NO158421B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av antihypertensive 1,2-benzisotiazolpiperidiner. - Google Patents

Description

Det beskrives nye, antihypertensive 1,2-benzisotiazolpiperidiner med formelen

hvor X er hydrogen, halogen, laverealkoksy, laverealkyl, nitro, amino eller trifluormetyl, og R er

-C-ORj^ eller -C-NH2, idet Rx er laverealkyl, aryl,

N 0

<NR>2

aralkyl, cykloalkyllaverealkyl eller laverealkyl substituert amino, laverealkylamino eller dilaverealkylamino, og R2 er hydrogen, laverealkyl eller aryl, antihypertensive preparater omfattende nevnte forbindelser eller farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav og fremgangsmåter for fremstilling av 1,2-benzisotiazol-piperidinene.

Foreliggende oppfinnelsen gjelder fremstillingen av nye, antihypertensive 1,2-benzisotiazolpiperidiner med formelen

idet er laverealkyl, cykloalkyllaverealkyl eller en laverealkyl som er substituert med dilaverealkylamino eller farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav.

Det nærmestliggende teknikkens stand er representert

av US-PS 4 458 076. Forbindelsene som omtales her har imidlertid antipsykotisk og analgetisk aktivitet, men har ikke antihypertensiv aktivitet som forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen.

Såvidt vites har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ikke vært beskrevet eller foreslått.

I beskrivelsen og de medfølgende kravene skal en gitt kjemisk formel eller et gitt kjemisk navn omfatte alle stereoisomerer derav, der slike isomerer forekommer.

Uttrykket "lavere" skal bety 1-6 karbonatomer. Uttrykket "cykloalkyl" skal bety en alicyklisk gruppe med 3-6 karbonatomer .

Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles ved

å følge et eller flere av de følgende trinn som er beskrevet

nedenfor i hvilke definisjoner for R og R^ som er angitt ovenfor om ikke annet er angitt.

(1) Forbindelsene med formel II ringsluttes i nærvær av ammoniakk og svovel for å gi en forbindelse med formel III.

Denne ringslutningen utføres hensiktsmessig ved å behandle forbindelsene med svovel i en alkanol mettet med ammoniakk ved forhøyet temperatur på ca. 75 til ca. 150°C i et passende reaksjonskar, f.eks. en autoklav. Egnede alkanoler omfatter glykolmonoalkyletere som f.eks. etylenglykolmonoetyleter o.l. Etylenglykolmonometyleter er en foretrukket alkanol. En temperatur på ca. 130°C er en foretrukken reaksjonstemperatur. Syntesen av forbindelse II er beskrevet i US-PS 4 355 037.

(2) Forbindelse III behandles med cyanid for å gi en forbindelse med formel IV.

Denne cyanatering av forbindelse III gjennomføres ved å bringe den i kontakt med et cyanhalogenid som f.eks. cyanbromid eler cyanklorid, fortrinnsvis cyanbromid i et passende løsningsmiddel som f.eks. diklormetan, triklormetan eller di-kloretan, fortrinnsvis triklormetan, i nærvær av en uorganisk base som f.eks. natrium- eller kaliumkarbonat eller natrium-eller kaliumbikarbonat, fortrinnsvis kaliumkarbonat. Reaksjonen går lett ved moderate temperaturer. For å lette om-dannelsen anvendes imidlertid en forhøyet temperatur, dvs. tilbakeløpstemperaturen for systemet.

(3) Forbindelse IV omsettes med en alkohol med formel R^OH

i nærvær av et alkalimetallcyanid som f.eks. kaliumcyanid for å gi en forbindelse med formel V.

Vanligvis gjennomføres reaksjonen i nærvær av alkalimetallcyanid som f.eks. kaliumcyanid og et overskudd av alkoholen R-^OH som også virker som et reaksjonsmedium. Typiske reak-sjonsbetingelser er tilbakeløpsbehandling av reaksjonsblandingen i flere timer og så ytterligere fortsettelse av reaksjonen ved omgivelsestemperatur i 10-20 timer. (4) Som et alternativ til trinn (3), omsettes forbindelse IV med en alkohol med formelen R^OH i nærvær av (vanligvis bare katalytiske mengder) av et alkalimetalalkoksyd med formelen MOR^, hvor M er et alkalimetall, fortrinnsvis natrium. Vanligvis tilsettes natriummetall til et overskudd av en alkohol med formelen R^OH for å danne natriumalkoksydet med formelen NaOR^. Deretter tilsettes forbindelse IV til blandingen og om nødvendig, oppvarmes blandingen svakt inntil det er dannet en jevn løsning. Reaksjonen fortsettes så typisk ved omgivelsestemperaturen, f.eks. i 16 timer. (5) Forbindelse X oppnås ved hydrolysen av forbindelse

Typisk gjennomføres denne hydrolysereaksjonen i et sterkt surt medium som f.eks. 48%-ig vandig HBr og omrøring av blandingen ved en forhøyet temperatur som f.eks. 90°C i 10-20 timer.

Alle andre startmaterialer som er vist ovenfor er enten kjente forbindelser eller fremstilles lett ved hjelp av rutinefrem-gangsmåter på fagområdet fra lett tilgjengelige materialer.

1,2-benzisotiazol-piperidinene ifølge foreliggende oppfinnelse som er vist ved formel I er anvendbare som antihypertensive midler på grunn av deres evne til å senke blodtrykket hos pattedyr. Antihypertensiv aktivitet måles hos den spontant hypertensive rotte ved hjelp av den indirekte halemansjett-metoden som er beskrevet i "Methods in Pharmacology",

A. Schwartz, utg., vol. I, Appleton-Century Corfts, New York, N.Y., 1971, s. 135. I denne fremgangsmåten behandles en gruppe på fem dyr oralt i 3 dager med testforbindelsen i forhold til en kontrollgruppe med samme antall. Fallet i blodtrykket måles på den tredje dag etter administrasjonen. De antihypertensive aktivitetene til noen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, uttrykt som en minskning i det gjennom-snittlige arterielle blodtrykket (i mm Hg) fremgår av tabell

I.

Syrer som er anvendbare for fremstilling av de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssaltene ifølge oppfinnelsen omfatter uorganiske syrer som f.eks. salt-, hydrobrom-, svovel-, sal-peter-, fosfor- og perklorsyrer, såvel som organiske syrer som f.eks. vin-, sitron-, eddik-, rav-, malein-, fumar- og oksalsyre.

De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen og menes ikke å være noen begrensning av denne. Alle temperaturer er angitt i °C.

Eksempel 1.

a) 3-(l-cyano-4-piperidinyl)-1,2-benzisotiazol.

Til en omrørt blanding av CNBr (5,9 g, 0,056 mol), K2C03

(8,6 g) og CHC13 (80 ml) ble det dråpevis tilsatt 3-(l-metyl-

4-piperidinyl)-1,2-benzisotiazol (11,0 g, 0,51 mol) i CHC13 (30 ml). Blandingen ble omrørt og tilbakeløpsbehandlet i 4 timer og deretter avkjølt og filtrert. Filtratet ble konsen-trert i vakuum til et faststoff. Faststoffet ble utgnidd med heksan og oppsamlet for å gi 13,5 g av den ønskede forbindelsen. Omkrystallisasjon fra MeOH-r^O (to ganger) ga 4,5 g (36%) av benzisotiazolen, smp. 118-120°C.

Analyse:

Beregnet for <C>13H13<N>3<S:> 64,17%C, 5,38% H, 17,27% N

Funnet 63,94%C, 5,35% H, 17,37% N. b) 4-( 1, 2- benzisotiazol- 3- yl) piperidin- l- karboksimidinsyre-metylester.

En blanding av 3-(l-cyano-4-piperidinyl)-1,2-benzisotiazol (11,7 g, 0,048 mol) KCN (3,1 g), og MeOH (145 ml) ble omrørt og tilbakeløpsbehandlet i 4 timer, og så omrørt ved omgivelsestemperatur i 14 timer. MeOH ble så fjernet i vakuum og resten fortynnet med vann. Den vandige suspensjonen ble ekstrahert med kloroform og kloroformekstrakten ble vasket med

l vann og tørket over MgSO^. Deretter ble kloroformen fordampet i vakuum for å gi 12,4 g av et faststoff. Omkrystallisasjon fra EtOAc ga 6,0 g (45,2%) av et faststoff. En analytisk prøve ble oppnådd ved en andre omkrystallisasjon av en 3,5

g prøve. Det resulterende faststoffet (2,6 g) hadde et

i smeltepunkt på 144-146°C.

Analyse:

Beregnet for C14H17N3OS: 61,06% C, 6,22% H, 15,24% N

Funnet 60,84% C, 6,17% H, 15,20% N

) Eks empel 2.

3-( 1- aminokarbonyl)- 4- piperidinyl)- 1, 2- benzisotiazolhydro-klorid.

En rå prøve av 4-(1,2-benzisotiazol-3-yl)piperidin-l-karboksimidinsyre-metylester (7,7 g, 0,028 mol) ble tilsatt til 70

> ml 48%-ig vandig HBr og blandingenble omrørt og oppvarmet ved ca. 90°C i 16 timer. Etter avkjøling av blandingen til omgivelsestemperatur ble det oppsamlet et bunnfall, som ble vasket med aceton og ørket for å gi 8,4 g av et faststoff.

Materialet ble omkrystallisert to ganger fra isopropanol-eter for å gi 3,7 g (38,6%) av forbindelsen som hydrobromidsaltet, smp. 169-170°C.

Analyse:

Beregnet for C13H15N3OS HBr: 45,63% C 4,71% H 12,28% N Funnet : 45,77% C 4,74% H 12,17% N

Eksempel 3.

4-( 1, 2- benisotiazol- 3- yl)- piperidin- l- karboksimidinsyre-etylester- hydroklorid.

En blanding av 3-(l-cyano-4-piperidinyl)-1,2-benzisotiazol (4,0 g 0,016 mol), KCN (1,1 g) og EtOH (50 ml) ble omrørt og tilbakeløpsbehandlet i 4 timer og så omrørt ved omgivelsestemperatur i 14 timer. EtOH ble fordampet i vakuum og resten fortynnet med vann. Den vandige suspensjonen ble ekstrahert med CH2CI2, og den organiske fasen ble vasket med vann og tør-ket (MgSO^). Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum for å gi 3,4 g av et faststoff. Faststoffet ble behandlet med eter-holdig HC1 for å gi 3,0 g hydrokloridsalt. Omkrystallisa-sjonen av saltet fra EtOH-Et20 ga 2,2 g av en ønskede forbindelse (38%), smp. 148-150°C (utvikling av gass).

Analyse:

Beregnet for C^H^^OS HC1: 55,30% C 6,19% H 12,90% N Funnet 55,20% C 6,13% H 13,05% N.

Eksempel 4

4-(1,2-benzisotiazol-3-y1)piperidin-l-karboksimidinsyre-cyklopropylmetylester.

Til 15 lm cyklopropylkarbinol ble det tilsatt 0,05 g Na-metall. Etter at utviklingen av hydrogengass stanset,ble det tilsatt 3-(l-cyano-4-piperidinyl)-1,2-benzisotiazol (4,0 g, 0,016 mol). Temperaturen ble hevet til 60°C for å oppnå

en løsning. Varme ble fjernet og reaksjonsblandingen ble om-rørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Tørr is ble tilsatt til reaksjonsblandingen for å ødelegge overskudd av alkoksyd og blandingen ble helt i vann. Den vandige blandingen ble ekstrahert med EtOAc. EtOAc-ekstraktet ble vasket med vann

og tørket over MgSO^, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å etterlate en olje. Oljen ble utgnidd med heksan for å gi 4,0 g av et faststoff. Faststoffet ble omkrystallisert to ganger fra isopropyleter for å gi 2,4 g (46,3%) av imidatet som et faststoff, smp. 85-87°C.

Analyse:

Eksempel 5

4-( 1, 2- benzisotiazol- 3- yl)- piperidin- l- karboksimidinsyre-2- propylester.

Til en omrørt løsning avisopropanol-natriumisopropoksyd (fremstilt fra 0,05 g Na-metall og 20 ml isopropanol) ble det tilsatt 3-(l-cyano-4-piperidinyl)-1,2-benzisotiazol (4,0 g, 0,016 mol). Blandingen ble bragt til tilbakeløp og da faststoffet gikk i oppløsning, ble oppvarmingen avbrutt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 14 timer og så ble tørris tilsatt for å ødelegge gjenværende alkoksyd. l Isopropanolen ble fjernet under redusert trykk og den resulterende viskøse oljen ble fortynnet med vann. Den vandige blandingen ble ekstrahert med kloroform og kloroformekstrakten ble vasket med saltløsning og tørket over MgSO^. Løs-ningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi et faststoff. Om-i krystallisasjon av faststoffet fra BtOAc ga 3,0 g (61,8g) av imidatet, smp. 126-128°C.

Analyse:

Eksempel 6.

4-( 1, 2- benzisotiazol- 3- y1) piperidin- l- karboksimidinsyre- 2-dietylaminoetylester.

Til en oppløsning inneholdende 2-dietylaminoetanol og natrium-; 2-dietylaminoetoksyd (fremstilt fra 0,05 g Na-metall og 15 ml 2-dietylaminoetanol), ble det tilsatt 4,0 g (0,016 mol) 3-(l-cyano-4-piperidinyl)-1,2-benzisotiazol. Blandingen ble omrørt og oppvarmet til 80°C, hvorpå den ble omdannet til en løsning. Oppvarmingen ble stanset og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Deretter ble tørris tilsatt, alkoholen ble fjernet under redusert trykk og resten ble utgnidd med heksan for å gi 5,2 g av et faststoff. Omkrystallisasjon fra heksan ga 3,7 g (64,1%) av imidatet som et faststoff, smp. 84-86°C.

Analyse:

Claims (1)

1.

Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk

aktiv forbindelse med formelen I

hvori R er

eller

idet R^ er laverealkyl,

cykloalkyllaverealkyl eller laverealkyl substituert med dilaverealkylamino eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav,

karakterisert ved at

en forbindelse med formelen

omsettes med en alkohol med formelen R^OH i nærvær av et alkalimetallcyanid eller et alkalimetallalkoksyd med formelen

MOR, hvor R, er som definert ovenfor og M er et alkalimetall,

lx 3

for å gi en forbindelse med formel (I) hvor R er gruppen -C-OR, og eventulet hydrolysere den oppnådde forbindelse for

NH

å gi en forbindelse med formel (I) hvor R er gruppen -Cit -NH^9 0

og det eventuelt fremstilles et syreaddisjonssalt derav på vanlig måte. 2 .

Fremgangsmåte ifølge kravl til fremstilling av en forbindelse

med formel I der R er

og R^ er CH^,

karakterisert ved at det anvendes tilsvar-ende utgangsforbindelser.