mellom 1 time før måltidet og 2 timer etter måltidet.
Vedørende fremgangsmåten for administrering av a-glukosidase-inhibitoren i kombinasjon med de ikke-patogene melkesyreproduserende, levende bakteriene kan nevnes fremgangsmåten hvori et preparat inneholdende a-glukosidase-inhibitor og et preparat Inneholdende de melkesyreproduserende, levende bakteriene fremstilles uavhengig av hverandre og de to preparatene administreres samtidig eller ved forskjellig tidspunkt, og fremgangsmåten hvori et preparat som inneholder både inhibitoren og melkesyrebakteriene fremstilles og administreres, men det er i mange tilfeller hensiktsmessig å tilveiebringe et preparat som inneholder begge komponentene.
Med hensyn til doseringsformen av slike preparater inneholdende henholdsvis a-glukosidase-inhibitoren og de melkesyreproduserende bakteriene eller forbindelsespreparatet som inneholder begge komponentene sammen, kan man anvende doseringsformer som hensiktmessig lar seg administrere med hensyn på de fysikalsk kjemiske og biologiske egenskapene for de respektive komponentene, så som f.eks. tabletter, pellets, korn, granulater, pulvere, kapsler, oppløsninger og suspensjoner. Videre kan ethvert slikt preparat inneholde egnede ekstrakomponenter valgt fra gruppen eksipienser, fargestoff, smaksstoff, stabilisatorer, glansforbedrende midler osv. som vanligvis benyttes innenfor farmasøytisk praksis.
For å oppnå terre celler av melkesyreproduserende bakterier er det foretrukket å suspendere våte celler i en nøytral buffer inneholdende en egnet stabilisator så som mononatri-umglutamat, adonitol eller lignende og tørke suspensjonen ved i og for seg kjente fremgangsmåter.
De omtalte preparatene er effektive ved forebyggelse eller behandling av fedme og diabetes i lave doser, kan lett administreres og gir få bivirkninger.
Fenomenet som generelt betegnes diaré finner sted som et resultat av dårlig fordøyelse, unormal fermentering i tarmene eller en forstyrrelse av bakteriefloraen i tarmen og, avhengig av årsakene, anvendes antibiotika, melkesyrebakterler, medisinsk aktivt kull, osv.
Følgelig anvendes antibiotika, kreosot og andre forbindelser for å oppnå baktericide eller bakteriostatiske virkninger på intestinalbakteriene som forårsaker diaré.
Melkesyrebakterler antas å være av nytte for å normalisere en forstyrret balanse i bakteriefloraen i tarmen som følge av diaré eller for behandling av fordøyelsesforstyrrelser, men virkningsmåten er fremdeles ikke fullstendig kjent.
Medisinsk aktivt kull har vært benyttet for absorpsjon av gasser som produseres av abnormal fermentering eller adsorpsjon og detoksifisering av toksiske stoff ved autoin-toksisering.
Som nevnt ovenfor, anvender de melkesyreproduserende bakteriene som inkorporeres i preparatet selektivt sakka-ridene som tilbakeholdes i intestinalkanalen på grunn av inhiberingen av karbohydratnedbrytning av den andre kompo-nenten cx-glukosidaseinhibitor, og derved forhindres diaré og utspiling av buken. Videre er de nevnte melkesyreproduserende bakteriene bakterier som hører hjemme i tarmen og er uskadelige, og melkesyren som produseres ved bakteriens vekst er også uskadelig for mennesker. Følgelig er inntak av det omtalte preparatet ikke forbundet med noen fare.
Eksempel 1
Til 88 g potetstivelse ble det tilsatt IO<12> levende celler av Bifidobacterium bifidum (IFO-14252) (10 g som cellepulver) og 1 g pulverformet N-(1,3-dihydroksy-2-propyl)valiolamin (heretter betegnet som AO-128) og blandingen ble malt i en morter i 10 minutter. Deretter ble 1 g magnesiumstearatpulver tilsatt og blandingen ble malt grundig i ytterligere 3 minutter slik at det oppsto et pulverformig preparat.
Eksempel 2
Til 59 g laktose og 25 g potetstivelse ble det tilsatt IO<12 >levende celler av Bif idobacterium bifidum (IFO-14252) (10 g som cellepulver) og 5 g AO-128 pulver og blandingen ble malt grundig i morteren i 10 minutter. Deretter ble 1 g magnesiumstearat tilsatt og blandingen ble malt i ytterligere 3 minutter slik at det ble tilveiebragt et pulverpreparat. Ved å anvende 100 mg's porsjoner av dette pulverpreparatet, ble det fremstilt flate tabletter med en diameter på 6,5 mm ved et kompresjonstrykk på 500 kg/cm<2>. Seks beagle-hunder (kroppsvekt: 9,1-10,7 kg) ble oralt tilført en tablett straks før foring og observert i 48 timer etter administreringen. Ingen av hundene utviklet diaré.
På den annen side ble 59 g laktose og 35 g potetstivelse, 5 g AO-128 og 1 g magnesiumstearat bearbeidet ved den ovenfor nevnte fremgangsmåten til fremstilling av komprimerte tabletter (heretter betegnet AO-128 tabletter) inneholdende 5 mg AO-1285 i 100 mg pr. tablett.
Videre ble 59 g laktose og 30 g potetstivelse, IO<12> levende celler av Bifidobacterium bifidum (IFO-14252) (10 g som cellepulver) og 1 g magnesiumstearat behandlet på samme måte som ovenfor til fremstilling av tabletter (heretter betegnet bakterietabletter) inneholdende 10^ celler i 100 mg pr.
tablett.
En AO-128 tablett ble administrert oralt til hver av 3 beagle-hunder 30 minutter før foring, og deretter ble en bakterletablett administrert oralt straks før foring. Dyrene ble observert i 24 timer. Ingen av hundene utviklet diaré.
Når derimot, som en sammenligning, AO-128 tabletten ble oralt administrert alene til hver av 3 beagle-hunder 30 minutter før foring og dyrene ble observert uten å få bakterietab-letten, viste alle dyrene bukutspillng av diaré iløpet av et tidsrom på 5 til 8 timer etter foring.
Eksempel 3
I en morter ble 20 g laktose, 54 g maisstivelse, IO<12> levende celler av Lactobacillus acidophilus (IFO-13951) (10 g som cellepulver), IO<*2> levende celler av Streptococcus faecalis (IFO-12580) (10 g som cellepulver) og 5 g AO-128 pulver blandet grundig i 10 minutter. Deretter ble 1 g magnesiumstearat tilsatt og blandingen ble omrørt i ytterligere 3 minutter. Ved å anvende 100 mg porsjoner av blandingen, ble flate tabletter med en diameter på 6,5 mm fremstilt ved et kompresjonstrykk på 500 kg/cm<2>. En av de ovenfor omtalte tablettene ble administrert oralt til hver av 6 beagle-hunder straks før foring og dyrene ble observert i 48 timer etter administrering. Ingen av hundene utviklet diaré. Når den samme tabletten ble administrert oralt til 3 friske menn straks før lunsj og behandlingsobjektene ble observert i 10 timer, utviklet ingen av dem diaré selv om svak utspiling av buken ble observert.
På den annen side ble 20 g laktose, 74 g maisstivelse, 5 g av AO-128 pulver og 1 g magnesiumstearat behandlet på samme måte som angitt ovenfor til fremstilling av tabletter som ikke inneholdt melkesyreproduserende bakterier (inneholdende 5 mg AO-128 i 100 mg pr. tablett). En tablett ble administrert til hvert av de samme forsøksobjektene under de samme beting-elsene. Utspiling av buken og diaré fant sted i løpet av et tidsrom på 5 til 8 timer etter administsrering.
Eksempel 4
Et pulver fremstilt ved å blande laktose og maisstivelse i et vektforhold på 8 til 2, AO-128 pulver, hydroksypropylcellulose og destillert vann ble bearbeidet ved den våte fremgangsmåten slik at det ble fremstilt korn (heretter referert til som AO-128 korn) inneholdende 5 mg AO-128 og 3 mg hydroksypropylcellulose i 100 mg. 100 g av kornene ble blandet grundig med 9,5 x 10<11> levende celler av Bifidobacterium bifidum (IFO-14252) (9,5 g som cellepulver) og blandingen ble formet med en tabletteringsmaskin, slik at det ble fremstilt flate tabletter med vekt 110 mg og med en diameter på 6,5 mm. En av disse tablettene ble administrert oralt til hver av 3 beagle-hunder straks før foring og dyrene ble observert 1 48 timer. Ingen av hundene utviklet diaré.
På den annen side ble 100 g AO-128 korn blandet med 1 g magnesiumstearat og det ble fremstilt flate tabletter med vekt 101 mg og med en diameter på 6,5 mm på samme måte som omtalt ovenfor. En av tablettene ble administrert oralt til hver av 3 beagle-hunder straks før foring. Diaré ble funnet, i varierende grad, hos alle dyrene i løpet at et tidsrom på 4 til 10 timer etter administrering.
Eksempel 5
Det samme blandede pulver som ble benyttet i eksempel 4, AO-128, Streptococcus faecalis (IFO-12580) og polyvinylpyrrolidon ble bearbeidet ved den våte fremgangsmåten slik at det ble tilveiebragt korn inneholdende 10 mg AO-128, 10<10 >celler og 30 mg polyvinylpyrrolidon i 1 g.
Referanseeksempel 1
1 g av blandingen fremstilt i eksempel 1 og 1 g celler av melkesyreproduserende bakterier av en annen type enn
bakteriene anvendt i eksempel 1, ble blandet med 99 g av et kommersielt pulverforstoff (CE-2) slik at man fikk en forsøksporsjon. Denne porsjonen ble gitt til Jcl:SD hannrotter som var 7 uker gamle (6. dyr pr. gruppe) og egenskapene av ekskrementene utskilt etter 36 til 48 timer ble undersøkt. Kontrolldyr fikk blanding av 10 mg AO-128 og 100 mg pulver-råstoff. Resultatene er gjengitt i tabell 1.
Referanseeksempel 2
Ved å anvende 2 eller flere forskjellige bakterier, ble forsøksporsjoner fremstilt ved samme fremgangsmåte som i referanseeksempel 1. Imidlertid ble mengden potetstivelse redusert for å korrigere for volumøkningen på grunn av cellene, slik at det ble tilveiebragt en sammesetning inneholdende celler av AO-128 og sammensetningen ble blandet med forstoff. Den resulterende porsjonen ble gitt til 7 uker gamle Jcl:SD rotter (5 dyr pr. gruppe) og egenskapene av ekskrementene etter 36 til 48 timer ble observert. Kontrollrotter fikk en blanding av 10 mg AO-128 og 100 g pulverforstoff. Resultatene er gjengitt i tabell 2.
Det fremgår at diaré forårsaket av AO-128 kan inhiberes i bemerkelsesverdig grad ved administrering av melkesyrebakterler, enten av en og samme type eller av to eller flere typer.
Referanseeksempel 3
Selvom sammensetningen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse hindrer diaré kunne ikke muligheten av at den kunne indusere endringer i virkningene på hyperglykemi og nyperinsulinemi som følge av et diettinntak og på anti-fedme virkningen utelukkes. Derfor ble disse aspektene undersøkt.
Virkning på diett- hyperglykemi og hyperinsulinemi
Porsjonene fremstilt på samme måte som i referanseeksempel 1 ble gitt til 8 uker gamle Jcl:SD hannrotter (6 dyr i hver gruppe) som ikke var foret på 24 timer for å undersøke hvordan administreringen av melkesyreproduserende bakterier ville påvirke inhiberingsvirkningen av AO-128 på hyperglykemi og hyperinsulinemi etter et diettinntak.
Blodprøver ble tatt fra halevenen straks før foring og 30, 60 og 120 minutter etter foring og plasmaglukose og insulin-nivåene ble bestemt. Resultatene er gjengitt i tabellene 3 og 4. Som resultatene viser ble inhiberingseffekten av AO-128 på dietthyperglykemi og hyperinsulinemi i det hele tatt ikke påvirket ved den kombinerte anvendelsen av bakterieceller.
Referanseeksempel 4
Porsjonene fremstilt ved den samme fremgangsmåten som i referanseeksempel ble tilført til 3 uker gamle hannrotter med Zucker-fedme i 28 dager for å undersøke endringer i kroppsvekt, matinntak, næringsstoffomvandl ing og kroppsfett. Resultatet er gjengitt i tabell 5.
Ved analysen for kroppsfett ble leveren, fettvevet i bite-stiklen, fordøyelseskanalen og dens innhold fjernet og resten ble benyttet som en prøve. Porsjonene inneholdende bakterie-cellene ble fremstilt annen hver dag og tilført. Det ble ikke funnet noen betydelig forskjell mellom gruppe 2 og 3 1 noen av parametrene som ble undersøkt.
Referanseeksempel 5
Wistar Kyoto-hannrotter som var 1,5 dager (N-STZ-1,5) eller 5 dager (N-STZ-5) gamle, ble subkutant tilført en oppløsning av Streptozotocin (120 mg/g legemsvekt) 1 0,1 M cltratbuffer for å konstruere diabetiske modeller. Kontrollrotter ble subkutant behandlet med 0,1 M cltratbuffer når de var 1,5 dager gamle. Når disse rottene nådde alderen 9 uker, ble en porsjon inneholdene 10^ celler av hver av Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium bifidum og Streptococcus faecalis pr. gram eller en porsjon fremstilt ved å tilsette 0,01# AO-128 til de ovenfor nevnte porsjonene og dyrene i begge gruppene ble alet fram i 14 dager. En blodprøve ble tatt fra halevenen og plasmaglukosenivåene ble bestemt. Hvert dyrt ble deretter plassert i et metabolismebur i 2 dager og næringsinntaket, vanninntaket, urinvolumet og sukkerutskil-lelsen i urinen ble målt. Porsjonene ble fremstilt ny annen hver dag og tilført. Resultatene er gjengitt i tabell 6. Som resultatene viser, forårsaket kombinasjonen av AO-128 og melkesyreproduserende bakterier en betydelig undertrykkelse av plasmaglukosenivå hos rotter med svakt diabetes.
Referanseeksempel 6
Undersøkelse av akutt toksisitet
I en undersøkelse av akutt toksisitet hos rotter forårsaket oral administrering av AO-128 i en mengde på 10 g/kg kroppsvekt ingen dødsfall. Når denne ble blandet med 10<11 >celler av en hvilken som helst av de tre forskjellige melkesyreproduserende bakteriene som er benyttet i forbindelse med foreliggende oppfinnelse og blandingen ble administrert oralt samtidig som AO-128 (10 g/kg kroppsvekt) ble ingen innvirkning observert.
Sakkaridnedbrytningsinhibitorsammensetningene er nyttige profylaktiske og terapeutiske midler for diabetes og fedme hos mennesker og dyr, oral administrering av en hvilken som helst av disse forhindrer og helbrederer diabetes og fedme uten å kreve noen diett og i det vesentlige uten å forårsake diaré og andre bivirkninger.
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av en sakkaridnedbrytningsinhiberende sammensetning, karakterisert ved at den innbefatter blanding av N-(1,3-dihydroksy-2-propyl)valiolamin med 1) Bifidobacterium bifidum og Streptococcus faecalis, eller 2) Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium bifidum og Streptococcus faecalis i forhold på 0,1 til 400 mg av valiolaminet til IO<3> til IO<*2> bakterieceller, i nærvær av en inertgass eller 1 vakuum ved lav temperatur, om nødvendig (i) ved å anvende den trinnvise blandemetoden, (li) ved å anvende en vandig bindemlddeloppløsning elleren egnet eksipiens, og/eller (lii) etterfulgt av L-tørking, frysetørking eller spray-tørking.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/JP1985/000118 WO1986005094A1 (en) | 1985-03-08 | 1985-03-08 | Antiobesity agent and composition |
| PCT/JP1985/000246 WO1986006276A1 (en) | 1985-04-30 | 1985-04-30 | Sugar digestion-restraining agent and sugar digestion-restraining composition |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO860826L NO860826L (no) | 1986-09-09 |
| NO165662B true NO165662B (no) | 1990-12-10 |
| NO165662C NO165662C (no) | 1991-03-20 |
Family
ID=26425971
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO860826A NO165662C (no) | 1985-03-08 | 1986-03-05 | Fremgangsmaate for fremstilling av en sakkaridnedbrytningsinhiberende sammensetning. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0194794A3 (no) |
| JP (1) | JPH072647B2 (no) |
| AU (1) | AU596961B2 (no) |
| CA (1) | CA1255591A (no) |
| DK (1) | DK97986A (no) |
| FI (1) | FI860967A (no) |
| NO (1) | NO165662C (no) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61205455A (ja) * | 1985-03-11 | 1986-09-11 | Takeda Chem Ind Ltd | 低カロリ−砂糖含有組成物 |
| DE68905424T2 (de) * | 1988-08-22 | 1993-06-24 | Takeda Chemical Industries Ltd | Alpha-glucosidaseinhibitor zur foerderung der calciumabsorption. |
| US7097845B2 (en) * | 1997-04-23 | 2006-08-29 | Jacob Sten Petersen | Combinations of antigen and mucosal binding component for inducing specific immunological tolerance |
| EP1022028A1 (en) * | 1997-08-27 | 2000-07-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release oral preparation |
| WO1999026606A2 (en) * | 1997-11-25 | 1999-06-03 | Bayer Aktiengesellschaft | SUSTAINED RELEASE FORMULATIONS COMPRISING α-GLUCOSIDASE-INHIBITORS |
| JP4580542B2 (ja) * | 2000-05-17 | 2010-11-17 | 株式會社バイオニア | 肥満又は糖尿病治療用微生物及びその微生物を含む医薬組成物 |
| US7022684B2 (en) | 2000-05-24 | 2006-04-04 | Pfizer Inc. | Treatment of rumen acidosis with α-amylase inhibitors |
| SG10201400931RA (en) * | 2009-03-26 | 2014-07-30 | Biofermin Pharmaceutical Co Ltd | Agent for enhancing hypoglycemic activity |
| WO2012011174A1 (ja) * | 2010-07-22 | 2012-01-26 | ビオフェルミン製薬株式会社 | 脂質代謝改善剤、脂質代謝改善作用増強剤、抗肥満剤及び抗肥満作用増強剤 |
| WO2013081563A2 (en) * | 2011-10-24 | 2013-06-06 | Mahmut Bilgic | Stable tablet formulations |
| KR101697260B1 (ko) * | 2015-07-27 | 2017-01-17 | 고려대학교 산학협력단 | 보글리보즈를 유효성분으로 함유하는 비만 개선, 정장 또는 장내 균총 개선용 조성물 |
| JP2020184909A (ja) * | 2019-05-13 | 2020-11-19 | 学校法人帝京大学 | 血糖降下剤、及び、該血糖降下剤を含有する飲食品 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7012090A (en) * | 1970-08-17 | 1972-02-21 | Bifidogen complex | |
| EP0056194B1 (en) * | 1981-01-05 | 1984-09-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | N-substituted pseudo-aminosugars, their production and use |
| EP0075604A1 (en) * | 1981-09-24 | 1983-04-06 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Blood glucose level-lowering agent |
-
1986
- 1986-03-04 DK DK97986A patent/DK97986A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-03-04 EP EP86301506A patent/EP0194794A3/en not_active Withdrawn
- 1986-03-04 AU AU54271/86A patent/AU596961B2/en not_active Ceased
- 1986-03-05 NO NO860826A patent/NO165662C/no unknown
- 1986-03-07 CA CA000503581A patent/CA1255591A/en not_active Expired
- 1986-03-07 FI FI860967A patent/FI860967A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-03-07 JP JP61051053A patent/JPH072647B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU596961B2 (en) | 1990-05-24 |
| EP0194794A3 (en) | 1986-12-17 |
| NO165662C (no) | 1991-03-20 |
| CA1255591A (en) | 1989-06-13 |
| FI860967A (fi) | 1986-09-09 |
| NO860826L (no) | 1986-09-09 |
| DK97986A (da) | 1986-09-09 |
| JPS61205215A (ja) | 1986-09-11 |
| JPH072647B2 (ja) | 1995-01-18 |
| FI860967A0 (fi) | 1986-03-07 |
| EP0194794A2 (en) | 1986-09-17 |
| AU5427186A (en) | 1986-09-11 |
| DK97986D0 (da) | 1986-03-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5932878B2 (ja) | 血糖降下作用増強剤 | |
| EP0797451B1 (en) | Compositions containing arabinogalactan and polyphenols from larix for treating gastrointestinal disorders | |
| KR101992537B1 (ko) | 신규한 락토바실러스 사케이 및 이를 포함하는 조성물 | |
| NO165662B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av en sakkaridnedbrytningsinhiberende sammensetning. | |
| CN116077536B (zh) | 一种用于改善肥胖相关代谢疾病的微生态活菌制剂及其制备方法和应用 | |
| CN108402371A (zh) | 一种适合中老年便秘人群服用的益生元组合物 | |
| AU742460B2 (en) | Fatty acids as a diet supplement | |
| CN105769928A (zh) | 丁酸梭状芽孢杆菌在防治或辅助治疗高血糖制剂中的应用 | |
| US6448232B1 (en) | Method of using dihydrochalcone derivatives to block glucose transfer | |
| EP1690519A1 (en) | Alpha-glucosidase activity inhibitor | |
| JP5769710B2 (ja) | 脂質代謝改善剤、脂質代謝改善作用増強剤、抗肥満剤及び抗肥満作用増強剤 | |
| US7026160B2 (en) | Oral bacteriotherapy compositions and methods | |
| CN110869035B (zh) | 沙氏别样杆菌在制备预防和/或治疗脂质代谢性相关疾病组合物中的应用 | |
| CN116286534A (zh) | 用于缓解高尿酸血症的植物乳植杆菌及其复合物和应用 | |
| CN104824511A (zh) | 一种益生元组合物 | |
| US5773426A (en) | Proteoglucan and antidiabetic drug thereof | |
| WO1986005094A1 (en) | Antiobesity agent and composition | |
| WO2000064453A1 (fr) | Desodorisants contre les odeurs de sulfures de fermentation intestinale | |
| WO1986006276A1 (en) | Sugar digestion-restraining agent and sugar digestion-restraining composition | |
| JP2531273B2 (ja) | カルシウム吸収促進組成物 | |
| Juśkiewicz et al. | Physiological effects of dietary inulin, xylitol and β-galactosyl-derivatives of sugar alcohols in rat | |
| CN108403722A (zh) | 一种以黄血高度油蚕为原料的全蚕粉的制备方法 | |
| JP2001226275A (ja) | 耐糖能改善剤 | |
| JPH07145A (ja) | 酪酸菌組成物 | |
| RU2121353C1 (ru) | Способ коррекции углеводного обмена в организме человека (варианты) |