NO159385B

NO159385B - Fremgangsmaate ved fremstilling av steroidforbindelser.

Info

Publication number: NO159385B
Application number: NO844300A
Authority: NO
Inventors: Derek Charles Riley; David Johnston
Original assignee: Sterwin Ag
Priority date: 1983-10-29
Filing date: 1984-10-29
Publication date: 1988-09-12
Also published as: ES537181A0; GB8427300D0; NO844300L; FI844238A0; DE3480929D1; GB8328929D0; EP0142309A3; EP0142309A2; GR80795B; US4605517A; FI81362C; ES8603509A1; NO159385C; GB2148899B; FI844238L; ATE49217T1; DK511184D0; PT79423B; GB2148899A; FI81362B

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av steroidforbindelser i en form med partikkel-størrelse innen et ønsket og spesifikt -område.

I norsk patentsøknad 8 33976 er det beskrevet og krevet visse 2a-cyano-4a, 5<x-epoxy-3-oxo-steroid-forbindelser, i særdeleshet for anvendelse ved fremstilling av farmasøytiske preparater med forbedret absorpsjonskarakteristika, hvilke forbindelser er i partikkelform og oestår av partikler med en midlere ekvivalent kulevolumdiameter på mindre enn 20 mikrometer, hvor minst 95% av partiklene har en partikkel-størrelse på mindre enn 50 mikrometer.

Den tidligere søknad angår i særdeleshet en steroid-forbindelse som er angitt som "trilostan". Den tidligere søknad omfatter imidlertid også steroidforbindelsen kjent under navnet "epostan" hvilken er en forbindelse av formel

Den tidligere norske patentsøknad beskriver ennvidere fremstilling av f.eks. trilostan i partikkelform innen det spesifiserte partikkelstørrelsesområde ved anvendelse av maling, fortrinnsvis ved anvendelse av en fluidumdreven (luft) mølle under egnede betingelser, eksempelvis når det gjelder luft-

trykk og matehastighet. Når det gjelder epostan er det imidler-

tid blitt observert at en uren forbindelse ikke lett reduseres til en egnet partikkelstørrelse under anvendelse av maleteknikk.

I enkelte tilfeller kan ennvidere maling føre til en polymorf forandring (som er uønsket), og/eller til dannelse av andre forurensninger.

Som et resultat av studier over problemet med fremstilling av epostan i redusert partikkelstørrelsesform er det nu overraskende funnet at et mer ensartet materiale med redusert partikkelstørrelse kan produseres, både når elet gjelder epostan og når det gjelder lignende forbindelser ved, først å opp-løse forbindelsen i et organisk løsningsmiddel til en egnet .konsentrasjon, og deretter utfelle forbindelsen ved blanding av et ikke-løsningsmiddel for forbindelsen med angitte opp-løsning, hvor blandebetingelsene reguleres under dannelse av et bunnfall med den ønskede reduserte partikkelstørrelse.

Foreliggende oppfinnelse angår følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med en ringstruktur av generell formel hvori X betegner resten av en heterocyklisk 5-ring, i særdeleshet en ring med minst to heteroatomer, eller en for-forbindelse med formel:

i en form bestående av partikler med en midlere ekvivalent kulevolumdiameter på mindre enn 20 mikrometer, hvor minst 95% av partiklene har en partikkelstørrelse på mindre enn 50 mikrometer. Fremgangsmåten er kjennetegnet ved at forbindelsen opp-løses i et organisk løsningsmiddel, forbindelsen utfelles fra oppløsningen ved å blande den oppnådde oppløsning med et ikke-løsningsmiddel for forbindelsen i et volumforhold på fra ca. 2:1 til ca. 1:1, idet blandebetingelsene reguleres slik at blandetiden er 1/2 minutt til 1/2 time, og at blandingen om-røres under blandingen, hvorved det dannes et bunnfall med den ønskede reduserte partikkelstørrelse.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes for å frem-stille steroidforbindelser av de ovenfor angitte formler II, III og VIII med en partikkelstørrelse redusert i varierende grad avhengig av den kontroll som utøves over blandebetingelsene. Det er foretrukket at blandingen reguleres slik at forbindelsen fremstilles i en form bestående av partikler med en midlere' ekvivalent kulevolumdiameter innen de forskjellige foretrukne grenser som er beskrevet i den tidligere søknad, fortrinnsvis på fra 4 til 12 mikrometer, og helst fra 5 til 10 mikrometer.

Det skal imidlertid forståes at partikkelstørrelsen

for forbindelsen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan være utenfor de foretrukne områder angitt i den tidligere søknad. Som spesifikt beskrevet i det etterfølgende kan f.eks. partik-

kelstørrelser over 12 mikrometer, f.eks. 15 mikrometer, og enkelte ganger under 5 mikrometer, erholdes underj anvendelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.

I tillegg eller alternativt, og enkelte ganger fortrinnsvis, kan blandingen ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen reguleres slik at den valgte forbindelse fremstilles i en form som utviser et spesifikt overflateareal på<;>"fra 1 til 9 m 2 g -1 . Imidlertid er det mer foretrukket at bla<i>ndingen reguleres slik at det spesifikke overflateareal for den valgte forbindelse fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er fra 2 til 4 m 2 g —1, spesielt når det gjelder epostan.

Selv om et utall av organiske løsningsmidler kan anvendes for å oppløse forbindelser med en ringstruktur av formel II, III eller VIII , er de foretrukne organiske løsnings-midler for anvendelse ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen aceton og dimethylformamid (DMF). I tillegg foretrekkes det å anvende vann som ikke-løsningsmiddel eller et ikke-løsnings-middel omfattende vann, og utfellingsevnen for det valgte organiske løsningsmiddel kan justeres om ønsket eller om nød-vendig ved anvendelse av en egnet blanding av løsningsmidler, f.eks.DMF, og ikke-løsningsmiddel, f.eks. vann som utfellende medium.

Ved utførelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppløses først den forbindelse som skal fremstilles i redusert partikkelstørrelse i det valgte løsningsmiddel. Generelt vil forbindelsen bli oppløst i en mengde som i forhold til volumet av det anvendte løsningsmiddel gir en fortynningsgrad som gir en rimelig bred variasjon i partikkelstørrelsen på materialet som skilles ut av løsningen avhengig av de anvendte blandings-betingelser. Deretter kan den ønskede partikkelstørrelse erholdes ved regulering av blandingsbetingelsene, spesielt blandingshastigheten innen de parametere som girj den ønskede partikkelstørrelse.

For å oppnå en egnet fortynning kan det være nødvendig å omhyggelig velge løsningsmidler i hvilke forbindelsen som skal behandles oppløses. I dette henseende antasj det å være nødvendig at forbindelsen i det minste er rimelig løselig i det valgte løsningsmiddel, eksempelvis til en grad på minst 125 g/l, og fortrinnsvis minst 300 g/l for å tilveiebringe i det minste en viss tidsforsinkelse mellom begynnelses-blandingen av ikke-løsningsmiddel og oppløsningen, og starten av utfellingen. Således vil fortrinnsvis det organiske løs-ningsmiddel og/eller fortynningen av løsningen bli valgt slik at forbindelsen ikke utfelles fra løsningen umiddelbart ved tilsetning av ikke-løsningsmidlet, hvor forsinkelsen i utfellingen fortrinnsvis er i størrelsesordenen 2 til 3 minutter etter blandingen med ikke-løsningsmidlet startes.

Fortrinnsvis erholdes de ønskede partikkelstørrelses-karakteristika ved å regulere blandingshastigheten av ikke-løsningsmidlet med en løsning i et organisk løsningsmiddel av den forbindelse som skal behandles. I tillegg foretrekkes det at volumet av ikke-løsningsmiddel skal være tilnærmet likt volumet av løsningsmiddel, og at blandingen fortrinnsvis utføres over et tidsrom på fra 4 til 10 minutter. En typisk foretrukket blandingstid er således ca. 6 minutter,

og den nødvendige utmåling av ikke-løsningsmiddel kan hensikts-messig utføres under anvendelse av en pumpe, f.eks. en peristaltisk pumpe for å tilføre ikke-løsningsmidlet til oppløs-ningen. Alternativt kan strømningsblanding (hvor løsningen

og løsningsmidlet blandes i like mengder) eller invers tilsetning (hvor løsningen tilsettes til ikke-løsningsmidlet) anvendes.

Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen foretrekkes det også at blandingen skal utføres under betingelser hvori i det minste oppløsningen omrøres, og fortrinnsvis under betingelser med høy turbulens slik som de som erholdes under anvendelse av en vibro-blander. Graden av nødvendig omrøring styres i en viss grad av blandingshastigheten for ikke-løs-ningsmidlet med oppløsningen, og for å sikre at en homogen blanding dannes foretrekkes det å øke graden av omrøring ettersom blandingshastigheten øker. Det er antatt at blandingshastigheten bestemmer partikkelstørrelsen, mens omrørings-graden bestemmer jevnheten på produktet, dvs. jo høyere om-røringsgraden er jo jevnere er produktet. Forutsatt at disse kriterier tas i betraktning kan imidlertid omrøringsgraden varieres vidt, f.eks. som representert ved omrøringshastig-heter på fra 50 til 500 omdreininger pr. minutt. Fortrinns vis utrøres også den således dannede væske/faststoff-suspensjon under mindre turbulente betingelser, fortrinnsvis i tidsrom opp til 24 timer.

Selv om fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er anvendbar for et utall av steroidforbindelser innen dé ovenfor angitte formler II, III eller VIII, er fremgangsmåten særlig anvendbar på forbindelser vanlig kjent som "trilostan" og|"epostan",

de forbindelser som faller innenfor

i

hvori R er hydrogen eller methyl og R" er hydrogen eller lavere alkyl.

I den ovenfor angitte formel IV er den forbindelse som er kjent som "trilostan" den hvori R og R" ér hydrogen og forbindelsen kjent som "epostan" er den hvori R og R" er methyl.

Andre spesifikke forbindelser for hvilke metoden ifølge oppfinnelsen er anvendbar er:

j

1. Forbindelsen kjent som "nivacortol", dvs. en forbindelse av formel

2. Forbindelsen kjent som "danazol", dvs. en forbindelse av formel 3. Forbindelsen kjent som "17-ketotrilostan", dvs. en forbindelse av formel

som beskrevet i britisk patentsøknad nr. 84-04980.

4. Forbindelsen kjent som "stanozolol",•dvs. en forbindelse av formel

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan innbefatte iso-lering av forbindelsen fremstilt i den ønskede partikkel-størrelse s f orm.

Forbindelsen fremstilt i den ønskede partikkelstørrelses-form kan isoleres fra den faste forbindelse/løsningsmiddel/ ikke-løsningsmiddelblanding ved f.eks. filtrering, hvorpå den vaskes og tørkes. Et utall av tørketeknikker kan anvendes som kan innbefatte én eller flere av sugtørking, brettørking og ovntørking. I tillegg kan om nødvendig én eller flere av de forskjellige trinn ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utføres under en inert atmosfære, f.eks. under en nitrogenatmosfære.

For å demonstrere fordelene ved regulering av par-tikkelstørrelsen av epostan og lignende steroidforbindelser ble en biotilgjengelighetsundersøkelse utført som følger: Biotilgjengeligheten av epostan fra tabletter inneholdende et foretrukket råmateriale med et overflate-2 -i

areal innen området fra 2 til 4 m g , dvs. 3,81

2 -1

m g , ble sammenlignet i 8 frivillige menn med biotilgjengeligheten fra tabletter inneholdende enten et

2 -1

grovt materiale (overflateareal 0,56 m g ) eller et

i 2-1 spesielt fint materiale (overflateareal 7,01 m g ).

I undersøkelsen ble de 8 menn dosert:med epostantab-letter (totale doser 400 mg) på en overkrysningsbasis med 7 dager mellom dosene. Blodprøver ble tatt før dosering og 0,5, 1/0, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 10,0 og 24,0 timer etter dosering. Plasmaet ble sepa-rert ved sentrifugering og lagret ved -15°C eller lavere inntil bestemmelsen.

Plasmaprøver ble analysert for epostan ved riPLC (høy-trykksvæskekromatografi) under anvendelse av en Partsil 5 C-8 RAC-kolonne. Elueringsmidlet var 0,1 M natrium-acetat (pH 6,5): methanol (40:60 v/v) utlevert i en strømningshastighet på 2,0 ml ganger minutt i "''og påvisningen ble foretatt ved 280 nanometer. Plasmaepostankorisentrasjdnsdataene ble bearbeidet under anvendelse av programmet "BIOMU". Fra en inngang av plasmakonsentrasjoner av frivillige og delklassifi-sering, og en inngang av overkrysningsmodellen gir dette program tabeller med data i henhold til formu-lering, bestemmer parametrene C og t ved inspek-, max max

sjon, beregner AUOo (hvor t er det siste prøvepunkt) under anvendelse av trapezoidalregelen, utformer sta-tistisk sammenligning under anvendelse av Student parrede t-test.

Fra de erholdte resultater ga tablettene fremstilt fra grovt materiale klart lavere plasmakonsentrasjoner av epostan enn tablettene fremstilt fra det foretrukne materiale såvel som signifikante forskjeller i C

max

(P 0,01) og AUC (P 0,02) parametere, hvor de midlere resultater for hver er:

C AUC

max

Grov kvalitet 378,4 2115 Foretrukket kvalitet 775 4147

Ennvidere var biotilgjengeligheten fra det grove materiale 51% av biotilgjengeligheten fra det foretrukne materiale.

Mens den midlere konsentraojonsprofil for det fine materiale indikerte hurtigere begynnélsesabsorpsjon fra dette materiale i sammenligning med absorpsjonen fra det foretrukne materiale, var i tillegg den eneste signifikante forskjell som ble observert i konsentra-sjonen ved 2,0 timers punktet. Middelsverdiene for C max og AUC var 613 og 3031 for det fine materiale, og3 igjen var biotilgjengeligheten fra tablettene fremstilt fra materialet med mindre partikkelstørrelse mindre, idet den bare var 74% av det foretrukne materiale.

Fra de ovenfor angitte resultater fremgår det at ved anvendelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnélsen for fremstilling av eksempelvis epostan med en partikkelstørrelse innen det foretrukne område, kan en signifikant fordel oppnåes ved anvendelse av denne forbindelse når det gjelder den resulterende biotilgjengelighet.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen og forbindelser fremstilt derved illustreres ved de prosedyrer som er beskrevet i de etterfølgende eksempler.

i

Eksempel 1

3,49 kg epostan ble oppløst i 15 liter Analar ®DMF ved 25°C under nitrogenatmosfære under dannelse av en praktisk talt farveløs oppløsning. Oppløsningen ble;ført hurtig gjennom en glassullplugg for å fjerne enhver uoppløst partikkelformig bestanddel, over i en 60 liters rustfri stålbeholder under et nitrogenteppe. Den klare løsning ble hurtig omrørt under anvendelse av en Herschberg glassrører. 15, liter destillert vann ble tilsatt i løpet av 30 sekunder og; temperaturen på den således dannede væske/faststoffsuspensjon steg til 37°C. Suspensjonen ble utrørt over natten under et nitrogenteppe

og blandingen ble avkjølt til 0°C under anvendelse av en rustfri stålfleksisonekjøler. Produktet ble deretter gjenvunnet ved filtrering gjennom en polypropylenfilterduk (den glatte siden vendte oppover) på én Buchner trakt og ble presset tørt. Produktet ble vasket med to ganger 12,5 liter vann ved 17°C

og ble tørket under sug i 36 timer. Det delvis tørkede materiale ble overført til store rustfrie ståltrau og ble tørket i luft i 5 dager. Materialet ble spredt ut tynt på trauene og de større klumper av materialet ble brudt opp ved jevne intervaller (hver 6. time) for å medhjelpe til tørkeprosessen.

Etter denne tid ble materialet tørket i vakuum ved

6 5°C i 24 timer, temperaturen på vakuumovnen ble regulert under anvendelse av en "fail-safe" Fi-monitor for å sikre at temperaturen på ovnen ikke ble overskredet 65°C, da over-oppvarming av ovnen er skadelig for kvaliteten på produktet.

Utbytte: 3,13 kg, 89,7%, smeltepunkt 170,4 til 172°C.

Det infrarøde spektrum, differensialscanningscalori-meterkurven og røntgendiffraktogrammet for det således fremstilte materiale fastslo at materialet hadde den ønskede polymorfe form (form I).

Mikroskopisk undersøkelse fastslo et rimelig snevert område for partikkelstørrelser opp til ca. 15 mikrometer med hovedmajoriteten av partikler mindre enn 5 mikrometer. Over-flatearealmå• linger (Strohlein) ga duplikatverdier på 8,44 m2 g—1

2-1

og 7,57m g .

Eksempel 2

I en 5,082 kg prøve av epostan ble oppdelt i to satser hver på 2,541 kg og hver sats ble oppløst i 10,92 liter DMF under en strøm av nitrogengass ved 60°C under dannelse av en mørkebrun, praktisk talt sort farvet oppløsning. Når alt epostan var oppløst ble de to satser kombinert i en stor 60 liters rustfri stålbeholder under et teppe av nitrogengass. Oppløsningen ble omrørt hurtig med en Herschberg glassomrører og to Buchi "vibro-blandere" med full styrke. 21,73 liter vann ble tilsatt i løpet av 30 sekunder og den sluttelige temperatur på den således dannede væske/faststoffsuspensjon var 46°C. "Vibro-blanderne" ble koblet av etter at en jevn suspensjon ble oppnådd (ca. 30 sekunder). Den tykke, hvite suspensjon ble utrørt over natten under et teppe av nitrogen gass og blandingen ble samtidig avkjølt til 0°C under anvendelse av en rustfri stålfleksisondekjøler. Produktet ble gjenvunnet ved filtrering av suspensjonen gjennom<1>en polypropylenfilterduk (den glatte side vendte oppover) på en Buchner trakt og ble vasket med 60 liter destillert vann og ble presset tørt. Produktet ble tørket under sug i 24 timer og ble overført til rustfrie ståltrau og ble lufttørket ved omgivende temperatur i 5 dager. Materialet ble spredt ut tynt på trauene og de større klumper av.materiale ble brudt opp ved jevne intervaller (hver 6. time) for å medhjelpe i tørke-prosessen. Materialet ble deretter overført til en vakuumovn og tørket i vakuum ved 50 til 60°C i 36 timer; under dannelse av et hvitt, meget fint krystallinsk pulver a<y>epostan, idet

i

temperaturen på vakuumovnen igjen ble regulert under anvendelse av en "fail-safe" Fi-monitor for å sikre at temperaturen på vakuumovnen ikke overskred 65°C. Utbytte: 4,9jl kg, 97%, smeltepunkt 16 9,8 til 171,4°C. !

Infrarød spekter og røntgendiffraktogfamdata fastslo

at det således dannede epostan var av den ønskede polymorfe form I.

Mikroskopisk undersøkelse fastslo en snever fordeling av partikkelstørrelsene med hovedmajoriteten ,av partikler mindre enn 5 mikrometer i størrelse. Overflatearealmålinger (Strohlein) ga duplikatverdier på 7,27 m 2 g -1 oi g6,36 m 2 g-1

Eksempel 3

Effekt av tilsetningshastighet på partikkelstørrelse

( epostan)

For hver av fire forsøk ble 250 g epos,tan oppløst i 1,05 liter DMF ved 40°C i en 2 liters reaktorj med flat topp under en nitrogenatmosfære,.og løsningen ble 'omrørt ved 300 omdreininger pr. minutt med en Herschberg glassomrører drevet

i

av en Citenco overhengende mekanisk rørermotdr. Oppløsningen fikk avkjøles innen området fra 30 til 35°C hvoretter 1,05 liter vann ved romtemperatur ble tilsatt i løpet av én av følgende tidsrom, nemlig:

0,5 minutter - manuelt

2 minutter - via peristaltisk pumpe

4 minutter - via peristaltisk pumpe

32 minutter - via peristaltisk pumpe.

Suspensjonene resulterende fra tilsetningen av vann ble omrørt i ytterligere 1 time under nitrogen, hvoretter det utfelte materiale ble gjenvunnet ved filtrering. Residuene, etter vasking med 3 liter vann, ble tørket under redusert trykk over natten og deretter i en vakuumovn, (ca. 2 mmHg) ved 60°C i ytterligere 24 timer.

Alle satser av fremstilt materiale viste seg i over-veiende grad å være av den ønskede polymorfe form ved hjelp av infrarød spektroskopi og røntgendiffraksjon og alle var akseptable analytisk. Resultatene av duplikatbestemmelser over overflatearealene (Strohlein) av de fremstilte materialer er angitt i det følgende:

Tilsetningstid ( min.) Overflateareal ( m g ) 0,5 9,49 9,80 2 5,34 5,38 4 3,79 3,83 32 1,72 1,48

Eksempel 4

500 g epostan ble oppløst i 2,1 literDMFved 40°C og løsningen ble omrørt under nitrogen som beskrevet i eksempel 3. 2,1 liter vann ved 2 5,5°C ble tilsatt i løpet av 6 minutter via en på forhånd kalibrert Watson-Marlow 501 Hiflow peristaltisk pumpe.

Etter at tilsetningen av vann var fullført ble suspensjonen omrørt i ytterligere 1 time. Epostanet gjenvunnet ved filtrering gjennom en polypropylenduk ble vasket forsiktig med 6 liter vann. Filterkaken ble tørket under sug over natten og ble deretter overført til en vakuumovn hvor den ble tørket i vakuum (2 mmHg) i 4 timer ved omgivende temperatur og 16 timer ved 60°C.

Utbytte av det hvite krystallinske produkt var 479 g (96%) .

2-1 2-1Duplikatverdier pa 3,11 mg og 3,17 m g (Strohlein) ble erholdt for det fremstilte materiale.

Eksempel 5

2,1 kg epostan ble anbragt i en 20 liters reaktor med flat topp utstyrt med termometer, nitrogeninnløp og en Citenco overhengende mekanisk omrører. 8,82 liter DMF forvarmet til 4 0°C ble tilsatt til reaktoren under et teppe av nitrogengass. Blandingen ble omrørt ved 300 omdreininger pr. minutt inntil alt av epostanet var oppløst (3 til 4 minutter). Temperaturen på DMF-løsningen var 34,5°C. Vann ved 27,5°C ble tilsatt i en hastighet på 1,4 7 liter min i løpet av 6 minutter.

Krystalliseringen startet etter 2,25 aninutter. Etterat vanntilsetningen var fullført ble den væske/faststoffsuspen-sjon utrørt i 1 time under et teppe av nitrogengass.

Epostanet ble gjenvunnet ved filtrering på en polypropylenfilterduk (glatt overflate oppover) og ible vasket grundig med destillert vann (1 x 20 liter, 1 x 12 liter,2x4 liter). Materialet ble tørket under sug over natten,og ble deretter overført til rustfrie ståltrau og ble lufttørket i 3 dager og til slutt tørket under vakuum (mindre enn 2 mmHg) ved 60°C

i 16 timer.

To ytterligere satser på 2,1 kg og 11 kg ble også bearbeidet som ovenfor beskrevet.

De således erholdte tre produkter var alle av den ønskede polymorfe form, alle hadde overflatéarealer (Strohlein)

2 —1 I

i området fra 3,1 til 3,3 m g og utbyttene varierte fra

92 til 95,4%.

i

Eksempel 6

Effekt av tilsetningshastighet på partikkelstørrelse ( trilostan)

For hver av fem forsøk ble 200 g trilostan oppløst i 1,27 liter DMF ved 60°C i en 2 liters reaktor med flat topp

I

under en nitrogenatmosfære og løsningen ble omrørt ved 200 omdreininger pr. minutt med en Herschberg glassomrører drevet av en Buddeberg overhengende luftdreven motor. Løsningen fikk avkjøles til et område fra 30 til 35°C, hvoretter vann ved romtemperatur (0,635 liter) ble tilsatt i løpet av en av de følgende perioder under anvendelse av en på forhånd kalibrert peristaltisk pumpe:

0,5 minutter

2 minutter

4 minutter

8 minutter

16 minutter

Suspensjonene resulterende fra tilsetningen av vann ble omrørt i ytterligere 1 time under nitrogen, hvoretter det utfelte materiale ble gjenvunnet ved filtrering. Residuene etter vasking med 50% vandig DMF (1 liter) og vann (3x2 liter) ble tørket i en vakuumovn (ca. 2 mmHg) ved 60°C i 16 timer.

Alle satser av materialet viste seg å være akseptable analytisk. Resultatene av bestemmelser over overflateareal (Strohlein) av de fremstilte materialer og utbyttene er angitt i det etterfølgende:

Tilsetningstid Overflateareal % gjenvinning ( min.) ( m2g- 1) 0, 5 5, 25 95,4 2 2,86 95,6 4 1,54 94,4 8 0,96 92,2 16 1,29 90,3

Eksempel 7

Effekt av tilsetningshastighet på partikkelstørrelsen av 17- ketotrilostan

For hver av fire forsøk ble 20 g 17-ketotrilostan opp- løst i 14 0 ml DMF ved 50°C i en 1 liters reaktor med flat topp under en nitrogenatmosfære, og løsningen ble omrørt ved 200 omdreininger pr. minutt med en Herschberg glassomrører drevet av en Buddeberg overhengende luftdreven motor. Løs-ningen fikk avkjøles innen et område fra 30; til 35°C, hvoretter 140 ml vann ved romtemperatur ble tilsatt i løpet av en av de etterfølgende perioder under anvendelse av en på forhånd kalibrert peristaltisk pumpe:

0,5 minutter

2 minutter

8 minutter

16 minutter

Suspensjonene resulterende fra tilsetningen av vann ble omrørt i ytterligere 1 time under nitrogen, hvoretter det utfelte materiale ble oppsamlet ved filtrering. Residuene etter vasking med 50% vandigDMF(300 ml), vann (2 x 700 ml) ble tørket i en vakuumovn (ca. 2 mm Hg) ved 60°C i 16 timer. Alle satser av fremstilt materiale viste seg å være akseptable analytisk. Resultatene av bestemmelser over overflateareal (Strohlein) og utbyttene av de fremstilte materialer er angitt i det etterfølgende:

Tilsetningstid Overflateareal % gjenvinning ( min.) ( m2g~ l) - 0,5 5,48 96 2 4,86 ' 96 8 3,34 ; 94 16 4,28 92,5

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med en ringstruktur av generell formel: ^c...^y^y (II). eller hvori X betegner resten av en heterocyklisk 5-ring, i sær deleshet en ring med minst to heteroatomer, eller en forbindelse med formel: <CH3> i i H i en form bestående av partikler med en midlere ekvivalent kulevolumdiameter på mindre enn 20 mikrometer, hvor minst 95% av partiklene har en partikkelstørrelse på mindre enn 50 mikrometer, karakterisert vedat; forbindelsen oppløses i et organisk løsningsmiddel, forbindelsen utfelles fra opp-løsningen ved å blande den oppnådde oppløsning med et ikke-løsningsmiddel for forbindelsen i et volumforhold på fra ca. 2:1 til ca. 1:1, idet blandebetingelsene reguleres slik at blandetiden er i minutt til $ time, pg at blandingen om-røres under blandingen, hvorved det dannes et bunnfall med den ønskede reduserte partikkelstørrelsje. j

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat det anvendes en blandetid på fra 4 til 10 minutter, fortrinnsvis 6 minutter.