NO159158B

NO159158B - Lokk med helletut for en pudringsboks med en fleksibel vegg.

Info

Publication number: NO159158B
Application number: NO832260A
Authority: NO
Inventors: Daniel Quintard
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 1982-06-23
Filing date: 1983-06-22
Publication date: 1988-08-29
Also published as: IE54356B1; ES281242Y; DK158889B; GB8316994D0; IT8348533A0; NL8302246A; GB2125016B; IT1197666B; DE3321524A1; GB2125016A; DK291383A; IE831460L; DK291383D0; PT76911B; PT76911A; SE8303508L; CH660166A5; FI832271A0; SE8303508D0; DK158889C

Description

Herpes simplex-Virus, influensa A-Virus og vak-sine-Virus, mens den tumorhemmende virkning lar seg påvise i dyreforsøk ved subcutan og oral administrasjon på transplanterte Ehrlich-Carcinom, på indusert methyl-kolanthren-Sarkom (MC-Sarkom) og på indusert dimethyl-ben-zarithracen-Hautcarcinom (DMBA-carcinom)

hos mus. For disse tumorforsøk ble serier på 5

dyr pr. dose og dobbelt så store kontrollserier anvendt. Aktivstdffene ble administrert ved Ehr-lich-carcinom i 4 og ved induksjonstumorer i 8

på hverandre følgende dager i doser som utgjorde høyst 1/4 henholdsvis 1/8 av dosen tolerata maxima (Dtm) og størrelsen av tumorene ble

bestemt 6 henholdsvis 1 dag etter avslutning av forsøkene ved måling av tverrsnittet. Den av tumorveksthemningen fremtredende virkning W

av en forbindelse b fastslått på grunn av dia-meterforminskelsen av tumorene i forsøksseriene overfor kontrollseriene. De nye ifølge oppfinnel-

sen fremstilte forbindelser utmerker seg også

ved sin overlegne virkning overfor den usubsti-tuerte grunnforbindelse, N-(2-pyridyl)-linolami-

det [F. Zetzsche, Ber. 71 1516 - 1521 (1938)],

som fremgår tydelig fra den i den etterfølgende tabell fremstilte sammenligning av denne grunnforbindelse med en karakteristisk representant av de nye amider med den generelle formel I.

I forbindelsene med den generelle formel I

er Rj-CO- f. eks. acylresten av linolsyre, a-linolensyre, 7,9-octadecadiensyre eller arachidon-

syre. Substituenten R2 er f. eks. klor, fluor, brom,

jod, en methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, tert.butyl-, methoxy-, ethoxy-, n-propoxy-, isopropoxy, n-butoxy-, iso-butoxy-, n-hexoxy-, allyloxy-, methallyloxy-, methyl-mercapto-, ethyl-mercapto-, isopropyl-mercapto-, n-butyl-mercapto-, allylmercapto-, hydroxymethyl-, a-hydroxy-ethyl-, a-hydroxy-propyl-, a-hydroxy-pentyl-, |3-hydroxy-ethyl-, acetoxymethyl-, a-acetoxy-ethyl-, formyl-, ace-

tyl-, propionyl-, butyryl-, valeryl-, acetonyl-, hydroxy-, mercapto-, sulfo-, sulfamoyl-, nitro-, cyano-, amino-, methylamino-, ethyl-amino-, isopropyl-amino-, n-butylamino-, dimethyl-amino-, diethylamino-, formamido-, acetami-

do-, methoxycarbonyl-, ethoxycarbonyl-, car-båmoyl-, methylcarbamoyl-, ethylcarbamoyl-, dimethylcarbamoyl-, diethylcarbamoyl-, 4-klor-anilino-, 2,4-diklor-anilino-, eller 3,4-diklor-anilino-gruppen.

R3 står f. eks. for hydrogen, et halogenatom

eller en lavere alkylrest. Som slike kommer f. eks.

de under R2 oppregnede i betraktning.

Under den generelle formel I er å forstå også carbamidaddukter av forbindelser med den generelle formel I så vel som syreaddisjonssalter med uorganiske og organiske syrer av slike forbindelser med den generelle formel I, hvis pyridylrest som substituent R2 inneholder en saltdannende gruppe, som f. eks. en amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe.

For fremstilling av de nye amider med den generelle formel I omsetter man en syre med den generelle formel II,

hvor R]-CO- har den ovenfor angitte betydning, eller et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av en slik syre med et kjernesubstituert aminopyridin eller kjernesubstituert alkylaminopyridin med den generelle formel ni

hvor R2, R8 og R4 har den ovenfor angitte betydning, eller med et reaksjonsdyktig funksjo-

nelt derivat av det samme. I utførelsen av denne fremgangsmåte omsettes f. eks. en syre med den generelle formel II med en forbindelse med den generelle formel III i nærvær av et carbodiimid,

som f.eks. dicyclohexylcarbodiimid, i et inert oppløsningsmiddel, som f.eks. tetrahydrofuran. Lavere alkylestere som f. eks. methylesteren eller ethylesteren av syrer med den generelle formel II, videre også amidene gir ved oppvarmning

med forbindelser med den generelle formel III

de tilsvarende substituerte amider med den generelle formel I.

Som ytterligere reaksjonsdyktige funksjonelle derivater av syrer med den generelle formel II egner halogenidene og anhydridene seg, i særdeleshet de blandede anhydridene med kar-bonsyrehalvesterne. Disse funksjonelle deriva-tene omsettes med en forbindelse med den generelle formel III fortrinnsvis i nærvær at et syrebindende middel, f. eks. en sterk tertiær organisk base som triethylamin, pyridin eller s-collidin, som i overskudd også kan tjene som reaksjonsmedium eller i nærvær av et overskudd av reaksjonskomponentene med den generelle formel III i nær- eller fravær av et inert organisk oppløsningsmiddel som f. eks. benzol, tetrahydrofuran eller dimethylformamid.

Som modifikasjon av omsetningen av syrehalogenider med forbindelser med den generelle formel III i nærvær av syrebindende middel skal nevnes omsetningen av syrehalogenider med egnede tertiære organiske baser, i særdeleshet triethylamin, i et inert organisk oppløsnings-middel, frafiltrering av det dannede hydroklorid og omsetning av det i oppløsningen foreliggende keten henholdsvis keten-dimer med den ønskede forbindelse med den generelle formel III. Reaksjonsdyktige estere av syrer med den generelle formel II er f. eks. deres p-nitro-fenylester og cyanmethylester, som omsettes med forbindelser med den generelle formel III i inerte organiske oppløsningsmidler, hvis nødvendig under oppvarmning. Under lignende betingelser omsettes 1-imidazolidene av de nevnte syrer med forbindelser med den generelle formel III.

Som reaksjonsdyktige funksjonelle derivater av forbindelser med den generelle formel III, hvilke direkte kan omsettes med syrer med den generelle formel II, skal nevnes de fra forbindelser med den generelle formel III med et hy-drogenatom som R;i avledede isocyanater og isothiocyanater. Disse oppvarmes med syrene med den generelle formel II inntil den ekvimo-lare mengde karbondioxyd henholdsvis karbon-oxysulfid er frisatt.

Reaksjonene med isocyanater og isothiocyanater kan gjennomføres i nær- eller fravær av et inert organisk oppløsningsmiddel med til-strekkelig høyt kokepunkt henholdsvis -område. I stedet for isocyanater kan også førstestadier av de samme anvendes, d.v.s. i særdeleshet omsettes azidene av tilsvarende definisjonen for R, og R., substituerte pyridincarboxylsyrer med syrer med den generelle formel II under oppvarmning i egnede inerte organiske oppløsningsmid-ler. Videre omsettes f. eks. N-klorcarbonyl-derivater av forbindelser med den generelle formel III, i særdeleshet av slike med en lavere alkylrest for R4, med salter, f. eks. alkalisalter av syrer med den generelle formel II i nær- eller fravær av inert organisk oppløsningsmiddel og re-aksjonsblandingene oppvarmes inntil den ekvi-molare mengde karbondioxyd er frisatt fra de primært dannede carboxylsyre-carbaminsyre-anhydrider. Likeledes fra forbindelser med den generelle formel III med en lavere alkylrest som R4 lar svovelsyrling-mono-alkylester-amider og fosforsyre-o-fenylendiester-amider seg avlede, som ved omsetning med syrer med den generelle formel II i organiske oppløsningsmidler som f. eks. pyridin, dioxan eller dimethylformamid henholdsvis benzol gir de ønskede amider med den generelle formel I.

Ytterligere reaksjonsdyktige funksjonelle derivater av forbindelser med den generelle formel III er f. eks. de ved omsetning av disse ami-ner med trimethylsilylklorid i inerte, vannfrie organiske oppløsningsmidler oppnåelige N-tri!-methylsilylderivater, bl. a. f. eks. trimethylsilyl-aminopyridincarboxylsyreamider (R2 = CONH2), som omsetter seg med reaksjonsdyktige funksjonelle derivater av syrer med den generelle formel II, i inerte organiske oppløsningsmidler til N-trimethylsilylderivater av amider med den generelle formel I, fra hvilke ved spaltning med vann eller lavere alkanoler de ønskede amider dannes.

En ytterligere type av reaksjonsdyktige derivater av forbindelser med den generelle formel III er de i begge pyridinringene tilsvarende definisjonen for R2 og R.j substituerte N,N'-dipyri-dyl-carbodiimider, som på sin side f. eks. kan oppnås ved oppvarmning av de tilsvarende substituerte N,N'-dipyridyl-thiocarbamider med bly (Il)-oxyd i absolutt toluol under gradvis av-destillering av oppløsningsmiddelet. Ved oppvarmning av de nevnte carbodiimider med syrer med den generelle formel II i karbondioxydstrøm ved temperaturer omkring 200° dannes de ønskede amider med den generelle formel I.

I stedet for syrer med den generelle formel II eller deres reaksjonsdyktige funksjonelle derivater kan, hvis ønsket, de mettede bromaddi-sjonsprodukter av disse syrer eller reaksjonsdyktige funksjonelle derivater av de samme omsettes med kjernesubstituerte aminopyridiner eller kjernesubstituerte alkylaminopyridiner med den generelle formel III eller med reaksjonsdyktige funksjonelle derivater av de samme, og de umiddelbart erholdte amider av polybromfettsyrer med 18—20 karbonatomer debromeres på i og for seg kjent måte.

Som funksjonelle derivater av begge reaksjonskomponentene så vel som reaksjonsbetin-gelsene for amiddannelsen kommer i det vesent-lige de ovenfor for den direkte fremstilling av forbindelser med den generelle formel I nevnte på tale. Debromeringen finner sted f. eks. ved koking av mellomproduktene med sink i ethanol. Da bromaddisjonsproduktene av syrer med den generelle formel I ofte, f. eks. i tilfelle av linolsyre og linolensyre, i løpet av deres isolering fra naturlige fettsyreblandinger alikevel må fremstilles og etter at rensning har funnet sted igjen debromeres, bringer den foran nevnte frem-gangsmåtemodifikasjon ved å gå ut fra rå syre-blandinger ingen ytterligere reaksjonstrinn med seg, men er utelukkende en forandring av rekke-følgen.

Hvis ønsket, omvandles forbindelser med den generelle formel I, som fremstilles etter en av de foran nevnte fremgangsmåter, til andre forbindelser med denne generelle formel. I særdeleshet reduseres, hvis ønsket, forbindelser med den generelle formel I, som inneholder en nitrogruppe som rest R,, til tilsvarende forbindelser med en aminogruppe som rest R2. Det samme gjelder også for de tilsvarende substituerte polybromfettsyreamider, d.v.s. omvandlingen av nitrogruppen til aminogruppen kan ved krav nr. 2 nevnte fremgangsmåte også skytes inn mellom amiddannelsen og debromeringen. Reduksjonen av nitrogruppen til aminogruppen gjennomfø-res f.eks. ved hjelp av hydrogen i nærvær av en edelmetallkatalysator, som f. eks. palladium på kalsiumcarbonat, ved værelsestemperatur og normaltrykk i et organisk oppløsningsmiddel, som f. eks. ethanol, og avbrytes etter opptagelse av ca. den tredobbelte molare mengde hydrogen.

Videre reduseres, hvis ønsket, forbindelser med den generelle formel I eller de i krav nr. 2 nevnte fremgangsmåter som mellomprodukter opptredende polybromfettsyreamider, som inneholder som rest R2 en lavere oxoalkylrest, som f.eks. en lavere alkanoylrest (a-oxo-alkylrest), (3-oxo-alkylrest eller y-oxo-alkylrest som substituent, til tilsvarende forbindelser med en lavere hydroxyalkylrest som rest R2. Reduksjonen av forbindelser ifølge definisjonen med den generelle formel I finner f. eks. sted ved hjelp av na-trium- eller kaliumborhydrid i et organisk opp-løsningsmiddel som methanol, ethanol, dioxan eller tetrahydrofuran. Reduksjonen av de i py-ridinringen med en oxo-alkylrest substituerte polybromfettsyreamider kan f.eks. gjennomføres på katalytisk måte analogt reduksjonen av en nitrogruppe inntil opptagelsen av den ekvimo-lare mengde hydrogen.

Endelig lar, hvis ønsket, amider med den generelle formel I, som inneholder som rest R2 en lavere hydroxyalkylgruppe eller en aminogruppe eller de tilsvarende substituerte polybromfettsyreamider seg acylere til de tilsvarende amider med en lavere alkanoyloxyalkyl- eller alkanoylaminogruppe. Acyleringen finner sted f. eks. ved behandling med et lavere alkansyre-halogenid eller -anhydrid, hvis nødvendig, i nærvær av et syrebindende middel, som f. eks. pyridin eller et alkalicarbonat i et organisk opp-løsningsmiddel eller natronlut i et tofasig organisk-vandig system. Innføringen av acetylres-ten finner f. eks. sted enklest ved kokning av et primært reaksjonsprodukt med fri hydroxyl-eller aminogruppe i acetanhydrid i overskudd. Amidene som anvendes for acylering med den generelle formel I med aminogruppen eller en lavere hydroxyalkylgruppe som rest R2 ppnås på sin side f. eks. ved de i avsnittene foran om-talte reduksjoner av amider med den generelle formel I, som i tilsvarende stilling oppviser nitrogruppen henholdsvis en lavere oxoalkylgruppe som substituent. Det samme gjelder for de tilsvarende polybromfettsyreamider. Amider av umettede fettsyrer så vel som tilsvarende polybromfettsyrer, som oppviser som rest R2 hydro-xylgruppen, oppnår man f. eks. ved direkte N-acylering av tilsvarende pyridinderivater med den generelle formel III med syrer med den generelle formel II eller deres reaksjonsdyktige funksjonelle derivater henholdsvis med de tilsvarende polybromfettsyrer eller deres analoge derivater.

Omdannelsen av forbindelser med den generelle formel I til de allerede nevnte carbamidaddukter skjer f. eks. ved tilsetning av en forbindelse med den generelle formel I til en oppløsning av carbamid i methanol og adskil-ling av det utfelte addukt.

Omdannelsen av hertil egnede forbindelser med den generelle formel I til de ovenfor allerede nevnte syreaddisjonssalter kan finne sted på vanlig måte. Til saltdannelse egnede syrer skal f. eks. nevnes: klorhydrogensyre, bromhy-drogensyre, svovelsyre, fosforsyre, methansul-fonsyre, ethandisulfonsyre, (3-hydroxyethansul-fonsyre, eddiksyre, melkesyre, oxalsyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, eplesyre, vinsyre, sitron-syre, benzoesyre, salicylsyre, fenyleddiksyre og mandelsyre.

Administrasjonen av de ifølge oppfinnelsen fremstillbare nye amider av umettede fettsyrer tilsvarende den generelle formel I kan finne sted i vanlige doseenhetsformer så vel oralt, rektalt som også parenteralt, i særdeleshet subcu-tant. Egnede administrasjonsf ormer for peroral administrasjon er f. eks. tabletter, dragéer og gelatinkapsler. Rektalt kan forbindelsene med den generelle formel I kombineres med vanlige suppositoriemasser, mange har selv et for denne administrasjonsmåte spesielt egnet smeltepunkt henholdsvis smelteområde. For subcutan injek-sjon kommer f. eks. oppløsninger i egnede fete oljer eller i blandinger av vann og oppløsnings-formidlere, som f. eks. triethylenglycol, i betraktning. Spesielt for behandling av virusin-feksjoner i luftveiene egner også sirupslignende administrasjonsf ormer seg.

De etterfølgende eksempler redegjør for fremstillingen av de nye forbindelsene med den generelle formel I. Temperaturene er angitt i Celsiusgrader.

EKSEMPEL 1

N- ( 5- klor- 2- pyridyl)- linolamiå

2,57 g (0,02 mol) 2-amino-5-klor-pyridin og 2,22 g (0,022 mol, triethylamin oppløses i 100 ml benzol. Under røring og kjølning med isvann tildryppes 6 g (0,02 mol) linoleoylklorid, oppløst 1 30 ml benzol, i løpet av 10 minutter og blandingen røres ved værelsestemperatur ytterligere

2 timer. Det utfelte triethylaminhydroklorid

nuts jes fra og vaskes med varm benzol. Filtratet inndampes etter tilsetning av en stabilisator [0,5 %0 dodecylgallat, 0,5 %n [D,L]-<x-tocofe-rol], og råproduktet (7,8 g) oppløses i lavtko-kende petrolether (40—60°) og kromatograferes

på 300 g aluminiumoxyd (trinn III, etter Brock-raann). De med petrolether (40—60°), petrolether- benzol og benzol eluerte fraksjoner prøves

tynnskikts-kromatografisk (etter Stahl, silciagel G, elueringsmiddel: aceton-hexan 1 : 4, fremkalling: fosformolybdensyre 20 % i alkohol, Rf-verdi av N-(5-klor-2-pyridyl)-Iinolamid: 0,7).

De rene N-(5-klor-2-pyridyl)-linolamid inneholdende fraksjoner renses og inndampes, smeltepunkt 28°.

Fraksjoner som inneholder forurenset produkt, renses, inndampes og kromatograferes ennå en gang (Alox III, 150 g). Som ovenfor be-skrevet identifiseres, renses og inndampes de rene N-(5-klor-2-pyridyl)-linolamid inneholdende fraksjoner.

På analog måte fremstilles f. eks.

EKSEMPEL 2

N- ( 5- methyl- 2- pyridyl)- linolamid

4,32 g (0,04 mol) 2-amino-5-methyl-pyridin oppløses i 100 ml benzol. Under røring og kjølning (isvann) tildryppes 6,0 g (0,02 mol) linoleoylklorid i 30 ml benzol i løpet av 10 minutter, og blandingen røres ved værelsestemperatur ytterligere to timer. Det utfelte 2-amino-5-methyl-pyridin-hydroklorid nutsjes fra og vaskes med varm benzol.

Filtratet inndampes etter tilsetning av en stabilisator analogt eksempel 1, og råproduktet tilsettes 50 g carbamid, oppløst i 150 ml varm methanol, og den erholdte oppløsning står til henstand i 12 timer ved 10°. De utfelte krystaller av carbamidadduktet nutsjes fra, vaskes med 10 ml kald ether og omkrystalliseres fra methanol. De er sammensatt av 3 vektdeler carbamid og 1,1 vektdel N-(5-methyl-2-pyridyl)-linolamid. For spaltning av det erholdte kom-pleks helles 10 g av det samme på 100 ml vann, og den utskilte olje av N-(5-methyl-2-pyridyl)-linolamid utrystes med petrolether. Etter inndampning av oppløsningsmiddelet blir den rene, fargeløse substans tilbake, smeltepunkt 16°.

Råproduktet av N-(5-methyl-2-pyridyl)-linolamidet kan også renses ved sentrifugal-molekulardestillasj on.

På analog måte fremstilles: N-(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-linolamid

n28" 1,5154, N- (6-methoxy-3-pyridyl) -linolamid

smeltepunkt 28°,

N-(2-klor-3-pyridyl)-linolamid n <2>D<5>° 1,5222.

EKSEMPEL 3

N- ( 5- sulfo- 2- pyridyl)- linolamid

6,0 g (0,02 mol) llnoleoylklorid og 3,48 g (0,02 mol) 2-aminopyridin-5-sulfonsyre oppvarmes under røring i nitrogenstrøm i løpet av tre timer ved 160°. Etter avkjøling ekstraheres reaksjonsblandingen med kokende benzol, det tilbakeblivende reaksjonsprodukt vaskes med vann og omkrystalliseres fra methanolvann. Smeltepunkt 260° (spaltning).

EKSEMPEL 4

N- ( 6- methyl- 2- pyridyl) - linolamid

8,4 g (0,03 mol) linolsyre og 3,03 g (0,03 mol) triethylamin oppløses i 100 ml tetrahydrofuran, og oppløsningen avkjøles til —15°. Under røring tildryppes 3,23 g (0,03 mol) klormaursyreethy-lester, oppløst i 20 ml tetrahydrofuran, hvorved temperaturen ikke bør overstige —10°. Etter 15 minutters røring ved —10° tilsettes en oppløs-

ning av 3,24 g 2-amino-6-methylpyridin i 20 ml tetrahydrofuran ved —8° til —12°. Blandingen røres 1 time ved —10° og, etter fjerningen av kjølingen, ytterligere 12 timer ved værelsestemperatur. Det utfelte triethylaminhydroklorid nutsjes fra og vaskes med varm benzol. Analogt eksempel 1 renses råproduktet ved søyle-kromatografi.

n<2>D<8>° : 1,5150.

EKSEMPEL 5

N- ( 4- methyl- 2- pyridyl)- linolamid

11,2 g (0,04 mol) linolsyre og 4,32 g (0,04 mol) 2-amino-4-methyl-pyridin oppløses i 100 ml tetrahydrofuran. Ved —10° tildryppes under røring en oppløsning av 8,24 g (0,04 mol) N,N'— dicyclohexyl-carbodlimid i 50 ml tetrahydrofuran. Etter 1 times røring ved —10° og 4 timer ved værelsestemperatur nutsjes det utfelte N,N'-dicyclohexylcarbamid fra, vaskes med tetrahydrofuran og filtratet inndampes. Aanalogt eksempel 1 renses råproduktet ved søylekroma-tografi. Smeltepunkt for pikratet: 85°.

EKSEMPEL 6

N- ( 5- nitro- 2- pyridyl) - linolamid

5,56 g (0,04 mol) 2-amino-5-nitro-pyridin oppløses i 200 ml pyridin. Under røring og kjøl-ning (isvann) tildryppes 12 g (0,04 mol) linoleoylklorid, og blandingen røres 6 timer ved værelsestemperatur. Det utfelte pyridinhydroklorid nutsjes fra, og pyridinet fjernes under vakuum (11 Torr) ved 45°. Resten renses analogt eksempel 1 ved søylekromatografi. Smeltepunkt 38°.

På analog måte kan f. eks. følgende forbindelser fremstilles: N-(5-sulfamoyl-2-pyridyl)-linolamid, smp. 115°, N-(6-hydroxy-2-pyridyl)-linolamid, smp. 80°, N-(6-propoxy-3-pyridyl)-linolamid, smp. 41°, N-(6-hexoxy-3-pyridyl)-linolamid, smp. 34°, N-(5-cyano-2-pyridyl)-llnolamid, smp. 45°, N-(6-butoxy-3-pyridyl)-linolamid, smp. 31°, N-(6-mercapto-3-pyridyl)-linolamid, smp. 123°, N- (6-dimethylamino-3-pyridyl) -linolamid,

smp. 43°, xHcl 250°, N-(6-ethoxy-3-pyridyl)-linolamid, smp. 39°, N-(5-brom-2-pyridyl)-linolamid, smp. 45°, N-[6-(3',4'-diklor-fenylamino)-3-pyridyl]-linolamid, smp. 100°, N-(5-ethyl-2-pyridyl)-linolamid, n 2D8°: 1,5169, N-(6-methylmercapto-3-pyridyl) -linolamid,

smp. 48°,

N- (6-butylmercapto-3-pyridyl) -linolamid,

smp. 25°,

N- (6 - allylmer capto- 3 -pyridyl) -linolamid,

smp. 30°,

N- (5-diethylcarbamoyl-2-pyridyl) -linolamid,

smp. 25°,

N- (5-methyl-2-pyridyl) -N-propyl-linolamid,

n<2>D<8>°: 1,5234, N-(5-acetyl-2-pyridyl)-linolamid, smp. 60°, N-(5-carbethoxy-2-pyridyl)-linolamid, smp. 34°.

EKSEMPEL 7

N-( 5- klor- 2- pyridyl)- linolenamid

2,57 g (0,02 mol) 2-amino-5-klor-pyridin og 2,22 g (0,22 mol) triethylamin oppløses i 100 ml benzol. Under røring og avkjølning (isvann) tildryppes i nitrogenatmosfære 6 g (0,02 mol) linolenoylklorid i 30 ml benzol i løpet av 10 minutter og blandingen røres 2 timer ved værelsestemperatur. Analogt eksempel 1 opparbeides og renses reaksjonsproduktet. n2D8°: 1,5251.

På analog måte fremstilles: N-(6-klor-3-pyridyl) -linolenamid, smp. 39°, N-(5-brom-2-pyridyl)-linolenamid, smp. 42°, N-(5-jod-2-pyridyl)-linolenamid, smp. 52°, N-(6-methyl-2-pyridyl)-linolenamid,

n2D8°: 1,5236,

N-(6-methyl-3-pyridyl)-linolenamid, smp. 28°, N,-(6-fluor-3-pyridyl)-linolenamid, smp. 28°, N- (5-methyl-2-pyridyl) -arachidonamid,

n<2>D<80>: 1,5310.

EKSEMPEL 8

N- ( 5- methyl- 2- pyridyl) - linolenamid

4,32 g (0,04 mol) 2-amlno-5-methyl-pyridin oppløses i 100 ml benzol. Under røring og kjøl-ning (isvann) tildryppes i nitrogenstrøm 6 g (0,02 mol) linolenoylklorid, oppløst i 30 ml benzol. Etter 2 timers røring ved værelsestemperatur opparbeides og renses reaksjonsproduktet analogt eksempel 2. Smeltepunkt 31°.

På analog måte oppnås f. eks.: N-(6-methoxy-3-pyridyl)-linolenamid, smp. 28°, N-(4,6-dimethyl-2-pyridyl) -linolenamid,

n2D8°: 1,5240.

EKSEMPEL 9

N- ( 5- nitro- 2- pyridyl)- linolenamid

5,56 g (0,04 mol) 2-amino-5-nitro-pyridin oppløses i 200 ml pyridin. Under røring og kjøl-ning (isvann) tildryppes 12 g (0,04 mol) linolenoylklorid i nitrogenstrøm, og reaksjonsblandingen røres 6 timer ved værelsestemperatur. Deretter opparbeides det analogt eksempel 6 og N- (5-nitro-2-pyridyl) -linolenamid isoleres. Smeltepunkt 42°.

På analog måte oppnås f. eks.: N-(5-cyano-2-pyridyl)-linolenamid, smp. 40°, N-(6-ethoxy-3-pyridyl)-linolenamid, smp. 42°, N-[6-(3',4'-diklorf enylamino)-3-pyridyl]-linolenamid, smp. 108°, N-(6-allyloxy-3-pyridyl)-linolenamid, smp. 37°, N-(6-propoxy-3-pyridyl)-linolenamid, smp. 38°, N-(6-hexoxy-3-pyridyl)-linolenamid, smp. 30°, N-(butoxy-3-pyridyl)-linolenamid, smp. 36°, N- (5-ehyl-2-pyridyl) -linolenamid,

n<2>D<8>°: 1,5258.

EKSEMPEL 10

N- ( 4- methyl- 2- pyridyl)- linolamid

3,08 (0,01 mol) linolsyreethylester oppvarmes med 1,08 g (0,01 mol) 2-amino-4-methyl-pyridin under nitrogenstrøm og sterk røring i 2 timer ved 200°. Etter avkjølning renses råproduktet analogt eksempel 1 ved søylekromato-

grafi. Produktet er identisk med det ifølge eksempel 5 fremstilte N-(4-methyl-2-pyridyl)-linolamid. Smeltepunkt for pikratet 85°.

EKSEMPEL 11

N- ( 5- methyl- 2- pyridyl)- linolamid

a) Til en oppløsning av 11,2 g (0,04 mol) linolsyre og 5,6 g (0,04 mol) p-nitro-fenol i 100

ml tetrahydrofuran tildryppes ved —10° under røring en oppløsning av 8,24 g (0,04 mol) N,N'-dicyclohexyl-carbodiimid i 50 ml tetrahydrofuran. Etter 1 times røring ved —10° og 4 timer ved værelsestemperatur nutsjes det utfelte N,N'-dicyclohexyl-carbamid fra, vaskes med tetrahydrofuran og inndampes. Det erholdte ut-gangsmateriale, linolsyre-p-nitrofenylester smel-ter ved 28°. b) 4,01 g (0,01 mol) linolsyre-p-nitrofenylester står til henstand med 10,8 g (0,1 mol) 2-amino-5-methyl-pyridin i 50 ml kloroform i 4 dager. Etter inndampning av oppløsningsmid-delet renses råproduktet analogt eksempel 1 ved søylekromatografi. Produktet er identisk med det ifølge eksempel 2 fremstilte N-(5-methyl-2-pyridyl)-linolamid.

EKSEMPEL 12

N- ( 5- methyl- 2- pyridyl)- 7, 9- octadeca-dien- amid

Analogt eksempel 2 omsettes 6,0 g (0,02 mol) octadeca-7,9-dienoylklorid med 4,32 g (0,04 mol) 2-amino-5-methyl-pyridin. Smeltepunkt 32°.

Det anvendte octadeca-7,9-dienoylklorid fremstilles ved bromering av oljesyren, dehydro-bromering av addisjonsproduktet og overføring til syrekloridet ved hjelp av oxalylklorid.

På analog måte fremstilles f. eks.:

N- (5-klor-2-pyridyl) -7,9-octadeca-dien-

amid. Smeltepunkt 55°.

EKSEMPEL 13

N- ( 5- amino- 2- pyridyl) - linolamid

4,01 g (0,01 mol) N-(5-nitro-2-pyridyl)-linolamid (fremstilling se eksempel 6) oppløses i 150 ml destillert finsprit, tilsettes 1,5 g Pd-CACOs-katalysator og hydreres ved værelsestemperatur og normalt trykk inntil opptagelsen av 0,03 mol hydrogen (varighet ca. 30 timer). Den fra katalysatoren befridde oppløsning av reaksjonsproduktet inndampes og resten omkrystalliseres fra methanol. Smeltepunkt 42°, hydroklorid, smeltepunkt 87°.

EKSEMPEL 14

N- ( 5- amino- 2- pyridyl) - linolenamid

4,01 g (0,01 mol) N-(5-nitro-2-pyridyl)-linolenamid (fremstilling se eksempel 9) oppløses i 150 ml destillert finsprit, tilsettes 1,5 g Pd-CaCOs-katalysator og hydreres ved værelsestemperatur og normaltrykk i 30 timer. Det fra katalysatoren befridde reaksjonsprodukt inndampes og omkrystalliseres fra methanol. Smeltepunkt 38°.

EKSEMPEL 15

N- ( 5- brom- 2- pyridyl)- linolamid

2,22 g (0,022 mol) triethylamin oppløses i 50 ml absolutt ether. Under røring og kjølning

med isvann tildryppes 3 g (0,01 mol) linoleoylklorid, oppløst i 20 ml absolutt ether, i løpet av 5 minutter. Deretter tildryppes 1,73 g (0,01 mol)

2-amino-5-brom-pyridin, oppløst i 50 ml ethylacetat, i løpet av 10 minutter, og blandingen røres ytterligere i 2 timer.

, Det utfelte triethylaminhydroklorid nutsjes fra og vaskes med varm benzol. Fra filtratet oppnår man ved opparbeidelse og kromatografi på en aluminiumoxydsøyle analogt eksempel 1 N-(5-brom-2-pyridyl)-linolamidet, smeltepunkt 45°.

EKSEMPEL 16

N- ( 5- brom- 2- pyridyl) - linolamid

2,79 g (0,01 mol) linolamid oppvarmes med 1,75 g (0,01 mol) 2-amino-5-brom-pyridin under røring og i nitrogenstrøm i 2 timer ved 220°. Etter avkjølning renses N-(5-brom-2-pyridyl)-linolamid analogt eksempel 1 ved søylekromato-grafi, smeltepunkt 45°.

EKSEMPEL 17

N- ( 5- carbamoyl- 2- pyridyl)- linolamid

6,85 g (0,05 mol) 6-amino-nicotinamid opp-løses i 100 ml dimethylformamid og 5,05 g (0,05 mol) triethylamin. Under røring og kjølning med isvann tildryppes 5,43 g (0,05 mol) trime-thyl-silyl-klorid, oppløst i 30 ml dimethylformamid, i løpet av 10 minutter, og blandingen røres ved værelsestemperatur ytterligere 2 timer. Under røring og kjølning med isvann tildryppes 5,55 g (0,055 mol) triethylamin og deretter 15,0 g (0,05 mol) linoleoylklorid, oppløst i 30 ml dimethylformamid, og blandingen røres ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen helles på 800 ml isvann, det utfelte produkt nutsjes fra og tørkes under høyvakuum (4 timer ved 40°). Oljen oppløses så i 100 ml kloroform og kromatograferes på 300 g aluminiumoxyd (aktivtrinn III, etter Brockmann). De med kloroform, klo-roformmethanol og methanol eluerte fraksjoner prøves ved hjelp av tynnskiktskromatografi (etter Stohl, silicagel G, elueringsmiddel: kloroform-methanol 20 : 1, fremkalling: fosformolybdensyre 20 pst. i ethanol). De rene N-(5-carbamoyl-2-pyridyl)-linolamid inneholdende fraksjoner forenes, inndampes og omkrystalliseres fra methanol-ether. Smeltepunkt 142°.

EKSEMPEL 18

N- ( 5- methyl- 2- pyridyl- linolamid

2,80 g (0,01 mol) linolsyre, oppløst i 25 ml absolutt tetrahydrofuran, tilsettes ved værelsestemperatur 1,62 g l,l'-carbonyldiimidazol.

Etter avslutning av carbondioxydutviklingen tilsettes 1,06 g (0,01 mol) 2-amino-5-methyl-pyridin, hvilket er oppløst i 20 ml absolutt tetrahydrofuran, og reaksjonsblandingen oppvarmes ennå 10 minutter under tilbakeløp. Den etter ivdampning av tetrahydrofuranet erholdte rest apptas i 50 ml ether og ekstraheres tre ganger med 50 ml vann. Den etheriske oppløsning inndampes og N-(5-methyl-2-pyridyl)-linolamid renses analogt eksempel 1 ved søylekromato-grafi. Smeltepunkt 16°.

EKSEMPEL 19

N- ( 6- methyl- 3- pyridyl) - linolamid

1,48 g (0,01 mol) 6-methyl-nicotinazid og 2,8 g (0,01 mol) linolsyre oppløses i 10 ml xylol og oppvarmes inntil nitrogen- og karbondioxyd-utvikling. Varmekilden fjernes raskt og, såsnart den heftige karbondioxydutviklingen har av-tatt, oppvarmes reaksjonsblandingen til kokning under tilbakeløp. Etter avdampning av oppløs-ningsmiddelet renses N-(6-methyl-3-pyridyl)-linolamidet analogt eksempel 1 ved søylekroma-tografi. Smeltepunkt 23°.

EKSEMPEL 20

JV- ( 5- acetylamino- 2- pyridyl)- linolamid

3,71 g (0,01 mol) N-(5-amino-2-pyridyl)-linolamid står til henstand i 10 ml pyridin og 10 ml acetanhydrid ved værelsestemperatur i 12

timer. Reaksjonsproduktet helles på 150 g is og de utfelte krystaller av N-(5-acetylamino-2-pyridyl)-linolamidet nutsjes fra og omkrystalliseres fra methanol. Smeltepunkt 125°.

På analog mate kan fra N-[5-(l'-hydro-xyethyl) -2-pyridyl]-linolamid N-[5-(l'-acetoxy-ethyl) -2-pyridyl] -linolamidet fremstilles,

n<2>D80: 1,5110.

EKSEMPEL 21

N-[ 5-( l'- hydroxyethyl)- 2- pyridyl]- linolamid

0,398 g (0,001 mol) N-(5-acetyl-2-pyridyl)-linolamid oppløses i 10 ml methanol, tilsettes ved værelsestemperatur 0,056 mg (0,0015 mol) natriumborhydrid og oppløsningen står til henstand i 2 timer. Reaksjonsoppløsningen konsen-treres ved forminsket trykk til 3 ml og helles på 30 g is. Den utfelte olje ekstraheres med 3 porsjoner hver på 50 ml ethylacetat, det organiske skikt vaskes med vann og inndampes etter tørking med natriumsulfat. N-[5-(l'-hydroxye-thyl)-2-pyridyl]-linolamid renses analogt eksempel 1 ved søylekromatografi, n <2>D<8>°: 1,5214.

EKSEMPEL 22

N- ( 5- methyl- 2- pyridyl)- linolamid

a) 1,06 g (0,01 mol) 2-amino-5-methylpy-ridin og 1,1 g (0,011 mol) triethylamin oppløses

i 50 ml kloroform. Under røring og avkjølning med isvann tildryppes 6,18 g (0,01 mol) 9,10,12, 13-tetrabrom-stearinsyre, oppløst i 35 ml kloroform, i løpet av 10 minutter, og blandingen røres ved værelsestemperatur ytterligere 2 timer. Klo-roformoppløsningen vaskes tre ganger med vann og inndampes til tørrhet, og N-(5-methyl-2-pyridyl)- 9,10,12,13-tetrabrom-stearinamid omkrystalliseres fra ethermethanol. Smeltepunkt 102°.

b) 0,690 g (0,001 mol) N-(5-methyl-2-pyridyl)-9,10,12,13-tetrabrom-stearinamid oppløses 1

5 ml absolutt ethanol, tilsettes under nltrogen-atmosfære 0,9 g aktivert zink-støv, og blandingen oppvarmes 1 time til kokning under tilbake-løp. Etter avkjølning skilles sinken fra ved fil-trering, oppløsningen inndampes til tørrhet og

N-(5-methyl-2-pyridyl) -linolamidet renses analogt eksempel 1 ved søylekromatografi. Smeltepunkt 16°.

EKSEMPEL 23

N- ( 5- amino- 2- pyridyl)- linolamid

4,02 g (0,01 mol) N-(5-nitro-2-pyridyl)-linolamid oppløses i en blanding av 30 ml vann,

6 ml dioxan og 6 ml methanol. 10 g jernpulver

tilsettes og blandingen røres under nitrogenatmosfære i 30 minutter ved 90—93°. Reaksjonsblandingen filtreres varm, og filtratet inndampes til tørrhet. Analogt eksempel 1 renses N-(5-amino-2-pyridyl)-linolamidet ved søylekromato-grafi og omkrystalliseres fra hexan. Smeltepunkt 42°.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av hittil

ukjente, terapeutisk virksomme amider av umettede fettsyrer med den generelle formel (I): hvor Rj-CO- betyr acylresten av en minst 2 og høyst 4 ikke kumulerte C-C-dobbeltbindinger inneholdende fettsyre med 18—20 karbonatomer, R2 et halogenatom, en lavere alkyl-, alkoxy-, alkenyloxy-, alkylthio-, alkenylthio-, hydroxyal-kyl-, alkanoyloxyalkyl-, oxoalkylgruppe, hydroxyl-, mercapto-, sulfo-, sulfamoyl-, nitro-, cyano-eller aminogruppen, en lavere alkylamino-, dialkylamino-, alkanoylamino-, en mono- eller diklor-anilinogruppe, en lavere alkoxycarbonyl-, en carbamoyl- eller en lavere mono- eller dial-kyl- eller en lavere mono- eller dialkyl-carba-moylgruppe og R3 hydrogen, et halogenatom eller en lavere alkylrest og R, hydrogen eller en lavere alkylrest, deres carbamidaddukter så vel som syreaddisjonssalter av slike forbindelser hvis pyridylrest som substituent R2 inneholder en saltdannende gruppe, karakterisert ved at man omsetter en syre med den generelle formel (II): hvor R,-CO- har foran angitte betydning eller et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av en slik syre med et kjernesubstituert aminopyridin eller kjernesubstituert alkylaminopyridin med den generelle formel (III): . hvor R2, Ra og R4 har foran angitte betydning, eller med et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av det samme, reduserer eventuelt et erholdt amid med den generelle formel (I), som som rest R2 inneholder en nitrogengruppe, til tilsvarende forbindelse med en aminogruppe som rest R2 f. eks. ved hjelp av Pd-CACO:1 kataly-sator, henholdsvis reduserer et erholdt amid med den generelle formel (I), som som rest R„ inneholder en lavere oxoalkylgruppe, til tilsvarende forbindelse med en lavere hydroxyalkylgruppe som rest R2 f. eks. ved hjelp av natriumborhydrid, henholdsvis acylerer et erholdt amid med den generelle formel (I), som som rest R2 inneholder en lavere hydroxyalkylgruppe eller aminogruppen, til tilsvarende forbindelse med en lavere alkanoyloxyalkyl- henholdsvis alkanoylaminogruppe som rest R2, overfører, hvis ønsket, er erholdt amid med den generelle formel (I) til et tilsvarende carbamidaddukt og omdanner eventuelt en erholdt forbindelse med den generelle formel (I), hvor R2 er en saltdannende gruppe med uorganiske eller organiske syrer til et syreaddisjonssalt.

2. Modifikasjon av fremgangsmåten ifølge kravl, karakterisert ved at man i stedet for en syre med den i krav 1 definerte generelle formel (II) eller et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av en slik, omsetter det mettede bromaddisjonsprodukt av denne syre eller av et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av samme med et kjernesubstituert aminopyridin eller kjernesubstituert alkylaminopyridin med den i krav 1 definerte generelle formel (III) eller med et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av samme og debromerer det umiddelbart erholdte amid av en polybromfettsyre med 18—20 karbonatomer henholdsvis eventuelt efter de i krav 1 nevnte omdannelsesreaksjoner av substituenten R2 på i og for seg kjent måte, f. eks. ved hjelp av sinkstøv.

3. Fremgangsmåte ifølge kravene 1 og 2, karakterisert ved at man overfører en erholdt forbindelse med den generelle formel (I), hvor R2 betyr amino-, en lavere alkylamino-eller dialkylaminogruppe til et addisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre.