FI80692B - Foerfarande foer framstaellning av blodtryckssaenkande 1,2-bensisotiazolpiperidinderivat. - Google Patents

Description

1 80692

Menetelmä verenpainetta alentavien 1,2-bentsisotiatsolipi-peridiinien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien verenpainet-5 ta alentavien 1,2-bentsisotiatsolipiperidiinien valmistamiseksi, joilla on kaava 15 jossa R on -C-NH2 tai -C-OR1 jossa R2 on C2_4-alkyyli,

O NH

C3 .6-sykloalkyyli-C^ _4-alkyyli, C2 _4-alkyyli, joka on sub-stituoitu aminolla, Cx.4-alkyyliaminolla tai di(C1.4-al-20 kyyli)aminolla tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

Tietämämme mukaan ei esillä olevan keksiinnön mukaisia yhdisteitä ole aikaisemmin kuvattu tai esitetty.

Keksinnön selityksessä ja oheisissa patenttivaati-25 muksissa jokainen esitetty kemiallinen kaava tai nimitys käsittää kaikki sen stereosiomeerit, mikäli tällaisia isomeerejä esiintyy.

Keksinnön mukaisesti edellä määriteltyjä kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että yhdiste, jol-30 la on kaava

Ali-i|^ (IV) 35 2 80692 saatetaan reagoimaan kaavan Rx OH mukaisen alkoholin kanssa alkalimetallisyanidin tai kaavan MORx mukaisen alkalime-tallialkoksidin läsnä ollessa, joissa kaavoissa Rx on edellä määritelty ja M on alkalimetalli, kaavan I mukaisen 5 yhdisteen saamiseksi, jossa R on ryhmä -C-ORj, ja mahdol-

NH

lisesti hydrolysoidaan saatu yhdiste kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on ryhmä -C-NH2, ja mahdollisesti

O

10 muutetaan saatu yhdiste tavalliseen tapaan happoadditio-suolakseen.

Kokonaissynteesi keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävien lähtöaineiden valmistamiseksi ja kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi keksinnön mukaisesti 15 voidaan toteuttaa seuraavassa kuvatuilla menetelmävaiheil-la, jolloin kaavoissa esiintyvät R ja Rt merkitsevät samaa kuin edellä.

(1) Kaavan II mukainen yhdiste syklisoidaan ammoniakin ja rikin läsnä ollessa kaavan III mukaisen yhdis-20 teen saamiseksi.

^8 ΓΓ · Otu.^ CH3 s (II) (III) 30

Mainittu syklisointi suoritetaan sopivasti käsittelemällä yhdistettä II rikillä alkanolissa, joka on kyllästetty ammoniakilla, kohotetussa, noin 75-150 °C:n lämpötilassa sopivassa reaktioastiässä, esim. autoklaavissa. Sopivia 35 alkanoleja ovat glykolimonoalkyylieetterit, kuten etylee-

II

3 80692 niglykolimonoetyylieetteri ja vastaavat. Etyleeniglykoli-monoetyylieetteri on edullinen alkanoli. Edullinen reak-tiolämpötila on noin 130 °C:n lämpötila. Yhdisteen II synteesi on kuvattu US-patentissa 4 355 037.

5 (2) Yhdiste II syanisoidaan yhdisteeksi, jolla on

kaava IV

. X)"" 111 - 15 <IV>

Mainitussa syanisoinnissa yhdiste III saatetaan kosketukseen syaanihalogenidin, kuten syaanibromidin tai syaani-kloridin, edullisesti syaanibromidin kanssa sopivassa 20 liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa, trikloorimetaanis-sa tai dikloorietaanissa, edullisesti trikloorimetaanissa, epäorgaanisen emäksen, kuten natrium- tai kaliumkarbonaatin tai natrium- tai kaliumbikarbonaatin, edullisesti kaliumkarbonaatin, läsnä ollessa. Reaktio tapahtuu helposti 25 keskinkertaisissa lämpötiloissa. Muutoksen helpottamiseksi käytetään kuitenkin kohotettua lämpötilaa, s.o. reaktion-seoksen palautustislauslämpötilaa.

(3) Yhdiste IV saatetaan reagoimaan kaavan Rx OH mukaisen alkoholin kanssa alkalimetallisyanidin, kuten 30 kaliumsyanidin, läsnäollessa yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava V.

NH

C

>S0R1 R1°H. KCN XXl-iT^ 35 IV _i-> | 3 ,V) 4 80692

Reaktio suoritetaan tavallisesti siten, että läsnä on al-kalimetallisyanidia, kuten kaliumsyanidia, ja ylimäärin alkoholia RjOH, joka myös toimii reaktiovällaineena. Tyypilliset reaktio-olosuhteet käsittävät reaktioseoksen kuu-5 netamisen palautusjäähdyttäen useiden tuntien ajan, minkä jälkeen reaktion annetaan jatkua ympäristön lämpötilassa 10 - 20 tuntia.

(4) Vaihtoehtoisesti vaiheelle 3 kaavan IV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan R1 OH mukaisen alkoho- 10 Iin kanssa samalla kun läsnä on (yleensä vain katalyyttinen määrä) alkalimetallialkoksidia, jolla on kaava M0Rx , jossa M on alkalimetalli, edullisesti natrium. Natriumme-tallia lisätään yleensä ylimäärin kaavan R10H mukaiseen alkoholiin nähden, jolloin saadaan natriumalkoksidi, jolla 15 on kaava NaORj . Tämän jälkeen yhdiste IV lisätään seokseen ja tarvittaessa seosta kuumennetaan lievästi, kunnes kaikki on liuennut. Sitten reaktion annetaan jatkua tavallisesti ympäristön lämpötilassa esimerkiksi 16 tuntia.

20 Rx OH, M0Rx

IV -» V

(5) Yhdiste VI saadaan hydrolysoimalla yhdiste V.

0

^ C

25 N NH2 (VI) 30 Tämä hydrolyysireaktio suoritetaan tyypillisesti voimakkaasti happamassa väliaineessa, kuten 48-%:isessa HBr:n vesiliuoksessa ja sekoittamalla seosta kohotetussa lämpö-35 tilassa, kuten 90 °C:ssa, 10 - 20 tuntia.

5 80692

Kaikki muut keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävät, edellä esitetyt lähtöaineet ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai niitä on helppo valmistaa alalla tunnettuja rutiinimenetelmiä käyttäen helposti saatavissa olevista 5 aineista.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut kaavan (I) mukaiset 1,2-bentsisotiatsolipiperidiinit ovat käyttökelpoisia verenpainetta alentavina aineina, koska ne pystyvät alentamaan verenpainetta nisäkkäissä. Veren-10 painetta alentava vaikutus määritetään spontaanisti verenpainetautia sairastavilla rotilla käyttäen epäsuoraa pai-nemansenttimenetelmää hännässä (tail cuff), joka menetelmä on kuvattu julkaisussa "Methods in Pharmacology", Schwartz, A., toim. osa I, Appleton-Century Corfts, New 15 York, N.Y., 1971, s. 135. Viidelle eläimelle annetaan suun kautta kolmena päivänä koeyhdistettä ja ryhmälle saatua tulosta verrataan yhtä suurella vertailuryhmällä saatuun tulokseen. Verenpaineen alenema mitataan kolmantena päivänä koeyhdisteen annon jälkeen. Eräiden keksinnön mukais-20 lele menetelmällä valmistettujen yhdisteiden verenpainetta alentavat vaikutukset ilmaistuna keskimääräisen valtimove-renpaineen alenemisena (mm Hg), on esitetty taulukossa I.

6 80692

Taulukko 1

Verenpaineen Annos alenema 5 Yhdiste mg/kg p.o. mm Hg 4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-piperIdiini-1-karboksi-imidiha- pon metyyliesteri 3 63 10 3-(l-aminokarbonyyli-4-piperi- dinyyli)-1,2-bentsisotiatsolin hydrobromidi 50 26 4- (1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-15 piperidiini-1-karboksi-imidihapon etyyliesterin hydrokloridi 50 41 4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-piperidiini-l-karboksi-imidihapon 20 syklopropyyliimetyyliesteri 50 18 4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-piperidiini-l-karboksi-imidihapon 2-propyyliesteri 50 22 25

Tehokkaat määrät keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa potilaalle millä tahansa lukuisista menetelmistä, esimerkiksi suun kautta kapseleina tai tabletteina, parenteraalisesti steriilien 30 liuosten tai suspensioiden muodossa ja joissakin tapauksissa suonensisäisesti steriileinä liuoksina. Vapaana emäksenä oelvat lopputuotteet, vaikka ne sellaisenaankin ovat tehokkaita, voidaan formuloida ja antaa farmaseuttisesti hyväksyttävinä happoadditiosuoloinaan stabiilisuu-35 den, kiteyttämisen helppouden, lisääntyneen liukoisuuden ja vastaavien seikkojen takia.

li 7 80692 Käyttökelpoisia happoja kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi ovat epäorgaaniset hapot, kuten kloorivety-, bromivety-, rikki-, typpi-, fosfori- ja perkloo-5 rihappo, sekä orgaaniset hapot, kuten viini-, sitruuna-, etikka-, meripihka-, maleiini-, fumaari- ja oksaalihappo.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut aktiiviset yhdisteet voidaan antaa oraalisesti, esimerkiksi inertin laimennusaineen tai syötävän kantaja-aineen kansio sa, tai ne voidaan sulkea gelatiinikapseleihin tai puristaa tableteiksi. Lääkkeen oraalista terapeuttista antoa varten keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut aktiiviset yhdisteet voidaan yhdistää täyteaineisiin ja käyttää tabletteina, lääkenappeina, kapseleina, eliksii-15 reinä, suspensioina, siirappeina, öylätteinä, purukumia ja vastaavina muotoina. Näiden valmisteiden tulee sisältää vähintäin 0,5 % aktiivista yhdistettä, mutta määrä voi vaihdella määrätystä muodosta riippuen ja voi tarkoituksenmukaisesti olla noin 4-70 paino-% annosyksiköstä. 20 Aktiivisen yhdisteen määrä tällaisissa koostumuksissa on sellainen että saadaan sopiva annos. Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden edulliset koostumukset ja valmisteet valmistetaan siten, että suun kautta annettava yksikköannosmuoto sisältää 1, 0 - 300 mg aktii-25 vista yhdistettä.

Tabletit, pillerit, kapselit, lääkenapit ja vastaavat lääkemuodot voivat sisältää myös seuraavia aineosia: sideainetta, kuten mikrokiteistä selluloosaa, tragantti-kumia tai gelatiinia, täyteainetta, kuten tärkkelystä tai 30 laktoosia, hajoamista edistävää ainetta, kuten algiinihap-poa, maissitärkkelystä ja vastaavia aineita, liukastusai-netta, kuten magnesiumstearaattia, liukuainetta, kuten kolloidista piidioksidia, makeutusainetta, kuten sakkaroosia tai sakkariinia, tai makuainetta, kuten piparminttu-, 35 metyylisalisylaatti- tai appelsiinin aromiaineita. Siinä tapauksessa että yksikköannosmuoto on kapseli, edellä mai- β 80692 nittujen aineiden lisäksi se voi sisältää myös nestemäistä kantaja-ainetta, kuten rasvaöljyä. Muut yksikköannosmuodot voivat sisältää muita erilaisia aineita, jotka muuttavat yksikköannoksen fysikalaista muotoa, esimerkiksi päällys-5 teitä. Niinpä tabletit tai pillerit voidaan päällystää sokerilla, sellakalla tai muilla suolessa sulavilla pääl-lystysaineilla. Siirappi saattaa sisältää aktiivisten aineiden lisäksi sakkaroosia makeutusaineena ja tiettyjä säilöntäaineita, väriaineita, väriä parantavia aineita ja 10 makuaineita. Näiden erilaisten koostumusten valmistuksessa käytettyjen aineiden tulee olla farmaseuttisesti puhtaita, eivätkä ne saa olla myrkyllisiä käytettyinä määrinä.

Lääkkeen parenteraalista antoa varten voidaan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut aktiiviset yh-15 disteet sisällyyttää liuokseen tai suspensioon. Näiden valmisteiden tulee sisältää vähinään 0,1% aktiivista yhdistettä, mutta määrä voi vaihdella noin 0,5 - 30 pai-no-% valmisteesta. Aktiivisen yhdisteen määrä tällaisissa koostumuksissa on sellainen, että saadaan sopiva annos. 20 Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yhdisteitä sisältävät edulliset koostumukset ja valmisteet valmistetaan siten, että parenteraalinen yksikköannos sisältää 0,5 - 100 mg aktiivista yhdistettä.

Liuokset tai suspensiot voivat myös sisältää seu-25 raavia aineosia: steriiliä laimennusainetta, kuten vettä injektiota varten, fysiologista suolaliuosta, rasvaöljyjä, polyetyleeniglykoleja, glyserolia, propyleeniglykolia tai muita synteettisiä liuottimia antibakteriaalisia aineita, kuten bentsyylialkoholia tai metyyliparabeenejä, hapetuk-30 senestoaineita, kuten askorbiinihappoa tai natriumsulfiit-tia, kelaatin muodostavia aineita, kuten etyleenidiamiini-tetraetikkahappoa, puskuriaineita, kuten asetaatteja, sit-raatteja tai fosfaatteja sekä aineita, isotoonisuuden säätämiseksi, kuten natriumkloridia tai dekstroosia. Paren-35 teraalinen valmiste voidaan sulkea kertakäyttöruiskuihin li 9 80692 tai useita annoksia sisältäviin lasisiin tai muovisiin lääkepulloihin.

Esimerkkejä tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuista yhdisteistä ovat: 5 4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)piperidiini-l-karboksi-imi- dihapon metyyliesteri, 3- (l-aminokarbonyyli-4-piperidinyyli)-l,2-bentsisotiatso-li, 4- (1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)piperidiini-l-karboksi-imi-10 dihapon etyyliesteri, 4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)piperidiini-l-karboksi-imi-dihapon syklopropyylimetyyliesteri; 4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)piperidiini-l-karboksi-imi-dihapon 2-propyyliesteri; ja 15 4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)piperidiini-l-karboksi-imi- dihapon 2-dietyyliaminoetyyliesteri.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Kaikki lämpötilat on ilmoitettu celisusasteina.

Esimerkki 1 20 3-(1-syaani-4-piperidinyyli)-l,2-bentsisotiatsoli

Sekoitettuun seokseen, joka sisälsi CNBr (5,9 g, 0,056 moolia), K2C03 (8,6 g) ja CHC13 (80 ml), lisättiin tipottain 3-(l-metyyli-4-piperidinyyli)-l,2-bentsisotiat-solia (11,0 g, 0,51 moolia) CHC13:ssa (30 ml). Seosta se-25 koiteittiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia minkä jälkeen se jäähdytettiin ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin tyhjössä kuiviin. Saatua kiinteätä ainetta hierrettiin heksaanin kanssa ja otettiin talteen, jolloin saatiin 13,5 g haluttua yhdistettä. Uudelleenkiteytys 30 Me0H-H20-seoksesta (kahdesti) antoi 4,5 g (36 %) bentsiso- tlatsolia, sp. 118 - 120 °C.

Analyysi:

Lasketut arvot yhdisteelle C13H13N3S:

64,17 % C 5,38 % H 17,27 % N 35 Saadut arvot: 63,94 % C 5,35 % H 17,37 % N

10 80692

Esimerkki 2 4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyll )plperidiinl- 1-karbok-si-imidihapon metyyliesteri

Seosta, joka sisälsi 3-(l-syaani-4-piperidinyyli)-5 1,2-bentsisoatsolia (11,7 g, 0,048 moolia), KCN (3,1 g) ja MeOH (145 ml), sekoitettiin ja kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 4 tuntia, minkä jälkeen sitä sekotettiin ympäristön lämpötilassa 14 tuntia. MeOH poistettiin tyhjössä ja jäännös laimennettiin vedellä. Vesisuspensiota uutet-10 tiin kloroformilla ja kloroformiuutos pestiin vedellä ja kuivattiin MgS04:11a. Tämän jälkeen kloroformi haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 12,4 g kiinteätä ainetta. Uudelleenkiteytys EtOAc:sta antoi 6,0 g (45,2 %) kiinteätä ainetta. Analyyttinen näyte saatiin uudelleen kiteyttämäl-15 lä 3,5 g:n suuruinen näyte toisen kerran. Saadun kiinteän aineen (2,6 g) sulamispiste oli 144 - 146 °C.

Analyysi:

Lasketut arvot yhdisteelle C14H17N3OS:

61,06 % C 6,22 % H 15,24 % N 20 Saadut arvot: 60,84 % C 6,17 % H 15,20 % N

Esimerkit 3 3-[(1-aminokarbonyyli)-4-piperidinyyli]-1,2-bents-isotiatsolin hydrobromidi

Epäpuhdas näyte 4-(l,2-bentsisotiatsol-3-yyli)pi-25 peridiini-l-karboksi-imidihapon metyyliesteriä (7,7 g, 0,028 moolia) lisättiin 70 ml:aan HBr:n 48-%:ista vesi-liuosta ja seosta sekoitettiin ja kuumennettiin noin 90 eC:ssa 16 tuntia. Kun seos oli jäähdytetty ympäristön lämpötilaan, sakka otettiin talteen, pestiin asetonilla 30 ja kuivattiin, jolloin saatiin 8,4 g kiinteätä ainetta. Aine kiteytettiin kahdesti uudelleen isopropanoli-eetteri-seoksesta, jolloin saatiin 3,7 g (38,6 %) yhdistettä hydrobromidi suolana, sp. 169 - 170 °C.

Analyysi: li 11 80692

Lasketut arvot yhdisteelle C13N15H3OS HBr:

45,63 % C 4,71 % H 12,28 % N Saadut arvot: 45,77 % C 4,74 % H 12,17 % N

Esimerkki 4 5 4- (1,2-bentsisotiatsol-3-yyli )piperidiini-l-karbok- si-imidihapon etyyliesterin hydroklorldi

Seosta, joka sisälsi 3-(l-syaani-4-piperidinyyli)- 1,2-bentsisotiatsolia (4,0 g, 0,016 moolia), KCN (1,1 g) ja EtOH (50 ml), sekoitettiin ja kuumennettiin paulutus-10 jäähdyttäen 4 tuntia, minkä jälkeen seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 14 tuntia. EtOH haihdutettiin tyhjössä ja jäännös laimennettiin vedellä. Vesisuspensiota uutettiin CH2Cl2:lla ja orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kuivattiin (MgS04). Liuotin haihdutettiin tyhjössä, 15 jolloin saatiin 3,4 g kiinteätä ainetta. Kiinteätä ainetta käsiteltiin HCl:n eetteriliuoksella, jolloin saatiin 3,0 g hydrokloridisuolaa. Suolan uudelleenkiteytys EtOH-Et2 O-seoksesta antoi 2,2 g (38 %) haluttua yhdistettä, sp. 148 - 150 °C (kaasun kehittyminen).

20 Analyysi:

Lasketut arvot yhdisteelle C3 5 Hx 9N3 OS HC1:

55,30 % C 6,19 % H 12,90 % N Saadut arvot: 55,20 % C 6,13 % H 13,05 % N

Esimerkki 5 25 4- (1,2-bentsisotiatsol·-3-yyl·i)piperidiinl-l-karbok- si-imidihapon syklopropyylimetyyliesteri 15 ml:aan syklopropyyylikarbinolia lisättiin 0,05 g Na-metallia. Sen jälkeen kun vetykaasun kehittyminen oli lakannut, lisättiin 3-(l-syaani-4-piperidinyyli)-30 1,2-bentsoisotiatsolia (4,0 g, 0,016 moolia). Lämpötila kohotettiin 60 °C:seen liuoksen aikaansaamiseksi. Lämmittäminen lopetettiin ja reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 16 tuntia. Hiilihappojäätä lisättiin reaktioseokseen ylimääräisen alkoksidin hajottamiseksi ja 35 seos kaadettiin veteen. Vesipitoista seosta uutetitin EtOAc:lla. EtOAc-uutos pestiin vedellä, kuivattiin i2 80692

MgS04:11a ja liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin jäljelle jäi öljyä, öljyä jauhettiin heksaanin kanssa, jolloin saatiin 4,0 g kiinteätä ainetta. Kiinteä aine kiteytettiin kahdesti uudelleen isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 5 2,4 g (46,3%) imidaattia kiinteänä aineena, sp. 85 - 87 °C.

Analyysi:

Lasketut arvot yhdisteelle C17H21N3OS:

64,74 % C 6,71 % H 13,32 % N 10 Saadut arvot: 64,99 % C 6,61 % H 13,30 % N

Esimerkki 6 4- (1,2-bentsisotiatsol-3-yyli )piperidiini-l-karbok-si-imidihapon 2-propyyliesteri

Sekoitettuun natrium-isopropoksidin isopropanoli-15 liuoksen (valmistettu 0,05 g:sta Na-metallia ja 20 ml:sta isopropanolia), lisättiin 3-(l-syaani-4-piperidinyyli)- 1,2-bentsisotiatsolia (4,0 g, 0,016 moolia). Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen, ja kun kiinteä aine oli liuennut kuumentaminen keskeytettiin. Reaktioseosta sekoi-20 tettiin ympäristön lämpötilassa 14 tuntnia, minkä jälkeen siihen lisättiin hiilihappojäätä jäljellä olevan alkoksi-din hajottamiseksi, isopropanoli poistettiin alipaineessa ja jäljelle jäänyt viskoosi öljy laimennettiin vedellä. Vesipitoista seosta uutettiin kloroformilla ja klorofor-25 miuutos pestiin väkevällä suolaliuoksella ja kuivattiin MgS04:11a. Liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin kiinteää ainetta. Kiinteän aineen uudelleenkiteytys BtOAc:sta antoi 3,0 g (61,8 %) imidaattia, sp. 126 -128 °.

30 Analyysi:

Lasketut arvot yhdisteelle C16H21N3OS:

63,35 % C 6,98 % H 13,85 % N Saadut arvot: 63,20 % C 6,89 % H 13,49 % N

35

II

i3 80692

Esimerkit 7 4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli )piperidiini-l-karbok-sl-imidlhapon 2-dietyyliaminoetyyllesteri

Liuokseen, joka sisälsi 2-dietyyliaminoetanolia ja 5 natrium-2-dietyyliaminoetoksidia (valmistettu 0,05 g:sta Na-metallia ja 15 ml:sta 2-dietyyliaminoetanolia), lisättiin 4,0 g (0,016 moolia) 3-(l-syaani-4-piperidinyyli)- 1,2-bentsisotiatsolia. Seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 80 °C:ssa, jolloin muodostui liuos. Kuumentaminen 10 lopetettiin ja reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 16 tuntia. Tämän jälkeen lisättiin hiilihappo-jäätä, alkoholi poistettiin alipaineessa ja jäännöstä hierrettiin heksaanin kanssa, jolloin saatiin 5,2 g kiinteätä ainetta. Uudelleenkiteytys heksaanista antoi 3,7 g 15 (64,1 %) imidaattia kiinteänä aineena, sp. 84 - 86 °C.

Analyysi:

Lasketut arvot yhdisteelle C19H28N4OS:

63,31 % C 7,83 % H 15,54 % N Saadut arvot: 63,32 % C 7,78 % H 15,48 % N

Claims (2)

1. Menetelmä verenpainetta alentavan 1,2-bentsiso-tiatsolipiperidiinijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on 5 kaava I 15 jossa R on -C-NH2 tai -C-OR1 , jossa Rx on C3 _ 4 -alkyyli, Il H O NH C3.5-sykloalkyyli-Cj. 4-alkyyli tai Cx_A-alkyyli, joka on substituoitu aminolla, Cx_4-alkyyliaminolla tai di(C1_4-alkyyli)aminolla, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän 20 happoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava CN xr 30 saatetaan reagoimaan kaavan Rx OH mukaisen alkoholin kanssa alkalimetallisyanidin tai kaavan M0Rx mukaisen alkalime-tallialkoksidin läsnä olleessa, joissa kaavoissa R1 on edellä määritelty ja M on alkalimetalli, kaavan I mukaisen 35 yhdisteen saamiseksi, jossa R on ryhmä -<jj-OR1 , ja mahdol- NH II is 80692 lisesti hydrolysoidaan saatu yhdiste kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on ryhmä -C-NH2, ja mahdollisesti O muutetaan saatu yhdiste tavalliseen tapaan happoadditio-5 suolakseen.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Rj on metyyli tai etyyli. ie 80692