NO158421B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av antihypertensive 1,2-benzisotiazolpiperidiner. - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av antihypertensive 1,2-benzisotiazolpiperidiner. Download PDFInfo
- Publication number
- NO158421B NO158421B NO851606A NO851606A NO158421B NO 158421 B NO158421 B NO 158421B NO 851606 A NO851606 A NO 851606A NO 851606 A NO851606 A NO 851606A NO 158421 B NO158421 B NO 158421B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- lower alkyl
- give
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 title abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 12
- KWYLVUJFYXWMLN-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole;piperidine Chemical class C1CCNCC1.C1=CC=C2C=NSC2=C1 KWYLVUJFYXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UCSBTNPSTYDQDA-UHFFFAOYSA-N 4-(1,2-benzothiazol-3-yl)piperidine-1-carbonitrile Chemical compound C1CN(C#N)CCC1C1=NSC2=CC=CC=C12 UCSBTNPSTYDQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPJDMGCKMHUXFD-UHFFFAOYSA-N cyanogen chloride Chemical compound ClC#N QPJDMGCKMHUXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanol Chemical compound OCC1CC1 GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFRHPKAEJDZAOM-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethyl 4-(1,2-benzothiazol-3-yl)piperidine-1-carboximidate Chemical compound C1CC(C=2C3=CC=CC=C3SN=2)CCN1C(=N)OCC1CC1 GFRHPKAEJDZAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOCC YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002913 oxalic acids Chemical class 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Det beskrives nye, antihypertensive 1,2-benzisotiazolpiperidiner med formelen
hvor X er hydrogen, halogen, laverealkoksy, laverealkyl, nitro, amino eller trifluormetyl, og R er
-C-ORj^ eller -C-NH2, idet Rx er laverealkyl, aryl,
N 0
<NR>2
aralkyl, cykloalkyllaverealkyl eller laverealkyl substituert amino, laverealkylamino eller dilaverealkylamino, og R2 er hydrogen, laverealkyl eller aryl, antihypertensive preparater omfattende nevnte forbindelser eller farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav og fremgangsmåter for fremstilling av 1,2-benzisotiazol-piperidinene.
Foreliggende oppfinnelsen gjelder fremstillingen av nye, antihypertensive 1,2-benzisotiazolpiperidiner med formelen
idet er laverealkyl, cykloalkyllaverealkyl eller en laverealkyl som er substituert med dilaverealkylamino eller farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav.
Det nærmestliggende teknikkens stand er representert
av US-PS 4 458 076. Forbindelsene som omtales her har imidlertid antipsykotisk og analgetisk aktivitet, men har ikke antihypertensiv aktivitet som forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Såvidt vites har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ikke vært beskrevet eller foreslått.
I beskrivelsen og de medfølgende kravene skal en gitt kjemisk formel eller et gitt kjemisk navn omfatte alle stereoisomerer derav, der slike isomerer forekommer.
Uttrykket "lavere" skal bety 1-6 karbonatomer. Uttrykket "cykloalkyl" skal bety en alicyklisk gruppe med 3-6 karbonatomer .
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles ved
å følge et eller flere av de følgende trinn som er beskrevet
nedenfor i hvilke definisjoner for R og R^ som er angitt ovenfor om ikke annet er angitt.
(1) Forbindelsene med formel II ringsluttes i nærvær av ammoniakk og svovel for å gi en forbindelse med formel III.
Denne ringslutningen utføres hensiktsmessig ved å behandle forbindelsene med svovel i en alkanol mettet med ammoniakk ved forhøyet temperatur på ca. 75 til ca. 150°C i et passende reaksjonskar, f.eks. en autoklav. Egnede alkanoler omfatter glykolmonoalkyletere som f.eks. etylenglykolmonoetyleter o.l. Etylenglykolmonometyleter er en foretrukket alkanol. En temperatur på ca. 130°C er en foretrukken reaksjonstemperatur. Syntesen av forbindelse II er beskrevet i US-PS 4 355 037.
(2) Forbindelse III behandles med cyanid for å gi en forbindelse med formel IV.
Denne cyanatering av forbindelse III gjennomføres ved å bringe den i kontakt med et cyanhalogenid som f.eks. cyanbromid eler cyanklorid, fortrinnsvis cyanbromid i et passende løsningsmiddel som f.eks. diklormetan, triklormetan eller di-kloretan, fortrinnsvis triklormetan, i nærvær av en uorganisk base som f.eks. natrium- eller kaliumkarbonat eller natrium-eller kaliumbikarbonat, fortrinnsvis kaliumkarbonat. Reaksjonen går lett ved moderate temperaturer. For å lette om-dannelsen anvendes imidlertid en forhøyet temperatur, dvs. tilbakeløpstemperaturen for systemet.
(3) Forbindelse IV omsettes med en alkohol med formel R^OH
i nærvær av et alkalimetallcyanid som f.eks. kaliumcyanid for å gi en forbindelse med formel V.
Vanligvis gjennomføres reaksjonen i nærvær av alkalimetallcyanid som f.eks. kaliumcyanid og et overskudd av alkoholen R-^OH som også virker som et reaksjonsmedium. Typiske reak-sjonsbetingelser er tilbakeløpsbehandling av reaksjonsblandingen i flere timer og så ytterligere fortsettelse av reaksjonen ved omgivelsestemperatur i 10-20 timer. (4) Som et alternativ til trinn (3), omsettes forbindelse IV med en alkohol med formelen R^OH i nærvær av (vanligvis bare katalytiske mengder) av et alkalimetalalkoksyd med formelen MOR^, hvor M er et alkalimetall, fortrinnsvis natrium. Vanligvis tilsettes natriummetall til et overskudd av en alkohol med formelen R^OH for å danne natriumalkoksydet med formelen NaOR^. Deretter tilsettes forbindelse IV til blandingen og om nødvendig, oppvarmes blandingen svakt inntil det er dannet en jevn løsning. Reaksjonen fortsettes så typisk ved omgivelsestemperaturen, f.eks. i 16 timer. (5) Forbindelse X oppnås ved hydrolysen av forbindelse
Typisk gjennomføres denne hydrolysereaksjonen i et sterkt surt medium som f.eks. 48%-ig vandig HBr og omrøring av blandingen ved en forhøyet temperatur som f.eks. 90°C i 10-20 timer.
Alle andre startmaterialer som er vist ovenfor er enten kjente forbindelser eller fremstilles lett ved hjelp av rutinefrem-gangsmåter på fagområdet fra lett tilgjengelige materialer.
1,2-benzisotiazol-piperidinene ifølge foreliggende oppfinnelse som er vist ved formel I er anvendbare som antihypertensive midler på grunn av deres evne til å senke blodtrykket hos pattedyr. Antihypertensiv aktivitet måles hos den spontant hypertensive rotte ved hjelp av den indirekte halemansjett-metoden som er beskrevet i "Methods in Pharmacology",
A. Schwartz, utg., vol. I, Appleton-Century Corfts, New York, N.Y., 1971, s. 135. I denne fremgangsmåten behandles en gruppe på fem dyr oralt i 3 dager med testforbindelsen i forhold til en kontrollgruppe med samme antall. Fallet i blodtrykket måles på den tredje dag etter administrasjonen. De antihypertensive aktivitetene til noen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, uttrykt som en minskning i det gjennom-snittlige arterielle blodtrykket (i mm Hg) fremgår av tabell
I.
Syrer som er anvendbare for fremstilling av de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssaltene ifølge oppfinnelsen omfatter uorganiske syrer som f.eks. salt-, hydrobrom-, svovel-, sal-peter-, fosfor- og perklorsyrer, såvel som organiske syrer som f.eks. vin-, sitron-, eddik-, rav-, malein-, fumar- og oksalsyre.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen og menes ikke å være noen begrensning av denne. Alle temperaturer er angitt i °C.
Eksempel 1.
a) 3-(l-cyano-4-piperidinyl)-1,2-benzisotiazol.
Til en omrørt blanding av CNBr (5,9 g, 0,056 mol), K2C03
(8,6 g) og CHC13 (80 ml) ble det dråpevis tilsatt 3-(l-metyl-
4-piperidinyl)-1,2-benzisotiazol (11,0 g, 0,51 mol) i CHC13 (30 ml). Blandingen ble omrørt og tilbakeløpsbehandlet i 4 timer og deretter avkjølt og filtrert. Filtratet ble konsen-trert i vakuum til et faststoff. Faststoffet ble utgnidd med heksan og oppsamlet for å gi 13,5 g av den ønskede forbindelsen. Omkrystallisasjon fra MeOH-r^O (to ganger) ga 4,5 g (36%) av benzisotiazolen, smp. 118-120°C.
Analyse:
Beregnet for <C>13H13<N>3<S:> 64,17%C, 5,38% H, 17,27% N
Funnet 63,94%C, 5,35% H, 17,37% N. b) 4-( 1, 2- benzisotiazol- 3- yl) piperidin- l- karboksimidinsyre-metylester.
En blanding av 3-(l-cyano-4-piperidinyl)-1,2-benzisotiazol (11,7 g, 0,048 mol) KCN (3,1 g), og MeOH (145 ml) ble omrørt og tilbakeløpsbehandlet i 4 timer, og så omrørt ved omgivelsestemperatur i 14 timer. MeOH ble så fjernet i vakuum og resten fortynnet med vann. Den vandige suspensjonen ble ekstrahert med kloroform og kloroformekstrakten ble vasket med
l vann og tørket over MgSO^. Deretter ble kloroformen fordampet i vakuum for å gi 12,4 g av et faststoff. Omkrystallisasjon fra EtOAc ga 6,0 g (45,2%) av et faststoff. En analytisk prøve ble oppnådd ved en andre omkrystallisasjon av en 3,5
g prøve. Det resulterende faststoffet (2,6 g) hadde et
i smeltepunkt på 144-146°C.
Analyse:
Beregnet for C14H17N3OS: 61,06% C, 6,22% H, 15,24% N
Funnet 60,84% C, 6,17% H, 15,20% N
) Eks empel 2.
3-( 1- aminokarbonyl)- 4- piperidinyl)- 1, 2- benzisotiazolhydro-klorid.
En rå prøve av 4-(1,2-benzisotiazol-3-yl)piperidin-l-karboksimidinsyre-metylester (7,7 g, 0,028 mol) ble tilsatt til 70
> ml 48%-ig vandig HBr og blandingenble omrørt og oppvarmet ved ca. 90°C i 16 timer. Etter avkjøling av blandingen til omgivelsestemperatur ble det oppsamlet et bunnfall, som ble vasket med aceton og ørket for å gi 8,4 g av et faststoff.
Materialet ble omkrystallisert to ganger fra isopropanol-eter for å gi 3,7 g (38,6%) av forbindelsen som hydrobromidsaltet, smp. 169-170°C.
Analyse:
Beregnet for C13H15N3OS HBr: 45,63% C 4,71% H 12,28% N Funnet : 45,77% C 4,74% H 12,17% N
Eksempel 3.
4-( 1, 2- benisotiazol- 3- yl)- piperidin- l- karboksimidinsyre-etylester- hydroklorid.
En blanding av 3-(l-cyano-4-piperidinyl)-1,2-benzisotiazol (4,0 g 0,016 mol), KCN (1,1 g) og EtOH (50 ml) ble omrørt og tilbakeløpsbehandlet i 4 timer og så omrørt ved omgivelsestemperatur i 14 timer. EtOH ble fordampet i vakuum og resten fortynnet med vann. Den vandige suspensjonen ble ekstrahert med CH2CI2, og den organiske fasen ble vasket med vann og tør-ket (MgSO^). Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum for å gi 3,4 g av et faststoff. Faststoffet ble behandlet med eter-holdig HC1 for å gi 3,0 g hydrokloridsalt. Omkrystallisa-sjonen av saltet fra EtOH-Et20 ga 2,2 g av en ønskede forbindelse (38%), smp. 148-150°C (utvikling av gass).
Analyse:
Beregnet for C^H^^OS HC1: 55,30% C 6,19% H 12,90% N Funnet 55,20% C 6,13% H 13,05% N.
Eksempel 4
4-(1,2-benzisotiazol-3-y1)piperidin-l-karboksimidinsyre-cyklopropylmetylester.
Til 15 lm cyklopropylkarbinol ble det tilsatt 0,05 g Na-metall. Etter at utviklingen av hydrogengass stanset,ble det tilsatt 3-(l-cyano-4-piperidinyl)-1,2-benzisotiazol (4,0 g, 0,016 mol). Temperaturen ble hevet til 60°C for å oppnå
en løsning. Varme ble fjernet og reaksjonsblandingen ble om-rørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Tørr is ble tilsatt til reaksjonsblandingen for å ødelegge overskudd av alkoksyd og blandingen ble helt i vann. Den vandige blandingen ble ekstrahert med EtOAc. EtOAc-ekstraktet ble vasket med vann
og tørket over MgSO^, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å etterlate en olje. Oljen ble utgnidd med heksan for å gi 4,0 g av et faststoff. Faststoffet ble omkrystallisert to ganger fra isopropyleter for å gi 2,4 g (46,3%) av imidatet som et faststoff, smp. 85-87°C.
Analyse:
Eksempel 5
4-( 1, 2- benzisotiazol- 3- yl)- piperidin- l- karboksimidinsyre-2- propylester.
Til en omrørt løsning avisopropanol-natriumisopropoksyd (fremstilt fra 0,05 g Na-metall og 20 ml isopropanol) ble det tilsatt 3-(l-cyano-4-piperidinyl)-1,2-benzisotiazol (4,0 g, 0,016 mol). Blandingen ble bragt til tilbakeløp og da faststoffet gikk i oppløsning, ble oppvarmingen avbrutt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 14 timer og så ble tørris tilsatt for å ødelegge gjenværende alkoksyd. l Isopropanolen ble fjernet under redusert trykk og den resulterende viskøse oljen ble fortynnet med vann. Den vandige blandingen ble ekstrahert med kloroform og kloroformekstrakten ble vasket med saltløsning og tørket over MgSO^. Løs-ningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi et faststoff. Om-i krystallisasjon av faststoffet fra BtOAc ga 3,0 g (61,8g) av imidatet, smp. 126-128°C.
Analyse:
Eksempel 6.
4-( 1, 2- benzisotiazol- 3- y1) piperidin- l- karboksimidinsyre- 2-dietylaminoetylester.
Til en oppløsning inneholdende 2-dietylaminoetanol og natrium-; 2-dietylaminoetoksyd (fremstilt fra 0,05 g Na-metall og 15 ml 2-dietylaminoetanol), ble det tilsatt 4,0 g (0,016 mol) 3-(l-cyano-4-piperidinyl)-1,2-benzisotiazol. Blandingen ble omrørt og oppvarmet til 80°C, hvorpå den ble omdannet til en løsning. Oppvarmingen ble stanset og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Deretter ble tørris tilsatt, alkoholen ble fjernet under redusert trykk og resten ble utgnidd med heksan for å gi 5,2 g av et faststoff. Omkrystallisasjon fra heksan ga 3,7 g (64,1%) av imidatet som et faststoff, smp. 84-86°C.
Analyse:
Claims (1)
1.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk
aktiv forbindelse med formelen I
hvori R er
eller
idet R^ er laverealkyl,
cykloalkyllaverealkyl eller laverealkyl substituert med dilaverealkylamino eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav,
karakterisert ved at
en forbindelse med formelen
omsettes med en alkohol med formelen R^OH i nærvær av et alkalimetallcyanid eller et alkalimetallalkoksyd med formelen
MOR, hvor R, er som definert ovenfor og M er et alkalimetall,
lx 3
for å gi en forbindelse med formel (I) hvor R er gruppen -C-OR, og eventulet hydrolysere den oppnådde forbindelse for
NH
å gi en forbindelse med formel (I) hvor R er gruppen -Cit -NH^9 0
og det eventuelt fremstilles et syreaddisjonssalt derav på vanlig måte. 2 .
Fremgangsmåte ifølge kravl til fremstilling av en forbindelse
med formel I der R er
og R^ er CH^,
karakterisert ved at det anvendes tilsvar-ende utgangsforbindelser.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/603,264 US4528292A (en) | 1984-04-23 | 1984-04-23 | Antihypertensive 1,2-benzisothiazole piperidines |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO851606L NO851606L (no) | 1985-10-24 |
NO158421B true NO158421B (no) | 1988-05-30 |
NO158421C NO158421C (no) | 1988-09-07 |
Family
ID=24414698
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO851606A NO158421C (no) | 1984-04-23 | 1985-04-22 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av antihypertensive1,2-benzisotiazolpiperidiner. |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4528292A (no) |
EP (1) | EP0159666B1 (no) |
JP (1) | JPS60233073A (no) |
KR (1) | KR890000215B1 (no) |
AT (1) | ATE44031T1 (no) |
AU (1) | AU581217B2 (no) |
DE (1) | DE3571031D1 (no) |
DK (1) | DK180185A (no) |
ES (2) | ES8608515A1 (no) |
FI (1) | FI80692C (no) |
GR (1) | GR850963B (no) |
IL (1) | IL74981A (no) |
NO (1) | NO158421C (no) |
NZ (1) | NZ211865A (no) |
PH (1) | PH23312A (no) |
PT (1) | PT80308B (no) |
ZA (1) | ZA852984B (no) |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4355037A (en) * | 1981-11-12 | 1982-10-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals | 3-(4-Piperidyl)-1,2-benzisoxales |
US4352811A (en) * | 1981-11-12 | 1982-10-05 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 3-(1-Substituted-4-piperidyl)-1,2-benzisoxazoles |
US4458076A (en) * | 1983-05-31 | 1984-07-03 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals | 3-(4-Piperidinyl)-1,2-benzisothiazoles |
-
1984
- 1984-04-23 US US06/603,264 patent/US4528292A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-04-17 EP EP85104676A patent/EP0159666B1/en not_active Expired
- 1985-04-17 AT AT85104676T patent/ATE44031T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-17 DE DE8585104676T patent/DE3571031D1/de not_active Expired
- 1985-04-18 PT PT80308A patent/PT80308B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-04-19 FI FI851565A patent/FI80692C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-04-22 ZA ZA852984A patent/ZA852984B/xx unknown
- 1985-04-22 NZ NZ211865A patent/NZ211865A/xx unknown
- 1985-04-22 JP JP60084681A patent/JPS60233073A/ja active Pending
- 1985-04-22 NO NO851606A patent/NO158421C/no unknown
- 1985-04-22 GR GR850963A patent/GR850963B/el unknown
- 1985-04-22 DK DK180185A patent/DK180185A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-04-22 KR KR1019850002693A patent/KR890000215B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-04-22 IL IL74981A patent/IL74981A/xx unknown
- 1985-04-22 ES ES542442A patent/ES8608515A1/es not_active Expired
- 1985-04-22 PH PH32169A patent/PH23312A/en unknown
- 1985-04-23 AU AU41633/85A patent/AU581217B2/en not_active Ceased
-
1986
- 1986-01-28 ES ES551323A patent/ES8704941A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO158421C (no) | 1988-09-07 |
ES551323A0 (es) | 1987-04-16 |
NO851606L (no) | 1985-10-24 |
ZA852984B (en) | 1986-01-29 |
ATE44031T1 (de) | 1989-06-15 |
EP0159666A3 (en) | 1987-01-14 |
ES8704941A1 (es) | 1987-04-16 |
DK180185D0 (da) | 1985-04-22 |
AU581217B2 (en) | 1989-02-16 |
ES542442A0 (es) | 1986-06-16 |
PH23312A (en) | 1989-06-30 |
US4528292A (en) | 1985-07-09 |
FI851565A0 (fi) | 1985-04-19 |
IL74981A (en) | 1990-01-18 |
KR890000215B1 (ko) | 1989-03-10 |
PT80308B (en) | 1987-02-10 |
FI80692B (fi) | 1990-03-30 |
NZ211865A (en) | 1989-01-06 |
GR850963B (no) | 1985-11-25 |
AU4163385A (en) | 1985-10-31 |
KR850007262A (ko) | 1985-12-02 |
IL74981A0 (en) | 1985-08-30 |
EP0159666B1 (en) | 1989-06-14 |
DE3571031D1 (en) | 1989-07-20 |
DK180185A (da) | 1985-10-24 |
FI80692C (fi) | 1990-07-10 |
FI851565L (fi) | 1985-10-24 |
ES8608515A1 (es) | 1986-06-16 |
EP0159666A2 (en) | 1985-10-30 |
PT80308A (en) | 1985-05-01 |
JPS60233073A (ja) | 1985-11-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69700321T2 (de) | Verfahren zur Herstellung Sildenafil | |
DE60210816T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 1-(carboxymethyl)-und 1(aminocarbonyl)-pyrimidin-4-on derivaten | |
WO2005113539A1 (en) | 3-arylsulfonyl-quinolines as 5-ht6 receptor antagonists for the treatment of cns disorders | |
NO174889B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte 4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl-eddiksyrederivater | |
NO151240B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive nitroimidazoler | |
RU2412170C2 (ru) | 4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолиновые производные в качестве лекарственных средств для лечения бесплодия | |
SU521844A3 (ru) | Способ получени производных морфолина | |
CZ239698A3 (cs) | Způsob přípravy dihydropyridinových derivátů | |
AP709A (en) | Azetidines. | |
AU2003289903A1 (en) | Aminoalkoxyindoles as 5-ht6-receptor ligands for the treatment of cns-disorders | |
EP0154490B1 (en) | Process for the preparation of pyrrolidone derivatives | |
JPH02225468A (ja) | ピペリジン‐ジオン‐誘導体の還元法及び中間体 | |
DK175838B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 2,6-dichlordiphenylamineddikesyrederivater | |
US5869661A (en) | Method of producing a quinolonecarboxylic acid derivative | |
NO136713B (no) | ||
SU882409A3 (ru) | Способ получени галоидзамещенных меркаптоациламинокислот | |
NO158421B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av antihypertensive 1,2-benzisotiazolpiperidiner. | |
SK108699A3 (en) | Process for preparing eprosartan | |
JPS63179856A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体の製造方法並びにその中間体 | |
NO170012B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzamider | |
EP0053017A1 (en) | Amide derivatives | |
EP1831189B1 (en) | Tetralin and indane derivatives and uses thereof | |
US6331631B1 (en) | Preparation of 1-butyl-4-piperidinylmethylamine | |
US3433802A (en) | 3-(n-lower-alkylanilino)pyrrolidines | |
US3546236A (en) | 1 - (benzoheterocyclic cyclopropylmethyl) - 4 - phenyl - 1,2,5,6 - tetrahydropyridines |