NO157778B - Ph-regulerende og klorreduserende gjningsmiddel. - Google Patents

Abstract

Gjødningsmiddel i form av en tørr doseenhet beregnet til å oppløses i et vanningsvann og derved justere vannet med hensyn til pH og klorinnhold, idet middelet inneholder foruten mineralnæringsstoffer to eller flerverdige syrer eller sure salter for pH-regulering samt et vannoppløselig tiosulfat for reduksjon av i vannet inngående innhold av klor.

Description

Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme 17B-tetrahydropyranyletere av ^1(3(3(10). østratrien-3-ol eller 3—etere eller 3-estere derav.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte til fremstilling av hittil ukjente terapeutisk virksomme 173-tetrahydropyranyletere av A<1>>^<J>^^10^-østratrien-3-ol eller 3-etere eller 3-estere derav med den generelle formel:

hvor R<1> betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-8 karbonatomer,

en alkenyl-, alkynyl- eller halogenalkynylgruppe med 2-8karbonatomer, og R betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-8 karbonatomer,

en cykloalkylgruppe med h- lo karbonatomer, en aryl- eller aralkylgruppe med 6-10 karbonatomer eller en acylgruppe med høyst 12 karbonatomer.

Som egnet betydning for r\ når den betegner en alkenylgruppe, kan f.eks. nevnes vinylgruppen, og som egnet betydning når R"*" betegner en alkynyl- eller halogenalkynylgruppe kan nevnes etynyl-, fluoretynyl-, kloretynyl-, brometynyl-, propynyl-, butynyl- eller heksynylgruppen. ;2 ;Som egnet betydning for R når den betyr en alkyl- eller cykloalkylgruppe, kan f.eks. nevnes metyl-, etyl-, . propyl-, heksyl-, cyklopentyl- eller cykloheksylgruppen, og som egnet betydning for R 2, når den betyr en aryl- eller aralkylgruppe, kan nevnes fenyl- eller benzylgruppen. ;De ovenfor nevnte acylgrupper er avledet ;av hydrokarbonkarboksylsyrer med høyst 12 karbonatomer og kan være mettede eller, umettede, rette eller forgrenede, cykliske eller cyklisk-alifatiske eller aromatiske og kan eventuelt være substitu-ert med funksjonelle grupper slik som hydroksylgrupper, alkoksygrupper med høyst 5 karbonatomer, acyloksygrupper med høyst 12 karbonatomer, nitrogrupper, aminogrupper eller halogenatomer. Typiske estergrupper er acetat, propionat, ønantat, benzoat, trimetylacetat, tertiær-butylacetat, fenoksyacetat, cyklopentylpropionat, aminoacetat eller 3-klorpropionat. ;De hittil ukjente 17-tetrahydropyranyletere med den ovenfor angitte formel utviser ved oral administrasjon en forbedret østrogen virkning og skal derfor anvendes som legemidler til mennesker og dyr. ;Fremstillingen av de definerte nye forbindelser foretas ifølge oppfinnelsen ved at en forbindelse med den generelle formel: ;hvor R<1> har den ovenfor angitte betydning, og R^ betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-8 karbonatomer, en arylgruppe med 6-10 karbonatomer eller en acylgruppe med høyst 12 karbonatomer, behand-les med et overskudd av dihydropyran i nærvær av en sur katalysator, hvoretter, om ønsket, en eventuelt tilstedeværende acyloksygruppe hydrolyseres på i og for seg kjent måte, og hvoretter, om ønsket, ;en tilsvarende fri 3-hydroksylgruppe forestres eller foretres på i og for seg kjent måte. ;Por gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omsettes den frie 178-hydroksyutgangsforbindelse under praktisk talt vannfrie betingelser med et overskudd av dihydropyran i nærvær av en liten mengde av en sur katalysator slik som saltsyre, p-toluensulfonsyre eller bortrifluorideterat alene eller sammen med et inért organisk oppløsningsmiddel slik som benzen eller dietyleter, ved en temperatur på 0-50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur (ca. 25°C) i løpet av 25 minutter til 24 timer. ;Por hydrolysering av 3-acyloksyforbindelsene kan det 3-forestrede 173-tetrahydropyranyloksy-østradiol-derivat oppløst i en blanding av vann og metanol, som inneholder fra 0,02 g til 1 g natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd pr. g utgangssteorid, omsettes ved en temperatur -på 0-50°C i 10 minutter til 6 timer for selektiv hydrolyse av 3-acyloksygruppen. ;3-hydroksygruppen i de således oppnådde 173-tetrahydropyranyloksy-østradiolderivater kan deretter ved hjelp av vanlige metoder forestres på ny. Således kan forestringene f.eks. utføres i et inert organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis pyridin, kollidin eller lutidin samt blandinger derav innbyrdes eller med en eller flere andre organiske oppløsningsmidler, slik som benzen, toluen eller xylen ved en temperatur fra romtemperatur eller en lavere temperatur til tilbakeløpstemperaturen i 30 minutter til 15 timer eller mer under anvendelse av et acylhalogenid, fortrinnsvis kloridet, eller et anhydrid av en av de tidligere nevnte syrer. ;3-hydroksylgruppen i de ved hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilte hittil ukjente 17-tetrahydropyranyloksyøstradiol-derivfeter, kan også foretres på vanlig måte. Således kan f.eks. de lavere alkyl-, cykloalkyl- eller aralkyletere fremstilles ved tilbakeløpskoking av den frie 3-hydroksyforbindelse oppløst i en lavere alkanol slik som etanol eller metanol innehold-ende et syrebindende middel slik som kaliumkarbonat, med et lavere ;alkyl-, cykloalkyl- eller aralkylhalogenid, fortrinnsvis iodidet. Metyleteren kan likeledes fremstilles ved. å tilbakeløpskoke den frie 3-hydroksyforbindelse med dimetylculfat i en lavere alkanol inne- , holdende en base, slik som kaliumhydroksyd. Aryletere, slik som fenyleteren, kan fremstilles ved at man først fremstiller natrium-saltet av 3-hydroksyforbindelsen, f.eks. ved inndamping av en blanding av den frie 3-hydroksyforbindelse og metallisk natrium til tørrhet under redusert trykk og deretter bringer det således oppnådde natriumsalt i oppløsning i et inert organisk oppløsningsmiddel som dioksan eller diglym, til å reagere med et arylhalogenid slik som fenylbromid ved romtemperatur for dannelse av den tilsvarende 3-aryleter. ;For å illustrere de tekniske fremskritt som oppnås med de ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser, ble følg-ende forsøk foretatt: Det ble gjennomført standardforsøk for be-stemmelse av de østrogene virkninger av 173-østradiol, 17-tetrahydropyranyletere av 173-østradiol og 3-tetrahydropyranyletere av østradiol. Disse forsøk ble gjennomført på følgende måte: 19-21 dager gamle sveitsiske hun-albinomus fikk i 3 dager en-gang daglig gjennom en maves lange tilført 0,2 ml sesamolje, som inneholdt forskjellige mengder av den relevante forbindelse. 24 timer etter siste tilførsel ble musene avlivet, legems-og uterusvekt bestemt, og de foreliggende virkninget statistisk (ifølge Emmons metode i "Methods in hormone research", Academic Press, New York.City, 1962, side 3). ;På grunnlag av de ovenfor anførte resul-tater kan man slutte at 3-tetrahydropyranyleteren av 173-østradiol har en oral østrogen virkning som er 0,235 ganger den til 173-østradiol, at 17-tetrahydropyranyleteren av 173-østradiol har en oral østrogen virkning som er 1,55 ganger den til 173-østradiol, ;og at 17-tetrahydropyranyleteren av 173-østradiol har en oral virkning som er 6,6 ganger virkningen av 3-tetrahydropyranyleteren av 173-østradiol. ;17-tetrahydropyranyletere som kan fremstilles ved hjelp av foreliggende fremgangsmåte, kan foreligge i enhver vanlig farmasøytisk form,spesielt i slike former som er egnet til oral administrasjon, f.eks. faste stoffer som piller, pulvere, kapsler eller tabletter, eller i flytende form, f.eks. slik som sirup, emulsjon eller suspensjon. ;Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen belyses nærmere ved hjelp av følgende eksempel. ;Eksempel. ;Til en oppløsning av 1 g østradiol-3-metyleter i 25 cm 3 benzen, ble det tilsatt 2 cm 3 dihydrppyran. Deretter ble det avdestillert ca. 5 cm^ av blandingen av benzen og dihydropyran for å fjerne fuktighet og den gjenværende blanding ble deretter avkjøLt ved romtemperatur. Til den avkjølte blanding ble det tilsatt 0,1 g p-toluensulfonsyre og den resulterende reaksjons-blanding ble holdt ved romtemperatur i 12 timer. Etter denne reak-sjonsperiode ble reaksjonsblandingen vasket med vandig 5% natrium-karbonatoppløsning og deretter med vann til nøytral reaksjon, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Den tørre rest ble kromatografert ved at den oppløst i heksan ble ledet gjennom en kolonne av nøytral aluminiumoksyd; dermed fremkom 173-tetrahydropyranyleteren av østradiol-3-metyleter (3-metoksy-173-tetrahydropyranyloksy A<1>,<3>'5^10^-østratrien). Smeltepunkt: 84-85°Cj (oO^<5> = ;+ 56° (CHC13); (ct)£<5> = 63° (C^OH) . ;Dersom den ovenfor angitte fremgangsmåte gjentas bortsett fra at østradiol-3-metyleteren erstattes med østradiol-3-benzoat eller 17a-etynyløstradiol-3-benzoat, oppnås den tilsvarende 17-tetrahydropyranyleter, nemlig henholdsvis 173--tetrahydropyranyloksy-A<1»3»5>(<10>)_østratrien-3-ol-benzoat, smeltepunkt = 135-137°C; (c)^5 = +33° (pyridin) og 17a-etynyl-173-tetrahydropyranyloksy-A1,^,^^'L ^-østratrien-3-ol-benzoat, oljeformig stoff, som ;ikke kunne bestemmes med noen konstanter. ;Dersom 170-tetrahydropyranyloksy-A1'^,^1C0-østradien-3-ol-benzoat eller 17a-etynyl-173-tetrahydropyranyloksy-Ål,3,5(10)_østratr£en_2_ol_benzoa-t blir behandlet med metanolisk vandig kaliumhydroksyd under nitrogen ved blandingens koketemperatur oppnås de tilsvarende frie 3-hydroksyforbindelser, nemlig 173-1 ~*i 5 £10) tetrahydropyranyloksy-A >^>-^ y-østratnen-3-ol, smeltepunkt = 212-2l4°C; (a)^5= +1° (CHC1 ); (a)^5 = +12° (pyridin) og 17a-etynyl-173-tetrahydropyranyloksy-A: »3,5(1 )_østratrien-3-ol, smeltepunkt = 162-163°C; (a)^<5> = -32° (pyridin).

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av 1 3 5(10) terapeutisk virksomme 173-tetrahydropyranyletere av A * J*-'^ østratrien-3-ol eller 3-etere eller 3-estere derav med den generelle formel

   hvor R1 betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-8 karbonatomer, en alkenyl-, alkynyl- eller halogenalkynylgruppe med 2-8 karbonatomer, og R 2betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-8 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 4-lokarbonatomer, en aryl- eller aralkylgruppe med 6-10 karbonatomer eller en acylgruppe med høyst 12 karbonatomer, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel: hvor R<1> h.ar den ovenfor angitte betydning, og R^ betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-8 karbonatomer, en arylgruppe med 6-10 karbonatomer eller en acylgruppe med høyst 12 karbonatomer, behand-les med et overskudd av dihydropyran i nærvær av en sur katalysator, hvoretter, om ønsket, en eventuelt tilstedeværende 3-acyloksygruppe hydrolyseres på i og for seg kjent måte, og hvoretter, om ønsket, en tilsvarende fri 3-hydroksylgruppe forestres eller foretres på i og for seg kjent måte.